深圳市心脑血管疾病研究报告(2015)

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1 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 深 圳 市 科 技 创 新 委 员 会 深 圳 市 生 命 科 学 与 生 物 技 术 协 会 2016 年 1 月 6 日

2 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 目 录 前 言... 5 第 一 章 概 述... 6 第 一 节 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 的 背 景... 6 第 二 节 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 的 范 围... 8 第 二 章 风 险 筛 查 早 期 预 警 和 诊 断 第 一 节 风 险 筛 查 及 流 行 病 学 研 究 一 国 内 外 心 脑 血 管 疾 病 风 险 筛 查 及 流 行 病 学 研 究 状 况 二 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 风 险 筛 查 与 流 行 病 学 研 究 状 况 三 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 风 险 筛 查 与 流 行 病 学 研 究 指 引 四 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 风 险 筛 查 与 流 行 病 学 研 究 实 施 路 径 第 二 节 早 期 预 警 和 诊 断 一 国 内 外 心 脑 血 管 疾 病 早 期 预 警 和 诊 断 技 术 研 发 状 况 二 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 早 期 预 警 和 诊 断 技 术 研 发 状 况 三 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 早 期 预 警 和 诊 断 技 术 研 发 指 引 四 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 早 期 预 警 和 诊 断 技 术 研 发 实 施 路 径 第 三 章 药 物 与 保 健 品 研 发 第 一 节 药 物 研 发 一 国 内 外 心 脑 血 管 疾 病 药 物 研 发 状 况 二 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 药 物 研 发 状 况 三 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 药 物 研 发 指 引 四 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 药 物 研 发 实 施 路 径 第 二 节 新 剂 型 研 发 一 国 内 外 心 脑 血 管 药 制 剂 研 发 状 况 二 深 圳 市 心 脑 血 管 药 制 剂 研 发 状 况 三 深 圳 市 心 脑 血 管 药 制 剂 研 发 指 引... 75

3 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 四 深 圳 市 心 脑 血 管 药 制 剂 研 发 实 施 路 径 第 三 节 保 健 功 能 食 品 研 发 一 国 内 外 心 脑 血 管 疾 病 保 健 功 能 食 品 研 发 状 况 二 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 保 健 功 能 食 品 研 发 状 况 三 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 保 健 功 能 食 品 研 发 指 引 四 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 保 健 功 能 食 品 研 发 实 施 路 径 第 四 章 心 脑 血 管 疾 病 基 础 研 究 第 一 节 心 脑 血 管 疾 病 机 理 研 究 一 国 内 外 心 脑 血 管 疾 病 机 理 研 究 状 况 二 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 机 理 研 究 状 况 三 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 机 理 研 究 指 引 四 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 机 理 研 究 实 施 路 径 第 二 节 心 脑 血 管 疾 病 新 治 疗 方 法 研 究 一 国 内 外 心 脑 血 管 疾 病 新 治 疗 方 法 研 究 状 况 二 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 新 治 疗 方 法 研 究 状 况 三 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 新 治 疗 方 法 研 究 指 引 四 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 新 治 疗 方 法 研 究 实 施 路 径 第 五 章 心 脑 血 管 疾 病 临 床 研 究 第 一 节 心 脑 血 管 疾 病 干 预 研 究 一 国 内 外 心 脑 血 管 疾 病 干 预 研 究 状 况 二 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 干 预 研 究 状 况 三 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 干 预 研 究 指 引 四 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 干 预 研 究 实 施 路 径 第 二 节 心 脑 血 管 疾 病 信 息 化 管 理 一 国 内 外 心 脑 血 管 疾 病 信 息 化 管 理 技 术 研 发 状 况 二 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 信 息 化 管 理 技 术 研 发 状 况 三 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 信 息 化 管 理 技 术 研 发 指 引

4 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 四 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 信 息 化 管 理 技 术 研 发 实 施 路 径 第 六 章 外 周 血 管 病 防 治 研 究 一 国 内 外 外 周 血 管 病 防 治 研 究 状 况 二 深 圳 市 外 周 血 管 病 防 治 研 究 状 况 三 深 圳 市 外 周 血 管 病 防 治 研 究 指 引 四 深 圳 市 外 周 血 管 病 防 治 研 究 实 施 路 径 附 : 项 目 征 集 表

5 前 言 心 脑 血 管 疾 病 (cardiovascular and cerebrovascular diseases, 简 称 CVD), 是 心 脏 血 管 疾 病 和 脑 血 管 疾 病 的 统 称 心 脑 血 管 疾 病 具 有 发 病 率 高 致 残 率 高 死 亡 率 高 复 发 率 高, 并 发 症 多 即 四 高 一 多 的 特 点 目 前, 我 国 心 脑 血 管 疾 病 患 者 已 经 超 过 2.7 亿 人 ; 每 年 死 于 心 脑 血 管 疾 病 近 300 万 人, 占 我 国 每 年 总 死 亡 病 因 的 51% 本 报 告 拟 以 提 升 我 市 心 脑 血 管 疾 病 技 术 水 平 为 宗 旨, 以 期 打 通 产 学 研 医 合 作 通 道, 促 进 我 市 心 脑 血 管 疾 病 基 础 研 究 推 动 心 脑 血 管 疾 病 早 期 预 防 与 诊 断 提 高 心 脑 血 管 疾 病 临 床 诊 疗 水 平 打 造 心 脑 血 管 疾 病 药 品 及 相 关 功 能 食 品 产 品 梯 队 及 明 星 产 品 本 报 告 从 心 脑 血 管 疾 病 研 究 领 域 的 多 个 方 面, 分 析 了 国 内 外 发 展 现 状, 梳 理 了 我 市 相 关 领 域 发 展 状 况, 提 出 了 我 市 相 关 行 业 的 发 展 需 求 及 共 性 技 术 壁 垒 ; 在 此 基 础 上, 初 步 描 绘 了 未 来 三 年 我 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 路 线 图 本 报 告 可 为 我 市 官 产 学 研 医 等 相 关 部 门 科 技 计 划 的 制 定 重 点 研 究 方 向 的 确 立 研 究 项 目 的 选 题 等, 提 供 参 考 欢 迎 各 界 人 士 对 报 告 批 评 指 正! 5

6 第 一 章 概 述 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 第 一 节 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 的 背 景 心 脑 血 管 疾 病 是 心 脏 血 管 疾 病 与 脑 血 管 疾 病 的 统 称 心 脏 血 管 疾 病 包 括 : 高 血 脂 症 高 血 压 心 脏 病 ( 冠 心 病 高 心 病 肺 心 病 老 年 瓣 膜 病 心 律 失 常 ) 等 脑 血 管 疾 病 包 括 : 缺 血 性 脑 血 管 病 出 血 性 脑 血 管 病 心 脑 血 管 疾 病 主 要 以 高 血 压 脑 卒 中 和 冠 心 病 为 代 表 ( 见 图 1-1) 图 1-1 互 相 关 联 的 心 脑 血 管 疾 病 心 脑 血 管 疾 病 具 有 发 病 率 高 致 残 率 高 死 亡 率 高 复 发 率 高, 并 发 症 多 即 四 高 一 多 的 特 点 6

7 2011 年 9 月, WHO 的 一 份 报 告 显 示 : 心 血 管 疾 病 已 成 为 全 球 死 亡 和 残 疾 的 主 要 原 因 预 计 到 2030 年, 将 有 约 2360 万 人 死 于 心 血 管 疾 病 根 据 中 国 心 血 管 病 报 告 2014, 目 前 在 中 国 估 计 有 2.9 亿 心 血 管 病 患 者,2013 年 农 村 城 市 的 心 血 管 病 死 亡 率 分 别 为 /10 万 和 /10 万 ( 图 1); 心 血 管 病 占 居 民 疾 病 死 亡 构 成 在 农 村 为 44.8%, 在 城 市 为 41.9%, 高 于 肿 瘤 及 其 他 疾 病, 居 各 种 疾 病 之 首 图 年 年 中 国 城 乡 居 民 心 血 管 病 死 亡 率 变 化 据 我 市 慢 性 病 防 治 中 心 的 最 新 统 计 数 据 显 示, 我 市 15 岁 以 上 常 住 居 民 高 血 压 患 病 率 为 15.33%, 估 算 目 前 我 市 高 血 压 患 者 超 过 了 200 万 人 相 对 中 国 成 年 人 血 脂 异 常 患 病 率 18.6%, 深 圳 市 成 人 血 脂 异 常 患 病 率 为 41.12% 7

8 心 脑 血 管 疾 病 是 生 物 医 药 产 业 技 术 研 发 聚 焦 的 领 域 在 这 一 领 域, 我 市 已 经 有 一 批 较 具 实 力 的 研 究 团 队 和 企 业 利 用 技 术 路 线 图 这 一 科 学 的 管 理 工 具, 推 动 产 学 研 医 紧 密 协 作, 集 多 方 力 量 于 一 体, 聚 焦 解 决 产 业 和 临 床 中 遇 到 的 关 键 共 性 和 前 沿 性 问 题, 具 有 十 分 的 必 要 性 和 可 行 性 第 二 节 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 的 范 围 本 报 告 从 规 划 引 领 的 角 度, 范 围 涵 盖 了 心 脑 血 管 疾 病 相 关 产 业 各 主 要 环 节 本 报 告 的 心 脑 血 管 疾 病, 主 要 聚 焦 于 高 血 压 冠 心 病 中 风 及 外 周 血 管 病 对 外 周 血 管 病, 本 报 告 专 立 一 章 ( 见 第 六 章 ) 进 行 阐 述 本 报 告 涉 及 的 技 术 领 域, 有 心 脑 血 管 疾 病 的 风 险 筛 查 早 期 预 警 和 诊 断 药 品 与 保 健 品 的 研 发, 以 及 心 脑 血 管 疾 病 的 基 础 研 究 和 临 床 研 究 8

9 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 风 险 筛 查 早 期 预 警 和 诊 断 风 险 筛 查 及 流 行 病 学 研 究 深 圳 市 心 脑 血 管 病 的 流 行 病 学 特 征 及 流 行 趋 势 预 测 遗 传 及 相 关 危 险 因 素 分 析 新 型 危 险 因 素 与 基 因 的 交 互 作 用 早 期 预 警 和 诊 断 新 药 药 品 研 发 建 立 心 脑 血 管 疾 病 发 生 的 预 测 模 型, 提 供 个 体 化 防 治 综 合 方 案 应 用 中 间 表 型 提 高 早 期 预 警 和 诊 断 的 效 率 和 投 入 产 出 比 化 学 药 复 方 制 剂 新 剂 型 的 开 发 中 药 难 溶 药 制 剂 技 术, 包 括 微 粉 化 固 体 分 散 体 微 乳 技 术 等 高 血 压 冠 心 病 中 风 药 品 与 保 健 品 的 研 发 保 健 功 能 食 品 的 开 发 口 腔 崩 解 片 缓 控 释 长 效 制 剂 技 术 调 剂 血 脂 类 抗 氧 化 类 扩 血 管 类 降 低 同 型 半 胱 氨 酸 类 其 他 发 病 机 理 研 究 心 脑 血 管 疾 病 的 基 础 研 究 心 脑 血 管 病 相 关 基 因 功 能 研 究 心 脑 血 管 病 相 关 信 号 通 路 研 究 心 脑 血 管 病 病 理 与 病 理 生 理 研 究 动 物 模 型 研 究 心 脑 血 管 疾 病 的 临 床 研 究 新 治 疗 方 法 的 基 础 研 究 干 预 研 究 在 体 基 因 治 疗 ; 干 细 胞 治 疗 ; 早 期 干 预 ; 急 性 心 脑 血 管 病 处 置 ; 康 复 疗 法 外 周 血 管 病 心 脑 血 管 病 管 理 9 区 域 心 脑 血 管 病 信 息 化 管 理 系 统 的 研 究 ; 现 代 健 康 管 理 技 术 与 健 康 管 理 网 络 化 建 设

10 第 二 章 风 险 筛 查 早 期 预 警 和 诊 断 第 一 节 风 险 筛 查 及 流 行 病 学 研 究 在 欧 美 国 家, 心 脑 血 管 疾 病 发 病 上 升 的 趋 势 已 基 本 得 到 控 制 其 中 一 项 重 要 的 工 作 就 是 开 展 持 续 的 心 脑 血 管 疾 病 流 行 病 学 调 查 及 数 据 建 库, 很 值 得 我 们 借 鉴 一 国 内 外 心 脑 血 管 疾 病 风 险 筛 查 及 流 行 病 学 研 究 状 况 ( 一 ) 流 行 病 学 调 查 及 相 关 数 据 库 美 国 至 少 自 1963 年 起 就 通 过 美 国 国 家 健 康 调 查 (National Health Interview Survey, NHIS) 收 集 国 民 有 关 心 脏 病 高 血 压 等 方 面 的 健 康 信 息, 为 疾 病 的 流 行 病 学 研 究 提 供 基 础 数 据 该 调 查 由 美 国 疾 控 中 心 下 属 的 国 家 卫 生 统 计 中 心 (National Center for Health Statistics, NCHS) 负 责 实 施 调 查 方 法 是 以 持 问 卷 抽 样 家 访 为 主 抽 样 方 式 每 十 年 更 新 一 次, 目 前 采 用 的 抽 样 方 式 是 于 2006 年 制 定 的 即 从 全 国 50 个 州 随 机 抽 取 428 个 采 样 单 元 (primary sampling unit, PSU), 一 个 采 样 单 元 通 常 是 村 镇 或 者 城 市 的 一 个 街 区 采 样 单 元 确 定 后, 再 在 每 个 采 样 单 元 内 随 机 或 有 条 件 地 ( 即 设 置 筛 选 条 件, 如 必 须 有 在 某 年 龄 段 的 家 庭 成 员 等 ) 抽 取 8 户 12 户 或 16 户 地 址 走 访 问 卷 信 息 最 后 汇 总 到 国 家 卫 生 统 计 中 心 的 数 据 库 10

11 11 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 加 拿 大 自 1991 年 起 每 两 年 开 展 一 次 社 区 健 康 调 查 (the Canadian Community Health Survey,CCHS), 2007 年 后 改 为 每 年 开 展 一 次 调 查 收 集 省 级 以 下 行 政 区 域 12 岁 以 上 人 群 各 类 健 康 信 息, 包 括 生 活 方 式 健 康 状 况 肥 胖 高 血 压 风 湿 病 等 我 国 自 2005 年 起 每 年 都 开 展 全 国 性 的 心 脑 血 管 疾 病 流 行 病 学 调 查, 并 以 中 国 心 血 管 病 报 告 形 式 发 布 但 以 社 区 为 单 元 对 国 民 健 康 状 况 开 展 的 长 期 跟 踪 监 控 调 查 工 作 尚 未 形 成 完 整 的 体 系 仅 部 分 经 济 较 发 达 地 区, 如 广 东 省 准 备 开 始 或 已 经 进 行 以 社 区 为 单 元 的 包 括 心 脑 血 管 疾 病 在 内 的 慢 性 病 防 治 与 调 查 工 作, 但 其 覆 盖 面 和 持 续 性 有 限 ( 二 ) 监 测 和 报 告 系 统 基 于 大 规 模 流 行 病 学 调 查, 许 多 欧 美 国 家 建 立 了 全 国 性 心 脑 血 管 疾 病 监 控 网 络 体 系 以 美 国 为 例, 自 1957 年 确 定 国 家 健 康 调 查 法 令 之 后, 美 国 国 家 卫 生 统 计 中 心 归 总 大 规 模 流 行 病 学 调 查 数 据, 为 国 民 健 康 数 据 查 询 和 研 究 提 供 有 力 支 持 对 调 查 数 据 的 分 析, 为 实 时 了 解 和 预 测 国 民 健 康 状 况 及 发 展, 乃 至 疾 病 防 控 起 到 巨 大 作 用 其 经 验 值 得 我 们 借 鉴 在 我 国,2003 年 SARS 爆 发, 暴 露 了 我 国 传 染 病 监 测 和 报 告 存 在 的 问 题 为 此, 卫 生 部 提 出 要 利 用 现 代 通 信 手 段, 在 全 国 建 立 统 一 高 效 快 速 准 确 的 疫 情 报 告 系 统, 形 成 纵 横 贯 通 的 信 息 报 告 网 络 2003 年 11 月 国 家 疾 病 监 测 数 据

12 中 心 机 房 建 成,2004 年 1 月 1 日 正 式 启 动 基 础 疫 情 报 告 系 统 但 这 个 系 统 所 关 注 的 仅 限 于 各 类 传 染 性 疾 病, 不 收 集 心 脑 血 管 疾 病 等 慢 性 疾 病 的 相 关 信 息 至 今 我 国 也 未 成 立 专 门 的 全 国 性 心 脑 血 管 疾 病 监 控 系 统 与 欧 美 国 家 相 比, 存 在 较 大 差 距 ( 三 ) 遗 传 及 相 关 危 险 因 素 1. 危 险 因 素 迄 今 已 发 现 心 脑 血 管 疾 病 危 险 因 素 有 300 余 种, 如 传 统 危 险 因 素 潜 在 危 险 因 素 社 会 经 济 与 心 理 行 为 因 素 传 统 危 险 因 素, 是 指 年 龄 性 别 ( 男 性 ) 家 族 史 吸 烟 高 血 压 糖 尿 病 脂 代 谢 紊 乱 等 潜 在 危 险 因 素, 如 肥 胖 胰 岛 素 抵 抗 糖 代 谢 异 常 凝 血 因 子 升 高 慢 性 炎 症 睡 眠 呼 吸 障 碍 社 会 经 济 与 心 理 行 为 因 素, 包 括 不 健 康 饮 食 过 度 饮 酒 缺 乏 体 力 活 动, 以 及 受 教 育 程 度 经 济 收 入 职 业 及 职 业 变 动 性 格 类 型 精 神 紧 张 等 王 卫 东 等 2010 年 发 表 的 心 脑 血 管 疾 病 危 险 因 子 的 Meta 分 析 中 指 出, 心 脑 血 管 疾 病 主 要 与 吸 烟 高 血 压 糖 尿 病 高 脂 血 症 高 身 体 质 量 指 数 (BMI) 家 族 史 年 龄 性 别 有 关 吸 烟 高 血 压 糖 尿 病 高 脂 血 症 高 身 体 质 量 指 数 等 属 于 可 干 预 危 险 因 素 12

13 (1) 吸 烟 吸 烟 使 卒 中 风 险 提 高 2-3 倍, 使 冠 心 病 发 生 风 险 提 高 3.5 倍 死 亡 风 险 提 高 6 倍 ; 被 动 吸 烟 使 卒 中 危 险 升 高 56%, 使 冠 心 病 发 生 危 险 升 高 69% 死 亡 危 险 升 高 30% 吸 烟 还 会 使 血 管 紧 张 素 转 化 酶 (ACE) 升 高, 导 致 肺 功 能 损 害 美 国 癌 症 协 会 的 研 究 表 明, 每 天 吸 烟 20 支 以 下 的 人 群, 戒 烟 10 年 之 后, 其 冠 心 病 病 死 率 近 似 于 不 吸 烟 人 群 的 因 此, 不 吸 烟 戒 烟 对 心 脑 血 管 疾 病 的 防 控 有 着 十 分 积 极 的 作 用 (2) 高 血 压 糖 尿 病 高 血 压 被 普 遍 认 为 是 心 脑 血 管 疾 病 最 重 要 的 危 险 因 素 有 研 究 显 示, 降 压 治 疗 可 以 使 老 年 高 血 压 患 者 的 总 死 亡 率 减 少 23% 脑 卒 中 降 低 40% 心 血 管 事 件 的 发 生 率 降 低 33% 糖 尿 病 是 心 脑 血 管 疾 病 又 一 危 险 因 素 国 外 对 一 组 有 20 年 病 程 的 糖 尿 病 队 例 研 究 显 示, 每 1000 例 糖 尿 病 患 者 超 过 150 例 发 生 过 心 绞 痛 50 例 发 生 过 心 肌 梗 死 和 50 例 发 生 过 心 力 衰 竭, 最 终 每 10 例 糖 尿 病 病 人 有 8 例 死 于 心 血 管 事 件 据 调 查, 我 国 近 3000 万 名 糖 尿 病 患 者 中, 其 心 脑 血 管 疾 病 发 病 率 是 非 糖 尿 病 人 群 的 3~4 倍 ; 冠 心 病 患 者 中 近 80% 合 并 有 高 血 糖 13

14 防 控 高 血 压 糖 尿 病 导 致 心 脑 血 管 疾 病 须 从 多 方 面 综 合 入 手, 如 抗 血 小 板 控 制 血 压 调 脂 控 制 空 腹 和 餐 后 血 糖 及 糖 化 血 红 蛋 白 饮 食 控 制 加 运 动 戒 烟 及 心 理 调 适, 等 等 (3) 高 脂 血 症 血 脂 异 常 升 高 使 血 液 黏 滞 度 提 高, 从 而 加 速 动 脉 硬 化 进 程 他 汀 类 (statins) 药 物 即 羟 甲 基 戊 二 酰 辅 酶 A 还 原 酶 抑 制 剂 (HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 ), 能 抑 制 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 (LDL-C) 合 成, 改 善 血 管 内 皮 功 能, 增 强 动 脉 粥 样 硬 化 易 损 斑 块 的 稳 定 性, 抑 制 应 激 和 炎 性 反 应 血 栓 形 成 反 应 等 研 究 表 明, 他 汀 类 药 物 治 疗 能 显 著 降 低 脑 血 管 事 件 的 风 险 (RR: 0.83;95% CI:0.76~0.9) 和 缺 血 性 卒 中 的 风 险 (RR:0.79; 95% CI:0.63~0.99) 对 有 缺 血 性 心 脑 血 管 病 高 危 人 群, 在 积 极 控 制 其 他 危 险 因 素 的 同 时, 加 用 他 汀 类 药 物 治 疗, 能 更 进 一 步 降 低 心 脑 血 管 事 件 风 险 (4) 超 重 和 肥 胖 理 想 身 体 质 量 指 数 (BMI) 宜 维 持 在 18.5~24.9 超 重 (BMI 25) 和 肥 胖 (BMI 30) 是 心 脑 血 管 病 发 生 的 重 要 危 险 因 素 身 体 质 量 指 数 (BMI) 每 增 加 10%, 心 脑 血 管 疾 病 发 生 率 将 增 加 约 5% 14

15 2. 新 型 危 险 因 素 近 年 来, 随 着 研 究 的 不 断 深 入, 新 型 心 脑 血 管 疾 病 危 险 因 素 被 不 断 报 道, 如 高 敏 C 反 应 蛋 白 (hs-crp) 纤 维 蛋 白 原 脂 蛋 白 a 同 型 半 胱 氨 酸 脂 蛋 白 相 关 性 磷 脂 酶 A2(Lp-PLA2), 等 等 这 些 新 型 危 险 因 素 的 揭 示 为 心 脑 血 管 疾 病 的 防 治 提 出 了 新 的 路 径 (1) 高 敏 C 反 应 蛋 白 (hs-crp) 高 敏 C 反 应 蛋 白 (hs-crp) 与 心 血 管 事 件 强 相 关 hs-crp < 1.0 mg/l 为 低 危 组,hs-CRP > 3.0 mg/l 为 高 危 组, 介 于 两 者 之 间 为 中 危 组 (2) 高 同 型 半 胱 氨 酸 血 症 ( 高 Hcy 血 症 ) 人 体 同 型 半 胱 氨 酸 水 平 增 高, 可 导 致 血 管 内 皮 细 胞 受 损, 血 管 弹 性 及 顺 应 性 下 降, 诱 发 心 脑 血 管 疾 病 美 国 哈 佛 大 学 一 位 病 理 学 家 最 早 发 现 Hcy 尿 症 ( 重 度 高 Hcy 血 症 导 致 ) 可 引 起 人 体 动 脉 粥 样 硬 化 进 一 步 的 研 究 显 示, 血 浆 Hcy 水 平 每 升 高 5 μmol/l, 心 血 管 疾 病 危 险 度 增 加 1.6~1.8 倍, 脑 血 管 疾 病 危 险 度 增 加 1.5 倍, 外 周 血 管 疾 病 危 险 度 增 加 6.8 倍 ; 血 浆 Hcy 升 高 5μmol/L 与 血 中 胆 固 醇 增 加 20 mg/dl 危 险 性 相 当 欧 洲 血 浆 Hcy 作 为 血 管 疾 病 的 风 险 因 子 研 究 表 明, 血 浆 Hcy 水 平 与 血 管 疾 病 风 险 存 在 量 - 效 关 系, 血 浆 Hcy 升 高 与 其 它 血 管 疾 病 危 险 因 素 ( 如 15

16 16 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 吸 烟 高 血 压 等 ) 有 协 同 作 用 可 以 认 定, 血 浆 Hcy 水 平 升 高 是 血 管 疾 病 独 立 风 险 因 子 (3) 血 浆 脂 蛋 白 相 关 性 磷 脂 酶 A2(Lp-PLA2) Lp-PLA2 是 心 脑 血 管 疾 病 一 种 新 的 炎 症 酶 它 能 水 解 氧 化 低 密 度 脂 蛋 白, 产 生 溶 血 磷 脂 酰 胆 碱 和 氧 化 型 游 离 脂 肪 酸, 有 促 炎 症 作 用, 促 进 动 脉 粥 样 硬 化 形 成, 产 生 不 稳 定 性 斑 块 血 浆 Lp-PLA2 升 高, 斑 块 形 成 和 破 裂 的 危 险 性 增 高 因 此 通 过 监 测 血 浆 Lp-PLA2 可 以 帮 助 了 解 人 体 动 脉 内 粥 样 硬 化 斑 块 的 炎 症 及 斑 块 活 动 程 度 (4) 血 浆 溶 血 磷 脂 类 分 子 (LPA 和 AP) 研 究 证 实, 溶 血 磷 脂 酸 (LPA) 在 体 内 信 号 传 递 过 程 中 起 重 要 作 用, 是 一 种 多 功 能 磷 脂 信 使 LPA 对 促 进 动 脉 粥 样 硬 化 (atherosclerosis,as) 发 生 发 展 促 进 血 小 板 聚 集 和 脑 血 管 痉 挛 有 重 要 作 用 与 溶 血 磷 脂 酸 极 性 相 似 总 磷 脂 (AP), 在 脑 缺 血 24 h 内 即 可 产 生, 是 一 种 脑 缺 血 早 期 标 志 物 有 研 究 对 580 例 缺 血 性 心 脑 血 管 患 者 溶 血 磷 脂 酸 及 相 似 磷 脂 (LPA 和 AP) 进 行 观 察, 认 为 检 测 血 浆 LPA AP 水 平 对 缺 血 性 脑 血 管 病 早 期 临 床 诊 断 并 及 时 药 物 干 预 具 有 重 要 价 值 我 国 流 行 病 学 研 究 资 料 表 明 : 心 血 管 疾 病 危 险 因 素 在 国 民 中 的 聚 集 现 象 普 遍 存 在, 多 危 险 因 素 的 交 互 作 用 常 使 心 脑 血 管 疾 病 危 险 成 倍 增 加 因 此, 心 脑 血 管 疾 病 是 多 个 危 险 因

17 17 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 素 共 同 作 用 的 结 果, 控 制 某 单 一 危 险 因 素 是 远 远 不 够 的, 应 综 合 控 制 心 脑 血 管 疾 病 总 体 危 险 因 子 ( 四 ) 相 关 机 构 及 指 南 1. 美 国 心 脏 病 学 会 (ACC)/ 美 国 心 脏 协 会 (AHA) 2013 年 11 月, 美 国 心 脏 病 学 会 (ACC)/ 美 国 心 脏 协 会 (AHA) 发 布 了 关 于 肥 胖 胆 固 醇 风 险 评 估 和 生 活 方 式 管 理 的 四 部 指 南, 旨 在 帮 助 患 者 和 医 生 预 防 心 脏 病 和 卒 中 的 发 生 指 南 以 全 面 审 查 的 科 学 证 据 为 基 础, 由 美 国 国 家 心 肺 和 血 液 研 究 所 (NHLBI) 发 起 并 联 合 AHA/ACC 共 同 完 成 其 中 风 险 评 估 指 南 主 要 面 向 初 级 保 健 提 供 者 和 心 脏 科 医 生, 旨 在 :(1) 建 立 可 用 于 指 导 治 疗 的 心 脑 血 管 疾 病 定 量 风 险 评 估 方 法 ;(2) 使 用 系 统 回 顾 的 方 法 阐 述 风 险 评 估 的 关 键 问 题 指 南 推 出 全 新 的 全 球 心 血 管 疾 病 风 险 评 估 工 具, 非 传 统 危 险 因 素 退 居 二 线, 较 以 往 指 南 的 显 著 变 化 是, 认 可 了 总 体 风 险 评 估 的 特 异 性 模 型 指 南 公 布 了 用 于 白 人 ( 男 性 和 女 性 ) 和 非 裔 美 国 人 的 新 型 风 险 评 估 方 程 根 据 多 个 大 型 队 列, 建 立 了 预 测 10 年 内 第 1 次 动 脉 粥 样 硬 化 性 心 血 管 疾 病 事 件 (ASCVD, 包 括 非 致 死 性 心 肌 梗 死 冠 状 动 脉 心 脏 疾 病 死 亡 致 命 性 或 非 致 命 性 卒 中 ) 风 险 的 新 的 性 别 特 异 性 汇 集 队 列 方 程 方 程 式 涉 及 种 族 性 别 年 龄 总 胆 固 醇 HDL-C 血 压 降 压 药 的 使 用

18 糖 尿 病 和 吸 烟 等 情 况 更 重 要 的 是, 卒 中 风 险 也 被 包 括 在 内, 这 给 患 者 未 来 心 血 管 健 康 提 供 了 更 好 的 评 估 手 段 2. 欧 洲 心 脏 病 学 会 (ESC) 欧 洲 心 脏 病 学 会 (ESC) 拥 有 欧 洲 和 地 中 海 地 区 位 心 脏 病 专 家 会 员 学 会 旨 在 减 轻 欧 洲 心 血 管 疾 病 负 担 该 学 会 通 过 多 种 科 学 和 教 育 活 动 完 成 这 一 使 命, 包 括 协 作 工 作 临 床 实 践 指 南 教 育 课 程 和 新 举 措 针 对 特 定 疾 病 领 域 的 泛 欧 洲 调 研, 以 及 欧 洲 最 大 的 医 学 会 议 -- ESC 年 会 ESC-2014 的 主 题 是 创 新 与 心 脏 (Innovation and the Heart) ESC-2014 展 示 的 原 创 研 究 数 量 创 下 新 纪 录, 包 括 27 项 临 床 热 线 (Hot Line) 研 究 12 项 基 础 热 线 研 究 15 项 临 床 试 验 更 新 19 项 登 记 研 究 和 4597 篇 摘 要 2014 年 欧 洲 心 脏 病 学 会 年 会 (ESC-2014) 发 布 的 心 肌 血 运 重 建 指 南 长 达 100 页, 共 计 20 项 内 容 新 指 南 基 于 近 些 年 随 机 临 床 试 验 (RCT) 的 结 果, 特 别 是 新 一 代 药 物 洗 脱 支 架 (DES) 展 现 出 的 临 床 获 益, 对 2010 年 版 指 南 进 行 了 重 要 更 新, 内 容 不 仅 涵 盖 了 稳 定 性 冠 心 病 急 性 冠 脉 综 合 征 心 肌 血 运 重 建 的 总 体 策 略, 更 详 细 推 荐 了 合 并 心 力 衰 竭 和 心 源 性 休 克 合 并 糖 尿 病 慢 性 肾 脏 病 需 要 进 行 心 脏 瓣 膜 病 变 治 疗 的 患 者 以 及 合 并 颈 动 脉 及 周 围 血 管 病 的 患 者 血 运 重 建 治 疗 的 策 略, 具 有 更 加 实 际 的 临 床 指 导 价 值 对 于 选 择 合 适 的 风 险 评 估 方 式 18

19 稳 定 性 冠 心 病 血 运 重 建 获 益 和 治 疗 策 略, 尤 其 是 DES 术 后 抗 栓 治 疗 等 方 面 都 有 很 多 更 新 3. 国 际 动 脉 粥 样 硬 化 协 会 (IAS) 2013 年 7 月, 国 际 动 脉 粥 样 硬 化 协 会 (IAS) 召 集 世 界 各 地 15 个 协 会 的 专 家 与 代 表, 全 面 评 价 归 纳 已 有 试 验 研 究 结 果, 制 订 了 全 球 血 脂 异 常 管 理 建 议 全 球 血 脂 异 常 管 理 建 议 未 采 用 欧 美 指 南 已 成 惯 例 的 证 据 分 级, 而 是 考 虑 治 疗 个 体 化, 更 贴 近 临 床 需 求 其 中 指 出, 干 预 高 胆 固 醇 血 症 和 血 脂 异 常 的 目 的 是 降 低 动 脉 粥 样 硬 化 性 心 血 管 疾 病 (ASCVD) 危 险 全 球 血 脂 异 常 管 理 建 议 强 调 重 新 构 建 生 活 方 式 与 药 物 干 预 二 者 的 平 衡, 优 先 强 调 生 活 方 式 治 疗 并 建 议 充 分 尊 重 和 强 调 区 域 差 异 性 和 不 同 人 群 危 险 (population risk), 鼓 励 不 同 国 家 和 地 区 制 定 自 己 的 指 南, 危 险 评 估 亦 应 结 合 具 体 情 况 全 球 血 脂 异 常 管 理 建 议 捍 卫 胆 固 醇 学 说, 指 出 不 应 片 面 强 调 炎 症 氧 化 应 激 等 其 他 机 制, 不 应 过 分 强 调 他 汀 降 胆 固 醇 之 外 的 效 应 并 将 他 汀 列 为 唯 一 有 充 分 临 床 研 究 证 据 的 降 胆 固 醇 药 物 将 非 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 (non-hdl-c) 与 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 (LDL-C) 均 定 为 致 动 脉 粥 样 硬 化 胆 固 醇 类 型, 而 其 他 血 脂 指 标 [ 如 载 脂 蛋 白 B(ApoB)] 或 炎 症 19

20 20 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 相 关 指 标 [ 如 C 反 应 蛋 白 (CRP)] 则 不 建 议 作 为 常 规 检 测 项 目 坚 持 危 险 分 层 策 略, 但 强 调 长 期 或 终 生 危 险 评 估 优 于 目 前 常 用 的 十 年 危 险 评 估 二 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 风 险 筛 查 与 流 行 病 学 研 究 状 况 ( 一 ) 风 险 筛 查 与 流 行 病 学 研 究 现 状 深 圳 市 正 逐 步 进 入 老 龄 化 社 会, 心 脑 血 管 疾 病 高 危 人 群 日 益 增 多, 在 深 圳 市 开 展 心 脑 血 管 病 风 险 筛 查 及 流 行 病 学 研 究 具 有 巨 大 的 学 术 价 值 及 现 实 意 义 目 前 我 市 社 康 中 心 已 基 本 遍 布 于 各 社 区, 有 专 门 负 责 慢 病 管 理 的 全 科 医 生, 对 高 血 压 等 各 种 慢 性 病 实 行 三 级 管 理 制 度, 且 每 年 有 为 老 年 患 者 进 行 一 次 免 费 体 检, 有 利 于 对 高 血 压 等 慢 性 病 的 早 期 发 现 与 治 疗 深 圳 市 福 田 区 人 民 医 院, 于 2013 年 至 2014 年, 对 分 布 于 福 田 区 的 22 家 社 康 中 心 的 高 血 压 患 者 管 理 现 状 进 行 调 查 调 查 发 现, 随 着 年 龄 的 增 加 患 高 血 压 人 数 迅 速 上 升,40 岁 以 上 患 病 人 数 上 升 最 为 明 显 调 查 对 象 的 血 压 平 均 值 ( 中 位 数 ) 为 142/86 mmhg, 无 论 收 缩 压 还 是 舒 张 压, 男 性 均 高 于 女 性, 而 收 缩 压 水 平 随 年 龄 增 高 而 上 升 ; 总 体 的 血 压 控 制 率 为 40.2%, 女 性 的 血 压 控 制 率 为 44.1%, 男 性 的 为 36.9% 其 血 压 控 制 率 远 高 于 2010 年 中 国 高 血 压 防 治 指 南 中 提 出 的 我 国 高 血 压 控 制 率 不 足 10%

21 深 圳 奥 萨 制 药 有 限 公 司 自 1995 年 至 2005 年, 在 安 徽 省 安 庆 及 其 周 边 8 县 开 展 了 一 系 列 调 查 研 究, 建 立 了 人 的 前 瞻 性 随 访 队 列, 实 施 了 血 浆 同 型 半 胱 氨 酸 (Hcy) 与 心 脑 血 管 事 件 关 系 前 瞻 性 研 究 的 巢 式 病 例 对 照 分 析, 随 访 病 人 例 结 果 表 明, 在 中 国 人 群 中, 当 高 血 压 合 并 高 Hcy 时, 心 脑 血 管 事 件 发 生 危 险 迅 速 增 加, 即 高 血 压 与 高 Hcy 对 心 脑 血 管 事 件 的 发 生 危 险 具 有 明 显 的 叠 加 / 协 同 作 用 ( 二 ) 风 险 筛 查 与 流 行 病 学 研 究 主 要 问 题 与 挑 战 1. 流 行 病 学 情 况 不 明 深 圳 市 虽 然 是 一 座 年 轻 的 移 民 城 市, 但 老 年 人 口 所 占 比 例 逐 年 上 升, 而 对 于 老 年 人 群 高 发 的 心 脑 血 管 病 以 往 没 有 做 过 系 统 的 流 行 病 学 调 查, 对 于 患 病 人 数 和 患 者 特 点 没 有 了 解, 对 于 患 病 原 因 也 没 有 进 行 深 入 的 研 究 分 析, 无 法 为 防 治 工 作 提 供 相 关 数 据 2. 民 众 对 疾 病 的 认 识 不 足 部 分 居 民 对 心 脑 血 管 病 的 认 识 及 重 视 程 度 不 足, 如 部 分 高 血 压 患 者 认 为 血 压 控 制 正 常 后 即 可 停 药 或 服 药 不 规 则, 缺 乏 规 律 治 疗 及 终 生 治 疗 的 观 念, 甚 至 有 部 分 患 者 存 在 无 症 状 即 无 须 治 疗 的 错 误 观 念 导 致 患 者 无 法 被 早 期 及 时 发 现 在 疾 病 的 轻 微 阶 段 就 接 受 治 疗 21

22 3. 规 范 化 管 理 有 待 加 强 社 区 健 康 中 心 虽 然 对 慢 病 患 者 实 行 三 级 管 理 制 度, 但 受 社 区 中 心 医 护 人 力 及 水 平 所 限, 以 及 部 分 患 者 依 从 性 差 等 各 种 因 素 的 影 响, 规 范 化 管 理 的 效 果 并 不 理 想 必 须 加 强 对 社 康 中 心 医 务 人 员 实 施 多 形 式 多 途 径 的 业 务 培 训 和 经 验 交 流, 以 提 高 社 康 中 心 医 务 人 员 的 业 务 水 平 和 技 能, 并 加 强 对 社 区 居 民 的 健 康 教 育 三 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 风 险 筛 查 与 流 行 病 学 研 究 指 引 ( 一 ) 总 体 战 略 加 强 对 社 康 中 心 投 入, 在 深 圳 市 范 围 内 建 设 完 善 的 心 脑 血 管 疾 病 预 防 体 系, 开 展 深 圳 市 心 脑 血 管 病 流 行 病 学 研 究 及 风 险 筛 查 ( 二 ) 总 体 目 标 进 行 深 圳 市 心 脑 血 管 病 风 险 筛 查 及 流 行 病 学 调 查, 完 成 深 圳 居 民 心 脑 血 管 病 发 病 相 关 危 险 因 素 的 分 析 及 相 关 数 据 库 建 设 ( 三 ) 主 要 方 向 1. 心 脑 血 管 疾 病 的 流 行 病 学 研 究 以 社 区 为 单 位 进 行 流 行 病 学 问 卷 调 查 和 体 检, 逐 步 建 立 起 覆 盖 全 市 的 数 据 库 ( 深 圳 心 脑 血 管 疾 病 流 行 病 学 调 查 数 据 库 ), 并 与 各 级 医 疗 机 构 相 关 数 据 库 ( 深 圳 心 脑 血 管 疾 病 人 22

23 23 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 群 数 据 库 ) 对 接 允 许 用 户 社 区 与 各 级 医 院 对 数 据 库 进 行 访 问 和 更 新 拟 定 适 合 当 地 人 群 的 心 脑 血 管 疾 病 评 价 方 案, 开 发 数 据 库 处 理 程 序, 对 高 风 险 人 群 和 患 者 按 严 重 程 度 分 层 处 理, 视 情 况 复 检, 跟 进 其 后 续 的 发 病 状 况 及 干 预 和 预 防 后 的 效 果 此 外 与 各 级 医 疗 合 作 进 行 心 脑 血 管 疾 病 的 卫 生 经 济 学 研 究, 提 升 医 疗 效 率 和 价 值 2. 心 脑 血 管 疾 病 预 防 教 育 以 社 区 为 单 位 定 期 进 行 心 脑 血 管 疾 病 教 育 活 动, 并 对 活 动 效 果 进 行 调 查 问 卷 逐 步 扩 大 到 市 级 规 模 的 教 育 活 动 搭 建 网 络 数 据 库 平 台, 方 便 客 户 数 据 反 馈 和 查 询 建 立 完 善 专 门 的 深 圳 心 脑 血 管 疾 病 预 防 干 预 于 一 体 的 网 站, 邀 请 专 家 网 络 坐 诊 答 疑 3. 新 型 危 险 因 素 与 基 因 的 交 互 作 用 瞄 准 国 际 医 学 发 展 前 沿, 定 位 可 干 预 新 型 危 险 因 素, 从 中 国 人 群 疾 病 特 征 与 基 因 角 度 出 发, 开 展 新 型 危 险 因 素 与 基 因 的 交 互 作 用 研 究, 为 促 进 研 究 成 果 向 生 产 力 的 有 效 转 化 及 产 业 技 术 进 步 提 供 有 力 支 撑 ( 四 ) 发 展 成 果 1. 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 流 行 病 学 调 查 数 据 库, 包 括 深 圳 市 心 脑 血 管 病 的 流 行 病 学 特 征 及 流 行 趋 势 预 测 A. 明 确 心 脑 血 管 疾 病 在 深 圳 市 总 体 的 发 病 率 ;

24 B. 明 确 深 圳 市 居 民 对 心 脑 血 管 疾 病 的 知 晓 率 治 疗 率 和 控 制 率 ; C. 掌 握 心 脑 血 管 疾 病 患 者 合 并 的 危 险 因 素 ; D. 制 定 有 针 对 性 的 教 育 与 疾 病 防 治 策 略 ; E. 提 高 心 脑 血 管 疾 病 早 诊 早 治 能 力 2. 新 型 危 险 因 素 与 基 因 及 其 交 互 作 用 利 用 药 物 和 基 因 配 对 以 及 生 物 标 记 的 配 对 技 术, 实 现 疾 病 预 测 与 个 体 化 治 疗 24

25 四 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 风 险 筛 查 与 流 行 病 学 研 究 实 施 路 径 年 总 体 战 略 加 强 对 社 康 中 心 的 投 入, 在 深 圳 市 范 围 内 建 设 完 善 的 心 脑 血 管 疾 病 预 防 产 业 体 系, 开 展 深 圳 市 心 脑 血 管 病 流 行 病 学 研 究 及 风 险 筛 查 进 行 深 圳 市 心 脑 血 管 病 风 险 筛 查 及 流 行 病 学 调 查, 完 成 总 体 目 标 深 圳 居 民 心 脑 血 管 病 发 病 相 关 危 险 因 素 的 分 析 及 相 关 数 据 库 建 立 心 脑 血 管 病 流 行 病 学 研 究 主 要 方 向 心 脑 血 管 疾 病 预 防 教 育 新 型 危 险 因 素 与 基 因 的 交 互 作 用 发 展 成 果 ( 考 核 指 标 ) 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 流 行 病 学 调 查 数 据 库 新 型 危 险 因 素 及 相 关 基 因 交 互 作 用 25

26 第 二 节 早 期 预 警 和 诊 断 我 国 心 脑 血 管 病 控 制 存 在 着 三 高 三 低 的 现 象, 即 发 病 率 致 残 率 病 死 率 高 及 知 晓 率 治 疗 率 控 制 率 低 据 2010 年 资 料 显 示, 在 我 国 2 亿 多 的 高 血 压 患 者 中 约 有 1.3 亿 人 不 知 道 自 己 患 病 ; 在 知 道 自 己 患 病 的 人 群 中, 大 约 有 3 千 万 没 有 进 行 治 疗 ; 在 接 受 降 压 治 疗 的 人 群 中, 只 有 25% 的 患 者 血 压 控 制 在 目 标 值 以 下 对 心 脑 血 管 病 早 期 预 警 和 诊 断 具 有 重 要 意 义 一 国 内 外 心 脑 血 管 疾 病 早 期 预 警 和 诊 断 技 术 研 发 状 况 ( 一 ) 常 见 心 脑 血 管 病 诊 断 技 术 心 血 管 病 诊 断 技 术 有 动 态 血 压 动 态 心 电 图 运 动 负 荷 试 验 心 血 管 超 声 心 肌 显 像 CT 核 磁 共 振 以 及 造 影 电 生 理 检 查 和 心 肌 标 志 物 的 检 测 等 1. 动 态 血 压 监 测 技 术 动 态 血 压 监 测 (ABPM) 有 助 于 了 解 患 者 接 近 真 实 生 活 状 态 下 的 血 压 水 平 血 压 昼 夜 节 律 变 化 规 律 以 及 患 者 血 压 对 药 物 治 疗 的 反 应 2. 动 态 心 电 图 监 测 技 术 连 续 24 小 时 甚 至 72 小 时 记 录 日 常 生 活 状 态 下 的 体 表 心 电 图, 是 近 年 来 临 床 广 泛 应 用 的 诊 断 心 律 失 常 筛 查 心 律 失 常 事 件 高 危 患 者 评 价 药 物 或 起 搏 器 治 疗 的 重 要 手 段 之 一 26

27 27 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 其 次, 动 态 心 电 图 监 测 还 可 以 记 录 到 常 规 心 动 图 不 易 记 录 到 的 心 肌 缺 血 改 变, 对 冠 心 病 诊 断 有 参 考 价 值 3. 运 动 负 荷 试 验 运 动 负 荷 试 验 是 对 已 知 或 可 疑 冠 心 病 进 行 临 床 评 价 的 无 创 检 查 方 法 该 试 验 与 其 它 检 查 方 法 结 合, 如 运 动 负 荷 超 声 心 动 图 运 动 核 素 心 肌 显 像 等 检 查 技 术, 能 够 提 高 无 创 诊 断 冠 心 病 的 敏 感 性 和 特 异 性 4. 心 血 管 超 声 技 术 在 检 测 心 脏 各 房 室 大 小 室 壁 运 动 血 流 速 度 和 心 脏 功 能 方 面, 体 表 多 普 勒 技 术 可 以 提 供 一 些 有 价 值 的 信 息 再 有, 二 维 超 声 心 动 图 是 诊 断 先 天 性 心 脏 病 和 心 瓣 膜 病 方 便 安 全 可 靠 的 检 查 手 段 近 10 年 来, 药 物 负 荷 超 声 心 动 图 和 心 肌 造 影 超 声 心 动 图 技 术 在 冠 心 病 的 诊 断 领 域 也 发 挥 着 越 来 越 重 要 的 作 用 5. 放 射 性 核 素 心 肌 显 像 技 术 该 技 术 近 年 来 进 展 较 快, 属 于 核 医 学 检 查 手 段 因 其 具 有 操 作 简 单 无 创 可 重 复 和 敏 感 性 高 等 优 点, 目 前 已 成 为 诊 断 冠 心 病 的 重 要 手 段 临 床 采 用 的 有 核 素 心 肌 灌 注 显 像 放 射 性 核 素 心 血 池 显 像 和 核 素 心 肌 代 谢 显 像 技 术 等 6. 正 电 子 发 射 型 计 算 机 断 层 显 像 (PET) PET 是 用 解 剖 形 态 学 方 式 进 行 功 能 代 谢 和 受 体 显 像 的 技 术, 被 称 为 分 子 显 像 或 生 化 显 像 技 术 该 技 术 在 明 确 心 肌

28 缺 血 部 位 和 范 围 评 价 存 活 心 肌 和 测 定 冠 状 动 脉 血 流 储 备 方 面 有 重 要 价 值 7. 电 子 计 算 机 断 层 扫 描 技 术 (CT) CT 冠 状 动 脉 成 像 和 心 脏 三 维 重 建 技 术, 对 于 冠 状 动 脉 中 高 度 狭 窄 的 阴 性 预 测 价 值 较 高, 在 冠 状 动 脉 中 高 度 狭 窄 的 筛 查 方 面 可 部 分 取 代 有 创 的 冠 状 动 脉 造 影 检 查 8. 核 磁 共 振 成 像 (MRI) MRI 是 近 年 心 血 管 影 像 学 研 究 的 热 点 之 一 它 主 要 用 于 评 价 心 肌 梗 死 的 部 位 和 范 围 存 活 心 肌 和 心 功 能 改 变 情 况 9. 有 创 检 查 手 段 (1) 选 择 性 冠 状 动 脉 造 影 和 左 心 室 造 影 近 年 来, 经 桡 动 脉 途 径 的 选 择 性 冠 状 动 脉 造 影 左 心 室 造 影 和 介 入 治 疗 成 为 大 多 数 患 者 优 先 选 择 的 检 查 和 治 疗 手 段 (2) 冠 状 动 脉 内 超 声 和 冠 状 动 脉 内 多 普 勒 血 流 测 定 冠 状 动 脉 内 超 声 技 术 能 精 确 地 分 辨 血 管 壁 的 结 构, 并 能 够 对 冠 脉 内 斑 块 进 行 定 量 和 定 性 诊 断 该 技 术 在 指 导 介 入 治 疗 策 略 的 选 择 评 价 介 入 治 疗 效 果 和 研 究 介 入 治 疗 后 再 狭 窄 机 制 方 面 发 挥 了 重 要 作 用 冠 状 动 脉 内 多 普 勒 血 流 测 定 可 用 于 评 价 冠 状 动 脉 血 流 储 备 它 能 够 直 接 反 映 冠 状 动 脉 内 血 液 动 力 学 功 能 28

29 (3) 心 腔 内 电 生 理 检 查 技 术 此 技 术 是 目 前 揭 示 心 脏 生 理 性 和 病 理 性 电 活 动 规 律 评 价 心 脏 自 律 性 兴 奋 性 和 传 导 性 方 面 最 可 靠 的 检 查 手 段 对 经 导 管 射 频 消 融 治 疗 某 些 心 律 失 常 手 术, 它 能 够 提 供 有 指 导 价 值 的 信 息 10. 心 肌 标 志 物 检 测 血 液 心 肌 标 志 物 水 平 高 低 是 诊 断 急 性 心 肌 梗 死 的 重 要 指 标 目 前, 心 肌 肌 钙 蛋 白 (cardiac troponin,ctn) 是 敏 感 性 和 特 异 性 均 佳 的 心 肌 标 志 物 ctn 增 高 幅 度 与 心 肌 缺 血 损 伤 面 积 正 相 关 故 ctn 值 可 用 于 急 性 冠 脉 综 合 征 的 诊 断 危 险 分 层 和 预 后 判 断 11. 肠 道 微 生 物 标 志 物 检 测 近 年 来, 人 体 宏 基 因 组 的 研 究 为 心 脑 血 管 疾 病 的 诊 断 提 供 了 新 的 思 路 深 圳 华 大 基 因 研 究 院 通 过 宏 基 因 组 学 和 多 组 学 分 析 发 现, 正 常 人 与 冠 心 病 人 有 65 种 肠 道 菌 体 和 4 种 蛋 白 存 在 显 著 差 异 如 果 能 够 进 行 更 大 样 本 量 的 多 组 学 分 析, 也 许 能 更 深 刻 理 解 冠 心 病 的 发 生 机 制, 并 找 到 兼 具 敏 感 性 和 特 异 性 的 冠 心 病 分 子 标 志 物 而 经 过 动 物 模 型 验 证 的 这 些 研 究 成 果, 将 为 后 续 的 临 床 治 疗 提 供 理 论 准 备 ( 二 ) 心 脑 血 管 疾 病 诊 断 预 测 模 型 心 脑 血 管 疾 病 预 警 模 型 研 究, 是 指 在 预 防 医 学 理 论 指 导 下, 筛 选 各 种 心 脑 血 管 疾 病 危 险 因 素, 以 主 要 相 关 危 险 因 素 29

30 30 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 作 为 协 变 量, 利 用 数 据 分 析 工 具 ( 如 数 理 统 计 分 析 ), 建 立 一 种 预 测 心 脑 血 管 病 发 病 风 险 大 小 的 数 学 模 型, 或 风 险 预 测 量 表 该 模 型 主 要 用 以 解 决 中 老 年 易 感 人 群 早 期 预 警 的 关 键 问 题, 为 易 感 人 群 提 供 个 体 化 防 治 方 案, 或 为 易 感 人 群 的 健 康 管 理 工 作 提 供 科 学 合 理 的 解 决 方 案 此 外, 借 助 心 脑 血 管 病 预 警 模 型, 还 可 以 开 展 符 合 人 群 特 点 的 健 康 促 进 模 式 研 究, 探 索 制 定 系 列 相 配 套 的 规 范 化 诊 疗 程 序 综 合 防 治 措 施 和 科 学 管 理 办 法, 为 临 床 医 疗 的 循 证 保 健 和 规 范 防 治 提 供 依 据 和 具 有 可 操 作 性 的 工 作 指 南, 为 决 策 机 关 制 定 医 疗 保 健 的 宏 观 策 略 提 供 支 撑 目 前, 心 脑 血 管 疾 病 防 治 还 主 要 依 赖 临 床 经 验, 缺 乏 量 化 准 则, 尤 其 不 能 准 确 预 测 发 病 风 险 心 脑 血 管 疾 病 的 易 患 人 群 为 中 老 年 人 该 人 群 年 龄 偏 大 基 础 疾 病 混 杂 危 险 因 素 暴 露 时 间 长, 而 且 危 险 因 素 之 间 相 互 作 用 关 系 复 杂, 因 此 对 其 发 病 风 险 预 测 将 更 为 困 难 1991 年, 国 外 学 者 在 Framingham 研 究 基 础 上 制 定 出 卒 中 风 险 预 测 量 表 (FSRP), 以 预 测 10 年 内 的 卒 中 发 病 风 险 FSRP 使 用 Cox 比 例 风 险 模 型, 将 危 险 因 素 作 为 协 变 量, 并 根 据 模 型 系 数 的 权 重 计 算 分 值 卒 中 独 立 预 测 因 素 包 括 年 龄 收 缩 压 高 血 压 糖 尿 病 近 期 吸 烟 确 诊 的 心 血 管 病 ( 心 肌 梗 死 心 绞 痛 或 冠 状 动 脉 供 血 不 足 间 歇 性 跛 行 中 的 任 何 一 种 ) 心 房 颤 动 以 及 心 电 图 显 示 左 心 室 肥 厚 FSRP 能 分 别

31 31 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 计 算 出 男 性 和 女 性 10 年 累 积 卒 中 风 险 的 分 值 研 究 队 列 的 年 龄 范 围 为 55~84 岁, 卒 中 类 型 包 括 动 脉 粥 样 硬 化 性 脑 梗 死 短 暂 脑 缺 血 发 作 脑 栓 塞 脑 出 血 蛛 网 膜 下 腔 出 血 等, 其 中 缺 血 性 卒 中 约 占 89% 1994 年, 国 外 学 者 又 对 FSRP 的 内 容 进 行 了 补 充 和 调 整, 使 之 更 趋 完 善 改 良 后 的 FSRP 在 血 压 值 等 评 分 标 准 方 面 发 生 了 变 化, 特 别 是 血 压 在 110~ 200mmHg 范 围 内 治 疗 与 未 治 疗 者 的 评 分 标 准 有 很 大 改 变 尽 管 一 些 西 方 国 家 广 泛 采 用 FSRP, 但 FSRP 并 非 适 用 于 所 有 人 群 对 于 缺 乏 某 项 检 查 资 料, 如 左 心 室 肥 厚 的 人 群, 直 接 使 用 该 量 表 就 应 慎 重 另 外, 预 测 10 年 内 的 发 病 风 险 时 间 毕 竟 太 长 2001 年, 欧 洲 和 北 美 学 者 在 分 析 了 8 项 抗 高 血 压 治 疗 随 机 对 照 试 验 的 基 础 上, 制 定 出 一 种 预 测 5 年 内 心 脑 血 管 病 风 险 的 评 分 系 统 该 评 分 系 统 简 单 易 用 方 便 快 捷, 人 们 可 以 很 容 易 获 得 评 分 结 果 和 建 议 2003 年, 有 研 究 者 利 用 Framingham 研 究 队 列 及 其 后 代 队 列 制 定 出 一 种 新 发 心 房 颤 动 患 者 5 年 内 卒 中 风 险 或 死 亡 风 险 的 评 分 系 统 5 年 内 卒 中 风 险 评 分 项 目 包 括 5 项 指 标 : 年 龄 性 别 收 缩 压 糖 尿 病 缺 血 性 卒 中 或 短 暂 脑 缺 血 发 作 病 史 根 据 5 项 分 数 的 合 计 值 查 表, 可 以 预 测 5 年 内 的 卒 中 危 险 度 ;5 年 内 卒 中 死 亡 风 险 评 分 包 含 7 个 项 目 指 标 : 年 龄 收 缩 压 糖 尿 病 吸 烟 心 肌 梗 死 病 史 或 充 血 性 心 力 衰 竭 病

32 32 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 史 根 据 7 项 分 数 合 计 值 查 表 即 可 预 测 5 年 内 发 生 卒 中 死 亡 的 百 分 率 美 国 卒 中 协 会 2006 年 发 布 的 缺 血 性 卒 中 一 级 预 防 指 南 建 议, 凡 是 没 有 发 生 过 缺 血 性 卒 中 的 患 者 都 应 进 行 卒 中 风 险 评 价, 指 导 诊 断 性 检 查 的 合 理 应 用, 预 防 缺 血 性 卒 中 发 生 Framingham 研 究 预 测 量 表 是 否 适 合 中 国 人 群, 仍 在 探 讨 之 中 有 研 究 报 道,Framingham 研 究 预 测 模 型 明 显 高 估 中 国 人 群 的 冠 心 病 绝 对 风 险 北 京 安 贞 医 院 开 展 了 中 国 35~64 岁 人 群 心 脑 血 管 病 危 险 因 素 与 发 病 风 险 预 测 模 型 的 前 瞻 性 研 究, 并 建 立 了 预 测 模 型 北 京 阜 外 医 院 也 进 行 了 中 国 人 缺 血 性 心 血 管 病 发 病 风 险 评 价 方 法 和 简 易 评 价 工 具 的 开 发 研 究, 初 步 开 发 出 包 含 缺 血 性 心 血 管 病 事 件 10 年 发 病 风 险 预 测 模 型 和 简 易 评 价 工 具 2006 年, 中 华 医 学 会 指 出, 上 述 2 种 工 具 在 我 国 人 群 中 应 用 有 较 好 的 预 测 精 度, 但 在 使 用 中 应 注 意 以 下 几 点 :(1) 适 用 于 尚 未 发 生 心 血 管 病 者 ;(2) 本 工 具 的 预 测 终 点 未 包 括 心 绞 痛 事 件 ;(3) 主 要 适 用 于 35~59 岁 年 龄 段 人 群 ;(4) 对 于 各 种 危 险 因 素 水 平 都 很 高 的 个 体, 本 工 具 计 算 值 可 能 会 低 估 其 发 病 风 险 ;(5) 低 年 龄 段 人 群 应 参 考 相 对 危 险 度 做 出 干 预 选 择 由 于 我 国 是 一 个 卒 中 高 发 国 家, 制 定 适 用 于 我 国 人 群 的 卒 中 风 险 预 测 量 表 十 分 必 要

33 33 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 二 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 早 期 预 警 和 诊 断 技 术 研 发 状 况 健 康 普 查 目 前 我 市 社 康 中 心 已 基 本 遍 布 于 各 社 区, 有 专 门 负 责 慢 病 管 理 的 全 科 医 生, 对 高 血 压 等 各 种 慢 性 病 实 行 三 级 管 理 制 度, 且 每 年 为 老 年 患 者 进 行 一 次 免 费 体 检, 有 利 于 对 高 血 压 等 慢 性 病 的 早 期 发 现 与 治 疗 个 性 化 诊 疗 诊 断 试 剂 盒 深 圳 奥 萨 制 药 有 限 公 司 在 研 发 I 类 抗 H 型 高 血 压 新 药 依 叶 的 同 时, 还 自 主 开 发 了 MTHFR 基 因 诊 断 试 剂 盒 组 高 分 辨 成 像 识 别 与 风 险 评 估 由 中 科 院 深 圳 先 进 技 术 研 究 院 牵 头 组 织 的 国 家 973 重 大 基 础 研 究 计 划 项 目 --- 心 脑 血 管 易 损 斑 块 的 高 分 辨 成 像 识 别 与 风 险 评 估 预 警 体 系 重 大 问 题 的 基 础 研 究 已 获 科 技 部 批 准 立 项 该 课 题 着 力 于 研 究 通 过 高 精 度 多 模 态 医 学 成 像 的 技 术 和 传 感 监 测 技 术, 促 进 实 现 对 主 要 心 脑 血 管 疾 病 的 早 期 预 警 早 期 诊 断 肠 道 菌 群 生 物 标 志 物 通 过 对 肠 道 微 生 物 与 百 种 疾 病 的 关 联 研 究, 深 圳 华 大 基 因 研 究 院 发 现 了 65 个 具 有 成 为 辅 助 诊 断 冠 心 病 工 具 潜 质 的 生 物 标 志 物 三 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 早 期 预 警 和 诊 断 技 术 研 发 指 引 ( 一 ) 总 体 战 略 将 健 康 信 息 模 型 应 用 到 心 脑 血 管 疾 病 的 检 测 和 防 治, 实 现 以 预 防 为 主 的 新 模 式, 即 早 期 预 测 早 期 调 整 早 期 发 现 早 期 诊 断 和 早 期 治 疗

34 ( 二 ) 总 体 目 标 建 立 高 危 患 者 实 时 早 期 预 警 等 体 系, 为 心 血 管 疾 病 研 究 提 供 理 论 依 据 ( 三 ) 主 要 方 向 1. 针 对 多 重 危 险 因 素, 提 供 个 体 化 防 治 综 合 方 案 2. 建 立 心 脑 血 管 疾 病 发 生 的 预 测 模 型 3. 开 发 心 脑 血 管 病 早 期 诊 断 技 术 ( 四 ) 发 展 成 果 1. 建 立 或 改 进 心 脑 血 管 病 风 险 预 警 模 型 2. 心 脑 血 管 病 早 期 诊 断 技 术 或 产 品 34

35 四 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 早 期 预 警 和 诊 断 技 术 研 发 实 施 路 径 年 总 体 战 略 将 健 康 信 息 模 型 应 用 到 心 脑 血 管 疾 病 的 检 测 和 防 治, 实 现 从 以 症 状 治 疗 为 中 心 向 以 预 防 为 主 早 期 预 测 早 期 调 整 早 期 发 现 早 期 诊 断 和 早 期 治 疗 的 新 模 式 总 体 目 标 初 步 建 立 高 危 患 者 实 时 早 期 预 警 等 体 系, 为 心 血 管 疾 病 研 究 提 供 科 学 的 理 论 依 据 和 手 段 主 要 方 向 针 对 多 重 危 险 因 素, 提 供 个 体 化 防 治 综 合 方 案 建 立 心 脑 血 管 疾 病 发 生 的 预 测 模 型 心 脑 血 管 病 早 期 诊 断 技 术 发 展 成 果 ( 考 核 指 标 ) 建 立 或 改 进 心 脑 血 管 病 风 险 预 警 模 型 心 脑 血 管 病 早 期 诊 断 技 术 或 产 品 35

36 第 三 章 药 物 与 保 健 品 研 发 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 第 一 节 药 物 研 发 一 国 内 外 心 脑 血 管 疾 病 药 物 研 发 状 况 在 心 脑 血 管 疾 病 领 域, 目 前 已 经 孕 育 出 许 多 重 磅 产 品 据 IMS 数 据 显 示, 辉 瑞 降 脂 药 立 普 妥 ( 阿 托 伐 他 汀 ) 和 赛 诺 菲 抗 凝 药 波 利 维 ( 硫 酸 氢 氯 吡 格 雷 片 ), 多 年 雄 踞 全 球 处 方 药 物 销 售 额 第 一 和 第 二 的 位 置 ; 阿 斯 利 康 降 脂 药 可 定 ( 瑞 舒 伐 他 汀 钙 ) 也 位 居 前 10 在 国 内 心 脑 血 管 化 学 药 市 场 上, 外 资 企 业 的 产 品 占 有 主 导 地 位 ; 只 有 少 数 品 种 例 外 但 在 舒 张 血 管 药 物 和 神 经 元 保 护 剂 领 域, 诞 生 了 4 个 国 产 大 品 种 : 神 经 节 苷 脂 桂 哌 齐 特 依 达 拉 奉 和 前 列 地 尔 ; 该 类 药 物 基 本 没 有 跨 国 药 企 涉 足 另 外, 中 药 具 有 多 靶 点 多 效 用 综 合 治 疗 的 特 点, 在 慢 性 心 脑 血 管 疾 病 治 疗 方 面 具 有 优 势, 是 国 产 重 磅 产 品 的 摇 篮 在 我 国 2010 年 心 脑 血 管 用 药 中, 中 成 药 规 模 达 到 424 亿, 占 比 为 36.42% 近 年 来, 中 成 药 增 速 保 持 在 20% 以 上, 明 显 比 化 学 药 增 速 高 根 据 2013 年 国 内 20 强 医 院 用 药 统 计, 以 销 售 额 计 排 名 前 20 的 药 物 中 属 于 心 脑 血 管 的 药 物 就 占 了 一 半 36

37 排 名 2 奥 德 金 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 表 年 国 内 心 脑 血 管 药 前 10 强 商 品 名 通 用 名 企 业 剂 型 小 牛 血 去 蛋 白 提 取 物 3 血 栓 通 血 栓 通 销 售 额 ( 亿 元 ) 增 进 % 奥 鸿 药 业 注 射 剂 广 西 梧 州 制 药 注 射 波 立 维 氯 吡 格 雷 赛 诺 菲 民 生 口 服 丹 参 多 酚 酸 盐 丹 参 多 酚 酸 盐 上 海 绿 谷 注 射 立 普 妥 阿 托 伐 他 汀 美 国 辉 瑞 口 服 备 通 丹 红 步 长 制 药 注 射 疏 血 通 疏 血 通 牡 丹 江 友 博 注 射 川 芎 嗪 川 芎 嗪 贵 州 拜 神 注 射 欧 迪 美 肽 苷 肌 肽 吉 林 四 环 注 射 凯 时 前 列 地 尔 北 京 泰 德 注 射 心 脑 血 管 药 物 在 世 界 范 围 内 属 于 第 一 大 类 药 物, 在 我 国 属 于 第 二 大 类 药 ( 第 一 大 类 为 抗 感 染 药 物 ), 约 占 全 国 药 品 销 售 总 额 的 15% 全 球 范 围 内, 近 5 年 在 研 的 心 血 管 药 有 3723 个 其 中, 化 学 药 2832 个, 占 76.1%; 生 物 药 891 个, 占 23.9% 从 研 发 产 品 上 市 率 看, 化 学 药 上 市 率 为 16.9%, 生 物 药 上 市 率 为 8.53% 心 脑 血 管 治 疗 化 学 药 以 抗 高 血 压 调 血 脂 抗 血 栓 类 型 为 主 创 新 方 向 以 剂 型 改 进 为 常 见, 以 求 长 效 和 缓 控 释 ; 也 37

38 38 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 有 发 展 复 方 制 剂 的 趋 势 未 来, 很 可 能 产 生 多 肽 单 抗 干 细 胞 等 候 选 药 物 1. 抗 高 血 压 药 市 场 情 况 抗 高 血 压 药 有 : 利 尿 药,β- 受 体 阻 滞 剂, 钙 通 道 拮 抗 剂 和 血 管 紧 张 素 转 化 酶 抑 制 剂 (ACEI), 血 管 紧 张 素 Ⅱ 受 体 拮 抗 剂 ( 沙 坦 类 药 ) 国 际 市 场 : 据 IMS 报 道 的 数 据,2010 年 钙 通 道 拮 抗 剂 以 39.68% 的 市 场 份 额 居 于 榜 首, 沙 坦 类 药 物 以 33.17% 的 份 额 排 第 二, 血 管 紧 张 素 转 化 酶 抑 制 剂 ( 普 利 类 ) 排 第 三 仅 血 管 紧 张 素 Ⅱ 受 体 拮 抗 剂 (ARB) 销 售 就 达 266 亿 美 元, 同 比 增 长 5.64% 其 中, 瑞 士 诺 华 公 司 缬 沙 坦 (Diovan) 全 球 销 售 达 亿 美 元 国 内 市 场 :2010 年 国 内 抗 高 血 压 药 销 售 达 亿 元, 同 比 增 加 19.57% 在 医 院 市 场 份 额 排 前 20 位 的 生 产 厂 家 中, 外 国 企 业 就 有 12 席, 市 场 份 额 占 86.60% 其 中, 瑞 士 诺 华 以 11.57% 的 份 额 排 第 一, 德 国 拜 耳 以 11.01% 份 额 排 第 二 国 内 最 靠 前 的 企 业 吉 林 施 慧 达 药 业 居 第 八, 市 场 份 额 3.2%, 产 品 是 苯 磺 酸 左 旋 氨 氯 地 平 ; 其 次 是 北 京 赛 科 药 业 居 第 十, 市 场 份 额 2.56%, 产 品 为 苯 磺 酸 氨 氯 地 平 缬 沙 坦 等 2010 年, 抗 高 血 压 药 销 售 排 名 前 25 个 品 种 中, 前 5 位 品 种 累 计 市 场 份 额 占 45.32% 其 中, 氨 氯 地 平 13.04%, 缬 沙 坦 10.23%, 硝 苯 地 平 9.43%, 厄 贝 沙 坦 6.50%, 非 洛 地 平

39 39 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 6.12% 从 增 长 看, 复 方 制 剂 氯 沙 坦 / 氢 氯 噻 嗪 片 增 长 最 快, 为 51.50%; 其 次 是 厄 贝 沙 坦 / 氢 氯 噻 嗪, 增 长 率 为 42.17% 2. 降 脂 药 市 场 情 况 高 血 脂 症 主 要 有 高 胆 固 醇 血 症 高 甘 油 三 酯 血 症 和 混 合 型 血 脂 异 常 症 临 床 降 脂 化 药 有 他 汀 类 烟 酸 类 贝 特 类 胆 酸 鳌 合 剂 类 和 多 烯 类 国 际 市 场 : 据 IMS 统 计,2011 年 血 脂 调 节 药 物 的 全 球 处 方 药 市 场 销 售 达 387 亿 美 元, 较 上 年 增 长 6.32% 其 中, 阿 托 伐 他 汀 (Liptor, 立 普 妥 ) 以 125 亿 美 元 的 销 售 额 排 首 位 国 内 市 场 : 据 中 国 医 药 工 业 信 息 中 心 国 内 重 点 城 市 样 本 医 院 数 据 显 示 :2013 年 销 售 额 排 前 5 位 的 品 种 占 销 售 额 市 场 份 额 的 86.72% 其 中, 阿 托 伐 他 汀 50.92%, 瑞 舒 伐 他 汀 21.5%, 辛 伐 他 汀 6.82%, 普 伐 他 汀 3.98%, 氟 伐 他 汀 3.5% 2013 年, 临 床 用 药 市 场 份 额 排 前 20 位 的 厂 家 中, 前 五 位 的 市 场 份 额 累 计 占 72.98% 5 大 企 业 依 次 是 大 连 辉 瑞 41.17%, 美 国 IPR 制 药 17.83%, 北 京 嘉 林 7.6%, 北 京 诺 华 3.32%, 上 海 三 共 制 药 3.06% 他 汀 类 降 脂 药 物 因 其 疗 效 显 著, 因 而 在 临 床 用 药 中 占 据 主 导 地 位 但 是, 他 汀 类 药 物 使 用 时 会 产 生 比 较 严 重 的 副 作 用, 如 横 纹 肌 溶 解 ; 用 药 量 越 大, 副 作 用 越 严 重 因 此, 研 究 剂 量 小 疗 效 好 不 良 反 应 少 的 降 脂 药 物 及 剂 型, 是 未 来 降 脂 药 物 开 发 的 重 点 方 向 之 一 胆 固 醇 吸 收 抑 制 剂

40 和 他 汀 类 药 物 联 用, 能 增 强 他 汀 类 药 物 疗 效 并 降 低 他 汀 类 药 物 副 作 用, 具 有 较 大 的 开 发 潜 力 3. 抗 血 栓 类 药 物 市 场 情 况 血 栓 性 疾 病 存 活 患 者 75% 有 致 残,30% 以 上 甚 至 重 残 治 疗 血 栓 性 疾 病 的 药 物 主 要 有 抗 血 小 板 类 药 物 抗 凝 血 药 物 和 溶 血 栓 药 三 大 类 抗 血 栓 防 治 策 略 以 预 防 为 主, 主 要 是 预 防 急 性 心 肌 梗 塞 和 中 风 栓 塞, 降 低 再 梗 塞 率 和 死 亡 率 国 际 市 场 : 据 IMS 统 计,2009 年 全 球 抗 血 栓 药 物 市 场 销 售 额 达 195 亿 美 元, 同 比 增 长 7.95% 全 球 血 小 板 凝 集 抑 制 剂 市 场 规 模 达 到 164 亿 美 元, 同 比 增 长 了 7.89% 百 时 美 施 贵 宝 和 赛 诺 菲 - 安 万 特 公 司 的 氯 吡 格 雷 (Plavix) 总 销 售 额 达 美 元, 是 当 今 抗 血 栓 药 物 市 场 的 第 一 品 牌 国 内 市 场 : 我 国 第 六 次 人 口 普 查 结 果 显 示,65 岁 以 上 的 老 龄 人 口 已 达 1.18 亿, 心 脑 血 管 血 栓 患 病 率 约 为 20% 据 中 国 医 药 工 业 信 息 中 心 国 内 重 点 城 市 样 本 医 院 数 据 显 示 :2013 年 购 药 金 额 为 亿 元, 较 2012 年 增 长 8.97% 2013 年 销 售 额 排 前 五 位 品 种 的 市 场 份 额 累 计 占 76.91% 其 中, 硫 酸 氯 吡 格 雷 52.52%, 低 分 子 肝 素 钙 12.29%, 奥 扎 格 雷 纳 4.2%, 依 诺 肝 素 钠 4.17%, 利 伐 沙 班 3.73% 市 场 排 序 前 20 名 厂 家 中,7 家 外 企 市 场 份 额 占 52.34%, 其 余 13 家 国 内 企 业 市 场 份 额 仅 为 30.05% 前 5 名 企 业, 依 次 为 40

41 41 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 法 国 赛 诺 菲 - 安 万 特 39.23%, 深 圳 信 立 泰 12.65%, 葛 兰 素 史 克 7.05%, 辽 宁 丹 东 医 创 药 业 5.58%, 北 京 百 奥 药 业 0.66% 整 个 社 会 对 于 抗 血 栓 药 物 的 需 求 庞 大, 因 此 抗 血 栓 药 物 市 场 强 劲 增 长 的 势 头 将 会 持 续 相 当 长 时 间 ( 一 ) 化 学 药 1. 研 发 靶 点 心 血 管 药 物 开 发 的 靶 标 主 要 有 : 钙 通 道 (calcium channel) 凝 血 因 子 Ⅱa(factor IIa) 凝 血 因 子 Ⅹa(factor Xa) 钾 通 道 (potassium channel) 血 管 紧 张 素 转 化 酶 糖 蛋 白 (GP) Ⅱb /Ⅲa β 肾 上 腺 受 体 (beta adrenoceptor) 血 管 紧 张 素 Ⅱ 受 体 (angiotensin Ⅱ receptor) 和 靶 酶 肾 素 (renin) 检 索 综 合 医 药 信 息 平 台 (Thomsonpharma),2008 年 至 2012 年 全 球 在 研 心 血 管 药 物 3723 个, 其 中 上 述 靶 点 在 研 药 物 个 数 分 别 为 和 25 上 市 药 物 靶 标 前 6 名 为 : 钙 通 道 血 管 紧 张 素 转 化 酶 (ACE) β 肾 上 腺 受 体 血 管 紧 张 素 Ⅱ 受 体 凝 血 因 子 Ⅱa 和 1 型 β 肾 上 腺 受 体 (beta 1 adrenoceptor) 其 中 针 对 前 4 个 靶 标 的 上 市 心 血 管 药 物 分 别 有 和 11 个, 针 对 后 2 个 靶 标 的 都 是 9 个 按 上 市 药 物 占 同 一 靶 标 所 有 在 研 药 物 的 比 例 排 名, 上 市 率 超 过 40% 的 靶 标 见 表 3-2

42 表 3-2 上 市 药 物 比 例 超 过 40% 的 心 血 管 药 物 的 靶 标 靶 标 已 上 市 药 物 数 占 百 分 比 % E3 泛 素 蛋 白 连 接 酶 COP1E(3 ubiquitin protein ligase COP1) L 型 钙 通 道 (calcium channel L-type) 单 胺 氧 化 酶 (MAO) 白 蛋 白 (albumin) 3 75 血 管 紧 张 素 转 化 酶 (ACE) α 肾 上 腺 受 体 (alpha adrenoceptor) 7 70 组 织 纤 溶 酶 原 激 活 物 (tissue plasminogen activator) 血 管 紧 张 素 转 化 酶 ACE/ 钙 通 道 β 肾 上 腺 受 体 型 β 肾 上 腺 受 9 60 血 管 紧 张 素 Ⅱ 受 体 / 钙 通 道 氢 - 钾 ATP 酶 (H + /K + ATPase) 3 50 钙 通 道 型 α 肾 上 腺 受 体 (alpha 2 adrenoceptor) 肾 上 腺 素 能 受 体 (adrenergic receptor) 甾 类 激 素 受 体 (steroid hormone receptor) 肿 瘤 坏 死 因 子 配 体 (TNF alpha ligand) 型 α 肾 上 腺 受 体 (alpha 1 adrenoceptor) 前 列 腺 素 受 体 亚 型 IP(IP prostanoid receptor) 血 管 紧 张 素 Ⅱ 受 体 羟 甲 基 戊 二 酰 辅 酶 A 还 原 酶 (HMG CoA reductase)

43 43 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 统 计 表 明,10 大 热 点 靶 标 中 的 钙 通 道 血 管 紧 张 素 转 化 酶 (ACE) β 肾 上 腺 受 体 和 血 管 紧 张 素 Ⅱ 受 体 4 个 靶 标, 上 市 药 物 数 量 最 多, 上 市 率 均 超 过 40% (1) 钙 通 道 钙 通 道 有 L 型 N 型 和 T 型 三 种 有 5 个 L 型 钙 通 道 的 药 物 上 市, 为 硝 苯 地 平 缓 释 片 地 尔 硫 硝 苯 地 平 微 型 缓 控 释 制 剂 地 尔 硫 缓 控 释 胶 囊 和 尼 卡 地 平 针 对 钙 通 道 研 发 的 心 血 管 药 物 都 是 化 学 药, 多 数 是 用 于 治 疗 心 绞 痛 和 高 血 压 治 疗 的 口 服 药, 只 有 少 数 几 个 用 于 末 梢 血 管 病 心 肌 梗 死 心 力 衰 竭 动 脉 粥 样 硬 化 脑 梗 脑 出 血 偏 头 痛 等 治 疗 (2) 血 管 紧 张 素 转 化 酶 (ACE) 针 对 ACE 靶 标 研 发 的 药 物, 主 要 用 于 心 力 衰 竭 和 高 血 压 治 疗, 个 别 的 还 用 于 肾 病 糖 尿 病 脑 卒 中 动 脉 粥 样 硬 化 等 的 治 疗 另 外,ACE 靶 标 还 常 见 于 多 靶 向 药 物 研 究, 如 靶 标 ACE/ 肾 上 腺 素 能 受 体 ACE/α 肾 上 腺 受 体 /β 肾 上 腺 受 体 ACE/ 血 管 紧 张 素 Ⅱ 受 体 ACE/1 型 β 肾 上 腺 受 体 /HMG CoA 还 原 酶 ACE/ 钙 通 道 ACE/ 肽 链 内 切 酶 ACE/HMG CoA 还 原 酶 ACE/ 水 解 酶 ACE/ 胰 岛 素 受 体 ACE/ 基 质 金 属 蛋 白 酶 等 针 对 ACE/ 钙 通 道 双 靶 标 的 在 研 药 物 最 多, 上 市 率 高 达 62.50%, 如 贝 那 普 利 雷 米 普 利 等 普 利 类 药 物

44 (3) β 肾 上 腺 受 体 靶 标 为 β 肾 上 腺 受 体 的 在 研 心 血 管 药 都 是 化 学 药, 主 要 用 于 心 绞 痛 和 高 血 压 的 治 疗, 部 分 用 于 心 力 衰 竭 冠 心 病 心 率 不 齐 心 肌 梗 死 血 管 瘤 主 动 脉 狭 窄 等 的 治 疗 β 肾 上 腺 受 体 还 分 为 1 型 和 2 型 β 肾 上 腺 受 体 两 种 靶 标, 其 中, 针 对 1 型 β 肾 上 腺 受 体 和 1 型 /2 型 β 肾 上 腺 受 体 的 在 研 药 物 较 多,1 型 β 肾 上 腺 受 体 的 药 物 上 市 率 高 达 60%, 如 比 素 洛 尔 普 萘 洛 尔 等 (4) 血 管 紧 张 素 Ⅱ 受 体 血 管 紧 张 素 Ⅱ 受 体 的 在 研 药 物, 除 2 个 是 生 物 药 外, 其 余 都 是 化 学 药 多 用 于 高 血 压 治 疗, 部 分 用 于 治 疗 心 脏 衰 竭 治 疗, 还 有 用 于 心 血 管 病 肥 胖 肾 衰 竭 成 人 型 呼 吸 窘 迫 综 合 征 淋 巴 细 胞 减 少 症 骨 髓 发 育 异 常 综 合 症 等 疾 病 治 疗 血 管 紧 张 素 Ⅱ 受 体 有 血 管 紧 张 素 ⅡAT-1 受 体 和 血 管 紧 张 素 ⅡAT-2 受 体 两 种 靶 标 其 中, 以 血 管 紧 张 素 ⅡAT-1 受 体 为 靶 标 的 在 研 药 物 有 18 个, 更 多 的 相 关 药 物 则 是 多 靶 向 药 在 多 靶 向 药 中, 血 管 紧 张 素 Ⅱ 受 体 / 钙 通 道 的 药 物 研 发 上 市 率 最 高, 为 55.56% 如 缬 沙 坦 厄 贝 沙 坦 氯 沙 坦 奥 美 沙 坦 等 的 靶 标 都 属 血 管 紧 张 素 Ⅱ 受 体 44

45 2. 研 发 现 状 (1) 新 型 药 物 开 发 根 据 发 病 机 理 研 究 新 成 果, 开 发 作 用 机 理 新 颖 的 药 物 表 3-3 心 脑 血 管 病 新 药 研 发 现 状 药 名 开 发 企 业 申 请 日 目 前 状 态 治 疗 领 域 Anacetrapib 默 克 公 司 临 床 试 验 降 血 脂 Evacetrapib 礼 来 公 司 临 床 试 验 降 血 脂 Cangrelor 阿 斯 利 康 公 司 临 床 试 验 动 脉 血 栓 贝 曲 沙 班 美 国 portola 公 司 三 期 临 床 静 脉 血 栓 Istaroxime 意 大 利 sigma-tau B 临 床 试 验 急 性 心 衰 Rostafuroxin 意 大 利 sigma-tau B 临 床 试 验 高 血 压 国 内 新 药 开 发 多 数 以 仿 制 为 主, 近 年 申 报 中 的 在 研 心 血 管 系 统 药 物 和 抗 凝 血 药 物 情 况 如 下 : 表 3-4 心 脑 血 管 病 仿 制 药 重 点 领 域 药 名 申 报 企 业 数 前 三 家 企 业 首 家 阶 段 心 血 管 系 统 阿 齐 沙 坦 51 家 恒 瑞, 华 威, 先 声 批 准 临 床 依 折 麦 布 33 家 豪 森, 先 声, 科 菲 平 申 报 生 产 决 奈 达 隆 16 家 恒 瑞, 华 威, 石 药 申 报 生 产 抗 凝 血 药 普 拉 格 雷 22 家 正 大 天 青, 豪 森, 新 时 代 批 准 临 床 阿 派 沙 班 16 家 南 京 润 诺, 青 峰, 卡 文 迪 许 申 报 临 床 利 伐 沙 班 24 家 齐 鲁, 豪 森, 南 京 优 科 申 报 临 床 45

46 (2) 老 药 新 用 途 的 发 掘 阿 司 匹 林 阿 司 匹 林 用 于 解 热 镇 痛 已 有 逾 百 年 的 历 史 近 年 来 研 究 证 明, 低 剂 量 阿 司 匹 林 可 以 作 为 软 化 血 管 药, 长 期 服 用 沙 坦 类 药 物 作 为 血 管 紧 张 素 Ⅱ 受 体 拮 抗 剂, 沙 坦 类 药 物 成 为 高 血 压 治 疗 一 线 药 物 针 对 多 种 并 发 症, 如 糖 尿 病 和 心 力 衰 竭 的 研 究 也 在 进 行 中 3. 代 表 产 品 世 界 十 大 药 企 之 一 的 赛 诺 菲 - 安 万 特 开 发 的 二 磷 酸 腺 苷 受 体 阻 滞 剂 -- 氯 吡 格 雷 ( 波 立 维 ),1997 年 11 月 被 美 国 FDA 批 准 作 为 抗 凝 药 用 于 治 疗 急 性 冠 状 动 脉 综 合 征 该 药 是 临 床 上 抗 血 小 板 聚 集 的 标 准 治 疗 药 物 其 销 售 一 直 保 持 良 好 势 头, 2011 年 全 球 总 销 售 额 为 92 亿 美 元 深 圳 的 信 立 泰 药 业 公 司 在 国 内 首 仿 氯 吡 格 雷 -- 泰 嘉 上 市 以 来, 市 场 份 额 逐 年 上 升, 近 年 已 超 过 进 口 品 牌 目 前 国 内 已 有 多 个 氯 吡 格 雷 仿 制 药 进 入 市 场 标 准 肝 素 制 剂 全 球 主 要 生 产 企 业 为 美 国 的 APP 公 司 Baxter Hospira 以 及 欧 洲 的 Ratiopharm Sandoz 等 公 司 肝 素 原 料 药, 美 国 生 产 企 业 有 SPL 公 司 和 Pfizer SPL 公 司 生 产 的 肝 素 钠 原 料 药 销 售 给 百 特 公 司 和 anofi-aventis; Pfizer 生 产 的 肝 素 钠 原 料 药 部 分 销 售 部 分 自 用 欧 洲 肝 素 原 料 药 生 产 企 业 有 N.V.Organon Sanofi-Aventis Opocrin 46

47 Leo 等 ; 除 Akzo Nobel 和 Opocrin 公 司 对 外 销 售 肝 素 原 料 药 外, 其 他 生 产 公 司 都 自 用 于 制 造 肝 素 类 药 物 国 内 肝 素 生 产 企 业 众 多, 粗 品 肝 素 加 工 企 业 大 大 小 小 可 能 有 上 千 家 规 模 生 产 企 业 有 深 圳 市 海 普 瑞 药 业 南 京 健 友 药 业 常 州 千 红 指 药 常 山 药 业 烟 台 东 诚 生 化 东 营 天 冬 等 制 药 公 司 表 3-5 全 球 主 要 抗 血 脂 异 常 和 抗 高 血 压 药 物 商 品 名 通 用 名 厂 家 类 别 2012 销 售 额 作 用 靶 标 ( 亿 美 元 ) Crestor 可 定 Diovan 代 文 Liptor 立 普 妥 Zetia 益 适 纯 Benicar 傲 坦 瑞 舒 伐 他 汀 阿 斯 利 康 抗 血 脂 异 常 HMG-CoA 还 原 酶 缬 沙 坦 诺 华 抗 高 血 压 血 管 紧 张 素 Ⅱ 受 体 阿 托 伐 他 汀 辉 瑞 抗 血 脂 异 常 HMG-CoA 还 原 酶 依 折 麦 布 默 克 抗 血 脂 异 常 固 醇 转 运 蛋 白 NPC1L1 奥 美 沙 坦 酯 第 一 三 共 抗 高 血 压 血 管 紧 张 素 Ⅱ 受 体 Micardi 替 米 沙 坦 勃 林 格 殷 格 抗 高 血 压 血 管 紧 张 素 s 美 卡 素 翰 Ⅱ 受 体 Avapro 安 博 维 厄 贝 沙 坦 赛 诺 菲 抗 高 血 压 血 管 紧 张 素 Ⅱ 受 体 Vytorin 葆 至 能 依 折 麦 布 + 辛 伐 他 汀 默 克 抗 血 脂 异 常 Blopres 坎 地 沙 坦 酯 武 田 抗 高 血 压 血 管 紧 张 素 47

48 s 必 洛 斯 Traclee r 全 可 利 Ⅱ 受 体 波 生 坦 爱 可 泰 隆 抗 高 血 压 16 双 重 内 皮 素 受 体 ( 二 ) 复 方 制 剂 1. 市 场 情 况 目 前, 多 种 抗 高 血 压 药 品, 单 一 使 用 降 压 效 果 并 不 理 想 因 此, 多 种 抗 高 血 压 药 物 联 合 使 用 在 临 床 比 较 普 遍 进 一 步, 采 用 固 定 剂 量 的 复 方 制 剂, 患 者 依 从 性 更 佳, 降 压 效 果 更 好 2008 年, 诺 华 诺 和 诺 德 默 沙 东 和 雅 培 等 都 推 出 了 全 新 的 复 方 制 剂 药 物 第 一 个 ARB+CCB 固 定 剂 量 复 方 制 剂 -- 诺 华 的 倍 博 特, 于 2010 年 初 在 国 内 上 市 ; 由 降 压 药 物 与 调 脂 药 物 复 合 的 多 达 一 ( 氨 氯 地 平 / 阿 托 伐 他 汀 ) 产 品, 由 海 正 辉 瑞 在 国 内 推 出 ; 深 圳 奥 萨 制 药 生 产 的 依 叶 ( 依 那 普 利 叶 酸 片 ) 是 世 界 上 唯 一 一 个 批 准 用 于 降 血 压 和 降 同 型 半 胱 氨 酸 的 药 物 ; 豪 森 制 药 和 国 药 一 致 旗 下 的 深 圳 致 君 制 药 已 经 递 交 依 折 麦 布 辛 伐 他 汀 复 方 制 剂 申 请 目 前, 国 内 心 血 管 药 复 方 制 剂 市 场 占 有 份 额 仍 然 偏 小 ; 复 方 制 剂 药 效 依 然 有 待 改 进 和 提 升 如 增 强 疗 效 减 少 不 良 反 应 有 效 抵 御 并 发 症 和 依 从 性 好 等 方 面 的 要 求 未 来, 心 血 管 药 物 研 发 既 有 挑 战, 又 有 机 遇 48

49 2. 技 术 现 状 (1) 常 见 心 脑 血 管 复 方 制 剂 高 血 压 高 血 脂 高 血 糖 不 仅 会 加 剧 冠 心 病, 还 可 能 诱 发 心 梗 和 脑 梗 因 此, 治 疗 一 种 心 血 管 疾 病 的 同 时 要 兼 顾 改 善 其 它 潜 在 的 疾 病, 为 此 临 床 上 一 般 采 用 复 方 制 剂 如 使 用 氨 氯 地 平 / 阿 伐 他 汀 钙 复 方 片 剂, 将 降 压 与 降 血 脂 有 机 结 合, 减 少 冠 心 病 发 生 机 会 ; 微 粒 化 非 诺 贝 特 / 阿 伐 他 汀, 对 血 脂 的 改 善 有 互 补 作 用 ; 贝 那 普 利 和 氨 氯 地 平 的 复 方 制 剂, 对 高 血 压 肾 脏 损 害 及 慢 性 肾 小 球 肾 炎 具 有 良 好 肾 血 流 动 力 学 作 用 ; 烟 酸 / 洛 伐 他 汀 组 合 的 复 方 制 剂 (Nicostatin), 依 泽 替 麦 / 辛 伐 他 汀 组 合 的 复 方 制 剂 的 降 脂 作 用, 不 仅 明 显 优 于 任 何 一 种 单 用 制 剂, 而 且 能 减 少 毒 副 作 用 ; 贝 那 普 利 氢 氯 噻 嗪 片, 适 用 于 单 药 治 疗 不 能 达 标 的 高 血 压 患 者 高 危 高 血 压 患 者 盐 敏 感 型 高 血 压 患 者, 还 适 用 于 高 血 压 合 并 糖 尿 病 肾 病 收 缩 期 高 血 压 高 血 压 合 并 心 力 衰 竭 和 高 血 压 老 年 患 者, 也 可 用 以 预 防 卒 中 复 发 (2) 多 元 给 药 系 统 新 技 术 多 元 给 药 系 统 新 技 术, 既 能 将 不 同 组 分 分 散 在 不 同 微 丸 单 元, 又 可 通 过 包 衣 上 药 的 形 式 将 各 组 分 集 中 于 一 个 微 丸 上, 剂 量 调 节 更 加 灵 活 49

50 (3) 多 重 危 险 因 素 联 合 控 制 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 提 出, 心 血 管 疾 病 治 疗 策 略 需 要 从 单 独 治 疗 危 险 因 素 转 变 为 全 面 控 制 心 血 管 疾 病 危 险 因 素 高 血 压 治 疗 的 主 要 目 的, 是 要 最 大 限 度 地 降 低 心 脑 血 管 病 死 亡 和 病 残 的 总 危 险 这 就 要 求 在 控 制 血 压 的 同 时, 对 所 有 可 逆 性 心 脑 血 管 病 危 险 因 素 ( 如 吸 烟 高 胆 固 醇 血 症 糖 尿 病 肥 胖 Hcy 升 高 等 ) 进 行 干 预 盎 格 鲁 一 斯 堪 的 那 维 亚 心 脏 终 点 试 验 (ASCOT) 结 果 显 示, 单 纯 从 降 压 看,CCB 和 ACEI 与 β- 受 体 阻 滞 剂 和 利 尿 剂 相 比, 能 降 低 冠 脉 事 件 13% 卒 中 23%; 如 果 联 合 他 汀 降 脂, 则 可 以 降 低 冠 脉 事 件 36% 卒 中 27% 现 有 的 循 证 医 学 并 未 发 现 降 压 药 能 够 同 时 降 低 患 者 的 Hcy 水 平 要 最 大 限 度 地 降 低 高 血 压 患 者 脑 卒 中 风 险, 在 服 用 降 压 药 物 的 同 时, 可 以 加 用 叶 酸 以 降 低 血 浆 Hcy 水 平 3. 技 术 发 展 趋 势 复 方 制 剂 的 创 新, 应 根 据 析 因 分 析 设 计 方 案 进 行 深 入 的 临 床 研 究, 从 而 :1 确 定 复 方 制 剂 中 各 成 分 最 佳 比 例 ;2 探 索 最 佳 给 药 方 案 ;3 确 定 适 用 人 群 ;4 明 确 安 全 性 和 有 效 性 (1) 针 对 多 重 危 险 因 素 的 复 方 制 剂 例 如 高 Hcy 血 症 会 明 显 抑 制 血 管 内 皮 功 能 血 浆 总 Hcy 水 平 每 升 高 5μmol/L, 冠 状 动 脉 疾 病 危 险 度 增 加 1.6 倍, 脑 50

51 51 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 血 管 疾 病 危 险 度 增 加 1.8 倍, 外 周 血 管 疾 病 危 险 度 增 加 6.8 倍, 与 胆 固 醇 升 高 0.5mmol/L 对 心 脑 血 管 疾 病 的 危 险 度 相 当 各 类 降 血 压 降 血 脂 或 降 血 糖 药 物 与 叶 酸 组 成 的 复 方 制 剂, 能 显 著 减 少 脑 卒 中 和 心 血 管 事 件 的 发 生 率 (2) 添 加 利 尿 剂 氢 氯 噻 嗪 的 复 方 制 剂 临 床 研 究 证 实, 血 管 紧 张 素 受 体 阻 断 剂 (ARB) 联 合 利 尿 剂 氢 氯 噻 嗪 (HCTZ) 的 降 压 效 应 明 显 优 于 ARB 联 合 ACEI, 也 优 于 翻 倍 大 剂 量 ARB (3) 含 钙 离 子 通 道 拮 抗 剂 (CCB) 的 复 方 制 剂 苯 磺 酸 氨 氯 地 平 / 阿 托 伐 他 汀 (Caduet) 复 方 制 剂, 能 够 同 时 治 疗 高 血 压 和 高 胆 固 醇 两 种 心 血 管 疾 病 缬 沙 坦 / 氨 氯 地 平 (Exforge) 复 方 制 剂, 被 FDA 批 准 用 于 仅 使 用 ARB 或 CCB 血 压 得 不 到 有 效 控 制 的 患 者, 或 用 于 使 用 任 何 一 类 药 物 出 现 限 剂 量 不 良 反 应 的 患 者 (4) 双 重 抑 制 胆 固 醇 源 的 复 方 制 剂 伊 泽 替 米 (ezetimibe)/ 辛 伐 他 汀 片 (Vytrorin) 复 方 制 剂, 用 于 治 疗 血 胆 固 醇 过 多 复 方 片 内 的 伊 泽 替 米 抑 制 胆 固 醇 肠 内 吸 收, 辛 伐 他 汀 减 少 胆 固 醇 肝 产 生 临 床 研 究 表 明, 复 方 伊 泽 替 辛 伐 他 汀 片 不 会 增 加 他 汀 类 药 物 和 其 它 调 脂 药 物 不 良 反 应 ( 如 肌 病 和 横 纹 肌 溶 解 等 ) 的 发 生 率 (5) 一 种 剂 型 多 种 治 疗 用 途 的 复 方 制 剂 A. 同 时 治 疗 糖 尿 病 和 高 血 压 的 复 方 制 剂

52 52 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 武 田 公 司 研 制 的 一 种 糖 尿 病 性 高 血 压 复 方 药, 已 在 美 国 开 展 Ⅲ 期 临 床 试 验 该 复 方 由 口 服 抗 糖 尿 病 药 物 Actos(pioglitazone, 吡 格 列 酮 ) 与 还 处 于 研 发 中 的 血 管 紧 缩 素 Ⅱ 拮 抗 剂 TAK-536 组 成 能 够 改 善 胰 岛 素 耐 受 性 的 吡 格 列 酮, 还 兼 具 抗 高 血 压 和 保 护 糖 尿 病 人 器 官 免 受 损 害 的 作 用 B. 同 时 治 疗 高 血 压 和 高 胆 固 醇 的 复 方 制 剂 辉 瑞 公 司 研 究 开 发 的 复 方 苯 磺 酸 氨 氯 地 平 / 阿 托 伐 他 汀 片 (Caduet), 由 钙 通 道 阻 断 剂 (CCB) 氨 氯 地 平 ( 络 活 喜 ) 和 他 汀 类 降 血 脂 药 物 阿 托 伐 他 汀 ( 立 普 妥 ) 组 成, 可 用 于 治 疗 高 血 压 合 并 高 胆 固 醇 症 研 究 显 示, 患 者 服 用 Caduet 可 以 实 现 同 时 控 制 血 压 和 胆 固 醇 的 目 标 该 药 耐 受 性 好, 可 与 其 它 抗 高 血 压 药 ( 包 括 噻 嗪 类 利 尿 药 β- 受 体 阻 滞 药 和 血 管 紧 张 素 转 化 酶 抑 制 剂 ) 同 时 使 用 (6) 个 性 化 给 药 的 复 方 制 剂 复 方 硝 酸 异 山 梨 酯 20mg/ 盐 酸 肼 屈 嗪 37.5mg 片 (BiDil), 主 要 用 于 治 疗 黑 色 人 种 的 心 力 衰 竭 该 制 剂 可 延 长 高 血 压 所 致 心 力 衰 竭 患 者 的 生 存 期, 也 可 以 作 为 自 我 判 断 心 力 衰 竭 的 非 洲 裔 人 种 患 者 的 辅 助 治 疗 手 段 (7) 增 加 新 适 应 证 的 复 方 制 剂 默 克 公 司 复 方 氯 沙 坦 钾 / 氢 氯 噻 嗪 片 (Hyzaar) 申 请 增 加 新 适 应 证 其 可 降 低 高 血 压 患 者 休 克 和 左 心 室 肥 大 的 危 险 性

53 (8) 低 剂 量 固 定 复 方 的 制 剂 全 球 第 一 个 用 于 治 疗 高 血 压 的 低 剂 量 固 定 复 方 制 剂 -- 默 克 公 司 的 比 索 洛 尔 / 氢 氯 噻 嗪 片 ( 诺 释 ) 已 在 中 国 上 市 诺 释 将 高 选 择 性 β1- 受 体 阻 滞 剂 比 索 洛 尔 (2.5mg) 与 噻 嗪 类 利 尿 剂 氢 氯 噻 嗪 (6.25mg) 合 二 为 一, 可 使 轻 中 度 高 血 压 患 者 的 降 压 有 效 率 提 高 至 84%, 还 因 其 独 特 的 低 剂 量, 避 免 了 剂 量 依 赖 性 不 良 反 应 的 增 加 (9) 针 对 我 国 脑 卒 中 病 因 多 靶 点 开 发 复 方 创 新 药 目 前 中 国 高 血 压 病 人 有 2.7 亿,75% 属 于 伴 有 同 型 半 胱 氨 酸 升 高 的 H 型 高 血 压 开 发 降 压 药 与 叶 酸 组 成 的 复 方 制 剂, 可 以 降 低 中 国 人 脑 卒 中 发 生 风 险 4. 代 表 产 品 A. 国 内 代 表 产 品 国 内 企 业 心 血 管 疾 病 药 物 生 产 以 单 方 仿 制 为 主, 复 方 和 原 研 品 种 较 少 国 内 原 研 的 复 方 高 血 压 药 物, 上 市 的 仅 有 深 圳 奥 萨 的 依 叶 依 叶 ( 马 来 酸 依 那 普 利 叶 酸 片 ) 是 首 个 针 对 中 国 人 群 研 发 的 药 物 在 降 血 压 的 同 时, 依 叶 还 能 够 降 低 人 体 血 浆 同 型 半 胱 氨 酸 的 水 平 为 指 导 个 体 化 用 药, 奥 萨 同 时 开 发 有 依 叶 的 配 对 产 品 --MTHFR 基 因 诊 断 试 剂 盒 有 关 依 叶 的 研 究 成 果 已 被 列 入 欧 洲 和 美 国 脑 卒 中 防 治 指 南, 作 为 重 要 的 循 证 依 据 53

54 表 3-6 国 内 复 方 制 剂 相 关 生 产 企 业 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 企 业 名 称 产 品 名 称 适 应 症 深 圳 奥 萨 制 药 依 那 普 利 叶 酸 片 高 血 压 华 润 赛 科 药 业 缬 沙 坦 氢 氯 噻 嗪 片 高 血 压 齐 鲁 制 药 复 方 单 硝 酸 异 山 梨 酯 缓 释 片 心 绞 痛 苏 州 东 瑞 制 药 氯 沙 坦 钾 氢 氯 噻 嗪 片 高 血 压 重 庆 圣 华 曦 比 索 洛 尔 氢 氯 噻 嗪 片 高 血 压 恒 瑞 医 药 阿 司 匹 林 双 嘧 达 莫 缓 释 胶 囊 心 瓣 手 术 再 狭 窄 / 中 风 天 津 力 生 制 药 氨 苯 蝶 啶 氢 氯 噻 嗪 片 治 疗 轻 中 度 原 发 性 高 血 压 北 京 双 鹤 复 方 利 血 平 氨 苯 迭 喋 啶 片 高 血 压 正 大 天 晴 制 药 厄 贝 沙 坦 氢 氯 噻 嗪 片 高 血 压 广 州 南 新 制 药 贝 那 普 利 氢 氯 噻 嗪 片 高 血 压 浙 江 华 海 药 业 厄 贝 沙 坦 氢 氯 噻 嗪 片 高 血 压 B. 国 外 代 表 产 品 主 要 有 瑞 士 诺 华 制 药 的 缬 沙 坦 和 贝 那 普 利, 法 国 赛 诺 菲 的 氯 吡 格 雷 和 依 诺 肝 素 钠, 美 国 辉 瑞 的 阿 托 伐 他 汀 钙 和 氨 氯 地 平, 默 沙 东 的 辛 伐 他 汀 依 折 麦 布 洛 伐 他 汀 依 那 普 利, 百 时 美 的 阿 哌 沙 班 福 辛 普 利 钠 普 伐 他 汀 钠 卡 托 普 利 贝 尼 地 平, 阿 斯 利 康 的 瑞 舒 伐 他 汀 钙, 拜 耳 的 硝 苯 地 平 阿 司 匹 林 利 伐 沙 班, 勃 林 格 殷 格 翰 的 达 比 加 群 酯, 葛 兰 素 史 克 的 磺 达 肝 葵 钠 等 上 述 产 品 基 本 囊 括 了 高 血 压 降 血 脂 心 衰 抗 凝 血 等 心 血 管 疾 病 药 物 54

55 最 近 公 布 的 临 床 试 验 数 据 显 示, 诺 华 制 药 新 型 心 血 管 复 方 制 剂 LCZ696( 血 管 紧 张 素 II 抑 制 剂 缬 沙 坦 和 脑 啡 肽 酶 抑 制 剂 AHU-377 的 复 方 ) 在 减 少 射 血 分 数 保 留 的 心 衰 (HFpEF) 患 者 心 血 管 死 亡 率 以 及 降 低 因 心 衰 恶 化 导 致 的 住 院 率 方 面, 均 优 于 ACE 抑 制 剂 (ACEI) 依 那 普 利 ( 治 疗 心 衰 的 基 石 ) 表 3-7 国 外 复 方 制 剂 相 关 生 产 企 业 企 业 名 称 产 品 名 称 适 应 症 赛 诺 菲 (Sanofi-aventisgroupe) 勃 林 格 殷 格 翰 公 司 (BoehringerIngelheim International GmbH) 诺 华 (Novartis Europharm Ltd) 厄 贝 沙 坦 氢 氯 噻 嗪 片 厄 贝 沙 坦 氨 氯 地 平 片 赛 诺 菲 (Sanofi-aventisgroupe) 雷 米 普 利 氢 氯 噻 嗪 片 硫 酸 氢 氯 吡 格 雷 片 替 米 沙 坦 氨 氯 地 平 片 替 米 沙 坦 氢 氯 噻 嗪 片 双 嘧 达 莫 阿 司 匹 林 缓 释 胶 囊 阿 利 吉 仑 氨 氯 地 平 片 诺 华 (Novartis Europharm Ltd) 苯 磺 酸 氨 氯 地 平 缬 沙 坦 氢 氯 噻 嗪 片 缬 沙 坦 氨 氯 地 平 片 缬 沙 坦 氢 氯 噻 嗪 片 阿 利 吉 仑 氨 氯 地 平 氢 氯 噻 嗪 片 氨 氯 地 平 贝 那 普 利 片 阿 利 吉 仑 氢 氯 噻 嗪 片 原 发 性 高 血 压 高 血 压 高 血 压 抗 凝 血 原 发 性 高 血 压 原 发 性 高 血 压 中 风 原 发 性 高 血 压 原 发 性 高 血 压 原 发 性 高 血 压 原 发 性 高 血 压 高 血 压 高 血 压 原 发 性 高 血 压 第 一 三 共 (Daiichi Sankyo 奥 美 沙 坦 氨 氯 地 平 氢 氯 噻 嗪 高 血 压 55

56 Co Ltd) 片 武 田 制 药 (Takeda Pharmaceutical Co Ltd) 奥 美 沙 坦 氨 氯 地 平 片 坎 地 沙 坦 酯 氨 氯 地 平 片 阿 齐 沙 坦 氯 噻 嗪 片 阿 齐 沙 坦 氨 氯 地 平 片 坎 地 沙 坦 氢 氯 噻 嗪 片 高 血 压 高 血 压 高 血 压 高 血 压 高 血 压 三 共 (Sankyo Co Ltd) 奥 美 沙 坦 氢 氯 噻 嗪 片 高 血 压 奥 美 沙 坦 阿 折 地 平 片 高 血 压 默 克 (Merck KGaA) 比 索 洛 尔 氢 氯 噻 嗪 片 高 血 压 比 索 洛 尔 氨 氯 地 平 片 高 血 压 辉 瑞 (Pfizer Inc) 喹 那 普 利 氢 氯 噻 嗪 片 高 血 压 氨 氯 地 平 阿 托 伐 他 汀 钙 片 高 血 压 合 并 高 血 脂 艾 伯 维 (Abbott) 非 诺 贝 特 辛 伐 他 汀 片 降 血 脂 烟 酸 辛 伐 他 汀 片 烟 酸 洛 伐 他 汀 降 血 脂 降 血 脂 施 维 雅 (Servier) 培 哚 普 利 吲 达 帕 胺 片 高 血 压 培 哚 普 利 氨 氯 地 平 片 培 哚 普 利 氨 氯 地 平 阿 托 伐 他 汀 钙 片 高 血 压 冠 心 病 / 高 血 压 / 高 血 脂 默 沙 东 (Merck & Co Inc) 氯 沙 坦 氢 氯 噻 嗪 片 高 血 压 百 时 美 (Bristol-Myers Squibb Co) 韩 美 制 药 (Hanmi Pharmaceutical Co Ltd) 赖 诺 普 利 氢 氯 噻 嗪 片 依 那 普 利 氢 氯 噻 嗪 片 依 折 麦 布 阿 托 伐 他 汀 钙 片 依 折 麦 布 辛 伐 他 汀 片 福 辛 普 利 氢 氯 噻 嗪 片 普 伐 他 汀 阿 司 匹 林 片 右 旋 樟 脑 磺 酸 氨 氯 地 平 氯 沙 坦 片 高 血 压 高 血 压 降 血 脂 降 血 脂 高 血 压 心 肌 梗 死 ; 中 风 高 血 压 56

57 厄 贝 沙 坦 阿 托 伐 他 汀 钙 片 高 血 压 合 并 高 血 脂 Kyungdong Pharm Co Ltd 氨 氯 地 平 阿 托 伐 他 汀 钙 片 高 血 压 合 并 高 血 脂 拜 耳 先 灵 (Bayer Schering Pharma AG) PronovaBioPharma ASA FerrerInternacional SA 阿 斯 利 康 (AstraZeneca plc) 赛 诺 菲 / 百 时 美 (SanofiPharma Bristol-Myers Squibb SNC) 氯 沙 坦 氢 氯 噻 嗪 片 半 乳 糖 / 棕 榈 酸 注 射 剂 二 十 二 碳 六 烯 酸 乙 酯 / 二 十 碳 五 烯 酸 乙 酯 胶 囊 阿 司 匹 林 / 辛 伐 他 汀 / 雷 米 普 利 片 阿 司 匹 林 埃 索 美 拉 唑 片 氨 氯 地 平 美 托 洛 尔 片 美 托 洛 尔 氢 氯 噻 嗪 片 氯 吡 格 雷 阿 司 匹 林 片 高 血 压 心 血 管 疾 病 动 脉 粥 硬 化 / 高 血 脂 / 高 甘 油 三 脂 血 症 / 心 肌 梗 死 心 血 管 疾 病 / 高 胆 固 醇 血 症 / 高 血 压 血 栓 高 血 压 高 血 压 血 栓 SK Chemicals Co Ltd 西 洛 他 唑 银 杏 叶 提 取 物 片 周 围 动 脉 硬 化 闭 塞 病 / 中 风 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 替 米 沙 坦 左 旋 氨 氯 地 平 片 高 血 压 ChiesiFarmaceuticiSpA 地 拉 普 利 马 尼 地 平 片 高 血 压 Ciba-Geigy AG 贝 那 普 利 氢 氯 噻 嗪 片 高 血 压 Astra AB 非 洛 地 平 雷 米 普 利 片 高 血 压 盐 野 义 (Shionogi & Co Ltd) 厄 贝 沙 坦 三 氯 噻 嗪 片 高 血 压 RecordatiSpA 乐 卡 地 平 依 那 普 利 片 高 血 压 Vita-Invest SA 依 那 普 利 尼 群 地 平 片 高 血 压 Daewoong Pharmaceutical 奥 美 沙 坦 瑞 舒 伐 他 汀 钙 片 高 血 压 合 并 高 血 脂 57

58 Co Ltd King Pharmaceuticals R&D Inc Ahn-Gook Pharmaceuticals Co Ltd 阿 特 维 斯 集 团 (Actavis Group hf) 肼 苯 哒 嗪 硝 酸 异 山 梨 酯 片 缬 沙 坦 左 旋 氨 氯 地 平 片 替 米 沙 坦 氢 氯 噻 嗪 片 心 力 衰 竭 高 血 压 原 发 性 高 血 压 Ajinomoto Co Inc 缬 沙 坦 西 尼 地 平 片 高 血 压 LG Life Sciences Ltd 缬 沙 坦 乐 卡 地 平 片 高 血 压 保 宁 制 药 (Boryung Pharm Co Ltd) ( 三 ) 中 药 1. 产 业 现 状 非 马 沙 坦 氢 氯 噻 嗪 片 高 血 压 (1) 市 场 规 模 持 续 增 长, 未 来 仍 有 发 展 空 间 一 项 重 点 城 市 样 本 医 院 中 成 药 采 购 调 查 统 计 显 示, 心 脑 血 管 类 药 物 占 医 院 中 成 药 采 购 比 例 的 三 成 以 上, 排 名 居 首 位 ( 见 图 3-1) 图 3-1: 重 点 医 院 中 成 药 采 购 状 况 资 料 来 源 : 南 方 所 58

59 59 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) (2) 呈 现 竞 争 激 烈 格 局, 市 场 集 中 度 不 高 国 内 诸 多 企 业 看 好 心 脑 血 管 中 成 药, 纷 纷 积 极 进 军 该 领 域 目 前, 心 脑 血 管 中 成 药 市 场 的 集 中 度 依 然 不 高, 强 势 品 种 的 竞 争 优 势 还 不 明 显 主 要 原 因 有 下 : A. 过 去 药 监 部 门 审 批 过 于 宽 松, 导 致 大 批 技 术 质 量 疗 效 存 在 缺 陷 的 产 品 也 能 够 进 入 市 场 同 一 品 种, 仅 更 换 剂 型 包 装 后, 就 能 改 头 换 面 成 为 新 药 上 市 B. 同 个 品 种 多 个 厂 家 生 产, 虽 然 生 产 技 术 和 工 艺 差 异 很 大, 但 在 药 品 招 标 时, 却 常 常 唯 价 是 问, 质 优 产 品 难 以 体 现 市 场 价 值 C. 一 些 药 企 由 于 品 牌 知 名 度 不 足, 又 没 有 足 够 的 营 销 资 源, 往 往 采 取 招 商 承 包 的 方 式 进 行 销 售, 采 用 一 些 不 规 范 的 促 销 手 段, 致 使 真 正 的 好 产 品 难 以 出 头 D. 地 方 保 护 主 义 下, 各 地 区 招 标 容 易 青 睐 本 地 生 产 的 药 品, 许 多 小 型 药 厂 依 靠 当 地 局 限 的 市 场 生 存, 而 真 正 的 好 产 品 反 而 难 以 进 入 2009 年 推 行 的 新 医 改 方 案, 明 确 提 到 要 加 大 力 度 打 击 不 规 范 的 药 品 购 销 沉 疴, 严 格 取 缔 商 业 贿 赂 等 促 销 方 式 在 药 品 招 标 方 面, 提 高 品 牌 和 质 量 的 权 重, 让 真 正 技 术 研 发 型 公 司 体 现 其 产 品 价 值, 并 让 药 品 营 销 模 式 回 归 正 统 的 学 术 推 广 方 式

60 60 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 在 药 品 注 册 方 面, 从 严 审 查, 整 改 单 一 品 种 重 复 申 报, 促 进 创 新 药 物 注 册, 逐 步 解 决 国 内 药 企 多 小 散 乱 以 及 药 品 研 制 环 节 秩 序 混 乱 等 问 题 过 去 两 年 的 监 管 报 告 显 示, 药 品 注 册 的 不 批 准 率 ( 含 退 审 和 不 予 批 准 ) 稳 定 在 60% 以 上, 并 对 17 多 万 个 药 品 批 准 文 号 的 可 溯 源 性 进 行 了 清 查, 撤 消 了 在 真 实 性 规 范 性 和 技 术 上 存 在 缺 陷 和 问 题 的 4300 多 个 注 册 文 号 (3) 医 院 终 端 以 注 射 剂 型 为 主, 口 服 制 剂 主 要 分 布 OTC 市 场 心 脑 血 管 中 成 药 主 要 有 注 射 和 口 服 两 大 剂 型 注 射 液 剂 型, 适 合 危 急 重 症 患 者 抢 救 2008 年 重 点 城 市 样 本 医 院 统 计 显 示, 注 射 液 剂 型 使 用 比 重 超 过 五 成 口 服 剂 型 中, 使 用 比 率 依 次 是 胶 囊 片 剂 丸 剂 颗 粒 口 服 品 种 疗 效 较 缓, 适 合 心 脑 血 管 疾 病 的 预 防 ( 例 如 降 血 压 降 血 脂 降 低 血 液 粘 稠 度 改 善 微 循 环 改 善 心 脑 细 胞 供 养 等 等 ), 以 及 心 梗 冠 心 病 脑 中 风 等 急 性 发 作 期 后 的 病 后 调 养 在 零 售 市 场, 口 服 类 药 物 则 占 据 了 80% 以 上 的 份 额 (4) 未 来 发 展 方 向 尽 管 中 药 有 清 晰 的 活 血 化 淤 药 理 模 式, 中 药 治 疗 也 与 心 脑 血 管 疾 病 多 组 分 多 靶 点 多 层 次 的 整 体 医 学 模 式 非 常 契 合, 国 内 每 年 都 有 新 的 中 药 应 用 于 临 床 治 疗 冠 心 病 ; 但 大 多 数 中 药 始 终 未 能 走 出 国 门, 踏 进 国 际 市 场 原 因 除 药 理 学 研

61 究 有 效 药 物 成 分 药 代 过 程 并 不 十 分 明 确 外, 更 主 要 的 是 未 充 分 采 用 国 际 统 一 的 疗 效 标 准 证 明 中 药 治 疗 冠 心 病 疗 效 和 安 全 性 优 势 因 此, 突 破 中 药 物 质 基 础 质 量 控 制 二 次 开 发 中 产 业 化 关 键 技 术, 是 未 来 中 药 开 发 的 重 要 方 向 2. 代 表 产 品 我 国 心 脑 血 管 中 药 生 产 企 业, 除 了 成 都 地 奥 步 长 集 团 和 天 士 力 外, 以 岭 药 业 山 西 中 远 威 药 业 金 陵 药 业 等 企 业 也 占 据 重 要 地 位 目 前 市 场 份 额 占 比 较 大 的 优 势 品 种 有 : (1) 拥 有 自 主 知 识 产 权 的 专 利 品 种 如 以 岭 的 通 心 络 胶 囊 步 长 丹 红 注 射 液 天 士 力 的 复 方 丹 参 滴 丸 (2) 生 产 批 文 不 多 市 场 集 中 度 相 对 较 高 的 非 独 家 品 种 如 醒 脑 静 注 射 液 银 杏 达 莫 注 射 液 血 栓 通 注 射 液 (3) 临 床 用 量 很 大, 市 场 竞 争 激 烈 的 品 种 如 银 杏 叶 片 图 3-2:2008 年 重 点 城 市 样 本 医 院 心 脑 血 管 中 成 药 销 售 主 要 品 种 资 料 来 源 : 南 方 所 61

62 图 3-2 中 的 8 个 品 种, 步 长 的 丹 红 注 射 液 和 以 岭 的 通 心 络 胶 囊 是 独 家 产 品, 其 他 6 个 品 种 都 有 多 家 生 产, 尤 其 银 杏 叶 片 70 余 个 厂 家 都 有 生 产 批 文, 竞 争 非 常 剧 烈 图 3-3:2008 前 8 位 心 脑 血 管 品 种 的 生 产 企 业 * 标 注 为 代 表 生 产 企 业 资 料 来 源 :SFDA 中 药 药 材 应 用, 以 银 杏 叶 最 多, 其 次 是 丹 参 和 三 七 三 味 药 材 功 效 均 为 活 血 化 瘀, 主 要 适 用 于 循 环 障 碍 心 脑 血 管 疾 病, 如 冠 心 病 脑 中 风 等 图 3-4: 样 本 医 院 市 场 市 场 份 额 排 名 前 列 的 厂 家 资 料 来 源 : 南 方 所 62

63 (1) 天 士 力 天 士 力 一 直 专 注 心 脑 血 管 药 物 研 发 拳 头 产 品 复 方 丹 参 滴 丸 国 内 年 销 售 额 超 过 10 亿 元, 主 要 用 于 冠 心 病 心 绞 痛 的 预 防 治 疗 和 急 救 滴 丸 剂 型, 属 于 固 态 分 子 分 散 体 系, 进 入 体 内 可 迅 速 释 放, 有 利 于 充 分 吸 收 发 挥 疗 效, 克 服 了 传 统 中 药 起 效 慢 药 效 低 不 适 合 急 救 的 缺 点 (2) 神 威 药 业 神 威 药 业 是 中 国 最 大 的 中 药 注 射 液 生 产 商, 年 产 注 射 液 20 亿 支 代 表 产 品 : 清 开 灵 注 射 液 舒 血 宁 注 射 液 参 麦 注 射 液 后 两 者 用 于 心 脑 血 管 疾 病 的 治 疗, 在 同 品 种 的 市 场 份 额 中 排 名 第 一 近 年 来 公 司 开 发 口 服 剂 型, 以 软 胶 囊 和 颗 粒 为 代 表 如 用 于 脑 梗 塞 冠 心 病 心 梗 的 恢 复 期 治 疗 和 预 防 的 五 福 心 脑 清 软 胶 囊 二 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 药 物 研 发 状 况 ( 一 ) 深 圳 市 相 关 领 域 国 内 外 对 比 分 析 1. 深 圳 心 脑 血 管 化 药 发 展 现 状 信 立 泰 药 业 在 心 脑 血 管 产 品 研 发 方 面 具 有 较 强 的 优 势 其 产 品 泰 嘉 ( 硫 酸 氢 氯 吡 格 雷 ) 属 国 内 首 仿, 具 有 8 年 保 护 期, 所 处 细 分 行 业 市 场 容 量 大 开 发 泰 嘉, 信 立 泰 没 有 盲 目 仿 制 原 研 赛 诺 菲 75mg 规 格, 而 是 开 发 了 25mg 规 格, 成 为 25mg 63

64 硫 酸 氢 氯 吡 格 雷 片 原 研 企 业 25mg 两 片 用 药 更 适 合 亚 洲 人 群 另 外, 信 立 泰 抗 凝 血 药 物 比 伐 卢 定 降 血 压 药 物 贝 那 普 利 也 都 是 国 内 首 仿, 降 血 压 药 物 阿 利 沙 坦 酯 是 国 内 唯 一 具 有 自 主 知 识 产 权 的 沙 坦 类 药 物 奥 萨 制 药 在 心 脑 血 管 化 药 研 发 方 面 也 做 出 了 较 大 贡 献 公 司 研 发 生 产 1 类 新 药 依 叶 ( 马 来 酸 依 那 普 利 叶 酸 片 ) 已 进 入 医 保 目 录 依 叶 的 诞 生, 不 仅 代 表 了 复 方 药 物 和 个 体 化 医 学 的 未 来 新 药 研 发 方 向, 还 探 索 出 了 一 条 适 合 国 情 的 新 药 创 新 道 路, 给 我 国 医 药 创 新 体 制 改 革 提 供 了 重 要 启 示 海 普 瑞 药 业 在 抗 凝 血 药 肝 素 钠 研 发 领 域 精 耕 细 作, 独 创 了 世 界 领 先 的 肝 素 钠 杂 质 与 组 合 分 离 技 术 基 团 完 整 性 保 护 和 活 性 释 放 技 术 等 核 心 工 艺 技 术 体 系 健 元 医 药 利 用 现 代 药 物 化 学 原 理, 对 葛 根 素 进 行 化 学 结 构 修 饰, 将 其 水 溶 性 提 高 了 200 多 倍 研 发 的 注 射 用 葛 根 素 磷 酸 酯 钠 如 能 成 功, 则 会 大 大 增 强 深 圳 心 脑 血 管 领 域 注 射 剂 的 研 发 和 创 新 实 力 深 圳 心 脑 血 管 化 药 虽 已 有 产 品 开 发 成 功 上 市, 但 整 体 创 新 能 力 还 不 够, 多 数 产 品 还 是 仿 制, 没 有 诞 生 具 有 重 磅 意 义 的 产 品 至 2014 年, 全 市 约 有 11 家 企 业 申 报 了 或 申 报 过 心 血 管 药 物 ( 见 表 3-8) 64

65 表 3-8. 深 圳 主 要 医 药 企 业 申 报 心 血 管 药 物 汇 总 公 司 已 申 报 主 要 品 种 适 应 症 备 注 万 乐 注 射 用 比 伐 芦 定 不 稳 定 型 心 绞 痛 患 者 接 受 PTCA 术 ; 经 皮 干 预 冠 脉 的 急 性 缺 血 性 并 发 症 奥 萨 硫 酸 氢 氯 吡 格 雷 片 预 防 和 治 疗 因 血 小 板 高 聚 集 状 态 引 起 的 心 脑 及 其 它 动 脉 的 循 环 障 碍 疾 病 马 来 酸 依 那 普 利 叶 酸 片 用 于 治 疗 原 发 性 高 血 压, 适 用 于 伴 有 血 浆 同 型 半 胱 氨 酸 水 平 升 高 者 马 来 酸 依 那 普 利 降 低 高 血 压 病 人 的 血 压, 叶 酸 可 降 低 血 浆 同 型 半 胱 氨 酸 水 平 I 类 新 药 健 康 元 药 业 集 团 股 份 有 限 公 司 海 滨 厄 贝 沙 坦 片 治 疗 原 发 性 高 血 压, 合 并 高 血 压 的 2 型 糖 尿 病 肾 病 的 治 疗 丽 珠 缬 沙 坦 胶 囊 治 疗 轻 中 度 原 发 性 高 血 压 赖 诺 普 利 胶 囊 适 用 于 治 疗 原 发 性 高 血 压 及 肾 血 管 性 高 血 压, 可 单 独 使 用 或 与 其 它 类 的 抗 高 血 压 药 如 利 尿 药 合 并 使 用 充 血 性 心 力 衰 竭 患 者, 在 用 洋 地 黄 或 利 尿 剂 效 果 不 好 时 可 加 用 本 品 苯 磺 酸 氨 氯 地 平 胶 囊 1. 高 血 压 病 可 单 独 使 用 本 品 治 疗, 也 可 与 其 它 抗 高 血 压 药 物 合 用 2. 慢 性 稳 定 性 心 绞 痛 及 变 异 性 心 绞 痛 可 单 独 使 用 本 品 治 疗, 也 可 与 其 它 抗 心 绞 痛 药 物 合 用 65

66 劳 麦 纳 用 于 治 疗 高 血 压 危 象 ( 如 血 压 急 剧 升 高 ), 重 度 和 极 重 度 高 血 压, 以 及 难 治 性 高 血 压 用 于 控 制 围 手 术 期 高 血 压 单 硝 酸 异 山 梨 酯 片 冠 心 病 的 长 期 治 疗 ; 心 绞 痛 的 预 防 ; 心 肌 梗 死 后 持 续 心 绞 痛 的 治 疗 ; 与 洋 地 黄 和 / 或 利 尿 剂 联 合 应 用, 治 疗 慢 性 充 血 性 心 力 衰 竭 卡 维 地 洛 片 注 射 用 胰 激 肽 原 酶 高 血 压, 心 血 管 内 科 血 管 扩 张 药 有 改 善 微 循 环 作 用 主 要 用 于 微 循 环 障 碍 性 疾 病, 如 糖 尿 病 引 起 的 肾 病, 周 围 神 经 病, 视 网 膜 病, 眼 底 病 及 缺 血 性 脑 血 管 病, 也 可 用 于 高 血 压 病 的 辅 助 治 疗 洛 伐 他 汀 片 高 胆 固 醇 血 症, 高 脂 血 症, 心 血 管 内 科 海 普 瑞 肝 素 钠, 用 于 防 治 血 栓 形 成 或 栓 塞 性 疾 病 ( 如 心 肌 梗 死 血 栓 性 静 脉 炎 肺 栓 塞 等 ); 各 种 原 因 首 家 FDA 认 证 引 起 的 弥 漫 性 血 管 内 凝 血 (DIC); 也 用 于 血 液 透 析 体 外 循 环 导 管 术 微 血 管 手 术 等 操 作 中 及 某 些 血 液 标 本 或 器 械 的 抗 凝 处 理 翰 宇 注 射 用 奥 扎 格 雷 钠 用 于 治 疗 急 性 血 栓 性 脑 梗 死 和 脑 梗 死 所 伴 随 的 运 动 障 碍 66

67 深 圳 致 君 缬 沙 坦 氨 氯 地 平 片 治 疗 原 发 性 高 血 压 本 品 用 于 单 药 治 疗 不 能 充 分 控 制 血 压 的 患 者 氨 氯 地 平 阿 托 伐 他 汀 高 血 压, 冠 心 病 钙 片 瑞 舒 伐 他 汀 钙 片 适 用 于 原 发 性 高 胆 固 醇 血 症 (Ⅱa 型, 包 括 杂 合 子 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 ) 或 混 合 性 脂 血 障 碍 (Ⅱb 型 ) 患 者 在 节 食 或 锻 炼 疗 法 不 理 想 的 辅 助 治 疗 阿 托 伐 他 汀 钙 片 复 方 依 折 麦 布 辛 伐 他 汀 钙 片 原 发 性 高 胆 固 醇 血 症 患 者 降 脂 治 疗 用 药 用 于 降 低 胆 固 醇 及 降 低 血 脂, 利 用 其 联 合 复 方 制 剂 在 其 他 降 脂 治 疗 无 效 时 用 于 降 低 HoFH 患 者 的 TC 和 LDL-C 水 平 信 立 泰 硫 酸 氢 氯 吡 格 雷 预 防 和 治 疗 因 血 小 板 高 聚 集 状 态 引 起 的 心 脑 及 其 它 动 脉 国 内 首 仿 比 伐 芦 定 的 循 环 障 碍 疾 病 不 稳 定 型 心 绞 痛 患 者 接 受 PTCA 术 ; 经 皮 干 预 冠 脉 的 急 性 缺 血 性 并 发 症 国 内 首 仿 阿 利 沙 坦 酯 适 用 于 高 血 压 的 治 疗 I 类 新 药 瑞 舒 伐 他 汀 钙 适 用 于 原 发 性 高 胆 固 醇 血 症 (Ⅱa 型, 包 括 杂 合 子 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 ) 或 混 合 性 脂 血 障 碍 (Ⅱb 型 ) 患 者 在 节 食 或 67

68 锻 炼 疗 法 不 理 想 时 辅 助 治 疗 盐 酸 贝 那 普 利 苯 扎 贝 特 高 血 压, 心 功 能 不 全 治 疗 高 甘 油 三 酯 血 症 高 胆 固 醇 血 症 混 合 型 高 脂 血 症 氟 伐 他 汀 钠 用 于 饮 食 未 能 完 全 控 制 的 原 信 立 泰, 沃 兰 德 药 业 ; 南 方 盈 信 制 药 ; 沃 兰 德 药 业 ; 南 方 盈 信 制 药 ; 盐 酸 乐 卡 地 平 依 普 利 酮 发 性 高 胆 固 醇 血 症 和 原 发 性 混 合 型 血 脂 异 常 (Fredrickson IIa 和 IIb 型 ) 用 于 轻 中 度 原 发 性 高 血 压 用 于 原 发 性 高 血 压 及 心 肌 梗 死 后 的 心 力 衰 竭 2. 深 圳 市 心 脑 血 管 中 药 研 发 状 况 深 圳 心 脑 血 管 中 药 研 发 总 体 上 处 于 弱 势 地 位 上 市 产 品 中, 仅 有 海 王 药 业 的 银 杏 叶 片 占 有 一 定 的 市 场 份 额 海 王 药 业 一 个 中 药 1 类 新 药 -- 虎 杖 苷 注 射 液 一 个 中 药 5 类 新 药 -- 艾 心 酮 片, 在 国 内 已 进 入 临 床 阶 段 其 中, 虎 杖 苷 注 射 液 并 获 得 美 国 FDA 的 临 床 研 究 申 请 受 理, 是 我 国 第 一 个 进 入 美 国 临 床 研 究 的 中 药 华 润 三 九 的 主 营 中 药 处 方 药, 主 导 品 种 参 附 注 射 液 参 麦 注 射 液 生 脉 注 射 液 华 蟾 素 等 都 集 中 在 心 脑 血 管 领 域 其 中 参 附 注 射 液 和 华 蟾 素 注 射 液 是 独 家 品 种 2011 年 华 润 三 九 收 购 了 双 鹤 高 科 的 舒 血 宁 68

69 北 科 联 药 业 研 发 的 治 疗 心 绞 痛 的 天 王 复 心 片 治 疗 脑 梗 死 恢 复 期 的 脑 舒 明 胶 囊 治 疗 偏 头 痛 的 通 络 清 脑 胶 囊, 目 前 处 于 临 床 研 究 阶 段 ; 还 在 研 发 治 疗 心 率 失 常 的 中 药 单 体 注 射 液 表 3-9 深 圳 市 心 脑 血 管 行 业 的 发 展 状 况 细 分 领 域 代 表 企 业 现 状 比 较 化 学 药 物 信 立 泰 海 普 瑞 奥 萨 健 康 元 万 乐 已 经 有 自 己 相 对 成 熟 的 产 品, 形 成 了 独 特 的 研 究 领 域 和 产 品 线, 其 某 些 方 面 甚 至 具 有 闪 光 点, 但 是 从 整 体 的 创 新 能 力 来 说 还 不 够, 多 数 产 品 还 是 停 留 在 仿 制 阶 段, 没 有 具 有 挑 战 性 的 创 新 产 品, 同 时 很 容 易 被 取 代 中 药 药 物 三 九 海 王 北 科 联 深 圳 整 个 心 脑 血 管 中 药 领 域 在 国 内 不 具 有 优 势 地 位, 只 是 个 别 企 业 在 某 些 品 种 上 具 有 创 新 意 义 和 较 高 的 市 场 占 有 率, 整 体 的 产 业 化 水 平 不 足 生 物 多 肽 药 物 翰 宇 健 元 在 国 内 多 肽 领 域 处 于 领 先 水 平, 但 对 于 多 肽 类 心 脑 血 管 药 物 的 研 究 还 停 留 在 初 期 的 仿 制 研 发 阶 段, 还 未 形 成 产 品 和 市 场 ( 二 ) 深 圳 市 相 关 领 域 发 展 主 要 问 题 或 挑 战 相 对 于 全 国 和 世 界 领 先 水 平, 深 圳 市 在 心 脑 血 管 疾 病 药 物 研 发 领 域 优 势 不 显 著 1. 基 础 研 究 水 平 较 低, 创 新 能 力 不 足 心 脑 血 管 疾 病 创 新 药 物 研 发, 需 要 对 疾 病 发 病 机 理 等 基 础 医 学 问 题 进 行 深 入 研 究 这 方 面 无 论 是 深 圳 还 是 国 内 其 他 地 区, 跟 美 国 等 发 达 国 家 和 地 区 相 比 都 有 较 大 差 距 69

70 70 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 2. 药 物 研 发 技 术 水 平 较 低, 产 业 化 能 力 不 足 新 药 研 发 周 期 长 投 入 大 风 险 高, 深 圳 的 企 业 大 多 不 具 有 人 才 资 金 技 术 等 方 面 的 优 势, 只 能 通 过 仿 制 这 种 低 水 平 的 方 式 来 发 展 另 外, 新 药 研 发 是 一 项 长 期 而 艰 苦 的 过 程, 研 发 人 员 大 多 并 没 有 得 到 与 之 相 对 应 的 报 酬, 导 致 人 才 流 失 和 留 不 住 人 才 在 生 产 方 面, 产 业 化 能 力 也 普 遍 不 足 三 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 药 物 研 发 指 引 ( 一 ) 总 体 战 略 整 合 深 圳 相 关 药 物 研 发 资 源, 提 升 地 方 心 脑 血 管 疾 病 仿 制 和 创 新 药 物 的 研 发 能 力, 促 进 心 脑 血 管 产 业 链 的 发 展 和 成 熟 ( 二 ) 总 体 目 标 开 发 心 脑 血 管 的 me-too 模 仿 创 新 药 me-better 创 新 药 物 中 药 有 效 成 分 或 天 然 产 物 的 改 造 前 体 药 物 消 旋 体 拆 分 老 药 新 用 改 变 给 药 途 径 或 剂 型 创 新 通 过 产 学 研 医 集 聚, 提 升 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 药 物 研 发 和 产 业 化 水 平 ( 三 ) 主 要 方 向 1. 化 学 药 (1) 心 脑 血 管 创 新 药 物 筛 选 技 术 (2) 心 脑 血 管 仿 制 和 创 新 药 物 合 成 工 艺 放 大 技 术 提 取 分 离 技 术 和 分 析 检 测 技 术 (3) 心 脑 血 管 仿 制 和 创 新 药 物 制 剂 技 术

71 (4) 心 脑 血 管 仿 制 和 创 新 药 物 新 型 给 药 系 统 ( 装 置 ) 2. 复 方 制 剂 (1) 针 对 多 重 危 险 因 素 的 固 定 剂 量 复 方 制 剂 开 发 (2) 增 加 药 效 或 减 少 现 有 药 物 副 作 用 的 复 方 制 剂 开 发 3. 中 药 (1) 建 立 深 圳 中 药 产 业 共 性 技 术 平 台 (2) 突 破 中 药 口 服 缓 释 控 释 制 剂 等 新 型 制 剂 技 术 (3) 建 立 现 代 中 药 质 量 标 准 及 评 价 体 系 ( 四 ) 发 展 成 果 1. 申 报 和 获 得 系 列 药 品 发 明 专 利 2. 申 报 获 得 临 床 批 件 或 生 产 批 件 3. 开 发 一 批 具 有 自 主 知 识 产 权 的 心 脑 血 管 药 品 71

72 四 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 药 物 研 发 实 施 路 径 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 年 整 合 深 圳 相 关 药 物 研 发 资 源, 提 升 地 方 心 脑 血 管 疾 病 仿 发 展 战 略 制 和 创 新 治 疗 药 物 的 研 发 能 力, 促 进 心 脑 血 管 产 业 链 的 发 展 和 成 熟 发 展 目 标 开 发 心 脑 血 管 的 me-too 模 仿 创 新 药 me-better 创 新 治 疗 药 物 中 药 有 效 成 分 或 天 然 产 物 的 改 造 前 提 药 物 消 旋 体 拆 分 老 药 新 用 改 变 给 药 途 径 或 剂 型 创 新 同 时 形 成 产 学 研 医 集 聚 效 应, 提 升 深 圳 市 的 心 脑 血 管 治 疗 药 物 研 发 和 产 业 化 水 平 技 术 开 发 化 学 药 : 心 脑 血 管 创 新 药 物 筛 选 技 术 心 脑 血 管 仿 制 和 创 新 药 物 合 成 工 艺 放 大 技 术 提 取 分 离 技 术 和 分 析 检 测 技 术 心 脑 血 管 仿 制 和 创 新 药 物 制 剂 技 术 心 脑 血 管 仿 制 和 创 新 药 物 新 型 给 药 系 统 ( 装 置 ) 复 方 制 剂 : 针 对 多 重 危 险 因 素 的 固 定 剂 量 复 方 制 剂 开 发 增 加 药 效 或 减 少 现 有 药 物 副 作 用 的 复 方 制 剂 开 发 中 药 : 建 立 深 圳 中 药 产 业 共 性 技 术 平 台 突 破 中 药 口 服 缓 释 控 释 制 剂 等 新 型 制 剂 技 术 建 立 现 代 中 药 质 量 标 准 及 评 价 体 系 预 期 成 果 ( 考 核 指 标 ) 申 报 和 获 得 系 列 药 品 发 明 专 利 申 报 获 得 临 床 批 件 或 生 产 批 件 开 发 一 批 具 有 自 主 知 识 产 权 的 心 脑 血 管 药 品 72

73 第 二 节 新 剂 型 研 发 一 国 内 外 心 脑 血 管 药 制 剂 研 发 状 况 ( 一 ) 技 术 现 状 心 脑 血 管 疾 病 主 要 通 过 口 服 和 注 射 给 药, 特 殊 剂 型 有 贴 剂 ( 如 可 乐 定 贴 剂 ) 喷 雾 剂 等 ( 详 见 表 3-10) 这 类 疾 病, 平 时 表 现 为 高 血 压 高 血 脂 动 脉 粥 样 硬 化 症 等 慢 性 病 症 状, 治 疗 用 药 以 口 服 制 剂 为 主 急 性 发 作 心 梗 脑 梗 或 脑 出 血 时, 急 救 宜 注 射 给 药 ; 恢 复 期 治 疗, 依 然 采 用 口 服 制 剂 等 表 心 血 管 疾 病 治 疗 药 物 剂 型 情 况 ( ) 剂 型 分 类 抗 高 血 压 药 抗 血 栓 药 降 脂 药 口 服 制 剂 总 数 片 剂 胶 囊 分 散 片 口 腔 崩 解 片 1 咀 嚼 片 1 2 颗 粒 剂 4 9 注 射 剂 贴 剂 3 口 服 制 剂 中 包 含 以 下 制 剂 缓 释 制 剂 18 复 方 制 剂 35 ( 二 ) 发 展 趋 势 73

74 1. 口 腔 崩 解 片 口 腔 崩 解 膜 剂 口 腔 崩 解 片 和 口 腔 膜 剂 的 特 点 是 在 口 腔 内 仅 靠 唾 液 这 类 剂 型 的 药 物 就 可 以 在 30s-60s 之 内 崩 解, 适 用 于 有 吞 咽 困 难 的 患 者 或 老 年 慢 性 疾 病 的 治 疗 如 氨 氯 地 平 口 腔 崩 解 剂 氨 氯 地 平 口 腔 膜 剂 等 也 适 用 于 急 救, 如 将 硝 酸 甘 油 制 成 口 腔 速 崩 片 或 口 腔 膜 剂 治 疗 心 绞 痛 发 作, 无 疑 是 很 好 的 选 择 2. 口 腔 喷 雾 剂 已 上 市 产 品 如 硝 酸 甘 油 舌 下 喷 雾 剂 3. 口 服 凝 胶 剂 如 苯 磺 酸 氨 氯 地 平 凝 胶 剂, 适 合 于 吞 咽 困 难 的 患 者 4. 缓 控 释 制 剂 近 几 年 来, 缓 控 释 制 剂 在 治 疗 高 血 压 高 血 脂 等 疾 病 方 面 备 受 关 注 如 美 国 已 控 制 使 用 硝 苯 地 平 速 释 片 治 疗 高 血 压, 转 而 提 倡 使 用 缓 控 释 片 ; 美 国 Kos 公 司 开 发 的 洛 伐 他 汀 控 释 片 (Altocor), 采 用 单 室 渗 透 泵 制 剂, 一 天 只 服 用 一 次, 治 疗 低 密 度 胆 固 醇 (LDL-C) 疗 效 佳 ; 烟 酸 的 缓 释 制 剂 (Nispan), 用 于 改 善 低 密 度 胆 固 醇 (LDL-C) 甘 油 三 酯 (TG) 并 升 高 高 密 度 胆 固 醇 (HDL-C), 其 不 良 反 应 相 对 于 烟 酸 大 为 降 低 5. 透 皮 贴 剂 透 皮 吸 收 制 剂 适 合 于 使 用 剂 量 小 发 挥 作 用 强 的 药 物 如 可 乐 定 贴 剂 氨 氯 地 平 贴 剂 74

75 6. 中 药 制 剂 今 后 应 进 一 步 选 择 疗 效 确 切 的 品 种, 深 入 到 中 药 单 体 的 分 离, 并 进 行 药 理 临 床 的 研 究 中 药 与 化 学 药 的 联 合 用 药, 也 将 成 为 今 后 研 究 的 重 点 7. 微 粉 化 技 术 菲 诺 贝 特 微 粒 化 胶 囊 ( 法 国 ), 能 提 高 药 物 溶 出 及 生 物 利 用 度, 稳 定 血 药 浓 度, 比 普 通 制 剂 日 剂 量 减 少 1/3 二 深 圳 市 心 脑 血 管 药 制 剂 研 发 状 况 ( 一 ) 深 圳 市 相 关 领 域 发 展 总 体 对 比 分 析 在 心 脑 血 管 药 的 生 产 领 域, 我 市 领 先 企 业 有 信 立 泰 药 业 海 王 药 业 海 滨 制 药 及 万 乐 药 业 等 其 中, 深 圳 万 乐 药 业 采 用 介 质 研 磨 技 术, 使 难 溶 性 药 物 依 福 地 平 微 粉 化, 并 制 备 了 肠 溶 片 剂, 工 艺 技 术 水 平 达 到 国 际 先 进 水 平 ( 二 ) 深 圳 市 相 关 领 域 发 展 主 要 问 题 与 挑 战 新 药 研 发 人 员 队 伍 不 够 稳 定 水 平 一 般 虽 有 一 些 高 端 研 究 单 位 及 从 国 内 外 引 进 了 一 些 人 才, 但 在 新 药 研 发 上 未 能 起 到 引 领 作 用 三 深 圳 市 心 脑 血 管 药 制 剂 研 发 指 引 ( 一 ) 总 体 战 略 通 过 采 用 先 进 制 剂 技 术, 支 持 促 进 和 加 快 新 药 新 剂 型 药 和 高 端 仿 制 药 的 开 发 具 体 策 略 如 下 : 75

76 (1) 应 用 先 进 制 剂 技 术 开 发 新 药 (2) 支 持 高 端 仿 制 药 提 前 上 市 (3) 开 发 新 型 制 剂 ( 二 ) 发 展 需 求 1. 产 品 需 求 在 起 步 阶 段, 可 以 集 中 开 发 他 汀 类 药 地 平 类 药 沙 坦 类 药 物, 并 进 行 剂 型 改 造 和 复 方 制 剂 的 创 新 2. 技 术 需 求 口 腔 崩 解 片 口 腔 膜 剂 透 皮 吸 收 制 剂 缓 控 释 制 剂 的 制 备 技 术, 难 溶 性 药 物 的 微 分 ( 纳 米 ) 化 技 术 冻 干 技 术 掩 味 技 术 等 3. 平 台 需 求 口 服 给 药 的 技 术 平 台 注 射 给 药 制 剂 的 技 术 平 台 透 皮 给 药 制 剂 的 技 术 平 台 粉 体 技 术 平 台 生 物 技 术 平 台 等 4. 标 准 新 药 开 发 的 质 量 标 准 符 合 原 研 仿 制 产 品 国 家 药 典 规 定 的 药 品 标 准 等 5. 服 务 机 构 成 立 类 似 上 海 医 药 工 业 研 究 院 或 上 海 药 物 所 的 服 务 机 构, 为 我 市 制 剂 技 术 与 新 剂 型 的 发 展 提 供 支 撑 ( 三 ) 总 体 目 标 76

77 77 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 提 高 口 腔 崩 解 剂 口 腔 崩 解 膜 剂 口 腔 喷 雾 剂 透 皮 吸 收 缓 释 制 剂 的 制 备 技 术 近 期 目 标 : 照 办 仿 制 品, 国 外 有 的 我 们 也 要 有 实 现 me-too me-better fast-follow 理 念 中 期 目 标 : 剂 型 改 造, 国 内 外 没 有 的 剂 型 我 们 也 要 有 针 对 老 年 患 者, 开 发 复 用 方 便 的 药 物 长 期 目 标 : 创 新 剂 型 开 发, 如 长 时 间 缓 释 注 射 微 球 口 腔 喷 雾 制 剂 透 皮 贴 剂 等 ( 四 ) 主 要 方 向 1. 研 发 平 台 建 立 CMC 成 药 性 研 发 平 台, 支 持 和 优 化 心 脑 血 管 疾 病 新 药 的 研 发 2. 专 利 突 破 现 有 产 品 的 制 剂 相 关 专 利, 开 发 拥 有 自 主 知 识 产 权 的 高 端 仿 制 药 4. 制 剂 根 据 心 脑 血 管 疾 病 特 点, 建 立 新 型 制 剂 技 术, 改 善 现 有 产 品 的 药 效, 降 低 毒 性, 提 高 适 用 性 重 点 发 展 技 术 : (1) 难 溶 性 药 物 的 微 粉 ( 纳 米 ) 化 技 术 心 血 管 疾 病 治 疗 药 物 多 为 难 溶 性, 而 微 粉 ( 纳 米 ) 化 技 术 不 仅 能 提 高 药 物 的 溶 出 改 善 药 物 的 生 物 利 用 度, 而 且 在

78 生 产 过 程 中 不 使 用 有 机 溶 剂 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) (2) 口 腔 崩 解 片 的 制 备 技 术 一 是 解 决 片 剂 硬 度 和 崩 解 的 矛 盾 一 是 掌 握 掩 味 技 术 (3) 口 腔 崩 解 膜 剂 的 制 备 技 术 口 腔 崩 解 膜 剂 的 关 键 技 术 是 膜 剂 载 体 的 选 择 与 处 方 设 计 制 备 过 程 中 气 泡 的 排 出 和 铺 展 的 厚 度 及 均 匀 性 是 过 程 控 制 的 关 键 (4) 缓 控 释 制 剂 的 制 备 技 术 控 释 制 剂 在 体 内 0 级 释 放, 典 型 的 剂 型 如 渗 透 泵 片 剂 ; 缓 释 制 剂 是 1 级 释 放 或 higuchi 释 放, 有 膜 结 构 ( 包 衣 ) 和 骨 架 结 构 ( 五 ) 发 展 成 果 1. 开 发 有 自 主 知 识 产 权 的 新 型 制 剂 2. 申 报 获 得 临 床 批 件 和 生 产 批 件 3. 心 脑 血 管 病 新 型 制 剂 的 工 艺 技 术 成 果 78

79 四 深 圳 市 心 脑 血 管 药 制 剂 研 发 实 施 路 径 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 年 总 体 战 略 通 过 应 用 先 进 制 剂 技 术, 支 持 促 进 和 加 快 新 药 新 剂 型 药 和 高 端 仿 制 药 开 发 总 体 目 标 提 高 深 圳 药 物 制 剂 技 术 水 平, 达 到 国 内 领 先, 国 际 先 进 建 立 CMC 成 药 性 研 发 平 台, 支 持 和 优 化 心 血 管 病 新 药 的 研 发 突 破 现 有 产 品 的 制 剂 相 关 专 利, 开 发 拥 有 自 主 知 识 主 要 方 向 产 权 的 高 端 仿 制 药 根 据 心 血 管 病 治 疗 特 点, 建 立 新 型 制 剂 技 术, 改 善 现 有 产 品 的 药 效, 降 低 毒 性, 提 高 适 用 性 : a) 如 难 溶 药 制 剂 技 术, 包 括 微 粉 化 固 体 分 散 体 微 乳 技 术 等, b) 口 腔 崩 解 片 c) 缓 控 释 长 效 制 剂 技 术 发 展 成 果 ( 考 核 指 标 ) 开 发 有 自 主 知 识 产 权 的 新 型 制 剂 申 报 获 得 临 床 批 件 和 生 产 批 件 心 脑 血 管 病 新 型 制 剂 的 工 艺 技 术 成 果 79

80 第 三 节 保 健 功 能 食 品 研 发 天 然 植 物 中 含 有 大 量 的 活 性 物 质, 具 有 多 种 药 理 活 性 研 究 发 现 天 然 黄 酮 类 化 合 物, 如 槲 皮 素 杨 梅 黄 酮 漆 树 黄 酮 桑 色 素 茶 多 酚 等, 大 都 具 有 降 压 降 脂 抗 氧 化 的 功 能, 可 以 用 于 心 脑 血 管 疾 病 的 防 治 随 着 经 济 生 活 水 平 的 不 断 提 高, 保 健 品 需 求 极 其 旺 盛 数 据 统 计 显 示,2011 年 全 球 保 健 品 市 场 约 为 1500 亿 美 元, 2016 年 预 计 将 达 到 近 2000 亿 美 元 一 国 内 外 心 脑 血 管 疾 病 保 健 功 能 食 品 研 发 状 况 ( 一 ) 产 品 概 述 有 益 于 心 脑 血 管 系 统 的 食 品 和 配 料 很 多 按 类 别 分 有 : 1. 抗 氧 化 剂 类 天 然 抗 氧 化 剂 类 产 品 无 疑 是 植 物 类 提 取 物 中 的 第 一 大 类 这 类 产 品 主 要 有 多 酚 苷 类 多 糖 等 在 心 脑 血 管 领 域, 上 市 产 品 包 括 具 有 心 脏 保 健 作 用 的 石 榴 提 取 物 ( 石 榴 安 甙 及 鞣 质 ) 抗 老 年 性 痴 呆 的 葡 萄 籽 提 取 物 ( 原 花 青 素 ) 改 善 心 脑 血 管 的 银 杏 叶 提 取 物 ( 银 杏 黄 酮 ) 及 葡 萄 皮 提 取 物 ( 白 藜 芦 醇 ) 降 低 血 脂 的 绿 茶 提 取 物 ( 多 酚 ) 等 2. 不 饱 和 脂 肪 酸 类 不 饱 和 脂 肪 酸 类 产 品 是 近 年 来 全 球 健 康 领 域 研 究 的 另 一 个 热 点 2011 年 5 月 权 威 的 美 国 心 脏 协 会 (AHA) 首 次 建 议 : 甘 油 三 酯 水 平 升 高 的 病 人, 应 提 高 ( 人 体 必 需 脂 肪 酸 ) 80

81 81 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) EPA 和 DHA 等 ω-3 系 列 ( 或 n-3 系 列 ) 脂 肪 酸 的 摄 取 量 按 美 国 心 脏 协 会 的 说 法, 几 乎 三 分 之 一 的 美 国 人 口 处 于 高 甘 油 三 酯 水 平 的 边 缘 3. 降 低 同 型 半 胱 氨 酸 类 流 行 病 学 研 究 资 料 显 示, 高 同 型 半 胱 氨 酸 (Hcy) 血 症 是 心 脑 血 管 疾 病 的 独 立 风 险 因 素 由 于 熟 食 蔬 菜 的 饮 食 习 惯, 中 国 人 叶 酸 缺 乏 率 (65%) 明 显 高 于 欧 美 国 家 (0.6%) 而 中 国 尚 未 对 人 群 进 行 强 化 叶 酸 补 充, 且 中 国 人 群 MTHFR TT 型 较 多 见, 导 致 Hcy 血 症 的 发 生 率 较 欧 美 国 家 更 为 常 见 叶 酸 和 B 族 维 生 素 能 促 进 Hcy 的 转 化, 是 目 前 国 外 降 Hcy 保 健 食 品 的 主 要 原 料 之 一 欧 美 等 地 已 经 有 多 种 针 对 降 低 Hcy 的 膳 食 补 充 剂 上 市, 比 如 Source Natural Hcy Defense Hcy SupremeTM 120 Hcy Factors 180 HomocysteX Hcy Metabolism Formula-90 Vitacost TMG Swanson 等 我 国 尚 无 专 门 针 对 降 低 Hcy 的 保 健 产 品 ( 二 ) 技 术 现 状 1. 产 品 的 升 级 保 健 食 品 发 展 过 程 大 体 都 经 历 了 三 个 阶 段, 形 成 了 三 代 保 健 食 品 (1) 第 一 代 保 健 食 品 这 代 保 健 食 品 包 括 各 类 强 化 食 品 及 滋 补 食 品 我 国 这 代 保 健 食 品 还 是 比 较 多 的, 如 鳖 精 蜂 产 品 乌 鸡 类 产 品 等

82 (2) 第 二 代 保 健 产 品 这 代 食 品 指 经 过 动 物 或 人 体 实 验, 证 明 其 具 有 某 种 生 理 调 节 功 能 的 食 品 我 国 卫 生 部 审 查 批 准 的 保 健 食 品 中 大 部 分 属 于 这 一 代 产 品 (3) 第 三 代 保 健 食 品 第 三 代 保 健 食 品 应 具 有 功 效 成 分 明 确 含 量 应 可 以 测 定 作 用 机 理 清 楚 研 究 资 料 充 实 临 床 效 果 肯 定 等 特 点 1) 功 效 成 分 明 确 功 效 成 分 是 保 健 食 品 机 体 调 节 功 能 的 物 质 基 础 第 三 代 保 健 食 品 不 仅 需 明 确 产 生 功 能 作 用 的 功 效 成 分 的 名 称, 而 且 需 要 明 确 该 成 分 的 化 学 结 构 和 稳 定 的 形 态 一 定 的 化 学 物 质 在 机 体 内 是 通 过 一 定 的 生 化 反 应 或 生 理 作 用 产 生 生 理 调 节 功 能 的, 只 有 明 确 了 参 与 调 节 功 能 的 物 质, 才 能 科 学 地 评 价 食 品 对 人 体 作 用 的 机 理, 也 才 有 可 能 分 析 或 预 见 可 能 对 人 体 产 生 的 其 他 影 响 或 不 良 作 用 因 此, 明 确 了 功 效 成 分, 才 有 可 能 更 科 学 更 有 针 对 性 选 食 保 健 食 品, 真 正 起 到 功 能 保 健 作 用 2) 含 量 应 可 以 测 定 物 质 在 体 内 发 挥 调 节 作 用 需 要 一 定 的 量 来 保 证, 过 少 过 多 都 不 好 人 摄 入 量 过 少, 起 不 到 功 能 调 节 效 果 ; 过 多 则 可 能 产 生 不 利 影 响 第 三 代 保 健 食 品 要 求 其 中 的 功 效 成 分 可 以 测 定, 只 有 有 了 量 化 指 标, 才 能 使 保 健 食 品 保 持 产 品 的 稳 定, 82

83 才 能 使 消 费 者 更 科 学 更 合 理 的 食 用, 避 免 摄 入 过 多 或 不 足 含 量 的 测 定 方 法 应 方 便 可 靠 稳 定, 尽 可 能 采 用 国 家 有 关 部 门 或 行 业 推 荐 的 测 定 方 法 3) 作 用 机 理 清 楚 保 健 食 品 的 功 效 成 分 是 按 一 定 的 作 用 机 理 达 到 调 节 生 理 功 能 目 的 的 对 于 第 三 代 保 健 食 品 来 说, 主 要 功 效 成 分 在 体 内 的 作 用 机 理, 包 括 作 用 部 分 反 应 方 式 作 用 路 线 代 谢 过 程 等 一 般 都 应 清 楚, 而 且 应 该 科 学 合 理 带 有 迷 信 色 彩 的 作 用 机 理 以 及 在 学 术 界 争 论 比 较 大 的 机 理 都 不 能 作 为 保 健 食 品 作 用 机 理 的 解 释 4) 研 究 资 料 充 分 研 究 资 料 不 仅 包 括 在 研 制 开 发 过 程 中 自 己 的 研 究 和 实 验 资 料, 而 且 包 括 国 内 外 其 他 人 有 关 的 文 献 资 料, 资 料 要 求 充 分 真 实 可 靠 5) 临 床 效 果 肯 定 所 谓 临 床 效 果 就 是 不 管 是 动 物 实 验, 还 是 人 体 实 验, 都 应 显 示 出 明 确 的 机 体 调 节 功 能, 并 由 权 威 机 构 认 可 目 前, 欧 美 日 本 等 发 达 国 家 第 三 代 保 健 食 品 已 大 量 上 市, 并 占 有 越 来 越 大 的 比 重 ; 我 国 第 三 代 保 健 食 品 品 种 还 比 较 少, 约 占 1O% 今 后, 应 将 研 制 开 发 第 三 代 保 健 食 品 作 为 重 要 课 题, 使 我 国 保 健 食 品 的 生 产 水 平 跨 上 一 个 新 的 台 阶 83

84 2. 研 发 技 术 主 要 核 心 在 于 生 物 活 性 物 质 的 提 取 及 产 品 成 形 技 术 (1) 提 取 分 离 技 术 提 取 分 离 技 术 是 采 用 物 理 和 / 或 化 学 的 方 法 将 活 性 物 质 从 其 原 料 中 分 离 提 纯 出 来 的 系 列 应 用 技 术 传 统 的 方 法 有 水 提 醇 沉 醇 提 等 近 年 来, 应 用 超 临 界 萃 取 技 术 膜 分 离 技 术 及 工 业 层 析 技 术 等 新 兴 技 术, 实 现 了 对 植 物 原 料 中 一 些 生 物 活 性 物 质 如 生 物 碱 皂 苷 蛋 白 质 等 精 确 成 分 精 确 分 离 提 纯 比 如, 应 用 膜 分 离 技 术 结 合 工 业 层 析 技 术, 至 少 比 传 统 提 取 技 术 节 能 50%, 产 品 杂 质 减 少 40% (2) 成 品 成 形 技 术 产 品 成 形 技 术 是 将 分 离 提 取 的 活 性 物 质 以 合 适 的 方 式 做 成 最 终 产 品 如 何 将 活 性 物 质 有 效 成 分 从 植 物 中 提 取 并 添 加 到 膳 食 补 充 剂 中, 一 直 是 全 球 业 界 研 究 的 重 点 近 年 来 该 领 域 产 生 了 一 些 新 的 技 术, 突 出 的 如 纳 米 ( 微 囊 ) 技 术 纳 米 ( 微 囊 ) 技 术 使 用 天 然 的 或 合 成 的 高 分 子 材 料, 将 固 体 液 体 或 气 体 的 微 小 颗 粒 进 行 包 裹, 达 到 去 味 缓 释 增 加 稳 定 性 提 高 生 物 利 用 度 等 作 用 ( 三 ) 保 健 食 品 行 业 发 展 趋 势 84

85 1. 新 资 源 保 健 食 品 利 用 新 资 源 开 发 新 型 保 健 食 品, 将 是 21 世 纪 保 健 食 品 的 一 大 趋 势 新 资 源 主 要 有 : 昆 虫 海 洋 生 物 和 中 药 等 昆 虫 食 品 是 典 型 的 功 能 性 食 品 海 洋 生 物 有 许 多 具 有 生 理 活 性 的 新 物 质, 如 鱼 油 甲 壳 素 鲨 鱼 软 骨 海 参 蛋 白 等 等 我 国 中 药 材 中 有 许 多 属 于 药 食 同 源 类 欧 美 国 家 利 用 中 药 银 杏 叶, 制 成 口 香 糖 巧 克 力 等 保 健 食 品, 大 受 欢 迎 2. 基 因 食 品 将 成 为 未 来 保 健 食 品 主 流 氨 基 酸 核 酸 这 类 保 健 食 品, 易 被 人 体 吸 收, 不 像 其 它 保 健 食 品 需 要 合 成 转 化 等 系 列 加 工 过 程 专 家 预 言, 21 世 纪 人 们 进 医 院 将 不 再 是 为 了 治 病, 而 是 进 行 基 因 修 复 基 因 食 品 在 21 世 纪 的 保 健 食 品 行 业 将 会 呈 现 出 空 前 的 大 发 展 3. 新 型 制 剂 成 为 新 趋 势 国 际 市 场 流 行 的 包 装 是 以 软 胶 囊 或 一 次 性 的 口 服 液 为 主, 既 便 于 携 带 又 卫 生 我 国 目 前 所 用 的 包 装, 不 乏 胶 囊 与 口 服 液, 但 无 论 从 外 形 还 是 包 装 质 量 上, 与 国 际 市 场 都 存 在 着 差 距, 尤 其 是 在 视 觉 冲 击 力 方 面 不 能 引 起 人 们 的 购 买 欲 或 食 欲 广 告 宣 传 往 往 仅 限 于 长 篇 幅 的 文 字 赘 述 与 一 句 夸 大 了 的 主 打 广 告 词 上 随 着 新 型 制 剂 生 产 技 术 的 应 用, 保 健 食 品 的 包 装 势 必 在 用 料 色 彩 形 状 等 方 面 大 有 改 观, 并 由 此 增 加 了 一 个 通 往 国 际 市 场 的 砝 码 85

86 ( 四 ) 保 健 食 品 代 表 市 场 1. 日 本 日 本 是 最 早 研 制 保 健 食 品 的 国 家 日 本 企 业 在 饮 料 中 添 加 活 菌 原 生 物 体 (Probiotics) 膳 食 纤 维 等 添 加 剂, 制 成 有 特 殊 功 能 的 保 健 饮 料 如 日 本 最 大 的 保 健 食 品 生 产 企 业 Otsaka 公 司, 生 产 纤 维 素 饮 料 和 蛋 白 青 日 本 保 健 食 品 的 另 一 大 类 是 强 化 食 品, 如 OAA 强 化 面 包 强 化 婴 儿 配 方 食 品 等 2. 美 国 美 国 对 健 康 食 品 虽 未 给 予 明 确 的 官 方 定 义 但 FDA 于 1994 年 公 布 了 膳 食 补 充 品 健 康 与 教 育 法 案, 所 称 的 膳 食 补 充 品 可 视 为 健 康 食 品 对 功 能 性 食 品, 美 国 同 样 没 有 官 方 定 义 但 美 国 于 1990 年 颁 布 1994 年 实 施 的 营 养 标 签 与 教 育 法 案 规 定 : 可 在 一 种 食 物 标 签 上 标 出 其 所 含 之 一 个 营 养 素 与 疾 病 或 健 康 有 关 的 声 称 目 前 FDA 已 通 过 了 11 项 功 能 的 声 称, 如 钙 与 骨 质 疏 松 钠 与 高 血 压 水 果 蔬 菜 与 癌 症 叶 酸 与 神 经 管 畸 型 糖 醇 与 龋 齿 脂 质 与 高 血 压 燕 麦 片 与 冠 心 病 加 前 子 壳 与 冠 心 病 等 美 国 保 健 食 品 年 销 售 额 大 约 有 800 亿 美 元, 几 家 大 型 食 品 公 司 专 心 致 力 于 奶 制 品 烧 烤 食 品 和 饮 料 等 功 能 食 品 的 开 发 如 Kellogg 公 司 投 资 7500 万 美 元 建 立 食 品 和 营 养 研 究 所 此 外, 美 国 市 场 上 已 出 现 了 与 普 通 鸡 蛋 不 同 的 功 能 鸡 蛋, 其 脂 肪 含 量 下 降 25%, 同 时 增 加 了 20% 的 维 生 素 E ω3 和 86

87 ω6 等 必 需 的 脂 肪 酸 另 外, 口 香 糖 中 也 添 加 了 蜂 王 浆, 茶 叶 提 取 物, 逐 渐 功 能 化 3. 欧 洲 各 国 欧 洲 保 健 食 品 主 要 集 中 于 奶 制 品, 年 销 售 额 17 亿 美 元 流 行 的 产 品 如 芬 兰 Raision 公 司 生 产 的 能 降 低 胆 固 醇 的 人 造 奶 油 奥 地 利 的 红 牛 饮 料, 法 国 的 人 参 黑 胡 椒 饮 料, 西 班 牙 的 抗 氧 化 功 能 饮 料 以 及 英 国 小 球 藻 蜂 胶 等 休 闲 食 品 都 深 受 消 费 者 的 喜 爱 二 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 保 健 功 能 食 品 研 发 状 况 ( 一 ) 深 圳 市 相 关 领 域 整 体 对 比 分 析 与 国 外 同 业 相 比, 深 圳 保 健 食 品 领 域 在 产 品 科 学 基 础 信 息 销 售 者 的 科 学 认 知 及 教 育 产 品 成 形 技 术 等 方 面 相 差 甚 远 总 体 上, 深 圳 的 心 脑 血 管 保 健 品 行 业 集 中 度 不 高, 企 业 偏 少, 攻 关 领 域 偏 散 表 3-11 深 圳 市 心 脑 血 管 保 健 食 品 ( 共 55 个 ) 1. 怡 生 安 康 牌 清 正 软 胶 囊 ( 深 圳 万 基 药 业 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 2. 海 王 牌 银 杏 叶 片 ( 深 圳 海 王 药 业 有 限 公 司 卫 食 健 字 (2000) 第 0365 号 ) 3. 戈 宝 红 麻 R 罗 布 麻 茶 ( 戈 宝 绿 业 ( 深 圳 ) 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 4. 戈 宝 红 麻 牌 银 杏 红 麻 茶 ( 戈 宝 绿 业 ( 深 圳 ) 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 5. 全 天 牌 红 盈 口 服 液 ( 深 圳 万 基 药 业 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 6. 花 颜 花 粉 ( 深 圳 太 太 药 业 有 限 公 司 卫 食 健 字 (1997) 第 493 号 ) 7. 海 王 牌 维 佳 龄 胶 囊 ( 深 圳 海 王 药 业 有 限 公 司 卫 食 健 字 (2003) 第 0117 号 ) 87

88 8. 女 人 缘 牌 美 颜 口 服 液 ( 深 圳 万 基 药 业 有 限 公 司 卫 食 健 字 (2003) 第 0391 号 ) 9. 女 人 缘 牌 美 颜 胶 囊 ( 深 圳 万 基 药 业 有 限 公 司 卫 食 健 字 (2002) 第 0111 号 ) 10. 万 基 牌 阿 胶 口 服 液 ( 深 圳 万 基 药 业 有 限 公 司 卫 食 健 字 (2002) 第 0516 号 ) 11. 太 太 R 血 乐 口 服 液 ( 深 圳 太 太 药 业 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 12. 万 基 牌 阿 胶 浆 ( 深 圳 万 基 药 业 有 限 公 司 卫 食 健 字 (2002) 第 0435 号 ) 13. 太 太 R 血 乐 口 服 液 ( 深 圳 太 太 药 业 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 14. 金 汤 牌 降 脂 颗 粒 ( 原 名 : 千 金 汤 降 脂 颗 粒 ) ( 深 圳 三 泰 堂 生 物 保 健 品 有 限 公 司 卫 食 健 字 (1997) 第 133 号 ) 15. 东 方 明 珠 口 服 液 ( 原 名 : 987 超 能 营 养 液 ) ( 深 圳 月 亮 湾 生 物 工 程 有 限 公 司 卫 食 健 字 (1997) 第 249 号 ) 16. 绿 之 元 银 杏 螺 旋 藻 胶 囊 ( 深 圳 市 绿 得 宝 保 健 食 品 公 司 卫 食 健 字 (1998) 第 112 号 ) 17. 深 药 牌 红 曲 降 脂 胶 囊 ( 原 名 : 红 曲 降 脂 胶 囊 ) ( 深 圳 市 新 光 联 合 制 药 有 限 公 司 卫 食 健 字 (1998) 第 106 号 ) 18. 汉 林 牌 清 脂 胶 囊 ( 深 圳 太 太 药 业 股 份 有 限 公 司 卫 食 健 字 (2001) 第 0235 号 ) 19. 金 活 牌 三 将 清 脂 胶 囊 ( 深 圳 金 活 利 生 药 业 有 限 公 司 卫 食 健 字 (2000) 第 0697 号 ) 20. 极 之 宝 牌 海 豹 油 胶 囊 ( 深 圳 市 北 极 海 洋 生 物 工 程 有 限 公 司 卫 食 健 字 (2002) 第 0249 号 ) 21. 纽 斯 康 牌 奥 冠 平 软 胶 囊 ( 深 圳 纽 斯 康 生 物 工 程 有 限 公 司 卫 食 健 字 (2002) 第 0134 号 ) 22. 仙 耳 纯 牌 益 脂 胶 囊 ( 深 圳 市 顺 兴 隆 实 业 发 展 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 23. 绿 之 元 银 杏 螺 旋 藻 胶 囊 ( 深 圳 市 绿 得 宝 保 健 食 品 有 限 公 司 卫 食 健 字 (1998) 第 112 号 ) 24. 时 兴 牌 茶 宁 片 ( 深 圳 市 华 明 盛 业 发 展 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 25. 纽 倍 乐 牌 磷 脂 软 胶 囊 ( 深 圳 市 永 富 兴 商 贸 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 26. 纽 徕 佛 牌 鱼 油 软 胶 囊 ( 深 圳 市 生 命 力 生 物 保 健 科 技 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 27. 纽 徕 佛 牌 卵 磷 脂 软 胶 囊 ( 深 圳 市 生 命 力 生 物 保 健 科 技 有 限 公 司 国 食 健 字 88

89 G ) 28. 宝 芝 源 牌 龙 葛 欣 雪 片 ( 深 圳 市 宝 芝 源 保 健 品 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 29. 荣 格 牌 卵 磷 脂 软 胶 囊 ( 深 圳 市 荣 格 保 健 品 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 30. 百 雅 牌 芪 根 软 胶 囊 ( 深 圳 市 乐 活 百 雅 医 药 科 技 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 31. 纽 倍 乐 牌 鱼 油 软 胶 襄 ( 深 圳 市 永 富 兴 商 贸 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 32. 倍 爱 牌 红 曲 磷 脂 软 胶 囊 ( 深 圳 纽 斯 康 生 物 工 程 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 33. 百 雅 牌 银 杏 紫 苏 软 胶 囊 ( 深 圳 市 乐 活 百 雅 医 药 科 技 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 34. 纽 斯 康 牌 鱼 油 软 胶 囊 ( 深 圳 纽 斯 康 生 物 工 程 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 35. 纽 斯 康 牌 辅 助 降 血 脂 软 胶 囊 ( 深 圳 纽 斯 康 生 物 工 程 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 36. 荣 格 牌 鱼 油 软 胶 囊 ( 深 圳 市 荣 格 保 健 品 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 37. 麦 金 利 牌 辅 助 降 血 糖 胶 囊 ( 深 圳 市 麦 金 利 实 业 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 38. 麦 金 利 牌 大 豆 卵 磷 脂 软 胶 囊 ( 深 圳 市 麦 金 利 实 业 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 39. 麦 金 利 牌 鱼 油 软 胶 囊 ( 深 圳 市 麦 金 利 实 业 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 40. 瑞 纳 富 牌 健 尔 瘦 口 服 液 ( 深 圳 瑞 纳 富 生 物 科 技 有 限 公 司 卫 食 健 字 (2002) 第 0590 号 ) 41. 健 康 牌 减 肥 胶 囊 ( 深 圳 益 生 堂 生 物 企 业 有 限 公 司 卫 食 健 字 (2002) 第 0278 号 ) 42. 朵 朵 红 牌 维 血 阿 胶 口 服 液 ( 深 圳 市 朵 朵 红 实 业 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 43. 莲 菁 华 牌 原 花 青 素 胶 囊 ( 深 圳 市 汉 荣 实 业 发 展 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 44. 业 之 峰 牌 蓝 色 多 康 胶 囊 ( 深 圳 金 活 利 生 药 业 有 限 公 司 卫 食 健 字 (2001) 第 0032 号 ) 45. 生 命 健 牌 舒 乐 平 片 ( 宁 波 御 坊 堂 生 物 科 技 有 限 公 司 深 圳 市 御 坊 堂 生 物 科 技 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 46. 合 生 堂 牌 新 晴 冲 剂 ( 泰 安 市 合 生 泰 山 灵 芝 有 限 公 司 深 圳 市 合 生 堂 生 物 工 程 有 限 公 司 卫 食 健 字 (2002) 第 0494 号 ) 47. 韦 泓 牌 糖 脂 轻 口 服 液 ( 深 圳 市 韦 泓 生 物 工 程 有 限 公 司 北 京 奥 达 康 医 药 科 技 有 89

90 限 责 任 公 司 国 食 健 字 G ) 48. 生 命 健 牌 糖 立 宁 片 ( 宁 波 御 坊 堂 生 物 科 技 有 限 公 司 深 圳 市 御 坊 堂 生 物 科 技 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 49. 健 血 灵 冲 剂 ( 深 圳 市 盈 康 保 健 品 有 限 公 司 广 东 省 博 罗 县 罗 浮 山 东 方 保 健 品 厂 卫 食 健 字 (1997) 第 119 号 ) 50. 海 瑞 康 牌 黄 芪 当 归 阿 胶 口 服 液 ( 江 西 天 元 药 业 有 限 公 司 深 圳 市 海 瑞 康 生 物 科 技 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 51. 学 者 牌 红 曲 大 豆 异 黄 酮 片 ( 深 圳 学 者 生 物 有 限 公 司 广 州 绿 色 盈 康 生 物 工 程 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 52. 生 命 健 牌 血 尔 康 口 服 液 ( 宁 波 御 坊 堂 生 物 科 技 有 限 公 司 深 圳 市 御 坊 堂 生 物 科 技 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 53. 绿 泰 宝 口 服 液 ( 原 名 : 绿 泰 宝 A- 口 服 液 ) ( 深 圳 市 绿 泰 宝 生 物 工 程 有 限 公 司 北 京 福 鼎 泰 生 物 科 技 开 发 有 限 责 任 公 司 卫 食 健 字 (1998) 第 597 号 ) 54. 军 亮 消 云 牌 蜂 珍 银 杏 胶 囊 ( 北 京 基 恩 爱 生 物 技 术 有 限 责 任 公 司 深 圳 市 金 凯 尔 生 物 技 术 有 限 公 司 国 食 健 字 G ) 55. 晨 光 牌 补 血 奶 ( 长 春 吉 深 生 物 技 术 有 限 责 任 公 司 深 圳 市 光 明 华 侨 畜 牧 场 晨 光 饮 料 公 司 卫 食 健 字 (2000) 第 0537 号 ) 代 表 企 业 : 1. 深 圳 太 太 药 业 股 份 有 限 公 司 深 圳 太 太 药 业 股 份 有 限 公 司 创 建 于 1992 年 12 月 18 日, 2001 年 在 上 海 证 券 交 易 所 挂 牌 上 市 公 司 主 要 从 事 保 健 品 及 中 成 药 化 学 药 品 原 药 和 制 剂 的 开 发 生 产 和 销 售 公 司 拥 有 两 个 通 过 国 家 GMP 认 证 的 现 代 化 的 大 型 制 药 工 业 基 地, 员 工 1600 多 人, 产 品 结 构 由 最 初 单 一 的 女 性 美 容 保 健 品 扩 展 至 包 含 抗 感 染 药 心 脑 血 管 药 妇 科 用 药 抗 肿 90

91 瘤 药 等 众 多 门 类, 已 上 市 产 品 30 多 个, 其 中 以 太 太 口 服 液 静 心 口 服 液 为 主 的 中 药 保 健 品, 以 意 可 贴 正 源 丹 为 主 的 OTC 和 以 倍 能 海 他 欣 舒 氨 西 林 海 舒 必 为 主 的 西 药 抗 生 素 产 品, 均 以 其 确 切 的 疗 效 和 良 好 的 品 牌 形 象 畅 销 全 国 2. 深 圳 海 王 药 业 有 限 公 司 海 王 药 业 成 立 于 1989 年, 拥 有 国 内 一 流 水 平 的 医 药 产 品 研 究 开 发 体 系 生 产 制 造 体 系 和 市 场 营 销 体 系, 综 合 实 力 在 中 国 医 药 产 业 界 位 居 前 列, 成 为 国 内 健 康 产 业 领 域 具 有 广 泛 影 响 的 知 名 品 牌 3. 三 九 企 业 集 团 华 润 三 九 主 要 从 事 医 药 产 品 的 研 发 生 产 销 售 及 相 关 健 康 服 务 公 司 拥 有 中 国 驰 名 商 标 999 主 要 产 品 如 三 九 胃 泰 999 感 冒 灵 999 皮 炎 平 999 小 儿 氨 酚 999 正 天 丸 999 强 力 枇 杷 露 气 滞 胃 痛 颗 粒 999 参 附 注 射 液 999 参 麦 注 射 液 舒 血 宁 注 射 液 华 蟾 素 999 新 泰 林 ( 注 射 用 五 水 头 孢 唑 啉 钠 ) 999 中 药 配 方 颗 粒 等 ( 二 ) 深 圳 市 相 关 领 域 发 展 主 要 问 题 与 挑 战 1. 产 品 同 质 化 程 度 高, 科 技 含 量 低, 缺 乏 市 场 竞 争 力 应 加 强 保 健 食 品 关 键 性 功 能 性 因 子 的 研 究, 利 用 中 药 资 源 研 发 出 具 有 高 科 技 含 量 的 保 健 食 品, 增 加 保 健 品 的 特 殊 保 健 功 效 91

92 2. 心 血 管 保 健 品 种 较 少, 未 形 成 系 列 化 目 前 应 用 于 心 血 管 领 域 的 保 健 食 品 种 类 较 少 现 有 产 品 银 杏 叶 提 取 物 深 海 鱼 油 以 及 其 他 中 药 提 取 物, 适 应 症 局 限 于 补 血 降 血 脂 降 血 压 等 从 种 类 上 看, 可 以 说 是 既 不 专, 也 不 精 品 种 少 且 剂 型 单 一, 也 就 谈 不 上 形 成 系 列 3. 现 有 产 品 技 术 含 量 偏 低 现 有 的 心 血 管 保 健 食 品 之 所 以 还 能 在 市 场 上 占 有 一 定 份 额, 主 要 是 因 为 价 格 便 宜 这 些 品 种 在 市 场 竞 争 中 缺 乏 优 势 和 卖 点, 不 可 能 成 为 支 持 销 售 业 绩 的 支 柱 型 产 品 4. 缺 乏 明 星 产 品 第 一 品 牌 心 血 管 保 健 品 种 畅 销 的 还 是 传 统 的 鱼 油 银 杏 提 取 物 制 剂, 依 然 缺 乏 占 市 场 分 额 高 年 销 售 额 过 亿 的 明 星 产 品 5. 尚 未 树 立 起 心 血 管 药 品 生 产 企 业 的 专 业 形 象 在 心 血 管 保 健 品 领 域, 深 圳 企 业 必 须 开 发 多 种 系 列 产 品, 提 高 产 品 技 术 含 量, 进 一 步 扩 大 企 业 及 产 品 知 名 度, 以 明 星 产 品 带 动 其 它 产 品 三 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 保 健 功 能 食 品 研 发 指 引 ( 一 ) 总 体 战 略 充 分 发 挥 岭 南 及 我 国 特 有 动 植 物 资 源 我 市 先 进 生 物 技 术 等 综 合 优 势, 大 力 推 进 新 型 心 脑 血 管 保 健 品 研 发 和 应 用, 92

93 引 导 行 业 集 聚, 促 进 新 型 心 脑 血 管 保 健 品 行 业 规 范 化 品 质 化 发 展, 推 动 保 健 品 行 业 实 现 转 型 升 级 ( 二 ) 总 体 目 标 培 育 一 批 知 名 品 牌, 不 断 扩 大 国 内 市 场 占 有 率, 基 本 建 立 覆 盖 心 血 管 疾 病 保 健 领 域 内 涵 丰 富 结 构 合 理 的 心 脑 血 管 保 健 品 产 业 体 系, 实 现 一 批 新 一 代 心 血 管 保 健 食 品 的 开 发 和 产 业 化 ( 三 ) 主 要 方 向 1. 心 脑 血 管 保 健 功 能 食 品 新 原 料 和 产 品 载 体 2. 心 脑 血 管 保 健 功 能 食 品 效 能 和 机 制 研 究 3. 心 脑 血 管 保 健 功 能 食 品 的 专 用 技 术 和 设 备 4. 心 脑 血 管 保 健 功 能 食 品 检 验 检 测 标 准 ( 四 ) 发 展 成 果 多 种 类 型 的 新 型 心 脑 血 管 保 健 功 能 产 品 上 市 93

94 四 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 保 健 功 能 食 品 研 发 实 施 路 径 年 充 分 发 挥 岭 南 及 我 国 特 有 动 植 物 资 源 我 市 先 进 生 物 技 总 体 战 略 术 等 综 合 优 势, 大 力 推 进 新 型 心 脑 血 管 保 健 品 研 发 和 应 用, 引 导 行 业 集 聚, 促 进 新 型 心 脑 血 管 保 健 品 行 业 规 范 化 品 质 化 发 展, 推 动 保 健 品 行 业 实 现 转 型 升 级 培 育 一 批 知 名 品 牌, 不 断 扩 大 国 内 市 场 占 有 率, 基 本 建 总 体 目 标 立 覆 盖 心 血 管 疾 病 保 健 领 域 内 涵 丰 富 结 构 合 理 的 心 脑 血 管 保 健 品 产 业 体 系, 实 现 一 批 新 一 代 心 血 管 保 健 食 品 的 开 发 和 产 业 化 心 脑 血 管 保 健 功 能 食 品 新 原 料 和 产 品 载 体 主 要 方 向 心 脑 血 管 保 健 功 能 食 品 效 能 和 机 制 研 究 心 脑 血 管 保 健 功 能 食 品 的 专 用 技 术 和 设 备 心 脑 血 管 保 健 功 能 食 品 检 验 检 测 标 准 发 展 成 果 ( 考 核 指 标 ) 多 种 类 型 的 新 型 心 脑 血 管 保 健 功 能 产 品 上 市 94

95 第 四 章 心 脑 血 管 疾 病 基 础 研 究 第 一 节 心 脑 血 管 疾 病 机 理 研 究 一 国 内 外 心 脑 血 管 疾 病 机 理 研 究 状 况 心 脑 血 管 疾 病 机 理 复 杂, 涉 及 多 种 基 因 的 异 常 表 达, 在 疾 病 的 发 生 发 展 过 程 中 多 条 代 偿 与 失 代 偿 信 号 通 路 激 活 并 相 互 作 用, 直 接 影 响 疾 病 的 发 展 与 转 归 对 心 脑 血 管 疾 病 发 病 机 制 认 识 的 不 足, 制 约 了 对 疾 病 的 预 防 及 治 疗 ( 一 ) 机 理 研 究 1. 研 究 内 容 (1) 心 脑 血 管 病 相 关 基 因 功 能 研 究 心 脑 血 管 功 能 受 多 种 编 码 和 非 编 码 基 因 调 控 编 码 基 因 转 录 和 翻 译 异 常 或 甲 基 化 修 饰 非 编 码 基 因 ( 如 microrna) 对 正 常 基 因 的 抑 制 作 用, 以 及 单 基 因 和 / 或 多 基 因 的 突 变 等 是 导 致 心 脑 血 管 疾 病 的 重 要 机 制 从 单 基 因 和 基 因 谱 层 面 寻 找 疾 病 相 关 基 因 并 研 究 其 功 能 是 阐 明 心 脑 血 管 发 病 机 制 的 重 要 环 节 (2) 心 脑 血 管 病 相 关 信 号 通 路 研 究 心 脑 血 管 功 能 调 控 是 一 个 复 杂 的 信 号 通 路 网 络 系 统 研 究 发 现, 在 心 脑 血 管 疾 病 发 生 中 有 多 条 信 号 通 路 被 激 活 ; 也 有 部 分 信 号 通 路 具 有 保 护 心 脑 血 管 功 能 目 前, 对 生 理 条 件 下 心 脑 血 管 功 能 的 调 控 信 号 通 路 病 理 条 件 下 信 号 通 路 的 复 95

96 96 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 杂 改 变 的 认 识 尚 不 足 因 此, 深 入 开 展 心 脑 血 管 病 相 关 信 号 通 路 研 究 找 到 新 的 疾 病 通 路 寻 找 新 的 治 疗 靶 点, 是 心 脑 血 管 疾 病 基 础 研 究 的 重 点 (3) 心 脑 血 管 病 病 理 与 病 理 生 理 研 究 心 脑 血 管 疾 病 发 生 发 展 是 一 个 复 杂 的 病 理 生 理 过 程, 心 脑 血 管 本 身 受 多 种 脏 器 功 能 的 影 响, 反 过 来 又 影 响 多 种 脏 器 功 能 如 代 谢 性 疾 病 肾 脏 疾 病 呼 吸 系 统 疾 病 等 可 造 成 心 血 管 功 能 损 伤, 而 高 血 压 心 衰 等 也 可 促 进 肾 功 能 衰 竭 等 的 发 生 从 组 织 器 官 水 平 和 整 体 水 平 对 心 脑 血 管 疾 病 的 发 生 发 展 和 转 归 进 行 综 合 研 究, 探 讨 器 官 之 间 相 互 作 用 对 心 脑 血 管 疾 病 病 程 发 展 的 影 响, 寻 找 新 的 治 疗 思 路 和 治 疗 药 物, 是 心 脑 血 管 疾 病 基 础 研 究 的 又 一 重 点 2. 研 究 现 状 (1) 内 源 性 舒 张 血 管 物 质 与 心 脑 血 管 病 内 源 性 舒 张 血 管 物 质 的 减 少 是 心 脑 血 管 疾 病 加 重 的 一 个 原 因 血 管 内 皮 排 泌 的 内 皮 细 胞 舒 张 因 子 ( 主 要 是 一 氧 化 氮 NO) 和 前 列 环 素 也 具 有 强 烈 扩 血 管 作 用, 一 旦 释 放 减 少, 相 反 由 内 皮 细 胞 生 成 的 血 栓 素 和 内 皮 素 类 缩 血 管 物 质 增 多, 将 会 造 成 血 压 升 高 此 外, 体 内 尚 存 在 众 多 其 他 扩 血 管 和 降 压 物 质, 如 心 房 肽 ( 心 钠 素 ) 降 钙 素 基 因 相 关 肽 尿 排 钠 激 素 降 压 多 肽 以 及 肾 髓 质 产 生 的 降 压 物 质 等, 这 些 活 性 物 质 的 减 少, 均 可 导 致 血 压 升 高

97 97 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) (2) 高 血 脂 和 高 氧 化 血 脂 与 心 脑 血 管 病 研 究 发 现, 高 血 脂 尤 其 是 氧 化 血 脂 对 心 脑 血 管 的 发 病 具 有 促 进 作 用 动 脉 粥 样 硬 化 (atherosclerosis,as) 的 形 成 过 程 极 其 复 杂, 其 发 病 机 制 涉 及 炎 性 反 应 脂 质 代 谢 失 调 及 氧 化 应 激 等 多 种 病 理 生 理 机 制, 其 中, 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 (low density lipoprotein cholesterin,ldl-c) 的 氧 化 修 饰 被 认 为 是 AS 形 成 的 关 键 启 动 因 素 (3) 细 胞 凋 亡 与 心 脑 血 管 病 细 胞 凋 亡 在 心 血 管 临 床 中 的 一 个 表 现 是 其 与 心 脏 超 负 荷 及 心 力 衰 竭 的 关 系 心 脏 超 负 荷 的 早 期, 心 肌 细 胞 出 现 代 偿 性 肥 大, 若 心 脏 负 荷 持 续 过 大, 则 心 肌 细 胞 数 量 减 少 ; 心 力 衰 竭 主 要 表 现 为 心 脏 收 缩 功 能 下 降, 射 血 分 数 减 少, 其 决 定 因 素 是 心 肌 细 胞 数 量 的 降 低 及 心 肌 组 织 的 纤 维 化 实 验 研 究 提 示, 慢 性 心 肌 肥 大 的 有 害 反 应 包 括 心 肌 细 胞 对 生 长 因 子 反 应 的 失 调, 即 在 衰 老 或 持 续 负 荷 过 重 的 心 肌 细 胞, 原 可 介 导 细 胞 肥 大 反 应 的 某 些 生 长 因 子 亦 可 促 进 细 胞 凋 亡 ; 而 具 有 生 长 抑 制 和 扩 血 管 作 用 的 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 (ACEI) 和 硝 酸 盐 类 药 物, 可 通 过 抑 制 这 些 生 长 因 子 的 产 生 而 改 善 心 衰 的 预 后 动 脉 粥 样 硬 化 是 西 方 国 家 的 常 见 病, 其 主 要 病 理 学 特 征 是 动 脉 内 膜 的 损 伤 和 血 管 平 滑 肌 细 胞 的 增 生, 在 它 的 发 病 机 理 中 是 否 有 细 胞 凋 亡 的 参 与, 引 起 许 多 学 者 的 关 注 通 过 对

98 98 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 新 生 羊 多 部 位 大 动 脉 的 观 察 发 现, 新 生 哺 乳 动 物 的 血 管 构 型 在 出 生 后 可 因 血 流 压 力 等 因 素 的 影 响 而 发 生 重 塑 (remodeling), 在 重 塑 过 程 中, 血 管 平 滑 肌 细 胞 发 生 增 生 和 低 水 平 的 凋 亡 ; 随 动 物 年 龄 的 增 加, 血 管 重 塑 减 少, 平 滑 肌 细 胞 的 增 生 和 凋 亡 率 亦 随 之 下 降 Bennett 等 进 一 步 观 察 了 人 的 粥 样 硬 化 的 冠 状 动 脉 正 常 冠 状 动 脉 和 主 动 脉, 发 现 粥 样 硬 化 的 和 正 常 的 冠 状 动 脉 平 滑 肌 细 胞 均 存 在 凋 亡, 但 正 常 动 脉 的 平 滑 肌 细 胞 只 是 在 去 除 血 清 中 生 长 因 子 后 才 发 生 凋 亡, 而 粥 样 斑 块 中 的 平 滑 肌 细 胞 在 有 血 清 的 情 况 下 即 可 发 生 凋 亡, 去 除 血 清 则 凋 亡 率 明 显 增 加, 故 推 测 血 管 壁 上 的 粥 样 斑 块 的 脱 落 崩 解 是 平 滑 肌 细 胞 异 常 凋 亡 所 致 3. 研 究 趋 势 (1) 心 脑 血 管 病 相 关 基 因 功 能 研 究 国 内 外 有 多 家 实 验 室 科 研 机 构 以 及 临 床 单 位 致 力 于 研 究 心 脑 血 管 疾 病 相 关 基 因 研 究 的 重 点 包 括 : 1) 从 基 因 水 平 开 展 对 心 脑 血 管 致 病 基 因 的 筛 查, 实 现 疾 病 的 早 期 诊 断 和 干 预 对 心 血 管 疾 病 的 研 究 重 在 查 明 其 内 外 环 境 危 险 因 素 及 发 病 的 病 理 生 理 机 制, 寻 找 早 期 诊 断 生 物 标 志 物 以 及 有 效 的 干 预 和 治 疗 措 施 通 过 正 常 及 临 床 患 者 大 样 本 数 据 分 析, 已 发 现 多 种 与 动 脉 粥 样 硬 化 家 族 性 肥 厚 型 心 肌 病 脑 中 风 心 脏 源 性 猝 死

99 99 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 等 相 关 的 基 因 例 如, 研 究 人 员 从 5300 个 人 的 心 脏 和 主 动 脉 cdna 文 库 中 筛 出 182 个 新 基 因, 又 进 一 步 从 中 找 到 4 个 与 心 脏 发 育 及 动 脉 粥 样 硬 化 有 关 的 基 因 ; 最 近 通 过 对 肥 厚 型 心 肌 病 等 3 个 常 见 的 病 因 进 行 基 因 筛 查, 最 终 从 53 个 家 系, 460 名 成 员 的 筛 查 中 找 到 15 个 基 因 突 变, 其 中 5 个 是 世 界 首 次 报 道 未 来, 通 过 对 致 病 基 因 的 筛 查, 及 早 对 心 血 管 疾 病 进 行 预 警 和 干 预 是 心 血 管 疾 病 诊 断 和 治 疗 的 趋 势 2) 查 明 心 血 管 疾 病 相 关 基 因 功 能, 为 治 疗 提 供 靶 点 例 子 如 对 心 脏 肌 浆 网 钙 泵 (SERCA) 功 能 的 研 究 研 究 发 现, 无 论 是 动 脉 粥 样 硬 化 引 起 的 心 衰 抑 或 是 高 血 压 引 起 的 心 衰, 均 导 致 SERCA 基 因 表 达 降 低, 通 过 使 肌 浆 网 钙 库 钙 缺 失 引 起 心 肌 收 缩 力 降 低 针 对 这 一 改 变, 通 过 转 基 因 技 术 将 SERCA 在 心 衰 动 物 过 表 达, 能 大 大 提 高 心 功 能 和 存 活 率 将 SERCA 转 基 因 用 于 心 衰 患 者 治 疗 的 临 床 试 验 已 取 得 了 很 好 的 结 果 3) 非 编 码 基 因 表 观 遗 传 学 研 究 是 心 血 管 疾 病 机 制 的 一 个 重 要 方 向 研 究 发 现 多 种 microrna 参 与 形 成 动 脉 粥 样 硬 化 心 肌 肥 大 重 要 基 因 的 调 控, 研 究 还 发 现 数 种 microrna 参 与 房 颤 的 发 生 未 来, 对 非 编 码 基 因 表 观 遗 传 学 等 的 研 究 在 心 血 管 疾 病 发 病 机 制 领 域 将 占 据 越 来 越 重 要 的 地 位

100 (2) 心 脑 血 管 病 相 关 信 号 通 路 研 究 近 年 发 现 多 条 参 与 血 管 和 心 肌 纤 维 化 血 管 和 心 脏 再 生 重 构 相 关 的 信 号 通 路 转 化 生 长 因 子 -β(tgf-β) 对 心 血 管 系 统 有 多 种 病 理 生 理 作 用 Smads 蛋 白 是 TGF-β1 下 游 的 细 胞 内 信 号 转 导 和 调 节 分 子 心 脏 中 的 TGF-β 可 激 活 多 个 信 号 通 路 TGF-β /Smads 信 号 通 路 与 高 血 压 病 动 脉 粥 样 硬 化 冠 心 病 与 心 肌 病 和 心 肌 梗 死 后 心 力 衰 竭 均 有 相 关 性 IL-33/ST2 信 号 通 路 在 哮 喘 炎 症 性 疾 病 糖 尿 病 自 身 免 疫 性 疾 病 血 管 炎 症 抗 动 脉 粥 样 硬 化 抗 心 肌 细 胞 肥 大 和 心 肌 纤 维 化 的 过 程 中 发 挥 重 要 作 用, 并 且 对 急 性 心 肌 梗 死 心 力 衰 竭 患 者 的 病 情 与 预 后 评 估 有 重 要 价 值 RhoA/ROCK 通 路 在 冠 状 动 脉 缺 血 痉 挛 心 肌 梗 死 心 肌 肥 大 和 心 肌 细 胞 凋 亡 的 疾 病 过 程 中 扮 演 了 极 其 重 要 的 角 色 该 通 路 已 成 为 心 血 管 疾 病 的 一 个 重 要 的 治 疗 靶 点 近 年, 临 床 上 已 使 用 法 舒 地 尔 (ROCK 抑 制 剂 ) 治 疗 心 肌 梗 死 患 者, 改 善 冠 脉 血 流 国 内 外 研 究, 一 方 面 致 力 于 寻 找 发 掘 新 的 作 用 更 强 的 信 号 通 路, 另 一 方 面, 寻 找 多 条 信 号 通 路 作 用 的 共 同 通 路, 并 寻 找 抑 制 疾 病 发 生 信 号 通 路 但 具 有 较 小 毒 副 作 用 的 新 药 100

101 (3) 心 脑 血 管 病 病 理 与 病 理 生 理 研 究 目 前 认 为 血 管 外 膜 损 伤 是 诱 导 血 管 重 塑 的 重 要 机 制 之 一 成 纤 维 细 胞 向 肌 性 成 纤 维 细 胞 表 型 转 化 是 血 管 外 膜 细 胞 参 与 血 管 重 塑 的 始 动 环 节, 这 为 干 预 血 管 重 塑 提 供 了 新 的 治 疗 靶 点 心 肌 纤 维 化 除 传 统 的 成 纤 维 细 胞 迁 移 增 殖 分 化 外, 由 内 皮 细 胞 和 炎 症 细 胞 向 成 纤 维 细 胞 的 转 化 (EMT,MMT) 更 受 到 了 广 泛 关 注 炎 症 细 胞 炎 症 介 质 和 氧 化 应 激 在 促 进 血 管 和 心 肌 重 塑 中 发 挥 重 要 作 用 此 外, 活 性 多 肽 功 能 多 样 性 和 受 体 多 选 择 性 的 重 要 病 理 生 理 意 义 也 逐 渐 被 认 识 目 前, 多 器 官 之 间 的 相 互 调 控 在 心 血 管 疾 病 中 的 作 用 正 逐 渐 成 为 未 来 研 究 的 新 的 趋 势 4. 国 内 外 研 究 单 位 及 相 关 技 术 介 绍 美 国 成 立 有 心 脏 学 会 (American heart association, AHA) 和 美 国 心 脏 学 院 (American college of cardiology, ACC) 每 年 AHA 举 办 的 心 血 管 年 会 就 有 来 自 世 界 100 多 个 国 家 近 2 万 从 事 心 血 管 基 础 和 临 床 研 究 的 人 员 参 加 国 外 著 名 的 心 血 管 医 院 和 研 究 机 构 多 不 胜 数, 国 内 临 床 与 基 础 研 究 非 常 突 出 的 包 括 北 京 阜 外 心 血 管 病 医 院 北 京 安 贞 医 院 武 汉 协 和 医 院 心 内 科 等 101

102 (1) 阜 外 心 血 管 病 医 院 阜 外 心 血 管 病 医 院 是 国 内 唯 一 一 家 集 医 疗 科 研 预 防 和 人 才 培 养 于 一 体 的 国 家 级 心 血 管 病 的 医 疗 诊 治 医 学 教 育 和 医 学 研 究 中 心 现 拥 有 1 个 心 血 管 疾 病 国 家 重 点 实 验 室 卫 生 部 心 血 管 病 再 生 医 学 重 点 实 验 室 卫 生 部 心 血 管 药 物 临 床 研 究 重 点 实 验 室 教 育 部 心 血 管 病 基 因 与 临 床 研 究 重 点 实 验 室 等 3 个 部 级 重 点 实 验 室 近 些 年 来, 医 院 主 持 了 国 家 七 五 以 来 的 大 部 分 攻 关 项 目 和 十 一 五 等 重 大 项 目 (2) 首 都 医 科 大 学 附 属 北 京 安 贞 医 院 北 京 安 贞 医 院 拥 有 教 育 部 心 血 管 重 塑 相 关 疾 病 重 点 实 验 室 和 国 家 心 血 管 疾 病 临 床 医 学 研 究 中 心 其 临 床 医 学 研 究 中 心 心 脏 内 外 科 是 心 血 管 疾 病 诊 疗 新 技 术 的 孵 化 应 用 评 价 基 地 和 心 血 管 专 科 人 才 培 养 的 全 国 最 大 的 基 地 之 一 自 主 研 发 的 三 维 心 脏 电 生 理 电 解 剖 标 测 系 统 正 在 进 行 临 床 试 验, 自 主 研 发 的 人 造 大 血 管 等 多 种 医 疗 材 料 已 产 品 化, 并 在 基 因 遗 传 学 药 物 基 因 组 学 等 方 面 奠 定 了 坚 实 的 基 础 (3) 华 中 科 技 大 学 协 和 医 院 心 内 科 ( 心 研 所 ) 协 和 医 院 心 内 科 ( 心 研 所 ) 被 卫 生 部 批 准 为 我 国 第 一 批 冠 心 病 介 入 诊 疗 培 训 基 地 和 心 律 失 常 介 入 诊 疗 培 训 基 地, 建 有 生 物 靶 向 治 疗 教 育 部 重 点 实 验 室 临 床 和 研 究 工 作 一 直 保 持 世 界 先 进 水 平 102

103 ( 二 ) 动 物 模 型 建 立 1. 心 脑 血 管 病 动 物 模 型 建 立 国 内 外 研 究 现 状 由 于 生 物 在 进 化 上 所 表 现 出 的 保 守 性 以 及 人 类 伦 理 的 约 束, 在 模 式 动 物 上 建 立 真 实 模 拟 人 类 疾 病 的 模 型, 已 经 成 为 了 解 人 类 疾 病 的 最 好 可 能 也 是 唯 一 的 途 径 (1) 典 型 模 式 动 物 大 鼠 小 鼠 斑 马 鱼 是 心 血 管 领 域 基 础 研 究 阶 段 最 多 采 用 的 动 物 模 型, 特 别 是 小 鼠 模 型 是 目 前 为 止 最 为 广 泛 采 用 的 心 血 管 疾 病 模 型 动 物 ; 同 时 进 化 地 位 高 的 动 物 或 大 型 动 物 如 猪 与 猴 子 在 诸 如 药 物 学 转 化 医 学 等 研 究 阶 段 也 得 到 广 泛 应 用 1) 小 鼠 从 先 天 性 的 心 脏 与 血 管 结 构 与 发 育 异 常 到 功 能 性 的 心 率 失 常 与 心 衰, 再 到 动 脉 粥 样 硬 化 高 血 压 以 及 代 谢 疾 病 引 起 的 心 血 管 综 合 症 都 可 以 找 到 相 应 的 小 鼠 模 型 2010 年 开 始, 国 际 小 鼠 表 型 分 析 联 盟 (International Mouse Phenotyping Consortium,IMPC) 计 划 在 未 来 十 年 内 完 成 个 左 右 小 鼠 基 因 的 敲 除 模 型 这 些 基 因 敲 除 小 鼠 的 建 立 将 提 供 更 多 的 心 血 管 疾 病 模 型, 进 一 步 加 深 我 们 对 于 心 血 管 疾 病 发 生 与 发 展 的 认 识 2) 大 鼠 103

104 104 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 与 小 鼠 相 比, 大 鼠 的 心 率 更 接 近 于 人 类 载 脂 蛋 白 E (ApoE) 敲 除 大 鼠 或 者 低 密 度 脂 蛋 白 (LDL) 敲 除 大 鼠, 无 需 高 脂 喂 养 就 可 表 现 出 人 类 心 血 管 疾 病 的 表 型 随 着 ZFNs TALEN CRISPR/Cas9 等 新 一 代 基 因 组 改 造 技 术 的 发 展, 使 得 改 造 大 鼠 基 因 组 不 再 成 为 技 术 壁 垒, 未 来 转 基 因 基 因 敲 除 与 基 因 敲 入 大 鼠 会 更 频 繁 地 应 用 于 心 血 管 疾 病 的 研 究 中 3) 斑 马 鱼 透 明 的 斑 马 鱼 非 常 有 利 于 对 心 脏 与 血 管 的 性 状 观 察, 特 别 是 心 肌 细 胞 或 内 皮 细 胞 特 异 性 表 达 的 荧 光 蛋 白, 可 以 实 时 方 便 地 监 测 斑 马 鱼 心 脏 与 血 管 的 结 构 与 功 能 此 外, 斑 马 鱼 也 有 许 多 经 过 基 因 组 改 造 形 成 的 心 血 管 疾 病 模 型, 使 得 斑 马 鱼 在 药 物 筛 选 中 具 有 一 定 的 优 势 4) 非 人 灵 长 类 动 物 在 研 究 人 类 疾 病 的 发 病 机 制 的 过 程 中, 需 要 利 用 一 些 进 化 位 置 更 高 级 的 模 式 动 物 来 建 立 心 血 管 疾 病 的 模 型 尤 其 是 涉 及 人 类 安 全 性 方 面 的 研 究, 比 如 药 物 的 疗 效 疾 病 的 治 疗 等 方 面, 更 需 要 大 型 的 模 式 动 物, 甚 至 非 人 灵 长 类 动 物 模 型 5) 猪 与 非 人 灵 长 类 相 比, 猪 作 为 动 物 模 型 的 饲 养 成 本 相 对 轻 低, 而 且 经 过 多 次 近 交 纯 化 其 遗 传 结 构 可 以 相 对 稳 定, 从 而 使 得 近 交 系 个 体 间 遗 传 差 异 很 小, 且 具 有 长 期 的 遗 传 稳 定 性, 可 以 保 证 实 验 的 准 确 性 一 致 性 和 重 复 性

105 105 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 我 国 科 学 家 经 过 长 期 的 努 力, 已 培 养 出 了 各 种 小 型 猪, 比 如 版 纳 微 型 猪 近 交 系 五 指 山 小 型 猪 近 交 系 广 西 巴 马 小 型 猪 贵 州 小 型 猪 甘 肃 蕨 麻 小 型 猪 藏 猪 等 云 南 农 业 大 学 曾 养 志 教 授 自 20 世 纪 70 年 代 开 始 从 事 版 纳 小 耳 猪 的 近 交 系 纯 化 研 究, 到 目 前 为 止 近 交 代 数 已 达 26 代, 近 交 系 数 达 (2) 心 脑 血 管 病 模 型 如 粥 样 硬 化 经 典 模 型 LDLR 敲 除 小 鼠 apoe 敲 除 小 鼠, 在 高 脂 饮 食 的 情 况 下, 极 易 形 成 脂 肪 样 的 粥 样 板 块, 对 开 展 粥 样 硬 化 研 究 具 有 极 大 的 推 动 作 用 近 年 来 apoe 敲 除 大 鼠 和 apoe 敲 除 兔 子 的 成 功 研 发, 极 大 的 推 动 了 粥 样 硬 化 的 研 究 国 内 学 者 成 功 开 发 出 高 甘 油 三 酯 血 症 模 型 LPL 敲 除 小 鼠 常 用 的 高 血 压 动 物 模 型, 包 括 急 性 实 验 性 高 血 压 模 型 和 慢 性 实 验 性 高 血 压 类 型 两 大 类 1) 急 性 实 验 性 高 血 压 模 型 引 起 急 性 实 验 性 高 血 压 的 方 式 很 多, 如 直 接 刺 激 中 枢 神 经 系 统 通 过 神 经 反 射 外 源 性 儿 茶 酚 胺 类 或 其 它 体 液 性 加 压 物 质 的 注 射 等 实 验 一 般 多 在 麻 醉 动 物 身 上 进 行 2) 慢 性 实 验 性 高 血 压 类 型 常 用 的 包 括 遗 传 性 高 血 压 模 型 神 经 原 型 高 血 压 模 型 肾 性 高 血 压 模 型 及 内 分 泌 性 高 血 压 模 型 等

106 a) 遗 传 性 高 血 压 模 型 有 选 择 性 近 亲 交 配 高 血 压 模 型 和 高 血 压 基 因 工 程 动 物 模 型 选 择 合 适 的 高 血 压 模 型 进 行 研 究 对 于 降 压 药 研 制 具 有 重 要 意 义 b) 神 经 原 型 高 血 压 模 型 通 过 机 能 性 方 法 或 物 理 方 法 作 用 于 动 物 神 经 系 统 而 诱 发 条 件 反 射 性 高 血 压 和 皮 层 性 高 血 压 模 型 c) 肾 性 高 血 压 模 型 有 肾 血 管 性 高 血 压 模 型 和 肾 外 包 扎 性 高 血 压 模 型 d) 内 分 泌 性 高 血 压 模 型 有 去 氧 皮 质 酮 (DOC) 盐 性 高 血 压 模 型 和 肾 上 腺 再 生 性 高 血 压 模 型 二 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 机 理 研 究 状 况 ( 一 ) 机 理 研 究 1. 深 圳 市 相 关 领 域 研 究 状 况 心 血 管 基 础 研 究 单 位 如 深 圳 大 学 医 学 院, 北 京 大 学 深 圳 研 究 生 院 和 南 方 科 技 大 学 等 (1) 深 圳 大 学 医 学 院 心 血 管 研 究 中 心 中 心 是 深 圳 大 学 医 学 院 重 点 建 设 的 学 科 方 向 之 一, 从 事 动 脉 粥 样 硬 化 发 病 机 制 和 治 疗 的 研 究, 以 及 心 肌 肥 大 心 衰 106

107 107 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 心 律 失 常 的 发 病 机 制 和 治 疗 的 研 究 学 科 带 头 人 汪 南 平 教 授 系 国 家 自 然 科 学 基 金 委 重 大 项 目 主 持 人 除 基 础 方 面 的 研 究, 中 心 还 开 展 脑 卒 中 的 生 物 标 志 物 与 心 衰 治 疗 药 物 研 究 该 研 究 中 心 拥 有 心 血 管 研 究 的 先 进 设 施, 除 膜 片 钳 和 激 光 共 聚 焦 显 微 镜 外, 还 拥 有 包 括 小 动 物 超 声 心 动 图 micro CT 活 体 荧 光 成 像 离 体 血 管 张 力 检 测 仪 基 因 蛋 白 检 测 等 多 种 心 血 管 功 能 和 分 子 检 测 世 界 级 先 进 仪 器 (2) 北 京 大 学 深 圳 研 究 生 院 创 新 药 物 中 心 中 心 是 以 模 式 动 物 斑 马 鱼 为 主 的 药 物 研 发 公 共 技 术 平 台 深 圳 药 物 筛 选 和 临 床 前 药 效 评 价 公 共 服 务 平 台 主 要 研 究 方 向 包 括 炎 症 和 心 脑 血 管 代 谢 性 疾 病 和 细 胞 内 转 录 调 控 和 信 号 转 导, 在 PNAS J Clin Invest 等 国 际 顶 级 杂 志 发 表 研 究 论 文 多 篇 其 实 验 室 拥 有 膜 片 钳 共 聚 焦 显 微 镜 小 动 物 心 电 图 仪 和 小 动 物 24 小 时 心 电 图 检 测 仪 等 世 界 先 进 的 仪 器 (3) 南 方 科 技 大 学 生 物 系 朱 宝 亭 教 授 提 出 了 一 系 列 心 脑 血 管 新 理 论 和 新 假 设, 包 括 解 释 高 同 型 半 胱 氨 酸 血 症 引 起 心 血 管 疾 病 和 神 经 元 损 害 的 致 病 新 机 制 候 圣 陶 教 授 团 队 围 绕 开 发 新 的 更 接 近 临 床 情 况 的 复 合 型 动 物 模 型 来 探 讨 脑 卒 中 神 经 细 胞 损 伤 后 死 亡, 以 及 结 构 和 功 能 恢 复 的 分 子 机 制 取 得 了 系 列 创 新 性 成 果

108 2. 主 要 问 题 与 挑 战 目 前, 深 圳 没 有 成 立 一 个 心 血 管 研 究 的 市 级 重 点 实 验 室 各 个 研 究 机 构 互 相 之 间 了 解 不 多 基 础 研 究 与 临 床 研 究 严 重 脱 节 ( 二 ) 动 物 模 型 1. 深 圳 市 相 关 领 域 研 究 状 况 深 圳 市 比 较 成 熟 的 动 物 实 验 平 台 有 深 圳 市 药 检 所 疾 病 控 制 中 心 北 京 大 学 深 圳 医 院 深 圳 大 学 等 动 物 中 心 但 到 目 前 为 止, 尚 没 有 一 家 专 门 针 对 心 血 管 疾 病 动 物 模 型 研 究 的 实 验 平 台 因 此, 目 前 深 圳 市 急 需 一 个 高 标 准 规 范 化 国 际 公 认 的 心 血 管 疾 病 模 式 动 物 研 发 平 台 为 基 础 研 究 成 果 转 化 以 及 临 床 治 疗 提 供 支 撑 和 保 障 2. 主 要 问 题 与 挑 战 很 多 心 血 管 疾 病 都 有 多 种 品 种 品 系 的 实 验 动 物 模 型, 制 模 因 素 也 各 有 不 同, 真 正 能 够 真 实 反 映 人 类 心 血 管 疾 病 的 却 不 多 国 内 外 目 前 在 心 血 管 病 动 物 模 型 研 究 领 域 尚 存 在 系 统 性 标 准 化 实 用 性 及 管 理 等 方 面 的 不 足 三 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 机 理 研 究 指 引 ( 一 ) 总 体 战 略 108

109 建 立 新 型 的 心 脑 血 管 疾 病 动 物 模 型, 开 展 心 脑 血 管 疾 病 分 子 机 制 及 新 药 靶 标 研 究, 产 生 一 系 列 具 有 国 际 影 响 和 自 主 知 识 产 权 的 创 新 研 究 成 果 ( 二 ) 总 体 目 标 建 立 符 合 国 际 规 范 的 心 脑 血 管 疾 病 动 物 模 型, 促 进 基 础 研 究 科 研 成 果 向 临 床 诊 治 转 化 ( 三 ) 主 要 方 向 1. 心 脑 血 管 病 相 关 基 因 功 能 研 究 2. 心 脑 血 管 病 相 关 信 号 通 路 研 究 3. 心 脑 血 管 病 病 理 与 病 理 生 理 研 究 4. 心 脑 血 管 病 新 动 物 模 型 研 究 ( 四 ) 发 展 成 果 1. 发 现 心 脑 血 管 病 相 关 基 因 信 号 通 路 和 机 理 2. 在 国 内 外 核 心 期 刊 发 表 学 术 论 文 和 相 关 专 利 3. 建 立 新 型 心 脑 血 管 病 动 物 模 型 109

110 四 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 机 理 研 究 实 施 路 径 年 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 建 立 新 型 的 建 心 血 管 疾 病 的 动 物 模 型, 开 展 心 脑 血 管 病 总 体 战 略 的 分 子 机 制 及 新 药 靶 标 研 究, 产 生 一 系 列 具 有 国 际 影 响 和 自 主 知 识 产 权 的 创 新 研 究 成 果 建 立 符 合 国 际 规 范 的 心 血 管 疾 病 的 动 物 模 型, 产 生 心 脑 总 体 目 标 血 管 病 发 病 机 理 研 究 成 果, 并 据 此 研 发 心 脑 血 管 病 的 诊 断 预 防 和 治 疗 产 生 重 要 影 响 的 技 术 和 产 品 心 脑 血 管 病 相 关 基 因 功 能 研 究 主 要 方 向 心 脑 血 管 病 相 关 信 号 通 路 研 究 心 脑 血 管 病 病 理 与 病 理 生 理 研 究 心 脑 血 管 病 新 动 物 模 型 研 究 发 展 成 果 ( 考 核 指 标 ) 发 现 心 脑 血 管 病 相 关 基 因 信 号 通 路 和 机 理 在 国 内 外 核 心 期 刊 发 表 学 术 论 文 和 相 关 专 利 建 立 新 型 心 脑 血 管 病 动 物 模 型 110

111 第 二 节 心 脑 血 管 疾 病 新 治 疗 方 法 研 究 一 国 内 外 心 脑 血 管 疾 病 新 治 疗 方 法 研 究 状 况 开 展 心 脑 血 管 疾 病 新 治 疗 方 法 的 基 础 研 究, 将 为 临 床 开 展 新 的 更 为 有 效 的 治 疗 提 供 实 验 依 据 ( 一 ) 研 究 内 容 该 领 域 的 研 究 : 1. 在 体 基 因 治 疗 已 发 现 部 分 心 血 管 疾 病 发 生 发 展 中 的 共 同 致 病 基 因, 如 无 论 由 高 血 压 或 冠 脉 粥 样 硬 化 所 致 的 心 衰, 最 终 都 会 引 起 肌 浆 网 钙 泵 (SERCA2a) 基 因 表 达 和 功 能 下 调, 从 而 导 致 心 功 能 障 碍 针 对 SERCA2a 功 能 下 调, 目 前 在 实 验 动 物 和 临 床 开 展 了 过 表 达 SERCA2a 基 因 的 研 究, 取 得 了 很 好 的 治 疗 效 果 基 因 治 疗 中 至 关 重 要 的 问 题 是 选 择 一 种 安 全 长 期 有 效 表 达 的 载 体 常 用 的 载 体 腺 病 毒 (AV) 腺 相 关 病 毒 (AAV) 疱 疹 病 毒 等 存 在 毒 性 或 载 体 容 量 低 等 局 限 性 因 此, 在 体 基 因 治 疗 的 关 键 问 题 是 寻 找 心 脏 基 因 调 控 更 为 有 效 安 全 的 材 料 和 方 法, 逐 步 实 现 从 动 物 向 人 体 的 过 渡 2. 干 细 胞 治 疗 心 肌 细 胞 是 分 化 终 端 细 胞, 无 法 再 生, 因 此 心 肌 梗 死 最 理 想 的 治 疗 是 干 细 胞 治 疗 理 想 的 供 体 细 胞 应 该 能 在 体 内 或 体 外 分 化 为 成 熟 的 心 肌 细 胞, 并 在 心 肌 坏 死 区 长 期 存 活 且 与 111

112 宿 主 心 肌 细 胞 建 立 起 电 机 械 偶 联, 形 成 同 步 收 缩, 恢 复 受 损 的 心 功 能 目 前, 骨 髓 细 胞 间 充 质 干 细 胞 和 其 他 成 体 干 细 胞 人 胚 胎 干 细 胞 等 多 种 干 细 胞 类 型 已 成 功 进 行 了 动 物 实 验 和 临 床 研 究 但 是, 存 在 一 系 列 不 尽 如 人 意 之 处, 包 括 心 功 能 改 善 轻 微, 且 疗 效 不 稳 定 而 多 变 ; 骨 髓 细 胞 移 植 改 善 心 功 能 的 机 制 存 在 争 议 ; 移 植 剂 量 时 间 和 途 径 等 尚 未 优 化 围 绕 这 些 问 题, 干 细 胞 基 础 研 究 旨 在 解 决 以 下 问 题 :(1) 改 进 骨 髓 细 胞 功 能 (2) 研 发 新 型 干 细 胞 (3) 研 究 适 合 干 细 胞 向 功 能 细 胞 分 化 的 微 环 境 与 土 壤 (4) 完 善 干 细 胞 移 植 方 法 学 3. 诱 导 干 细 胞 疾 病 模 型 的 复 制 和 个 性 化 治 疗 ips 细 胞 的 出 现 首 先 极 大 地 增 加 了 体 外 心 肌 细 胞 的 来 源, 还 使 获 得 并 研 究 患 者 的 心 肌 细 胞 对 特 定 药 物 的 反 应 成 为 了 可 能 基 于 ips 细 胞 开 展 心 血 管 疾 病 模 型 的 复 制 以 及 药 物 筛 选 和 疗 效 评 估, 将 为 阐 明 心 血 管 疾 病 的 发 病 机 制, 寻 找 人 类 心 血 管 疾 病 的 有 效 药 物 以 及 开 展 个 性 化 治 疗 提 供 巨 大 的 潜 能 ( 二 ) 相 关 领 域 国 内 外 技 术 发 展 现 状 及 趋 势 目 前 心 脑 血 管 病 新 治 疗 方 法 的 热 点 集 中 在 两 个 领 域 : 基 因 疗 法 和 干 细 胞 治 疗 112

113 1. 基 因 疗 法 基 因 治 疗 (Genetherapy) 是 指 将 遗 传 物 质 ( 外 源 性 正 常 基 因 ) 转 移 入 病 变 细 胞 或 体 细 胞, 并 整 合 至 染 色 体 中, 取 代 突 变 基 因, 补 充 缺 失 基 因 或 关 闭 异 常 基 因, 产 生 正 常 基 因 表 达 产 物, 从 而 达 到 治 疗 机 体 疾 病 或 有 益 于 治 疗 的 目 的 体 外 基 因 治 疗 : 先 从 病 人 体 内 获 得 某 种 细 胞 进 行 培 养, 然 后 再 体 外 完 成 转 移, 再 筛 选 成 功 转 移 的 细 胞 增 植 培 养, 最 后 重 新 输 入 患 者 体 内, 如 腺 苷 酸 脱 氨 酶 基 因 的 转 移 体 内 基 因 治 疗 : 用 基 因 工 程 的 方 法 直 接 向 人 体 组 织 细 胞 中 转 移 基 因 的 方 法 基 因 治 疗 方 法 的 关 键 在 于 安 全 高 效 无 隐 患 的 向 人 体 内 转 移 目 的 基 因 目 前 体 内 基 因 转 移 的 常 见 载 体 有 两 种 类 型 : 脂 质 体 和 病 毒 载 体 ( 重 组 DNA 或 RNA 病 毒 ) (1) 脂 质 体 : 脂 质 体 (Liposome) 是 由 类 脂 质 双 分 子 层 组 成 的 类 似 生 物 膜 结 构 的 封 闭 小 囊, 是 在 1965 年 由 Bangham 首 先 发 现 的 因 其 制 备 简 单 无 毒 无 免 疫 原 性, 且 可 被 细 胞 生 物 膜 利 用 而 被 选 择 为 基 因 载 体 脂 质 体 主 要 的 缺 点 是 靶 向 性 不 强 和 转 染 效 率 较 低 目 前 许 多 研 究 正 通 过 改 进 其 转 运 形 式 和 联 合 病 毒 的 方 式 来 提 高 脂 质 体 基 因 治 疗 的 靶 向 性 113

114 (2) 病 毒 载 体 : 目 前 病 毒 载 体 的 突 破 方 向 在 能 高 效 感 染 分 裂 和 不 分 裂 细 胞 的 慢 病 毒 转 染 系 统 上 近 期 意 大 利 San Raffaele-Telethon 基 因 治 疗 研 究 所 (TIGET) 在 针 对 两 种 不 同 罕 见 疾 病 的 基 因 治 疗 试 验 中 取 得 了 有 希 望 的 研 究 结 果 研 究 小 组 利 用 携 带 功 能 性 基 因 的 慢 病 毒 载 体, 替 换 了 患 者 造 血 干 细 胞 (HSCs) 中 的 突 变 拷 贝, 然 后 将 这 些 基 因 矫 正 细 胞 重 新 输 回 到 患 者 的 体 内 患 者 体 内 高 百 分 比 的 血 细 胞 得 到 了 遗 传 矫 正, 阻 止 了 疾 病 的 进 程 最 重 要 的 是, 在 两 项 研 究 中, 分 子 分 析 HSC 子 细 胞 的 基 因 整 合 模 式, 没 有 证 据 表 明 载 体 正 激 活 癌 基 因 2. 干 细 胞 治 疗 理 想 的 干 细 胞 治 疗 是 为 受 损 的 心 脏 组 织 注 入 能 分 化 出 新 生 心 肌 的 干 细 胞, 大 量 的 新 生 心 肌 不 仅 要 能 替 代 坏 死 组 织 甚 至 纤 维 组 织, 而 且 要 收 缩 同 步 电 偶 联 良 好, 同 时 伴 有 血 管 新 生 提 供 心 肌 营 养 而 此 种 治 疗 方 案 的 关 键 就 是 干 细 胞 种 类 的 选 择 (1) 胚 胎 干 细 胞 : 1996 年, 人 类 胚 胎 干 细 胞 (human embryonic stem cell,hesc) 被 成 功 分 离 并 体 外 培 养, 此 后 Amit 等 通 过 长 期 培 养 及 诱 导 分 化 实 验 证 实,hESC 不 仅 具 有 分 化 为 内 中 外 三 个 胚 层 的 多 能 性, 而 且 具 有 持 续 分 裂 的 自 我 复 制 能 力 所 114

115 以 从 理 论 上,hESC 细 胞 可 重 建 心 肌 结 构, 甚 至 在 起 搏 和 传 导 组 织 的 修 复 治 疗 中 也 具 有 极 大 的 价 值 但 是 对 hesc 进 行 研 究 和 应 用 涉 及 伦 理 学 问 题, 而 且 成 瘤 性 免 疫 排 斥 反 应 以 及 失 偶 联 带 来 的 心 律 失 常 威 胁 使 其 安 全 性 受 到 强 烈 质 疑, 进 入 临 床 应 用 障 碍 重 重 (2) 骨 髓 干 细 胞 : 早 期 的 临 床 大 多 选 择 自 体 骨 髓 干 细 胞, 但 是 心 功 能 改 善 轻 微, 且 疗 效 不 稳 定 而 多 变 目 前 普 遍 性 的 共 识 是 骨 髓 干 细 胞 移 植 的 心 功 能 获 益 可 能 来 自 于 移 植 细 胞 通 过 旁 分 泌 机 制 挽 救 缺 血 心 肌 ( 如 分 泌 生 长 因 子 诱 导 血 管 新 生 等 ), 而 不 是 原 本 设 想 的 心 肌 细 胞 数 量 的 增 加 (3) 诱 导 性 多 能 干 细 胞 : 诱 导 性 多 能 干 细 胞 (induced pluripotent stem cells,ipsc) 技 术 是 生 命 科 学 研 究 和 医 学 领 域 的 一 项 突 破 性 技 术, 在 疾 病 研 究 个 体 化 治 疗 再 生 医 学 及 模 型 制 备 等 方 面 均 具 有 巨 大 的 应 用 潜 力 ipsc, 尤 其 是 患 者 特 异 性 ipsc 的 出 现, 完 全 克 服 了 伦 理 和 免 疫 排 斥 两 大 难 题, 大 大 拓 宽 了 多 能 干 细 胞 种 子 的 来 源, 将 干 细 胞 研 究 和 再 生 医 学 推 向 了 一 个 全 新 的 境 地 ( 三 ) 国 内 外 研 究 单 位 及 相 关 技 术 介 绍 115

116 1. 国 内 外 相 关 法 规 美 国 食 品 与 药 物 管 理 局 生 物 制 品 评 估 与 研 究 中 心 (FDA, CBER) 于 1991 年 制 订 了 人 的 体 细 胞 治 疗 及 基 因 治 疗 条 件 中 国 卫 生 部 药 政 管 理 局 也 1993 年 制 定 了 人 的 体 细 胞 治 疗 及 基 因 治 疗 临 床 研 究 质 控 要 点 2009 年 3 月, 美 国 解 除 了 对 使 用 联 邦 政 府 资 金 支 持 胚 胎 干 细 胞 研 究 的 限 制 同 年 8 月, 美 国 食 品 及 药 物 管 理 局 批 准 试 用 胚 胎 干 细 胞 医 治 脊 髓 受 伤 导 致 瘫 痪 的 病 人, 这 是 全 球 首 宗 用 胚 胎 干 细 胞 治 疗 人 体 的 试 验 2011 年 9 月, 欧 洲 也 首 次 批 准 了 人 类 胚 胎 干 细 胞 临 床 试 验 2. 国 外 研 究 单 位 及 相 关 技 术 欧 盟 干 细 胞 主 要 研 究 活 动 已 转 向 应 用 研 究 或 商 业 化 应 用 开 发 前 期 正 在 开 展 干 细 胞 直 接 分 化 成 专 业 化 功 能 细 胞 类 型, 进 行 治 疗 包 括 帕 金 森 疾 病 (Parkinson s) 中 风 心 脏 病 和 糖 尿 病 在 内 的 临 床 试 验 美 国 辛 辛 那 提 儿 童 医 院 医 学 中 心 的 科 学 家 们 将 正 常 或 是 基 因 矫 正 的 巨 噬 细 胞 移 植 到 遗 传 性 肺 泡 蛋 白 质 沉 积 症 小 鼠 的 呼 吸 道 中, 均 纠 正 了 小 鼠 的 疾 病 2014 年 10 月 1 日 的 自 然 杂 志 报 告 了 他 们 的 研 究 结 果 美 国 Louisville 大 学 Jewish 医 院 和 日 本 京 都 医 科 大 学 分 别 同 步 实 施 关 于 心 脏 自 身 干 细 胞 的 1 期 临 床 试 验 116

117 3. 国 内 研 究 单 位 及 相 关 技 术 近 年 来, 我 国 把 干 细 胞 研 究 列 入 了 国 家 863 和 973 计 划, 国 内 很 多 大 学 及 研 究 所 都 开 展 了 干 细 胞 相 关 的 基 础 研 究 和 临 床 试 验 如 北 京 大 学 深 圳 研 究 生 院 邓 宏 魁 课 题 组 在 小 分 子 化 合 物 诱 导 小 鼠 多 能 干 细 胞 的 研 究 取 得 重 大 进 展, 成 功 利 用 小 分 子 化 合 物 联 合 诱 导 小 鼠 的 体 细 胞 重 编 程 为 多 能 干 细 胞 这 项 研 究 是 体 细 胞 重 编 程 技 术 上 的 一 个 重 大 突 破 武 汉 大 学 周 青 实 验 室 开 展 的 亲 核 型 基 因 转 导 体 系 提 高 hang-1 基 因 入 核 率 促 缺 血 心 肌 血 管 再 生 的 研 究 上 海 交 通 大 学 金 颖 实 验 室 已 着 手 建 立 多 种 重 大 疾 病 特 异 的 ips 细 胞 系, 其 中 就 包 括 肥 厚 性 心 肌 病 患 者 特 异 的 ips 细 胞 系 二 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 新 治 疗 方 法 研 究 状 况 ( 一 ) 深 圳 市 相 关 领 域 研 究 状 况 在 新 医 疗 技 术 领 域 深 圳 市 既 有 基 础 研 究 也 有 临 床 应 用 的 先 进 平 台, 特 别 是 在 干 细 胞 相 关 领 域 上 早 在 2007 年, 深 圳 即 启 动 了 间 充 质 干 细 胞 存 储 服 务 2009 年 深 圳 北 科 生 物 公 司 建 立 了 完 善 的 深 圳 干 细 胞 库 深 圳 市 第 二 人 民 医 院 ( 深 圳 大 学 第 一 附 属 医 院 ) 干 细 胞 再 生 医 学 科, 配 备 有 临 床 级 GMP 细 胞 制 备 实 验 室 和 专 门 的 治 疗 病 区, 拥 有 完 整 的 免 疫 细 胞 和 多 能 干 细 胞 建 系 制 备 平 台 和 117

118 118 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 专 业 的 细 胞 治 疗 技 术 平 台, 并 与 英 国 牛 津 大 学 中 国 科 学 院 华 大 基 因 等 国 内 外 权 威 生 物 细 胞 治 疗 研 究 机 构 合 作 开 展 干 细 胞 与 免 疫 细 胞 临 床 研 究, 建 立 细 胞 工 程 技 术 临 床 转 化 平 台 和 临 床 基 地 深 圳 清 华 大 学 研 究 所 有 病 毒 基 因 工 程 技 术 平 台 及 生 物 制 剂 的 研 究 开 发 项 目, 并 已 对 成 熟 的 具 有 产 业 化 前 景 的 项 目 进 行 转 化 在 干 细 胞 基 础 研 究 的 创 新 上, 北 京 大 学 深 圳 研 究 生 院 邓 宏 魁 课 题 组 的 研 究 人 员 通 过 联 合 使 用 几 个 小 分 子 化 合 物 成 功 地 诱 导 小 鼠 体 细 胞 成 为 多 能 干 细 胞 这 些 化 学 小 分 子 诱 导 的 多 能 干 细 胞 与 胚 胎 干 细 胞 在 基 因 表 达 谱, 表 观 遗 传, 分 化 潜 能 和 种 系 传 递 等 方 面 都 非 常 相 似 这 种 化 学 诱 导 的 方 法 摆 脱 了 以 往 技 术 手 段 对 外 源 基 因 和 卵 母 细 胞 的 依 赖, 是 体 细 胞 重 编 程 技 术 的 一 个 巨 大 飞 跃, 为 再 生 医 学 提 供 了 理 想 的 细 胞 来 源 南 方 科 技 大 学 有 生 命 科 学 中 心 技 术 平 台, 具 有 一 流 仪 器 设 备 和 服 务 水 平, 可 以 为 基 础 研 究 技 术 开 发 提 供 有 力 技 术 支 撑 深 圳 大 学 医 学 部 有 先 进 完 备 的 细 胞 生 物 学 和 分 子 生 物 学 平 台, 可 以 有 力 的 支 持 干 细 胞 及 基 因 疗 法 的 研 究 在 新 医 疗 技 术 相 关 的 平 台 建 设 上, 深 圳 市 处 于 国 内 领 先 水 平 在 国 际 上 也 是 先 进 的 具 体 在 心 脑 血 管 疾 病 相 关 的 研 究

119 上 却 是 一 块 显 著 的 短 板, 未 能 充 分 的 利 用 深 圳 市 完 善 先 进 的 干 细 胞 及 基 因 技 术 平 台 进 行 更 多 的 心 脑 血 管 疾 病 相 关 的 基 础 研 究 和 临 床 试 验 ( 二 ) 深 圳 市 相 关 领 域 发 展 主 要 问 题 与 挑 战 深 圳 市 拥 有 先 进 的 病 毒 基 因 工 程 技 术 平 台 以 及 干 细 胞 基 础 研 究 平 台 但 是, 新 的 医 疗 技 术 却 未 应 用 于 心 血 管 疾 病 的 治 疗 今 后, 需 要 加 强 在 心 脑 血 管 领 域 的 相 关 基 础 和 临 床 研 究, 提 高 基 因 治 疗 和 干 细 胞 治 疗 的 安 全 性, 提 高 其 疗 效, 从 而 安 全 地 将 这 些 新 的 医 疗 技 术 应 用 于 临 床 三 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 新 治 疗 方 法 研 究 指 引 ( 一 ) 总 体 战 略 从 技 术 层 面 突 破 基 因 和 干 细 胞 治 疗 的 有 效 性 和 安 全 性 问 题, 逐 渐 将 新 的 医 疗 技 术 应 用 于 临 床, 最 终 实 现 产 业 化 ( 二 ) 总 体 目 标 搭 建 心 血 管 创 新 生 物 治 疗 平 台, 在 深 圳 市 首 先 开 展 基 础 研 究 工 作, 从 技 术 上 攻 克 低 效 率 和 高 风 险 的 难 关 实 现 基 础 研 究 与 临 床 的 有 机 结 合, 争 取 将 新 治 疗 技 术 引 入 临 床 治 疗 ( 三 ) 主 要 方 向 转 基 因 关 键 技 术 突 破 点 : 找 到 能 增 强 转 染 效 率, 降 低 转 染 毒 副 效 应 的 新 材 料 和 新 方 法 119

120 干 细 胞 移 植 技 术 的 突 破 点 : 提 高 干 细 胞, 尤 其 是 诱 导 性 干 细 胞 (ips) 向 心 肌 细 胞 的 转 化 效 率, 以 及 干 细 胞 在 心 血 管 植 入 的 存 活 率 ( 四 ) 发 展 成 果 实 现 转 基 因 和 干 细 胞 若 干 创 新 技 术 的 突 破, 申 请 国 家 发 明 专 利 若 干 在 国 际 高 水 平 杂 志 发 表 论 文 数 篇 120

121 四 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 新 治 疗 方 法 研 究 实 施 路 径 年 从 技 术 层 面 突 破 基 因 和 干 细 胞 治 疗 的 有 效 性 和 安 全 性 总 体 战 略 问 题, 逐 渐 将 新 的 医 疗 技 术 应 用 于 临 床, 最 终 实 现 产 业 化 搭 建 心 血 管 创 新 生 物 治 疗 平 台, 在 深 圳 市 首 先 开 展 基 础 总 体 目 标 研 究 工 作, 从 技 术 上 攻 克 低 效 率 和 高 风 险 的 难 关 实 现 基 础 研 究 与 临 床 的 有 机 结 合, 争 取 将 新 治 疗 技 术 引 入 临 床 治 疗 转 基 因 关 键 技 术 突 破 点 : 找 到 能 增 强 转 染 效 率, 降 低 转 染 毒 副 效 应 的 新 材 料 和 新 方 法 主 要 方 向 干 细 胞 移 植 技 术 的 突 破 点 : 提 高 干 细 胞, 尤 其 是 诱 导 性 干 细 胞 (ips) 向 心 肌 细 胞 的 转 化 效 率, 以 及 干 细 胞 在 心 血 管 植 入 的 存 活 率 发 展 成 果 ( 考 核 指 标 ) 实 现 转 基 因 和 干 细 胞 若 干 创 新 技 术 的 突 破, 申 请 国 家 发 明 专 利 若 干 在 国 际 高 水 平 杂 志 发 表 论 文 数 篇 121

122 122 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 第 五 章 心 脑 血 管 疾 病 临 床 研 究 第 一 节 心 脑 血 管 疾 病 干 预 研 究 一 国 内 外 心 脑 血 管 疾 病 干 预 研 究 状 况 ( 一 ) 心 脑 血 管 疾 病 早 期 干 预 国 内 外 大 量 流 行 病 学 研 究 结 果 显 示, 控 制 血 压 及 相 关 危 险 因 素 可 以 有 效 预 防 心 脑 血 管 疾 病 发 生, 延 缓 病 程 进 展 降 压 治 疗 具 有 明 确 的 心 血 管 系 统 靶 器 官 和 硬 终 点 保 护 作 用, 防 治 高 血 压 血 管 并 发 症 的 主 要 干 预 是 控 制 血 压 但 血 压 降 到 何 种 程 度 才 能 最 大 限 度 地 降 低 心 脑 血 管 事 件 的 发 生 风 险? 什 么 时 候 开 始 启 动 降 压? 目 前 尚 缺 乏 循 证 医 学 证 据 这 也 是 高 血 压 肾 脏 病 脑 血 管 病 心 血 管 病 等 各 领 域 高 度 关 注 的 关 键 科 学 问 题 和 尚 未 解 决 的 热 点 研 究 领 域 就 高 血 压 合 并 心 脑 血 管 并 发 症 的 早 期 预 防, 国 外 权 威 高 血 压 诊 治 指 南 以 及 其 他 不 同 机 构 发 布 的 指 南 争 议 颇 多 一 些 大 型 随 机 对 照 双 盲 临 床 研 究 的 研 究 者 持 降 压 越 低 获 益 越 多 的 观 点 一 项 荟 萃 分 析 18 纳 入 61 个 前 瞻 队 列 研 究 共 100 万 研 究 对 象 数 据 进 行 研 究, 结 果 显 示 对 于 岁 患 者 血 压 每 升 高 20mmHg, 脑 卒 中 死 亡 率 及 缺 血 性 心 脏 病 死 亡 率 均 增 加 1 倍, 而 对 于 岁 患 者 则 风 险 增 加 更 多 研 究 者 还 发 现, 血 压 控 制 对 死 亡 率 的 影 响 未 见 阈 值 效 应, 即 血 压 控 制 水 平 越 低, 死 亡 率 越 低 而 有 研 究 者 则 持 反 对 意 见, 他 们 认 为 血 压

123 123 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 降 低 水 平 与 心 血 管 事 件 呈 J 形 曲 线 关 系, 尽 管 随 着 血 压 控 制 水 平 逐 渐 下 降 心 血 管 事 件 持 续 减 少, 但 当 血 压 降 低 超 过 某 个 阈 值 时 心 血 管 事 件 转 而 增 加 更 有 研 究 发 现 对 于 年 龄 >60 岁 的 高 血 压 患 者, 无 论 是 否 予 以 降 压 治 疗, 慢 性 肾 脏 病 的 发 生 率 与 血 压 之 间 均 存 在 J 型 曲 线 关 系 美 国 及 欧 洲 2014 年 最 新 公 布 的 高 血 压 诊 治 指 南 基 于 严 格 血 压 对 于 某 些 特 定 人 群 不 再 有 益 的 观 点, 提 高 了 特 定 患 者 群 ( 高 龄 合 并 糖 尿 病 或 慢 性 肾 脏 病 ) 降 压 治 疗 靶 目 标 值, 修 订 了 旧 版 指 南 严 格 降 压 的 治 疗 方 案 欧 洲 高 血 压 诊 治 指 南 还 率 先 设 定 了 高 龄 ( 年 龄 80 岁 ) 高 血 压 人 群 收 缩 压 的 降 压 下 限 值, 为 mmHg 而 降 低 不 同 心 脑 血 管 事 件 发 生 风 险 的 降 压 目 标 值 可 能 不 尽 相 同 :ACCOMPLISH 研 究 14 提 示 降 低 脑 卒 中 的 最 佳 降 压 靶 值 可 能 会 低 于 降 低 心 肌 梗 死 的 最 佳 降 压 靶 值 ; ONTARGET 显 示 当 收 缩 压 降 低 至 小 于 120mmHg 水 平 可 显 著 增 加 心 血 管 死 亡, 但 却 可 有 效 降 低 脑 卒 中 发 生 ;ACCORD 研 究 未 能 揭 示 强 化 降 压 组 可 显 著 降 低 心 血 管 事 件 发 生 率, 却 发 现 GFR<30ml/min/1.73 m2 的 病 例 数 成 倍 增 加 由 此 提 示, 不 同 终 点 事 件 的 最 佳 血 压 控 制 靶 目 标 值 可 能 有 所 不 同 中 国 脑 卒 中 高 发, 中 国 人 群 脑 卒 中 发 病 率 是 心 血 管 事 件 率 的 5 倍 ( 卒 中 的 年 发 病 率 为 250/10 万, 心 血 管 事 件 的 年 发 病 率 为 50/10 万 ) 因 此, 对 于 中 国 人 群, 降 压 的 最 佳 靶 目 标 值 ( 预 防 脑 卒 中 ) 可 能 不 同 于 欧 美 人 群 的 ( 预 防 心 肌 梗 死 和 心 血 管 死 亡 )

124 124 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 依 据 以 预 防 心 肌 梗 死 和 心 血 管 死 亡 发 生 为 主 要 目 的 欧 美 降 压 指 南 来 指 导 以 脑 卒 中 为 主 要 血 管 并 发 症 的 中 国 高 血 压 人 群 的 治 疗, 可 能 无 法 有 效 控 制 中 国 高 血 压 人 群 的 脑 卒 中 发 生 率 及 致 死 率, 改 善 预 后 这 也 可 能 是 中 国 启 动 高 血 压 防 治 20 余 年, 但 心 脑 血 管 事 件 的 发 生 率 仍 居 高 不 下 的 主 要 原 因 除 控 制 血 压 外, 吸 烟 肥 胖 血 糖 血 脂 异 常 膳 食 营 养 等 也 是 心 脑 血 管 事 件 发 生 的 重 要 危 险 因 素 早 期 关 注 提 示 靶 器 官 损 害 的 异 常 生 化 指 标, 提 高 相 关 知 识 的 知 晓 率, 及 早 对 各 种 心 血 管 危 险 因 素 进 行 干 预 显 得 尤 为 重 要 阻 断 心 血 管 事 件 链 相 应 环 节, 要 求 防 治 从 事 件 链 的 源 头 开 始, 对 危 险 因 素 早 期 综 合 干 预, 在 事 件 链 的 每 个 阶 段 更 要 有 针 对 性 的 积 极 防 治 强 化 调 脂, 控 制 血 糖, 管 理 好 血 压, 并 要 求 及 早 达 标, 对 于 高 同 型 半 胱 氨 酸 血 症 等 其 他 相 关 疾 病 宜 及 早 进 行 干 预, 处 理 好 基 础 疾 病 和 心 脑 血 管 疾 病 之 间 的 交 互 关 系 此 外 积 极 探 索 中 西 医 结 合 防 控 心 脑 血 管 疾 病, 发 现 和 创 造 中 国 自 己 的 药 物 防 控 策 略 其 可 通 过 以 下 一 些 探 索 途 径 实 现 :1. 通 过 活 血 化 瘀 方 药 降 低 心 血 管 风 险 的 可 能 性 的 探 索 目 前 我 国 有 关 心 脑 血 管 疾 病 活 血 化 瘀 方 药 的 药 品 达 200 多 种, 但 其 中 许 多 的 临 床 有 效 率 和 研 究 设 计 质 量 方 等 还 需 进 一 步 深 入 研 究 和 提 升 2. 从 未 病 先 防 和 治 未 病 入 手, 注 重 心 血 管 病 中 药 与 西 药 协 同 应 用 的 效 应 机 制 研 究 ; 坚 持 病 症 结 合 的 研 究 模 式 探 索 建 立 中 西 医 结 合 特 色 的 循 证 医 学 模

125 式 ; 实 现 复 方 - 有 效 组 分 - 单 体 研 究 的 互 相 转 化 ; 积 极 开 展 中 西 医 结 合 心 血 管 转 化 的 医 学 研 究 等, 提 高 中 药 的 疗 效 和 创 新 另 外, 新 兴 的 人 类 肠 道 微 生 物 与 疾 病 的 关 联 研 究 已 获 得 一 系 列 重 要 成 果, 为 心 脑 血 管 疾 病 的 早 期 干 预 提 供 了 新 的 思 路 基 于 人 肠 道 微 生 物 的 疾 病 研 究 显 示, 人 肠 道 宏 基 因 组 对 人 体 的 代 谢 系 统 免 疫 系 统 和 神 经 系 统 都 有 影 响, 包 括 2 型 糖 尿 病 冠 心 病 肥 胖 甚 至 认 知 类 疾 病 在 内 的 多 种 复 杂 疾 病 也 都 与 人 肠 道 宏 基 因 组 的 构 成 和 功 能 显 著 相 关 同 时 在 应 用 层 面, 基 因 组 学 的 疾 病 研 究 所 发 现 的 危 险 基 因 通 常 稳 定 性 高 不 易 受 饮 食 性 别 年 龄 和 药 物 的 影 响, 使 得 这 些 危 险 基 因 较 难 成 为 复 杂 疾 病 的 干 预 靶 点, 但 人 肠 道 宏 基 因 组 却 具 有 可 控 性 强 易 干 预 的 特 点, 是 相 当 有 前 景 的 治 疗 手 段 之 一 ( 二 ) 急 性 心 脑 血 管 疾 病 的 诊 治 常 见 急 性 心 脑 血 管 病 有 猝 死 急 性 心 肌 梗 死 急 性 冠 脉 综 合 征 急 性 左 心 室 恶 性 心 律 失 常 高 血 压 危 象 缺 血 性 脑 中 风 和 出 血 性 脑 中 风 临 床 表 现 有 心 慌 胸 闷 胸 痛 胸 部 窒 息 感 大 汗 呼 吸 困 难 剧 烈 头 痛 呕 吐 抽 搐 肢 体 瘫 痪 及 意 识 障 碍 等 发 病 时 患 者 往 往 在 院 外, 不 易 即 刻 得 到 专 业 的 治 疗, 抢 救 不 及 时 常 危 及 生 命 急 诊 就 诊 进 行 早 期 诊 断 评 估 及 准 确 的 处 理 都 是 非 常 必 要 的 125

126 126 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 1. 国 内 外 急 性 心 脑 血 管 病 临 床 诊 治 情 况 对 于 急 性 心 肌 梗 死 脑 卒 中 等 疾 病, 抢 救 患 者 的 关 键 是 第 一 时 间 段 的 抢 救, 短 以 分 秒 计 算 ( 如 心 跳 呼 吸 骤 停 等 ), 长 则 以 小 时 计 算 (1) 急 性 心 肌 梗 死 临 床 诊 治 情 况 临 床 研 究 显 示,ST 段 抬 高 心 肌 梗 死 (St-elevation myocardial infarction,stemi) 若 能 在 发 病 12h 内 行 溶 栓 疗 法 可 挽 救 大 部 分 心 肌 细 胞 而 发 病 3h 内 的 患 者 如 无 禁 忌 证, 溶 栓 治 疗 与 冠 状 动 脉 重 建 术 (percutaneous coronary intervention,pci) 效 果 相 当, 可 采 用 简 便 的 溶 栓 治 疗 ; 发 病 3~12h 内 患 者, 如 不 能 在 90min 内 行 PCI, 建 议 立 即 溶 栓 治 疗, 再 转 运 至 可 行 PCI 的 医 院 行 冠 状 动 脉 造 影 检 查, 根 据 情 况 决 定 是 否 进 行 PCI 治 疗 于 是, 随 着 时 间 就 是 心 肌 与 大 量 循 证 医 学 研 究, 推 动 急 救 模 式 ( 流 程 ) 的 变 革, 通 过 开 辟 生 命 绿 色 通 道 ( 快 速 通 道 ), 使 院 内 AMI 病 死 率 下 降 到 3% 以 下 但 即 使 在 美 国, 紧 急 PCI 也 只 能 达 到 25%, 大 部 分 患 者 在 症 状 发 生 后 到 进 入 导 管 室 的 时 间 超 过 3h, 失 去 PCI 治 疗 的 最 佳 时 机 影 响 治 疗 的 时 间 延 迟 包 括 以 下 几 个 时 段 :1 患 者 的 延 误 ( 从 症 状 发 生 到 决 定 看 医 生 的 时 间 );2 运 转 的 延 误 ( 由 救 护 车 运 转 或 其 它 交 通 工 具 送 到 医 院 急 诊 室 的 时 间 );3 到 达 医 院 后 至 开 始 治 疗 的 时 间 的 延 误 : 患 者 到 达 急 诊 室 开 始 经 历

127 127 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 4 个 d, 即 door: 患 者 到 达 急 诊 室 ;data: 病 史 体 检 心 电 图 快 速 心 肌 标 记 物 ( 心 肌 酶 肌 钙 蛋 白 ), 近 年 开 发 的 床 边 血 液 快 速 检 测 系 统 极 有 可 能 提 高 AMI 早 期 诊 断, 尤 其 是 急 诊 室 的 诊 断 速 度 ;decision: 决 定 治 疗 方 法 ;drugs: 溶 栓 药 物 其 它 药 物 院 外 延 误 是 指 患 者 抵 达 急 诊 科 之 前 的 延 误, 发 达 国 家 AMI 患 者 初 发 症 状 至 抵 达 医 院 的 时 间 约 为 2~ 3h, 我 国 平 均 约 7.5 h, 并 以 年 龄 65 岁 以 上 女 性 初 中 及 以 下 文 化 程 度 既 往 无 冠 心 病 史 者 院 外 延 误 率 高 过 分 延 误 可 使 患 者 错 过 溶 栓 / 急 诊 介 入 治 疗 的 最 佳 时 间 窗, 并 导 致 院 外 死 亡, 约 50%AMI 死 亡 与 此 有 关 目 前,AMI 院 外 病 死 率 仍 居 高 不 下, 在 美 国 每 年 有 90~150 万 人 发 生 AMI, 其 中 有 超 过 1/3 在 院 外 猝 死 提 示 院 外 AMI 的 抢 救 尚 有 很 多 问 题 有 待 解 决 急 诊 科 胸 痛 中 心 或 社 区 医 生 应 加 强 社 区 人 群 冠 心 病 知 识 教 育, 尤 其 是 高 龄 女 性 文 化 程 度 较 低 者, 以 改 变 患 者 生 活 方 式, 并 能 在 发 病 初 期 就 医 或 呼 叫 120( 早 期 启 动 急 救 系 统 ), 减 少 AMI 发 生 或 进 展 院 内 延 误 是 指 入 院 后 从 诊 断 到 启 动 特 定 治 疗 的 间 隔 国 外 该 间 隔 约 为 1h 产 生 该 延 误 最 重 要 的 因 素 是 胸 痛 患 者 缺 乏 初 始 评 估 的 优 先 权 (2) 脑 卒 中 临 床 诊 治 情 况 脑 卒 中 是 一 种 严 重 危 害 人 类 健 康 的 常 见 病 和 多 发 病, 其 中 75% 为 缺 血 性 脑 卒 中, 是 因 为 血 栓 形 成 或 栓 子 堵 塞 颅 内 或

128 128 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 颈 部 的 供 血 动 脉 所 致 发 病 短 时 间 内 实 现 闭 塞 血 管 再 通 是 治 疗 的 理 想 状 态 脑 梗 死 在 缺 血 5~60min 内 梗 塞 灶 中 心 已 产 生 不 可 逆 的 坏 死 灶, 但 其 周 围 的 脑 缺 血 半 影 区 ( 缺 血 半 影 区 为 脑 缺 血 后 坏 死 周 围 的 脑 组 织, 其 血 流 灌 注 水 平 低 于 维 持 正 常 脑 功 能 的 血 流 水 平, 但 高 于 引 起 脑 形 态 结 构 的 血 流 水 平, 缺 血 半 影 区 发 展 为 不 可 逆 损 伤 的 时 间 称 为 溶 栓 时 间 窗 ) 虽 然 受 到 影 响, 但 只 要 在 3~6h 恢 复 血 供, 有 可 能 使 它 的 功 能 完 全 恢 复, 减 少 致 残 率 死 亡 率 1h 到 达 急 诊 室 被 称 为 溶 栓 的 黄 金 时 间, 超 早 期 溶 栓 还 可 干 预 缺 血 瀑 布 卒 中 患 者 在 最 佳 的 时 间 窗 内 给 予 正 确 的 治 疗, 是 减 少 致 残 率 提 高 生 活 质 量 可 最 大 限 度 减 少 后 遗 症 的 最 重 要 的 途 径 然 而, 时 至 今 日, 只 有 极 小 一 部 份 患 者 能 在 符 合 狭 窄 的 时 间 窗 内 给 予 标 准 治 疗 究 其 原 因, 一 项 调 查 在 就 诊 1106 例 脑 卒 中 现 患 者 中, 出 血 性 卒 中 从 发 病 到 就 诊 时 间 平 均 10.4h 缺 血 性 卒 中 22.2h 造 成 延 误 就 诊 主 要 原 因 :1 缺 乏 卫 生 保 健 知 识, 把 卒 中 早 期 症 状 如 语 言 不 清 头 晕 肢 体 乏 力 或 麻 木 等 误 为 感 冒 高 血 压 劳 累 或 肢 体 受 压 时 间 过 长 引 起 ;2 对 其 治 疗 有 误 解, 尤 其 对 早 期 治 疗 的 紧 迫 性 认 识 不 够, 很 多 夜 间 发 病 者 拖 到 白 天 才 送 院 ;3 农 村 患 者 因 基 层 医 疗 水 平 和 检 查 设 备 差, 一 般 转 到 大 医 院 已 超 过 10h;4 家 庭 经 济 困 难 家 庭 成 员 不 协 调 老 人 独 居 等 影 响 溶 栓 治 疗 效 果 最 重 要 是 卒 中 发 病 后 抵 达 医 院 的 时 间 早 在 1996 年 的 社 区 调 查 显 示, 超 过

129 129 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 1/3 不 能 把 面 部 肢 体 麻 木 或 无 力 与 卒 中 相 联 系,2/3 的 人 不 能 把 说 话 困 难 或 言 语 含 糊 与 卒 中 相 联 系, 超 过 1/3 的 人 不 知 道 卒 中 发 生 在 脑 部 ; 另 一 项 调 查 中,27% 的 患 者 不 能 识 别 卒 中 的 症 状,24% 认 为 头 晕 是 卒 中 的 一 个 症 状 显 然, 目 前 迫 切 需 要 有 关 卒 中 方 面 的 公 众 教 育 为 了 得 到 对 卒 中 患 者 进 行 早 期 评 价 并 转 运 到 合 适 的 医 院, 必 须 制 定 一 些 政 策 理 想 的 目 标 是 对 有 早 期 症 状 的 患 者, 有 一 套 转 运 护 送 措 施, 并 在 30~60min 内 到 达 指 定 医 院 60min 期 限 被 确 认 是 开 始 治 疗 的 最 佳 时 间 因 此, 急 诊 科 卒 中 中 心 或 社 区 医 务 人 员 知 识 更 新, 加 强 患 者 及 家 属 健 康 教 育, 提 高 公 众 对 其 危 害 性 抢 救 紧 迫 性 和 治 疗 可 能 性 的 认 识, 进 而 加 强 社 区 医 生 急 救 医 疗 服 务 体 系 医 院 影 像 科 神 经 科 等 绿 色 通 道 的 建 设 是 关 键 2. 急 性 心 脑 血 管 病 诊 治 相 关 配 套 基 础 (1) 绿 色 通 道 时 间 就 是 生 命, 如 何 羸 得 宝 贵 时 间 是 一 个 系 统 工 程, 既 有 患 者 及 家 属 目 击 者 的 知 识 结 构, 又 包 含 政 府 管 理 职 能 卫 生 管 理 及 医 护 人 员 素 质 与 医 院 硬 件 等 方 方 面 面 其 时 间 分 布 恰 在 家 庭 社 区 120 医 院 综 合 急 诊 医 疗 体 系 ( 即 生 命 绿 色 通 道 ) 这 条 抢 救 救 援 链 上 对 急 救 医 疗 服 务 体 系 建 设 既 是 挑 战 又 是 机 遇, 可 以 沿 着 这 条 抢 救 救 援 链 建 设 有 特 色 有 内 涵 的 急 诊 学 科 加 强 家 庭 社 区 健 康 教 育 强 化

130 130 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 预 防 为 主 普 及 急 救 技 能 对 于 有 心 脑 卒 中 高 危 患 者, 医 护 人 员 在 日 常 工 作 中 应 加 强 健 康 宣 教 建 立 健 康 档 案 与 随 访, 使 之 能 主 动 预 防, 同 时 应 突 出 时 间 就 是 心 肌 就 是 大 脑 的 急 救 理 念 : 这 些 严 格 时 间 窗 疾 病 在 不 同 的 抢 救 时 间 会 得 到 不 同 的 抢 救 效 果 大 力 普 及 患 者 及 家 属 的 急 救 常 识 与 提 高 急 救 技 能, 为 急 救 车 赶 到 赢 得 时 间 2010 年 12 月 2 日 美 国 心 脏 病 学 会 与 美 国 卒 中 学 会 联 合 公 布 了 脑 卒 中 一 级 预 防 指 南 该 指 南 指 出, 急 诊 科 是 卒 中 一 级 预 防 的 重 要 门 户 2010 年 10 月 15 日 中 华 医 学 会 心 血 管 病 学 分 会 发 布 STEMI 的 PCI 专 家 共 识, 要 求 全 体 医 生 提 高 对 心 梗 后 再 灌 注 策 略 的 认 识, 强 调 乡 村 医 生 参 与 讨 论, 即 一 线 或 基 层 医 生 应 首 先 更 新 知 识, 掌 握 卒 中 治 疗 的 新 理 念, 发 挥 卒 中 再 灌 注 治 疗 生 力 军 的 作 用 提 高 急 救 指 挥 调 度 效 能, 深 刻 理 解 时 间 就 是 生 命 120 急 救 系 统 应 加 强 调 度 指 挥, 针 对 当 前 普 遍 存 在 的 道 路 堵 塞 现 象, 尽 可 能 缩 短 反 应 时 间 与 急 救 半 径, 急 救 车 备 好 心 电 图 与 除 颤 设 备 遇 到 急 性 胸 痛 或 卒 中 患 者 应 及 早 诊 断, 途 中 加 强 监 护 并 及 时 通 知 医 院 急 诊 科 作 好 相 应 的 准 备, 直 接 送 往 有 心 肌 梗 死 抢 救 绿 色 通 道 的 心 导 管 室, 行 直 接 PCI, 如 果 首 诊 医 院 无 行 PCI 的 条 件, 此 时 如 能 在 2h 内 将 患 者 送 至 有 PCI 条 件 的 医 院, 并 在 90min 内 开 通 冠 状 动 脉, 则 建 议 紧 急 转 院 行 直 接 PCI, 否 则 应 立 即 开 始 静 脉 溶 疗 有 条 件 者

131 131 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 提 倡 院 外 溶 栓, 尤 其 是 发 病 3h 内 溶 栓 治 疗 与 PCI 疗 效 相 当, 这 需 要 救 护 车 上 专 业 人 员 做 出 准 确 诊 断 加 强 自 主 型 急 诊 科 建 设, 完 善 绿 色 通 道 医 院 应 加 强 急 诊 科 软 硬 件 建 设 与 管 理, 明 确 了 首 诊 负 责 制 的 原 则, 强 调 对 危 重 急 诊 患 者 按 照 先 及 时 救 治, 后 补 交 费 用 的 原 则 救 治, 确 保 急 诊 救 治 及 时 有 效 完 善 胸 痛 中 心 与 与 卒 中 抢 救 中 心 等 绿 色 通 道 建 设 急 诊 科 医 生 护 士 接 到 120 通 知 应 启 动 预 案, 通 知 二 线 值 班 与 实 验 室 影 像 科 导 管 室, 与 120 医 护 人 员 作 好 交 接 并 直 接 送 入 监 护 室, 应 及 早 识 别, 实 验 室 与 影 像 科 立 即 提 供 报 告, 科 内 备 足 溶 栓 药 品, 心 血 管 内 科 神 经 科 介 入 科 会 诊 及 时 (2) 胸 痛 中 心 急 性 胸 痛 占 急 诊 的 10%, 最 常 见 的 致 命 性 疾 病 是 急 性 冠 脉 综 合 征 (ACS), 主 动 脉 夹 层 肺 栓 塞 张 力 性 气 胸 对 致 死 性 胸 痛 疾 病 漏 诊 或 延 误, 往 往 会 带 来 致 死 致 残 等 不 良 好 后 果 ; 对 轻 症 疾 病 的 急 性 胸 痛 未 能 很 好 识 别 也 同 样 带 来 过 度 的 医 疗 资 源 消 耗, 甚 至 检 查 治 疗 带 来 的 后 果 远 远 超 过 疾 病 本 身 因 此, 成 立 胸 痛 中 心, 对 急 性 胸 痛 的 规 范 性 快 速 诊 疗 至 为 重 要 胸 痛 中 心 能 够 使 高 危 胸 痛 患 者 优 先 诊 治, 有 效 减 少 延 误 胸 痛 中 心 还 能 承 心 脏 绿 色 通 道 或 与 之 配 合, 使 得 AMI 患 者 能 在 最 短 时 间 内 被 识 别, 接 受 再 灌 流 治 疗 针 对 我 国 医 疗 资 源 分 布 不 均, 一 方 面 应 鼓 励 有 条 件 有 经 验 并 且 能 进 行 24h

132 PCI 的 医 院 开 展 直 接 PCI, 建 立 以 中 心 医 院 带 动 周 边 医 院, 辐 射 120 急 救 系 统, 绿 色 通 道 直 通 导 管 室, 尽 量 缩 短 就 诊 球 囊 扩 张 时 间 另 一 方 面 在 没 有 条 件 直 接 PCI 或 转 运 PCI 延 迟 的 医 院, 应 大 力 提 倡 就 地 溶 栓 但 AMI 成 功 溶 栓 后, 有 15% 以 上 患 者 发 生 再 闭 塞, 而 且 溶 栓 后 早 期 转 运 PCI 优 于 等 待 溶 栓 失 败 后 再 转 运 行 补 救 PCI, 积 极 转 诊 溶 栓 后 患 者 会 取 得 更 多 临 床 获 益 随 着 新 一 代 溶 栓 剂 如 瑞 替 普 酶 ( 瑞 通 立 ) 的 推 出, 溶 栓 治 疗 可 能 会 像 质 子 泵 抑 制 剂 治 疗 消 化 性 溃 疡 一 样, 将 变 得 更 简 便 高 效 安 全 经 济 (3) 胸 痛 中 心 运 作 模 式 和 诊 疗 机 制 在 运 作 模 式 上, 建 立 以 急 诊 科 为 中 心 的 系 统 化 的 胸 痛 中 心 ; 在 诊 疗 机 制 上, 由 政 府 主 导 胸 痛 中 心 主 动 布 局 和 急 救 转 运 系 统 的 优 化 首 先 是 依 据 行 车 时 间 和 人 口 密 度 主 动 合 理 布 局 胸 痛 中 心, 使 不 同 地 区 的 急 性 胸 痛 患 者 均 能 在 短 时 间 内 到 达 胸 痛 中 心 其 次 是 优 化 急 救 转 运 系 统 的 理 念, 流 程 使 急 救 转 运 系 统 由 已 往 的 就 近 转 送 理 念 转 变 为 分 级 转 送, 即 根 据 初 步 病 情 评 估, 将 病 人 送 至 最 近 的 有 能 力 处 理 病 情 的 医 疗 机 构 使 急 救 转 运 原 来 的 不 分 专 业 状 态 转 变 为 专 业 转 送, 如 建 立 专 门 急 性 胸 痛 转 送, 创 伤 转 送 等 专 业 医 疗 转 送 队 伍 ( 三 ) 心 脑 血 管 病 康 复 管 理 132

133 133 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 循 证 医 学 时 代 的 到 来 和 冠 心 病 血 运 重 建 技 术 的 发 展, 使 冠 心 病 患 者 的 预 后 显 著 改 善, 死 亡 率 已 呈 下 降 趋 势 但 心 脏 病 患 者 不 仅 劳 动 能 力 下 降, 而 且 需 更 多 医 疗 服 务 维 护, 给 家 庭 和 国 家 带 来 巨 大 经 济 负 担 和 劳 动 力 损 失 如 何 使 我 国 心 血 管 疾 病 患 者 尽 可 能 恢 复 正 常 生 活 和 工 作, 避 免 心 血 管 事 件 再 发, 更 合 理 控 制 医 疗 费 用, 是 临 床 医 学 目 前 最 值 得 研 究 的 话 题 之 一 1. 康 复 疗 法 国 内 外 应 用 现 状 国 外 一 项 研 究 显 示, 通 过 心 脏 康 复, 可 使 心 肌 梗 死 发 生 率 12 个 月 减 少 17%, 两 年 死 亡 率 降 低 47% 另 一 项 样 本 为 69 万 例 的 急 性 冠 脉 综 合 征 冠 脉 介 入 治 疗 或 冠 脉 搭 桥 手 术 患 者 的 研 究 显 示,12.2% 的 患 者 参 加 了 心 脏 康 复 治 疗,5 年 后 接 受 和 不 接 受 心 脏 康 复 治 疗 的 患 者 死 亡 率 分 别 是 16.3% 和 24.6% 可 见, 康 复 的 作 用 类 似 甚 至 超 过 药 物 和 其 他 干 预 措 施 的 作 用 心 血 管 专 家 胡 大 一 教 授 说 : 没 有 康 复 的 心 脏 治 疗 都 是 残 缺 的 统 计 数 据 显 示,2011 年 我 国 的 介 入 手 术 达 到 33 万 多 例, 但 心 脏 康 复 体 系 基 本 空 白 有 康 复 的 心 脏 治 疗 与 没 有 康 复 的 心 脏 治 疗 比 较, 死 亡 率 降 低 20%, 再 次 住 院 率 降 低 30% 国 外 心 血 管 疾 病 预 防 和 控 制 经 验 可 我 们 借 鉴 美 国 1960 年 代 开 始 了 与 心 血 管 疾 病 的 斗 争, 到 1980 年 代 后 期, 美 国 冠 心 病 死 亡 率 较 1960 年 代 下 降 50% 人 们 逐 渐 认 识 到 通 过

134 134 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 手 术 治 疗 和 药 物 治 疗 并 不 能 有 效 持 久 改 善 心 血 管 病 患 者 预 后, 通 过 综 合 干 预 改 变 患 者 的 不 良 生 活 方 式, 帮 助 患 者 培 养 并 保 持 健 康 的 行 为 习 惯, 控 制 心 血 管 疾 病 的 危 险 因 素, 坚 持 循 证 药 物 治 疗, 可 使 患 者 生 理 心 理 和 社 会 功 能 恢 复 到 最 佳 状 态, 在 延 长 患 者 的 寿 命 同 时 显 著 提 高 患 者 的 生 存 质 量 这 就 是 现 代 心 脏 康 复 的 精 髓 欧 洲 心 脏 病 学 学 会 美 国 心 脏 协 会 和 美 国 心 脏 病 学 会, 均 将 心 脏 康 复 列 为 心 血 管 疾 病 治 疗 中 最 高 级 别 I 级 推 荐 日 本 美 国 欧 洲 各 国 都 已 认 识 到 心 脏 康 复 对 心 血 管 病 患 者 预 后 的 重 要 价 值, 均 将 心 脏 康 复 纳 入 医 疗 保 险 范 畴, 实 现 了 三 级 医 院 - 社 区 - 家 庭 的 心 脏 康 复 体 系 随 着 我 国 人 口 快 速 老 龄 化 和 心 血 管 疾 病 预 防 不 力, 患 病 年 龄 年 轻 化 的 双 重 压 力, 带 病 生 存 的 人 口 急 剧 增 长, 而 针 对 急 性 心 肌 梗 死 的 溶 栓 和 介 入 治 疗, 和 针 对 心 力 衰 竭 的 药 物 治 疗 降 低 了 患 者 的 死 亡 率, 我 国 带 心 血 管 病 生 存 人 口 剧 增, 面 对 的 是 中 国 心 血 管 疾 病 的 堰 塞 湖 现 象 对 这 一 大 批 带 病 生 存 人 群 的 管 理, 涉 及 巨 大 的 家 庭 社 会 医 疗 资 源 投 入 和 生 产 力 的 消 耗, 显 著 增 加 增 加 心 血 管 疾 病 负 担 2011 年 我 国 的 介 入 手 术 达 到 33 万 多 例, 但 心 脏 康 复 / 二 级 预 防 体 系 基 本 是 空 白 为 了 促 进 我 国 心 脏 康 复 工 作 的 开 展, 中 国 康 复 医 学 会 心 脏 康 复 委 员 会 根 据 心 脏 康 复 的 内 涵, 提 炼 出 5 大 康 复 处 方 概 念, 包 括 运 动 处 方 营 养 处 方 心 理 处 方 戒 烟 处 方 和 药 物 处 方, 并 分 别 就 5 大 处 方 撰 写 了 具 体

135 135 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 操 作 专 家 共 识, 目 的 是 让 我 国 临 床 医 生 利 用 这 些 指 导 性 工 具 尽 快 开 展 心 脏 康 复 工 作, 使 我 国 患 者 享 受 到 心 脏 康 复 的 益 处 2. 康 复 疗 法 新 技 术 - 体 外 反 搏 (1) 体 外 反 搏 技 术 介 绍 体 外 反 搏 (external counterpulsation,ecp) 技 术 始 于 世 纪 60 年 代 初, 由 美 国 哈 佛 大 学 Soroff 教 授 等 设 计 及 研 制 1970 年 代 初, 中 山 大 学 ( 原 中 山 医 科 大 学 ) 郑 振 声 教 授 领 衔 的 课 题 组 成 功 研 制 出 具 有 我 国 自 主 知 识 产 权 的 四 肢 气 囊 序 贯 加 压 式 体 外 反 搏 器, 称 为 增 强 型 体 外 反 搏 (enhanced external counterpulsation,eecp), 1982 年 正 式 普 及 到 临 床 应 用 于 冠 心 病 心 绞 痛 的 治 疗 EECP 作 为 一 种 无 创 的 体 外 用 于 减 轻 和 消 除 心 绞 痛 治 疗 方 法, 它 是 通 过 改 善 血 流 动 力 学 状 态 改 善 血 液 流 变 学 以 及 改 善 内 皮 细 胞 功 能, 使 在 心 脏 堵 塞 的 动 脉 周 围 通 过 扩 张 微 细 的 血 管 网 络 以 建 立 新 的 通 道 来 帮 助 增 强 心 肌 的 血 液 流 动 近 年 来 的 研 究 发 现, 体 外 反 搏 通 过 加 速 血 液 循 环, 使 血 流 在 血 管 内 形 成 高 切 应 力, 对 血 管 的 内 皮 功 能 有 明 显 的 调 节 作 用, 为 预 防 和 治 疗 动 脉 粥 样 硬 化 提 供 了 新 的 方 法 因 此, 体 外 反 搏, 既 可 用 于 疾 病 的 预 防, 同 时 也 是 心 脏 病 二 级 康 复 治 疗 的 有 效 方 法 近 10 余 年 来, 美 德 英 日 印 度 印 尼 以 色 列 沙 特 阿 拉 伯 等 20 多 个 国 家 和 地 区 亦 相 继 将 EECP 疗 法 引 入 临

136 136 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 床, 应 用 于 冠 心 病 心 绞 痛 和 心 功 能 不 全 等 疾 病 的 治 疗 1999 年 美 国 政 府 医 疗 保 健 财 政 管 理 局 (HCFA) 批 准 EECP 的 治 疗 费 用 可 在 Medicare( 美 国 居 民 65 岁 以 上 享 受 政 府 资 助 的 医 疗 保 险 ) 报 销 2002 年 美 国 心 脏 病 学 会 / 美 国 心 脏 协 会 (ACC/AHA) 正 式 将 该 疗 法 纳 入 冠 心 病 心 绞 痛 的 临 床 治 疗 指 南,2002 年 又 将 充 血 性 心 力 衰 竭 纳 入 其 适 应 症 2006 年 欧 洲 心 脏 病 学 会 (ESC) 和 中 华 医 学 会 心 血 管 病 分 会 也 相 继 将 体 外 反 搏 疗 法 纳 入 了 冠 心 病 心 绞 痛 临 床 治 疗 指 南 事 实 上,EECP 作 为 无 创 伤 性 的 辅 助 循 环 装 置, 具 有 安 全 有 效 操 作 简 便 和 费 用 低 廉 的 优 点, 在 冠 心 病 稳 定 型 心 绞 痛 患 者 的 治 疗 中 发 挥 重 要 的 辅 助 治 疗 作 用 基 于 EECP 疗 法 的 血 流 动 力 学 特 征 和 优 势, 国 内 外 的 专 家 学 者 也 在 积 极 探 索 其 应 用 于 心 功 能 不 全 患 者 治 疗 的 可 能 性 根 据 PEECH 研 究 (Prospective Evaluationof EECP in Congestive Heart failure) 对 EECP 治 疗 充 血 性 心 力 衰 竭 疗 效 的 前 瞻 性 评 价 结 果, 证 明 6 个 月 时 运 动 能 力 比 基 础 值 提 高 lmin 的 患 者 比 例 EECP 组 高 于 药 物 组 (35.1%vs25.O%,P=0.008),EECP 组 NYHA 心 功 能 级 别 的 改 善 率 也 明 显 高 与 对 照 组 (31.3% VS14.3%,P<0.01) 接 受 EECP 治 疗 者 的 生 活 质 量 显 著 改 善 因 此,EECP 也 可 望 在 轻 中 度 心 力 衰 竭 的 长 期 治 疗 中 发 挥 有 益 的 作 用 此 外, 在 冠 心 病 心 绞 痛 的 治 疗 方 面, 冠 心 病 患 者 给 予 标 准 药 物 治 疗 的 同 时 应 用 体 外 反 搏 治 疗, 能 明 显

137 137 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 改 善 随 访 3 个 月 与 6 个 月 的 心 绞 痛 症 状, 并 可 显 著 降 低 远 期 冠 心 病 死 亡 非 致 死 性 心 梗 脑 卒 中 发 生 的 联 合 终 点 从 作 用 机 制 方 面 看, 体 外 反 搏 提 高 舒 张 压, 增 加 冠 状 动 脉 内 血 流 灌 注, 改 善 心 肌 缺 血 等 作 用 已 经 在 基 础 和 临 床 研 究 中 获 得 充 分 的 论 证, 并 被 广 泛 应 用 于 冠 心 病 心 绞 痛 患 者 的 治 疗 或 辅 助 治 疗 (2) 体 外 反 搏 治 疗 整 合 入 心 脏 康 复 的 优 势 心 脏 康 复 无 法 解 决 患 者 残 余 的 冠 脉 阻 塞 ( 无 法 进 行 血 管 重 建 的 小 动 脉 和 冠 脉 微 循 环 障 碍 ) 体 外 反 搏 通 过 促 进 冠 状 动 脉 侧 支 形 成, 尤 其 是 微 小 血 管 再 生, 帮 助 患 者 改 善 心 肌 灌 注, 心 功 能 和 运 动 能 力, 给 积 极 参 与 运 动 训 练 计 划 的 病 人 提 供 了 一 个 更 健 康 的 心 脏 体 外 反 搏 解 除 了 医 生 对 运 动 康 复 恶 化 诱 发 心 脏 病 的 担 忧 (AMI 猝 死 ) 体 外 反 搏 治 疗 可 以 起 到 保 护 心 脏, 提 高 运 动 耐 量 等 作 用 体 外 反 搏 改 善 心 脏 功 能 以 及 全 身 的 病 理 生 理 环 境, 使 患 者 感 觉 充 满 能 力 不 再 过 多 的 担 心 锻 炼, 有 望 减 少 了 中 断 心 脏 康 复 计 划 的 可 能 3. 康 复 治 疗 的 主 要 载 体 - 社 区 医 疗 体 系 社 区 医 疗 体 系 是 提 供 集 预 防 康 复 保 健 健 康 教 育 为 一 体 的 综 合 连 续 便 捷 经 济 的 健 康 服 务 体 系 因 此, 社 区 医 疗 机 构 对 全 程 预 防 控 制 心 血 管 疾 病 等 慢 性 病 的 发 生 发 展 及 康 复 具 有 深 远 的 意 义 2009 年 4 月 国 务 院 向 公 众 发 布 新 的 医 疗 制 度 的 改 革 计 划 : 呼 吁 全 国 发 展 社 区 卫 生 组 织, 建 立

138 138 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 强 大 的 公 共 卫 生 及 初 级 保 健 系 统 目 前, 我 国 社 区 医 疗 服 务 在 强 调 心 血 管 疾 病 高 危 人 群 的 管 理 指 导 患 者 积 极 治 疗 的 同 时, 通 过 健 康 教 育 宣 传 指 导 正 确 的 康 复 措 施 等 手 段 控 制 危 险 因 素 和 防 治 并 发 症, 取 得 了 一 定 的 成 效 二 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 干 预 研 究 状 况 ( 一 ) 心 脑 血 管 病 早 期 干 预 心 脑 血 管 病 早 期 干 预 主 要 从 四 个 方 面 来 进 行 1. 生 活 方 式 的 改 善 倡 导 戒 烟 控 制 体 重 监 测 血 压 血 糖 血 脂 制 定 合 理 的 运 动 计 划, 对 于 预 防 心 脑 血 管 病 具 有 重 要 的 意 义 对 于 患 者 来 讲 生 活 方 式 的 干 预 也 是 各 种 治 疗 的 基 础 这 需 要 对 于 居 民 进 行 健 康 宣 教, 让 他 们 了 解 必 要 的 防 病 治 病 的 知 识 深 圳 市 目 前 有 社 区 健 康 服 务 中 心 和 街 道 办 居 委 会 可 以 社 区 健 康 服 务 中 心 为 平 台, 加 强 心 脑 血 管 疾 病 防 治 健 康 教 育 与 健 康 促 进 工 作, 如 可 以 通 过 与 街 道 办 居 委 会 合 作, 共 同 开 展 高 血 压 等 相 关 知 识 的 宣 传 教 育 工 作 或 利 用 各 种 传 媒 开 展 多 形 式 的 健 康 教 育 活 动, 提 高 居 民 对 心 脑 血 管 病 相 关 知 识 的 知 晓 率 2. 药 物 治 疗 用 于 心 脑 血 管 病 治 疗 的 药 物 有 许 多 种 类 常 用 的 包 括 抗 动 脉 硬 化 药 物 如 他 汀, 抗 血 小 板 药 物 如 阿 司 匹 林 氯 吡 格 雷, 抗 凝 药 物 如 华 法 令 达 比 加 群, 降 压 药 物 氨 氯 地 平 培 哚 普

139 139 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 利 美 托 洛 尔 等 这 些 药 物 在 治 疗 当 中 的 有 效 性 已 经 得 到 诸 多 临 床 试 验 的 验 证, 在 实 际 的 临 床 工 作 中 也 有 很 多 经 验 被 积 累 深 圳 市 有 一 批 从 事 相 关 研 发 的 企 业, 例 如 深 圳 信 立 泰 药 业 出 产 的 氯 吡 格 雷 对 冠 心 病 的 治 疗 及 一 级 二 级 预 防 都 具 有 良 好 的 疗 效, 对 于 此 类 药 物 的 研 发 与 应 用 都 有 重 要 的 经 验 3. 介 入 治 疗 1977 年 世 界 首 例 冠 心 病 经 皮 介 入 治 疗 成 功, 这 种 不 开 胸 的 新 技 术 结 束 了 只 有 心 胸 外 科 手 术 才 能 重 建 冠 脉 血 管 的 历 史 此 后 冠 脉 介 入 治 疗 的 技 术 和 医 疗 器 械 的 发 展 非 常 迅 猛 与 心 胸 外 科 手 术 相 比, 冠 脉 介 入 治 疗 具 有 创 伤 小 恢 复 快 住 院 时 间 短 等 优 点 深 圳 市 部 分 三 级 医 院 的 介 入 科 很 早 就 开 始 冠 心 病 的 介 入 治 疗, 部 分 心 胸 外 科 也 开 展 了 冠 状 动 脉 旁 路 移 植 术 的 治 疗 目 前 我 市 绝 大 多 数 的 三 甲 及 二 甲 医 院 皆 有 开 展 冠 脉 介 入 治 疗, 但 技 术 力 量 参 差 不 齐 深 圳 市 福 田 区 人 民 医 院 胸 痛 中 心 目 前 已 通 过 国 家 认 证, 其 自 成 立 以 来 积 极 服 务 于 社 会 大 众, 挽 救 了 大 量 冠 心 病 患 者 的 生 命 及 提 高 了 患 者 的 生 活 质 量 介 入 技 术 的 进 步 有 赖 于 新 型 介 入 器 材 的 不 断 开 发, 深 圳 先 健 科 技 是 全 球 领 先 治 疗 心 脑 血 管 和 周 围 血 管 疾 病 的 微 创 介 入 医 疗 器 械 供 应 商, 集 研 发 制 造 和 销 售 于 一 体, 可 对 本 地 区 心 脑 血 管 疾 病 介 入 治 疗 的 发 展 提 供 技 术 支 持

140 4. 外 科 手 术 虽 然 绝 大 多 数 冠 心 病 及 部 分 心 脏 瓣 膜 病 先 心 病 患 者 都 可 以 通 过 介 入 的 微 创 方 式 治 疗, 但 还 是 有 部 分 患 者 需 要 外 科 手 术 治 疗, 这 对 于 弥 补 介 入 治 疗 的 不 足 和 保 证 介 入 治 疗 的 安 全 都 尤 为 重 要 深 圳 市 目 有 开 展 冠 脉 旁 路 移 植 术 心 脏 瓣 膜 置 换 术 等 心 胸 外 科 手 术 的 医 院 有 深 圳 市 孙 逸 仙 心 血 管 专 科 医 院 等 三 甲 医 院 及 部 分 二 甲 医 院 ( 二 ) 急 性 心 脑 血 管 病 变 处 置 1. 深 圳 市 急 救 中 心 深 圳 市 急 救 中 心 是 深 圳 市 卫 生 和 计 划 生 育 委 员 会 直 属 全 额 拨 款 事 业 单 位, 前 身 为 深 圳 市 急 救 医 疗 中 心 中 心 院 前 急 救 下 设 中 心 本 部 急 救 站 市 眼 科 医 院 急 救 站 布 心 急 救 站 港 大 深 圳 医 院 急 救 站 等, 拥 有 我 市 最 为 专 业 的 院 前 急 救 医 疗 队 伍 和 国 内 领 先 的 急 救 设 备,24 小 时 出 诊 120 调 度 科, 拥 有 国 内 先 进 的 120 调 度 系 统 和 专 业 水 准 的 调 度 员 服 务 队 伍, 负 责 全 市 24 小 时 救 护 车 呼 叫 与 调 度 工 作, 120 年 接 警 达 70 多 万 次, 派 车 15 万 余 次, 接 诊 伤 病 人 13 万 余 人 次 ; 处 理 大 型 事 故 700 多 宗, 是 深 圳 人 民 的 救 命 线 培 训 科 拥 有 8 名 专 职 和 若 干 兼 职 医 疗 急 救 培 训 导 师 队 伍, 是 国 家 AHA 导 师 培 训 基 地 之 一, 负 责 全 市 各 急 救 网 络 医 院 医 务 人 员 的 急 救 知 识 急 救 技 能 培 训 和 市 民 急 救 知 识 普 及 工 作, 年 140

141 培 训 医 护 人 员 1000 多 名 ; 年 培 训 市 民 1 万 余 人 次, 全 民 急 救 知 识 普 及 率 早 在 2008 年 就 突 破 1%, 在 国 内 率 先 实 现 中 国 红 十 字 会 提 出 的 基 本 目 标 业 务 科 负 责 制 定 我 市 院 前 医 疗 急 救 工 作 的 规 范 质 量 监 控 标 准 和 相 关 管 理 制 度 并 负 责 监 督 实 施, 承 担 着 全 市 院 前 急 救 和 急 诊 工 作 年 度 考 核 标 准 的 制 定 与 考 核 任 务 信 息 研 究 室 负 责 全 市 院 前 急 救 信 息 统 计 及 急 救 科 研 管 理 工 作 医 疗 转 运 科 负 责 全 市 医 疗 护 送 规 范 制 定 与 管 理, 以 及 满 足 市 民 市 内 外 医 疗 护 送 需 求 网 络 车 辆 管 理 科 负 责 全 市 救 护 车 辆 安 全 与 规 范 管 理 工 作 中 心 项 目 筹 建 组 负 责 深 圳 急 救 血 液 信 息 三 中 心 综 合 楼 的 筹 建 工 作 2. 北 京 大 学 深 圳 医 院 原 名 深 圳 市 中 心 医 院, 是 深 圳 市 政 府 投 资 建 成 的 现 代 化 综 合 性 医 院 医 院 于 1999 年 底 建 成 开 业,2001 年 9 月, 深 圳 市 政 府 与 北 京 大 学 香 港 科 技 大 学 合 作, 医 院 更 名 为 北 京 大 学 深 圳 医 院 和 北 京 大 学 深 圳 临 床 医 学 院, 纳 入 北 京 大 学 附 属 医 院 管 理 体 系 2011 年, 经 广 东 省 医 院 评 审 委 员 会 评 审, 认 定 为 三 级 甲 等 医 院 2003 年 起 建 立 了 急 性 心 肌 梗 死 行 急 诊 介 入 治 疗 抢 救 的 绿 色 通 道, 每 年 完 成 急 性 心 肌 梗 死 的 急 诊 介 入 治 疗 150 例 左 右, 挽 救 了 大 量 的 急 性 心 肌 梗 死 患 者 的 生 命 141

142 3. 深 圳 市 孙 逸 仙 心 血 管 医 院 具 有 心 肌 梗 塞 急 诊 接 治 能 力, 但 没 有 胸 痛 中 心 和 单 独 的 绿 色 通 道 4. 深 圳 市 二 院 具 有 脑 卒 中 急 诊 接 治 能 力, 具 有 绿 色 通 道 和 较 为 完 善 的 脑 血 管 病 急 诊 处 置 体 系 5. 深 圳 市 福 田 区 人 民 医 院 2013 年 3 月 福 田 区 人 民 医 院 挂 牌 成 立 的 胸 痛 中 心 是 广 东 省 第 二 家 深 圳 市 首 家 胸 痛 中 心, 于 2014 年 12 月 通 过 国 家 认 证 该 中 心 的 两 台 120 急 救 车 上 均 装 有 急 救 系 统, 当 患 者 在 家 中 或 急 救 车 上 时, 其 病 情 信 息 便 可 传 输 至 胸 痛 中 心 专 家 的 电 脑 和 手 机 上, 从 而 实 现 了 院 前 急 救 与 院 内 抢 救 的 无 缝 衔 接, 为 濒 危 生 命 开 辟 出 绿 色 通 道 该 中 心 成 立 一 年 来, 共 处 置 病 人 400 余 例, 其 中 急 性 心 肌 梗 死 200 余 例 心 血 管 内 科 是 深 圳 市 医 学 重 点 专 科, 在 深 圳 市 内 首 家 开 展 64 排 超 高 速 螺 旋 CT 血 管 内 超 声 压 力 导 丝 OCT 技 术 常 规 7d/24h 开 展 急 诊 PCI 和 开 通 绿 色 通 道 已 经 11 年, 开 展 胸 痛 急 诊 PCI 相 关 的 科 研 和 新 技 术 项 目 院 方 附 属 有 20 余 家 社 康 中 心 分 院, 为 胸 痛 中 心 工 作 的 开 展 和 网 络 建 设 提 供 了 极 其 难 得 的 硬 件 社 康 中 心 深 入 社 区, 如 果 能 充 分 发 挥 病 人 教 育 急 诊 诊 断 病 人 转 送 作 用, 对 于 缩 短 症 状 发 作 到 就 医 决 策 转 送 时 间 十 分 有 利 142

143 143 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 6. 深 圳 市 人 民 医 院 神 经 内 科 心 内 科 深 圳 市 人 民 医 院 神 经 内 科 是 目 前 深 圳 市 唯 一 神 经 内 科 重 点 学 科, 神 经 内 科 专 业 委 员 会 执 行 主 委 单 位 规 模 最 大, 目 前 有 床 位 102 张, 也 是 深 圳 市 最 早 的 博 士 硕 士 点, 目 前 拥 有 博 士 导 师 3 名, 硕 士 导 师 三 名 1992 年 开 展 脑 出 血 的 微 创 治 疗 ;1995 年 在 国 内 率 先 开 展 颈 动 脉 超 声, 经 食 道 超 声 检 查, 研 究 颈 动 脉, 主 动 脉 弓 动 脉 粥 样 硬 化, 心 脏 病 与 脑 梗 死 的 关 系 ; 开 展 脑 血 管 病 动 物 模 型, 动 脉 粥 样 硬 化 模 型 的 研 究 ; 并 多 次 获 深 圳 市 科 进 步 奖 二 等 奖 及 深 圳 市 最 高 奖 科 技 创 新 奖 ; 1998 年 在 全 市 首 先 开 展 急 性 脑 梗 死 的 溶 栓 治 疗 ; 并 开 展 脑 梗 死 急 性 期 治 疗 ( 降 纤 酶 ) 的 治 疗 目 标 值 的 研 究 2008 年 较 早 开 展 脑 血 病 的 介 入 诊 断 及 治 疗 ; 目 前 也 是 中 国 卒 中 中 心 联 盟 的 首 批 成 员, 以 及 中 国 脑 血 管 病 指 南 制 定 单 位 之 一 同 时, 神 经 内 科 也 是 深 圳 市 最 早 的 全 国 临 床 药 物 试 验 基 地 ; 开 展 了 小 檗 碱 及 氟 西 汀 对 脑 梗 死 二 级 预 防 的 研 究, 国 内 较 早 提 出 情 感 障 碍 是 卒 中 的 重 要 危 险 因 素, 连 续 4 年 全 国 脑 血 管 病 大 会 的 主 题 发 言 单 位 有 较 雄 厚 临 床 及 基 础 研 究 的 实 力 深 圳 市 人 民 医 院 目 前 拥 有 3 台 核 磁 共 振, 其 中 3.0 一 台,4 台 CT, 其 中 一 台 叫 高 规 格 螺 旋 CT 深 圳 市 人 医 院 心 内 科 早 在 2001 年 就 在 深 圳 市 创 立 了 第 一 家 胸 痛 中 心, 开 展 急 性 胸 痛 处 理 的 绿 色 通 道, 成 功 挽 救 了 成 千 上 万 患 者 的 生 命 2014 年 完 成 冠 脉 造 影 约 1600 例, 其

144 144 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 中 PCI 约 900 例 ;2015 年 成 功 通 过 国 家 级 胸 痛 中 心 认 证, 并 兼 负 深 圳 市 胸 痛 质 控 中 心, 为 挽 救 更 多 心 肌 梗 死 病 人 提 供 最 快 最 优 最 佳 的 治 疗 方 案 目 前, 作 为 深 圳 市 唯 一 一 家 设 有 配 置 了 医 用 跑 步 机 踏 车 上 肢 液 阻 训 练 器 弹 力 带 哑 铃 等 运 动 器 械 的 运 动 康 复 治 疗 室 的 单 位, 我 们 组 建 了 深 圳 地 区 首 个 配 备 具 有 心 脏 康 复 资 质 的 医 生 护 士 的 心 脏 康 复 团 队, 我 们 中 心 也 是 中 华 医 学 会 物 理 医 学 与 康 复 学 分 会 心 肺 康 复 学 组 委 员 单 位 并 在 胸 痛 救 治 模 式 下 开 展 急 性 胸 痛 患 者 从 救 治 到 康 复 的 一 体 化 标 准 流 程 ( 三 ) 心 脑 血 管 病 康 复 疗 法 深 圳 总 共 有 约 630 家 社 康 中 心, 在 心 脑 血 管 病 康 复 治 疗 方 面 具 有 良 好 的 基 础 条 件, 但 在 体 外 反 搏 治 疗 等 先 进 康 复 疗 法 方 面, 目 前 已 有 超 过 100 个 体 外 反 搏 治 疗 中 心 在 遍 布 全 国 各 地, 但 深 圳 只 有 福 田 区 人 民 医 院 拥 有 体 外 反 搏 仪 福 田 区 人 民 医 院 院 长 伍 贵 富 教 授 师 从 国 际 体 外 反 搏 之 父 郑 振 声 教 授 20 余 年 在 伍 贵 富 教 授 组 织 下, 目 前 中 国 已 经 成 为 国 际 体 外 反 搏 领 域 的 学 术 交 流 和 仪 器 研 发 的 中 心 三 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 干 预 研 究 指 引 ( 一 ) 总 体 战 略 坚 持 预 防 为 主 防 治 结 合 的 方 针, 加 强 对 心 脑 血 管 病 危 险 因 素 的 控 制, 早 诊 断 早 治 疗, 规 范 心 脑 血 管 病 急 救 与 康 复 管 理

145 ( 二 ) 总 体 目 标 研 究 制 定 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 早 期 干 预 急 救 康 复 的 策 略, 提 升 深 圳 心 脑 血 管 疾 病 诊 疗 水 平 ( 三 ) 主 要 方 向 1. 基 于 循 证 医 学 依 据 探 索 适 合 中 国 人 群 的 早 期 干 预 措 施, 评 价 科 学 证 据 指 导 的 早 期 干 预 优 势 和 获 益 2. 探 讨 心 脑 血 管 疾 病 急 救 模 式 3. 心 脑 血 管 疾 病 康 复 医 疗 的 流 程 与 网 络 建 设, 心 脑 血 管 康 复 治 疗 新 模 式 探 索 ( 四 ) 发 展 成 果 1. 心 脑 血 管 疾 病 早 期 干 预 的 综 合 治 疗 方 案, 或 对 已 有 方 案 作 显 著 改 进 2. 心 脑 血 管 疾 病 急 救 及 康 复 模 式 的 可 行 性 方 案 145

146 四 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 干 预 研 究 实 施 路 径 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 年 坚 持 预 防 为 主 防 治 结 合 的 方 针, 加 强 对 心 脑 血 管 病 危 总 体 战 略 险 因 素 的 控 制, 早 诊 断 早 治 疗, 规 范 心 脑 血 管 病 急 救 与 康 复 管 理 总 体 目 标 研 究 制 定 深 圳 市 心 脑 血 管 病 早 期 干 预 急 救 康 复 的 策 略, 提 升 深 圳 心 脑 血 管 病 诊 疗 水 平 主 要 方 向 基 于 循 证 医 学 依 据 探 索 适 合 中 国 人 群 的 早 期 干 预 措 施, 评 价 科 学 证 据 指 导 的 早 期 干 预 优 势 和 获 益 探 讨 心 脑 血 管 病 急 救 模 式 心 脑 血 管 疾 病 康 复 医 疗 的 流 程 与 网 络 建 设, 心 脑 血 管 康 复 治 疗 新 模 式 探 索 发 展 成 果 ( 考 核 指 标 ) 心 脑 血 管 病 早 期 干 预 的 综 合 治 疗 方 案, 或 对 已 有 方 案 作 显 著 改 进 心 脑 血 管 病 急 救 及 康 复 模 式 的 可 行 性 方 案 146

147 第 二 节 心 脑 血 管 疾 病 信 息 化 管 理 随 着 可 穿 戴 设 备 和 采 集 技 术 的 快 速 发 展, 使 得 健 康 相 关 的 数 据 采 集 和 存 储 日 益 全 面 完 善 准 确 利 用 这 些 数 据 所 构 建 的 面 向 开 放 式 健 康 管 理 大 数 据 系 统 同 时 从 大 量 可 采 集 健 康 数 据 中 发 现 心 脑 血 管 的 新 检 测 手 段 和 模 式, 是 降 低 当 前 心 脑 血 管 患 病 风 险 和 成 本 的 历 史 机 遇 和 义 务 在 康 复 管 理 上, 现 行 的 心 脑 血 管 康 复 治 疗 的 业 务 流 程 是 建 立 在 现 行 的 心 脑 血 管 疾 病 报 告 卡 心 脑 血 管 疾 病 条 线 管 理 业 务 基 础 上 的, 社 区 向 区 域 中 心 医 院 的 转 诊 都 是 口 头 建 议 的, 没 有 明 确 的 业 务 流 程 与 协 作 关 系 但 目 前 正 朝 着 健 康 管 理 信 息 化 方 向 发 展 一 国 内 外 心 脑 血 管 疾 病 信 息 化 管 理 技 术 研 发 状 况 ( 一 ) 基 于 大 数 据 的 移 动 健 康 管 理 在 心 脑 血 管 疾 病 领 域, 个 体 化 医 学 的 一 个 重 要 着 眼 点 是 针 对 个 体 心 脑 血 管 疾 病 风 险 的 高 低, 进 行 差 异 化 健 康 管 理 和 干 预 对 于 低 风 险 人 群 的 无 差 别 干 预 会 对 我 国 有 限 的 医 疗 资 源 造 成 极 大 的 浪 费, 并 有 可 能 带 来 不 必 要 的 医 源 性 疾 病 分 级 管 理 模 式 将 优 化 或 节 省 医 疗 资 源 提 高 疾 病 早 期 干 预 效 率, 并 为 制 定 我 国 心 脑 血 管 疾 病 防 治 的 总 体 战 略 提 供 依 据 2013 年 8 月 份 国 务 院 关 于 促 进 信 息 消 费 扩 大 内 需 的 若 干 意 见 和 2013 年 9 月 份 国 务 院 关 于 促 进 健 康 服 务 业 发 147

148 148 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 展 的 若 干 意 见 里, 明 确 提 到 了 要 推 动 移 动 健 康 管 理, 与 物 联 网 移 动 互 联 网 融 合, 不 断 提 升 自 动 化 智 能 化 健 康 信 息 服 务 水 平 等 心 脑 血 管 病 作 为 移 动 健 康 管 理 的 应 用 场 景, 随 着 3G 4G 网 络 以 及 未 来 更 高 效 便 捷 互 联 网 的 覆 盖 以 及 可 穿 戴 设 备 和 采 集 技 术 的 快 速 发 展, 必 将 塑 造 全 新 的 健 康 管 理 模 式, 并 为 其 他 的 慢 性 疾 病 管 理 健 康 干 预 提 供 借 鉴 作 用 穿 戴 式 设 备 与 智 能 手 机 的 结 合, 使 得 健 康 相 关 的 数 据 采 集 和 存 储 日 益 简 单 便 捷 全 面 完 善 现 代 健 康 管 理 技 术 与 健 康 管 理 网 络 化 研 究 已 经 在 国 内 外 得 到 广 泛 的 重 视, 并 且 已 经 产 生 积 极 效 果 截 至 目 前, 现 代 健 康 管 理 技 术 与 健 康 管 理 网 络 化 研 究 已 经 在 国 内 外 得 到 的 广 泛 的 重 视, 大 量 的 人 力 物 力 已 经 投 入 在 如 下 几 个 方 面, 并 且 已 经 产 生 积 极 的 效 果 : 从 医 生 及 卫 生 行 政 管 理 人 员 的 角 度 来 看, 全 生 命 周 期 的 健 康 档 案 调 阅 有 着 现 实 意 义 例 如, 对 于 慢 性 病 患 者, 以 往 病 程 的 变 化, 治 疗 的 过 程 都 对 医 生 诊 断 和 处 置 有 着 重 要 的 辅 助 作 用 过 敏 史, 不 良 反 应 这 些 数 据 对 避 免 出 现 医 疗 差 错 和 事 故 也 有 着 积 极 的 作 用 对 于 海 量 的 医 疗 及 健 康 数 据 进 行 统 计 和 分 析, 为 管 理 决 策 监 管 实 施, 提 供 了 更 为 科 学 的 依 据 传 统 的 临 床 科 研 往 往 基 于 抽 样 调 查 进 行, 而 随 着 健 康 档 案 数 据 的 丰 富 可 以 大 幅 减 轻 工 作 量, 同 时 提 高 科 研 数 据 的 质 量 和 数 量 以 及 数 据 处 理 的 效 率 在 主 要 针 对 的 心 脑 血 管 疾 病 的 诊

149 149 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 断 预 防 和 干 预 更 离 不 开 数 据 处 理 的 支 撑, 让 各 种 决 策 回 归 到 数 据 说 话 和 证 据 说 话 针 对 心 脑 血 管 病 患, 提 出 病 前 病 后 一 体 化 综 合 健 康 管 理 服 务 代 表 着 现 代 医 学 的 方 向, 是 健 康 管 理 最 高 状 态 围 绕 心 脑 血 管 病 患 预 防 和 健 康 管 理 诊 断 技 术, 提 出 综 合 各 类 终 端 设 备 采 集 人 体 生 理 参 数 信 息, 结 合 用 户 信 息 ( 年 龄, 身 高, 性 别 等 ) 分 析 估 算 人 体 多 项 健 康 指 标, 同 时 根 据 人 们 日 常 运 动 数 据 的 无 感 化 收 集, 反 应 被 监 测 人 体 当 前 活 动 的 健 康 指 数, 通 过 对 个 体 体 征 和 行 为 连 续 数 据 的 交 叉 分 析, 为 民 众 提 供 自 身 健 康 动 态 变 化 的 情 况, 以 可 视 化 数 据 的 方 式 展 现 ; 并 基 于 数 据 的 相 关 性, 为 民 众 提 出 健 康 生 活 方 式 的 建 议 和 指 导 同 时 通 过 现 代 健 康 管 理 技 术 与 健 康 管 理 网 络 化 把 个 体 与 大 人 群 数 据 模 型 的 横 向 分 析 比 较, 及 时 发 现 个 体 可 能 出 现 的 中 长 期 异 常, 提 前 做 出 风 险 预 警, 同 时 为 民 众 提 出 个 性 化 的 处 置 和 解 决 方 案 ( 二 ) 康 复 治 疗 管 理 信 息 化 1. 传 统 的 心 脑 血 管 疾 病 康 复 管 理 模 式 传 统 手 工 的 心 脑 血 管 疾 病 报 告 卡 不 具 备 及 时 性, 往 往 报 告 卡 转 到 社 区, 社 区 医 生 再 对 出 院 病 人 上 门 随 访, 已 经 过 去 很 长 时 间, 贻 误 康 复 治 疗 的 时 机 ; 传 统 的 转 诊 模 式, 在 两 个 医 院 之 间 无 法 共 享 病 人 的 医 疗 信 息, 社 区 医 生 无 法 了 解 更 加 详 细 的 住 院 治 疗 情 况 及 住 院 医 生 对 病 人 的 出 院 建 议 住 院 医

150 生 也 无 法 了 解 病 人 出 院 后 的 状 态 和 社 区 的 康 复 治 疗 情 况, 医 院 与 社 区 的 治 疗 过 程 脱 节 ; 由 于 为 社 区 康 复 治 疗 提 供 技 术 支 持 的 专 家 身 处 异 地, 给 技 术 支 持 技 术 指 导 工 作 带 来 很 大 的 不 方 便, 信 息 交 流 往 往 不 及 时 不 准 确 ; 社 区 团 队 全 科 医 生 与 社 区 康 复 医 师 康 复 治 疗 师 之 间 缺 乏 信 息 交 换 与 共 享 平 台, 往 往 心 脑 血 管 疾 病 管 理 的 条 线 工 作 与 康 复 治 疗 工 作 重 叠, 两 个 条 线 没 有 很 好 地 融 合, 浪 费 了 社 区 卫 生 服 务 资 源 2. 健 康 管 理 信 息 化 平 台 社 区 卫 生 服 务 心 脑 血 管 疾 病 康 复 治 疗 管 理 的 信 息 化 是 社 区 建 立 规 范 有 效 高 效 率 的 社 区 三 级 康 复 服 务 网 络 体 系 的 需 要, 只 有 通 过 信 息 化 手 段, 才 能 使 社 区 康 复 医 师 治 疗 师 与 社 区 卫 生 服 务 团 队 全 科 医 生 支 持 专 家 住 院 医 院 之 间 建 立 信 息 交 换 共 享 平 台, 满 足 社 区 康 复 业 务 流 程 的 需 要 此 外 信 息 化 还 能 为 社 区 卫 生 服 务 团 队 心 脑 血 管 疾 病 管 理 业 务 与 康 复 业 务 的 合 理 融 合, 提 高 社 区 卫 生 资 源 的 有 效 利 用 健 康 管 理 信 息 化 平 台 具 有 如 下 特 点 : 标 准 化 : 标 准 化 是 健 康 管 理 信 息 化 建 设 的 重 要 基 础 如 果 没 有 整 体 的 规 划 和 统 一 的 标 准, 必 然 导 致 信 息 交 换 共 享 成 本 迅 速 飙 升, 甚 至 成 为 信 息 化 平 台 建 设 的 障 碍 构 建 健 康 管 理 信 息 化 平 台 需 要 求 信 息 接 口 开 放 规 范 与 标 准 化 健 康 体 检 数 据 技 术 标 准 化 和 系 统 之 间 数 据 传 输 标 准 化 疾 病 诊 断 术 语 150

151 按 照 ICD-10 标 准 化 体 检 项 目 按 照 中 国 健 康 体 检 项 目 指 南 进 行 标 准 化 数 据 库 完 整 性 和 连 续 性 : 把 分 散 在 各 卫 生 机 构 的 个 人 健 康 信 息 片 断, 整 合 为 以 人 为 中 心 的 电 子 健 康 档 案, 保 证 健 康 管 理 数 据 库 的 完 整 性 和 准 确 性 此 外, 将 患 病 信 息 实 时 更 新 ( 急 诊 门 诊 住 院 资 料 ) 健 康 管 理 信 息 动 态 更 新 ( 身 体 状 况 情 绪 社 会 支 持 智 力 精 神 健 康 行 为 体 检 资 料 ) 索 引 信 息 定 期 更 新 ( 标 识 信 息 联 系 人 信 息 生 物 学 特 征 等 ), 确 保 健 康 管 理 数 据 库 的 连 续 性 和 有 效 性 健 康 管 理 模 块 多 样 化 : 健 康 档 案 模 块 ( 个 人 信 息 体 检 数 据 调 查 问 卷 每 日 测 量 就 医 记 录 ) 健 康 评 估 模 块 ( 疾 病 风 险 评 估 生 活 方 式 评 估 心 理 评 估 中 医 体 质 辨 识 ) 维 护 方 案 模 块 ( 膳 食 方 案 运 动 处 方 心 理 保 健 方 案 中 医 养 生 方 案 ) 跟 踪 干 预 模 块 ( 干 预 计 划 在 线 互 动 短 信 邮 件 电 话 回 访 等 ) 辅 助 功 能 模 块 ( 数 据 兼 容 统 计 分 析 报 告 模 板 个 人 空 间 团 体 报 告 ), 多 样 化 的 健 康 管 理 模 块, 实 现 健 康 管 理 的 深 度 和 高 端 服 务 信 息 化 平 台 网 络 化 : 最 大 范 围 整 合 所 有 健 康 信 息, 实 现 资 源 共 享, 跨 地 区 跨 机 构 的 健 康 管 理 服 务, 为 健 康 管 理 服 务 创 建 更 为 广 阔 的 空 间 151

152 152 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 研 究 报 告 (2015) 个 人 隐 私 要 保 护 : 健 康 管 理 信 息 平 台 由 于 信 息 海 量, 且 极 为 重 要, 涉 及 个 人 隐 私, 因 此 需 设 定 严 格 的 准 入 人 员 和 准 入 方 式, 确 保 私 密 性 现 代 社 会 是 信 息 高 速 发 达 的 时 代, 慢 性 病 社 区 防 治 面 对 的 是 成 千 上 万 的 个 体, 实 施 终 生 全 程 服 务 模 式, 必 须 走 信 息 化 的 道 路, 实 施 规 模 化 信 息 化 的 管 理 比 如 针 对 高 血 压 患 者 的 管 理, 目 前 刚 刚 引 入 国 内 的 家 庭 自 测 血 压 临 床 远 程 自 动 记 录 和 分 析 系 统 可 以 实 现 对 高 血 压 患 者 进 行 跟 踪 管 理, 帮 助 患 者 进 一 步 优 化 家 庭 自 测 血 压, 这 种 以 新 技 术 为 支 撑 的 新 型 社 区 血 压 管 理 模 式 是 否 能 够 真 正 显 著 提 高 高 血 压 的 控 制 率 二 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 信 息 化 管 理 技 术 研 发 状 况 ( 一 ) 深 圳 市 相 关 领 域 研 究 状 况 在 移 动 医 疗 运 用 方 面, 利 用 大 数 据 进 行 综 合 健 康 管 理 问 题 的 分 析 预 测 和 干 预, 还 处 于 非 常 初 级 的 阶 段 目 前 主 要 的 工 作 还 停 留 在 使 用 医 疗 卫 生 机 构 的 数 据 进 行 分 析, 对 来 自 整 个 互 联 网 的 数 据 利 用 不 足 同 时, 因 技 术 手 段 落 后, 尚 缺 乏 一 个 统 一 的 现 代 健 康 管 理 技 术 与 健 康 管 理 网 络 化 平 台 另 外, 由 于 国 内 在 整 个 健 康 大 数 据 研 究 领 域 起 步 较 晚, 当 前 在 健 康 数 据 处 理 分 析 预 测 算 法 上 的 研 究 还 不 多 在 医 院 及 社 区 等 卫 生 系 统 心 脑 血 管 病 管 理 方 面, 近 年 来, 随 着 政 府 对 慢 性 病 防 治 工 作 日 益 重 视, 各 地 均 建 立 了 居 民 健 康 档 案, 但 大 都 还 局 限 在 纸 质 档 案 手 工 操 作 的 落 后 方 式,

153 纸 质 档 案 存 在 查 阅 费 时 及 更 新 缓 慢, 需 要 巨 大 人 力 物 力 维 护, 无 法 实 现 实 时 管 理 等 缺 点, 大 大 限 制 了 社 区 医 师 的 工 作 热 情, 影 响 工 作 质 量, 心 脑 血 管 疾 病 社 区 防 治 工 作 难 以 进 一 步 发 展 ( 二 ) 相 关 领 域 主 要 创 新 资 源 1. 华 为 是 全 球 领 先 的 信 息 与 通 信 解 决 方 案 供 应 商, 为 电 信 运 营 商 企 业 和 消 费 者 等 提 供 有 竞 争 力 的 端 到 端 ICT 解 决 方 案 和 服 务, 帮 助 客 户 在 数 字 社 会 获 得 成 功 华 为 坚 持 聚 焦 战 略, 对 电 信 基 础 网 络 云 数 据 中 心 和 智 能 终 端 等 领 域 持 续 进 行 研 发 投 入, 以 客 户 需 求 和 前 沿 技 术 驱 动 的 创 新, 使 公 司 始 终 处 于 行 业 前 沿, 引 领 行 业 的 发 展 2. 深 圳 市 易 特 科 信 息 技 术 有 限 公 司 成 立 于 2003 年, 是 国 内 外 领 先 的 健 康 管 理 / 网 络 医 院 的 技 术 提 供 商 和 服 务 运 营 商, 在 生 物 IT 世 界 细 分 市 场 处 于 领 先 地 位, 拥 有 100 多 项 国 内 外 专 利 和 国 际 认 证, 为 院 外 病 人 慢 性 病 患 者 中 老 年 人 群 和 亚 健 康 群 体 提 供 健 康 数 据 采 集 健 康 风 险 评 估 第 三 方 医 学 影 像 和 慢 病 干 预 院 前 导 诊 院 后 康 复 等 健 康 管 理 服 务, 并 为 三 级 医 疗 体 系 医 疗 资 源 配 置 优 化 分 级 分 诊 家 庭 医 生 健 康 档 案 电 子 病 历 等 方 面 提 供 网 络 技 术 支 撑 数 据 库 维 护 和 运 营 服 务 153

154 3. 深 圳 市 新 元 素 医 疗 技 术 开 发 有 限 公 司 成 立 于 2005 年, 是 一 家 集 医 疗 IT 和 服 务 于 一 体, 拥 有 自 主 知 识 产 权 自 有 品 牌 的, 专 业 从 事 医 疗 信 息 化 系 统 集 成 系 统 方 案 解 决 医 疗 设 备 生 产 与 经 营 医 疗 相 关 技 术 开 发 与 投 资 的 国 家 高 新 技 术 企 业 国 内 远 程 医 疗 的 领 先 企 业 通 过 与 大 型 医 院 合 作 建 设 网 络 保 健 中 心 + 健 康 小 屋 的 网 络 医 院, 打 造 创 新 式 全 程 医 疗 健 康 服 务 模 式, 助 力 国 家 医 疗 改 革 健 康 城 市 建 设, 为 医 院 提 供 信 息 化 建 设 和 服 务 支 持 以 此 为 基 础, 进 一 步 与 各 类 优 质 健 康 服 务 机 构 合 作 提 供 延 伸 的 健 康 服 务, 为 个 人 提 供 自 我 健 康 管 理 的 工 具 和 服 务 支 持, 深 刻 改 变 医 院 行 医 健 康 机 构 服 务 和 群 众 就 医 模 式, 全 面 提 高 国 民 健 康 水 平 4. 深 圳 中 迈 数 字 医 疗 技 术 有 限 公 司 成 立 于 2009 年 1 月, 是 国 内 领 先 的 以 监 护 临 床 信 息 系 统 为 核 心 的 数 字 病 区 解 决 方 案 的 提 供 商 和 服 务 商 中 迈 数 字 病 区 将 移 动 医 疗 无 线 网 络 生 命 体 征 信 息 可 穿 戴 设 备 医 患 互 动 等 特 色 融 为 一 体, 本 着 随 时 随 地 密 切 观 察 及 时 治 疗 的 理 念, 追 随 医 生 的 视 角 世 界 的 眼 光, 为 医 院 减 少 医 疗 差 错 提 高 医 疗 效 率 提 供 极 具 竞 争 力 的 解 决 方 案 中 迈 以 数 字 病 区 中 的 监 护 临 床 信 息 系 统 为 突 破 口, 帮 助 医 院 构 建 生 命 体 征 的 基 础 数 据 平 台, 并 通 过 整 合 院 外 的 远 程 生 命 154

155 体 征 信 息, 最 终 实 现 为 患 者 提 供 以 生 命 体 征 数 据 为 基 础 的 健 康 管 理 增 值 服 务 的 目 标 ( 三 ) 深 圳 市 相 关 领 域 发 展 主 要 问 题 与 挑 战 在 移 动 医 疗 应 用 方 面, 目 前 深 圳 地 区 健 康 管 理 的 应 用 还 很 匮 乏, 瓶 颈 在 于 健 康 数 据 采 集 收 集 尚 未 统 一 于 同 一 平 台, 同 时, 数 据 处 理 支 撑 没 有 形 成 好 的 应 用 反 馈 于 用 户, 缺 乏 提 高 用 户 健 康 体 验 满 意 度 的 产 品 在 医 院 健 康 管 理 信 息 化 方 面, 如 信 息 化 补 偿 机 制 不 到 位, 限 制 性 服 务 收 费, 资 金 短 缺 ; 缺 乏 统 一 的 信 息 化 系 统 规 划 等 是 面 临 的 主 要 问 题 三 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 信 息 化 管 理 技 术 研 发 指 引 ( 一 ) 总 体 战 略 提 升 医 疗 卫 生 信 息 化 服 务 水 平, 建 立 数 字 化 网 络 化 的 医 疗 卫 生 管 理 服 务 模 式 ( 二 ) 总 体 目 标 探 索 基 于 大 数 据 的 个 体 化 健 康 管 理 模 式 ; 建 立 覆 盖 深 圳 社 区 及 医 院 的 慢 病 信 息 管 理 系 统 ( 三 ) 主 要 方 向 1. 心 脑 血 管 疾 病 健 康 管 理 服 务 新 模 式 探 索 2. 心 脑 血 管 疾 病 健 康 数 据 平 台 建 设 ( 四 ) 发 展 成 果 155

156 1. 基 于 大 数 据 的 健 康 管 理 体 系 ( 例 如 多 主 体 的 健 康 服 务 体 系, 海 量 信 息 健 康 数 据 中 心, 智 能 服 务 产 品, 健 康 管 理 网 络 化 等 ) 2. 覆 盖 医 院 及 社 区 的 慢 病 信 息 管 理 系 统 156

157 四 深 圳 市 心 脑 血 管 疾 病 信 息 化 管 理 技 术 研 发 实 施 路 径 年 总 体 战 略 提 升 医 疗 卫 生 信 息 化 服 务 水 平, 建 立 数 字 化 网 络 化 的 医 疗 卫 生 管 理 服 务 模 式 总 体 目 标 探 索 基 于 大 数 据 的 个 体 化 健 康 管 理 模 式 覆 盖 深 圳 社 区 及 医 院 的 慢 病 信 息 管 理 系 统 主 要 方 向 心 脑 血 管 病 健 康 管 理 服 务 新 模 式 探 索 心 脑 血 管 病 健 康 数 据 平 台 建 设 发 展 成 果 ( 考 核 指 标 ) 基 于 大 数 据 的 健 康 管 理 体 系 ( 例 如 多 主 体 的 健 康 服 务 体 系, 海 量 信 息 健 康 数 据 中 心, 智 能 服 务 产 品, 健 康 管 理 网 络 化 等 ) 覆 盖 医 院 及 社 区 的 慢 病 信 息 管 理 系 统 157

158 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 第 六 章 外 周 血 管 病 防 治 研 究 外 周 血 管 是 指 心 脏 和 颅 脑 以 外 的 全 身 血 管 外 周 血 管 病 主 要 是 指 外 周 血 管 的 动 脉 粥 样 硬 化, 包 括 内 脏 血 管 和 四 肢 血 管, 它 最 易 累 及 的 是 下 肢 股 浅 动 脉, 其 次 是 髂 总 动 脉 胫 腓 动 脉 1/3 以 上 的 病 人 有 1 支 以 上 血 管 受 累 及 其 病 理 变 化 是 动 脉 粥 样 硬 化, 使 动 脉 血 管 管 腔 变 细 变 窄, 血 液 流 动 受 阻, 致 使 肌 肉 组 织 血 液 灌 注 不 足, 引 起 间 歇 性 肢 体 疼 痛, 即 间 歇 性 跛 行 以 往 因 为 高 度 重 视 心 脑 血 管 病 的 防 治, 多 数 群 众 掌 握 基 本 的 心 脑 血 管 病 知 识 会 及 时 就 诊, 医 院 有 专 门 的 科 室 配 备 先 进 设 备 和 投 入 更 多 技 术 力 量 加 强 诊 治, 整 体 防 治 水 平 全 面 提 升 但 对 于 外 周 血 管 病 却 缺 乏 认 识, 国 内 很 多 地 区 的 防 治 还 基 本 接 近 空 白, 深 圳 在 这 个 医 疗 领 域 的 发 展 还 处 于 起 步 阶 段 截 止 2010 年, 全 球 有 2.02 亿 人 患 有 外 周 血 管 病, 其 中 69.7% 生 活 在 低 收 入 国 家 (LMIC) 在 过 去 十 年 间,LMIC 和 高 收 入 国 家 (HIC) 的 外 周 血 管 病 患 病 人 数 分 别 增 加 28.7% 和 13.1% 外 周 血 管 病 已 成 为 全 球 性 问 题 研 究 该 病 的 发 病 机 制 预 防 治 疗 策 略 已 成 为 全 球 话 题 在 HIC 和 LMIC, 吸 烟 均 为 重 要 危 险 因 素, 其 次 为 糖 尿 病 高 血 压 和 高 胆 固 醇 血 症 在 我 国, 研 究 显 示 有 将 近 30% 的 老 年 人 患 有 外 周 血 管 病, 不 仅 使 患 者 肢 体 麻 木 疼 痛 运 动 能 力 下 降, 严 重 者 发 展 为 158

159 159 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 肢 体 破 溃, 甚 至 需 要 截 肢 治 疗 外 周 血 管 与 心 脑 血 管 一 样 是 人 体 循 环 系 统 的 重 要 组 成 部 分, 具 有 重 要 的 功 能, 国 外 的 指 南 当 中 明 确 定 义 动 脉 粥 样 硬 化 性 心 血 管 病 包 括 外 周 血 管 病 国 外 的 医 学 家 认 为 过 去 的 20 年 是 心 脑 血 管 病 诊 治 技 术 快 速 发 展 的 时 期, 将 来 的 20 年 却 是 外 周 血 管 病 诊 治 快 速 发 展 的 时 期, 因 为 社 会 逐 步 进 入 老 龄 化 阶 段, 自 由 活 动 的 能 力 是 老 年 人 生 活 质 量 的 最 基 本 保 证, 老 年 人 高 发 的 外 周 血 管 病 的 诊 治 势 必 成 为 医 学 发 展 的 重 点 因 此, 本 报 告 将 外 周 血 管 病 作 为 独 立 的 一 章 加 以 阐 述 一 国 内 外 外 周 血 管 病 防 治 研 究 状 况 ( 一 ) 国 内 外 研 究 现 状 及 研 究 趋 势 过 去 十 年 间 发 表 的 临 床 研 究 结 果 对 外 周 血 管 疾 病 的 治 疗 产 生 了 巨 大 的 影 响 1. 外 周 血 管 病 临 床 治 疗 技 术 发 展 (1) 阿 司 匹 林 并 非 对 所 有 外 周 动 脉 疾 病 患 者 都 有 效 外 周 动 脉 疾 病 患 者 (PAD) 心 肌 梗 死 卒 中 和 心 血 管 死 亡 风 险 较 高 现 有 指 南 建 议 对 PAD 患 者 进 行 抗 血 小 板 治 疗, 包 括 阿 司 匹 林 目 前 已 经 进 行 了 两 项 前 瞻 性 试 验, 旨 在 确 认 阿 司 匹 林 是 否 能 预 防 无 症 状 PAD 患 者 发 生 心 血 管 事 件 阿 司 匹 林 治 疗 无 症 状 动 脉 粥 样 硬 化 试 验 (Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis Trial) 中, 研 究 人 员 招 募 了 名 没 有 临 床 心 血 管 疾 病 症 状 的 受 试 者, 其 中 3350

160 160 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 名 踝 臂 指 数 (ABI) 0.95 的 受 试 者 患 有 PAD 受 试 者 接 受 阿 司 匹 林 (100mg/ 日 ) 或 安 慰 剂 治 疗, 平 均 随 访 8.2 年 临 床 主 要 终 点 为 致 命 / 非 致 命 冠 脉 事 件 卒 中 或 血 运 重 建 但 研 究 结 果 发 现, 两 个 治 疗 组 之 间 主 要 临 床 终 点 没 有 显 著 差 异 而 在 POPADAD 试 验 中, 研 究 人 员 招 募 了 1276 名 无 症 状 PAD 患 者 和 1 型 或 2 型 糖 尿 病 患 者, 评 价 阿 司 匹 林 在 降 低 心 血 管 事 件 方 面 的 疗 效 患 者 接 受 阿 司 匹 林 (100 mg/ 日 ) 或 安 慰 剂 治 疗, 并 平 均 随 访 6.7 年 结 果 发 现, 两 个 治 疗 组 之 间 主 要 临 床 终 点 没 有 显 著 差 异, 其 中 包 括 致 命 冠 心 病 或 卒 中 非 致 命 性 心 肌 梗 死 非 致 命 性 卒 中, 或 因 下 肢 缺 血 导 致 踝 关 节 以 上 截 肢 这 些 结 果 与 阿 司 匹 林 对 所 有 PAD 患 者 都 有 疗 效 的 想 法 相 悖, 为 此 ACCF/AHA 指 南 对 无 症 状 PAD 患 者 抗 血 小 板 疗 法 应 用 的 推 荐 做 了 一 定 修 改 (2) 运 动 训 练 和 血 管 内 血 运 重 建 均 能 改 善 PAD 患 者 间 歇 性 跛 行 症 状 虽 然 运 动 训 练 和 血 管 内 血 运 重 建 都 能 改 善 PAD 患 者 的 间 歇 性 跛 行, 但 两 种 治 疗 方 式 的 价 值 颇 受 争 议 CLEVER 研 究 招 募 了 111 名 主 髂 动 脉 连 接 处 狭 窄 的 PAD 患 者, 随 机 分 配 接 受 优 化 疗 法 优 化 疗 法 + 监 管 下 运 动 训 练, 或 优 化 疗 法 + 支 架 血 运 重 建 6 个 月 后 与 支 架 组 相 比, 运 动 训 练 组 的 步 行 时 间 峰 值 的 变 化 较 大, 两 种 干 预 手 段 都 优 于

161 161 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 单 一 药 物 治 疗 本 次 研 究 验 证 了 运 动 训 练 对 跛 行 和 主 髂 动 脉 疾 病 患 者 的 疗 效 此 外, 本 次 研 究 结 果 也 支 持 对 不 能 或 不 愿 意 参 加 运 动 训 练 的 患 者 采 用 植 入 支 架 方 式 进 行 治 疗 (3) 腹 主 动 脉 瘤 患 者 选 择 血 管 腔 内 修 复 术 需 谨 慎 腹 主 动 脉 瘤 (abdominal aortic aneurysm,aaa) 修 复 可 以 降 低 主 动 脉 破 裂 和 动 脉 瘤 相 关 的 死 亡 率 DREAM 研 究 招 募 了 345 名 AAA 5.0 cm 的 患 者, 比 较 血 管 内 修 复 和 开 腹 手 术 的 疗 效 研 究 的 主 要 临 床 终 点 包 括 30 日 内 手 术 死 亡 率 和 严 重 并 发 症, 开 腹 手 术 组 的 死 亡 率 和 并 发 症 发 生 率 要 高 于 血 管 内 修 复 组 此 外, 开 腹 手 术 组 的 手 术 死 亡 率 和 术 后 严 重 并 发 症 的 发 生 率 也 较 高 另 一 项 EVAR 研 究 1 也 比 较 了 血 管 腔 内 修 复 和 开 腹 手 术 修 复 对 AAAs 5.5cm 患 者 的 疗 效 结 果 发 现, 两 种 修 复 组 的 全 因 死 亡 率 并 不 存 在 显 著 差 异, 但 血 管 腔 内 修 复 后, 患 者 的 动 脉 瘤 相 关 的 死 亡 率 显 著 降 低 不 过 血 管 腔 内 修 复 后, 手 术 后 并 发 症 和 再 次 介 入 治 疗 的 发 生 率 较 高 总 体 而 言, 这 些 研 究 说 明, 血 管 腔 内 修 复 可 以 作 为 开 腹 手 术 的 一 个 备 选 方 案, 但 需 要 注 意 长 期 监 控 血 管 腔 并 发 症 的 发 生 EVAR2 试 验 对 不 适 合 进 行 开 腹 手 术 的 AAA 患 者 进 行 了 血 管 腔 内 修 复 的 疗 效 进 行 了 评 价 AAA 5.5cm 的 患 者 被 随 机 分 配 接 受 血 管 腔 内 修 复 或 不 治 疗, 并 接 受 4 年 随 访 结 果 发 现, 两 组 之 间, 全 因 死 亡 率 和 动 脉 瘤 相 关 的 死 亡 率 均 不 存 在 显 著

162 162 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 差 异 血 管 腔 内 修 复 组 患 者 手 术 后 30 日 内 死 亡 率 为 9%, 提 示 本 次 研 究 的 受 试 者 本 身 的 死 亡 风 险 就 比 较 高 这 些 研 究 结 果 提 示, 对 于 不 适 合 进 行 开 胸 手 术 的 AAA 患 者, 需 要 慎 重 考 虑 是 否 进 行 血 管 腔 内 修 复, 并 重 点 改 善 患 者 的 综 合 身 体 状 况 (4) 对 于 大 部 分 肾 动 脉 狭 窄 患 者 不 推 荐 植 入 支 架 肾 动 脉 支 架 植 入 对 于 肾 动 脉 狭 窄 的 疗 效 仍 有 争 议 CORAL 研 究 中, 研 究 人 员 在 947 名 严 重 肾 动 脉 狭 窄 患 者 中 比 较 了 支 架 + 标 准 药 物 治 疗 和 仅 药 物 治 疗 的 疗 效 标 准 药 物 治 疗 包 括 一 种 血 管 紧 张 素 受 体 阻 滞 剂 钙 通 道 阻 滞 剂 他 汀, 并 联 合 或 不 联 合 利 尿 药 研 究 主 要 临 床 终 点 包 括 心 血 管 或 肾 脏 引 起 的 死 亡 心 肌 梗 死 卒 中 因 充 血 性 心 力 衰 竭 入 院 进 行 性 肾 功 能 不 全 或 肾 脏 替 代 治 疗 随 访 5 年 后, 两 种 治 疗 组 之 间, 主 要 临 床 终 点 和 全 因 死 亡 率 均 没 有 显 著 差 异 仅 药 物 治 疗 组 收 缩 压 降 低 15.6± 25.8 mmhg, 支 架 + 药 物 治 疗 组 收 缩 压 降 低 16.6 ± 21.2 mmhg, 纵 向 分 析 中, 支 架 + 药 物 治 疗 组 的 收 缩 压 略 低 于 仅 药 物 治 疗 组 这 项 研 究 结 果 提 示, 在 降 低 心 血 管 或 肾 脏 事 件 方 面, 植 入 支 架 的 疗 效 并 不 优 于 药 物 治 疗, 因 此 对 于 大 部 分 肾 动 脉 狭 窄 的 患 者, 不 应 该 建 议 植 入 支 架 然 而, 对 于 伴 有 肾 动 脉 纤 维 肌 性 发 育 不 良 的 高 血 压 患 者 双 侧 肾 动 脉 狭 窄 和 偶 发 性 肺

163 163 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 水 肿 的 患 者 仍 因 考 虑 进 行 经 皮 球 囊 血 管 成 形 术, 因 为 CORAL 研 究 中 并 未 纳 入 这 部 分 人 群 (5) 支 架 植 入 可 视 为 颈 动 脉 内 膜 切 除 手 术 的 替 代 疗 法 颈 动 脉 内 膜 切 除 手 术 和 颈 动 脉 内 植 入 支 架 可 用 于 治 疗 颅 颈 动 脉 狭 窄, 但 这 两 种 手 术 的 相 对 疗 效 和 安 全 性 仍 有 不 少 争 论 CREST 试 验 的 研 究 人 员 比 较 了 支 架 植 入 和 内 膜 切 除 在 2502 名 颈 动 脉 狭 窄 患 者 中 的 疗 效, 结 果 发 现, 两 组 之 间 主 要 临 床 终 点 ( 卒 中 心 肌 梗 死 围 手 术 期 全 因 死 亡 率 或 4 年 内 同 侧 卒 中 的 发 生 率 没 有 显 著 差 异 无 论 有 没 有 症 状, 两 个 治 疗 组 的 4 年 内 同 侧 卒 中 发 生 率 没 有 显 著 差 异 支 架 组 围 手 术 期 卒 中 发 生 率 相 对 较 高, 而 内 膜 切 除 组 的 围 手 术 期 心 肌 梗 死 发 生 率 较 高 两 组 之 间 围 手 术 期 死 亡 率 没 有 显 著 差 异 这 些 研 究 结 果 提 示, 颈 动 脉 内 膜 切 除 手 术 和 支 架 植 入 对 于 颈 动 脉 狭 窄 的 疗 效 相 近 因 此 支 架 植 入 可 作 为 颈 动 脉 内 膜 切 除 手 术 的 备 选 CREST 试 验 并 未 比 较 颈 动 脉 再 血 管 化 与 优 化 药 物 疗 法 的 疗 效 不 过, 对 于 颈 动 脉 狭 窄 的 无 症 状 患 者, 患 者 是 否 更 愿 意 接 受 药 物 治 疗 尚 无 定 论 (6) 新 型 口 服 抗 凝 剂 可 安 全 替 代 华 法 林 据 称 抗 凝 药 物 可 用 于 静 脉 血 栓 栓 塞 (VTE) 的 治 疗, 降 低 深 静 脉 血 栓 (DVT) 和 肺 栓 塞 的 复 发 率 目 前 已 有 几 项 临 床 研 究 对 抑 制 凝 血 酶 或 凝 血 因 子 Xa 的 新 型 口 服 抗 凝 剂 的 疗

164 164 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 效 进 行 了 研 究 RECOVER 试 验 是 一 项 非 劣 效 性 研 究, 比 较 凝 血 酶 直 接 抑 制 剂 达 比 加 群 和 华 法 林 在 1274 名 急 性 DVT 或 肺 栓 塞 患 者 中 的 疗 效 与 安 全 性 患 者 首 先 接 受 5 天 的 注 射 用 药 治 疗, 之 后 接 受 达 比 加 群 或 华 法 林 治 疗 两 组 之 间 研 究 主 要 终 点 治 疗 6 个 月 时 静 脉 血 栓 栓 塞 复 发 症 状 或 相 关 死 亡 的 发 生 率 没 有 显 著 差 异 两 组 间 大 出 血 事 件 也 没 有 显 著 差 异, 虽 然 达 比 加 群 组 大 出 血 或 具 有 临 床 意 义 的 非 大 出 血 事 件 的 发 生 率 略 有 降 低 EINSTEIN-DVT 试 验 中, 研 究 人 员 招 募 了 3449 名 患 者, 比 较 口 服 凝 血 因 子 Xa 抑 制 剂 利 伐 沙 班 和 维 生 素 K 拮 抗 剂 的 疗 效 与 安 全 性 患 者 服 用 利 伐 沙 班 或 依 诺 肝 素, 之 后 接 受 维 生 素 K 拮 抗 剂 治 疗 在 预 防 VTE 复 发 方 面, 利 伐 沙 班 疗 效 不 亚 于 维 生 素 K 拮 抗 剂 两 组 之 间 主 要 安 全 性 终 点 ( 大 出 血 或 具 有 临 床 意 义 的 非 大 出 血 事 件 ) 并 没 有 显 著 差 异 这 两 项 研 究 提 示, 新 型 口 服 抗 凝 剂 的 安 全 性 及 疗 效 均 与 华 法 林 相 当, 安 全 特 性 相 似 或 有 所 改 善, 因 此 在 治 疗 急 性 VTE 时, 可 作 为 华 法 林 的 安 全 替 代 疗 法 进 入 华 法 林 后 时 代, 新 型 口 服 抗 凝 剂 越 来 越 多 在 临 床 上 运 用 与 维 生 素 K 拮 抗 剂 不 同, 达 比 加 群 酯 为 固 定 剂 量 且 不 需 抗 凝 监 测 但 达 比 加 群 活 性 代 谢 物 血 药 浓 度 在 不 同 个 体 之 间 存 在 较 大 的 差 异 遗 传 变 异 是 否 会 导 致 达 比 加 群 活 性 代 谢 物 血 药 浓 度 的 个 体 差 异 进 而 影 响 其 安 全 性 和 有 效 性? 对 此 加 拿 大 的 研 究 人 员 Paré G 等 对 达 比 加 群 酯 代 谢 过 程 中 的 酯

165 165 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 酶 基 因 CES1 以 及 达 比 加 群 转 运 过 程 中 的 P 糖 蛋 白 外 转 运 体 ABCA1 的 常 见 遗 传 变 异 进 行 分 析 其 结 果 发 表 在 2013 年 4 月 2 日 的 Circulation 杂 志 上 研 究 人 员 对 参 与 RE-LY 试 验 的 2944 名 受 试 者 进 行 全 基 因 组 关 联 分 析 研 究 的 主 要 安 全 结 局 是 任 何 原 因 的 出 血 ( 包 括 大 出 血 和 轻 微 出 血 ) 其 中 1490 例 有 达 比 加 群 药 物 浓 度 数 据 对 达 比 加 群 峰 谷 浓 度 进 行 基 因 组 关 联 分 析 发 现 CES1 基 因 单 核 苷 酸 多 态 性 (SNP)rs 与 达 比 加 群 谷 浓 度 相 关,ABCB1 基 因 SNP rs 和 CES1 基 因 SNP rs 与 峰 值 浓 度 相 关 在 受 试 者 中,CES1 基 因 SNP rs 的 每 一 个 次 要 等 位 基 因 与 较 低 的 谷 浓 度 相 关 ( 每 个 等 位 基 因 降 低 15%), 有 较 低 的 出 血 风 险, 也 有 减 少 大 出 血 风 险 趋 势 但 无 统 计 学 意 义 华 法 林 与 达 比 加 群 的 相 互 作 用 与 携 带 状 态 明 显 相 关, 次 要 等 位 基 因 携 带 者 服 用 达 比 加 群 治 疗 要 比 华 法 林 治 疗 出 血 风 险 小, 而 对 于 非 次 要 等 位 基 因 携 带 者 两 药 出 血 风 险 无 差 别, 其 与 缺 血 事 件 无 关 SNP rs 和 rs 与 出 血 或 缺 血 事 件 均 无 关 在 RE-LY 受 试 者 中, 全 基 因 组 关 联 分 析 发 现 携 带 有 CES1 rs 次 要 等 位 基 因 的 患 者 占 32.8%, 可 降 低 达 比 加 群 活 性 代 谢 物 的 作 用 时 间 携 带 该 基 因 多 态 性 则 出 血 风 险 较 低 发 表 于 JAMA: Internal Medicine 的 一 项 回 顾 性 队 列 研 究 发 现 服 用 达 比 加 群 者 与 服 用 华 法 林 者 相 比 所 有 出 血 风 险 增 加 30%, 大 出 血 风 险 增 加 58%, 胃 肠 道 出 血 风 险 增 加 85% 由

166 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) Hernandez 和 Zhang 等 进 行 的 分 析 纳 入 了 年 医 疗 保 险 和 医 疗 补 助 服 务 中 心 (CMS) 的 医 保 受 益 人 中 5% 的 随 机 样 本 使 用 倾 向 评 分 调 整 基 线 特 征 后, 达 比 加 群 组 与 华 法 林 组 相 比 大 出 血 风 险 增 加 (9.0% vs. 5.9%), 颅 内 出 血 风 险 降 低 国 内 尚 无 相 关 研 究, 对 于 中 国 人 群, 有 必 要 对 药 物 浓 度 的 有 效 性 出 血 风 险 进 行 评 估 2. 外 周 血 管 病 危 险 因 素 (1) 吸 烟 高 血 压 高 脂 血 症 和 2 型 糖 尿 病 Health Professionals Follow-up 研 究 显 示, 吸 烟 高 血 压 高 脂 血 症 和 2 型 糖 尿 病 是 外 周 动 脉 疾 病 的 独 立 危 险 因 素 在 发 生 外 周 动 脉 疾 病 的 病 例 中, 有 96% 在 诊 断 为 外 周 动 脉 疾 病 时 至 少 存 在 一 种 危 险 因 素 伴 随 有 四 种 危 险 因 素 的 患 外 周 动 脉 疾 病 的 男 性 中, 每 年 确 切 发 病 率 为 3.5/1000 此 外, 吸 烟 对 外 周 动 脉 疾 病 的 影 响 是 冠 心 病 的 两 到 三 倍 多, 而 且 戒 烟 后, 外 周 动 脉 疾 病 的 风 险 不 会 降 低 到 基 线, 而 冠 心 病 和 卒 中 却 会 降 到 基 线 同 时 多 项 观 察 性 研 究 表 明, 吸 烟 的 PAD 患 者 戒 烟 后, 其 死 亡 心 肌 梗 死 截 肢 的 危 险 性 远 远 高 于 未 戒 烟 者, 而 血 管 成 形 或 外 科 手 术 血 运 重 建 治 疗 的 开 通 率 明 显 低 于 未 戒 烟 者, 进 一 步 奠 定 了 戒 烟 治 疗 在 PAD 治 疗 中 的 地 位 166

167 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) (2) COPD 2005 年 10 月 至 2007 年 10 月, 乔 怀 宇 等 对 在 南 昌 市 解 放 军 第 94 医 院 住 院 的 冠 心 病 (CHD) 合 并 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 (COPD) 患 者 及 单 纯 CHD 患 者 行 肾 动 脉 造 影 踝 臂 指 数 (ABI) 血 管 内 皮 舒 张 功 能 颈 动 脉 粥 样 硬 化 积 分 及 血 气 分 析 血 脂 肾 功 能 检 查 结 果 发 现 CHD 合 并 COPD 组 较 CHD 组 ABI 0.9 和 肾 动 脉 狭 窄 的 患 者 比 例 升 高 ( 74.4%vs39.5%,P 0.01;24.4%vs11.8%,P 0.05), 动 脉 血 氧 分 压 下 降 [(75 ±8)vs(88±8)mmHg,P 0.01], 肱 动 脉 内 皮 舒 张 功 能 明 显 减 弱 [(0.7±3.4)%vs(7.0±1.9)%,P 0,01],CHD 合 并 COPD 组 血 清 肌 酐 较 CHD 组 明 显 升 高 [(112±43)vs(91±27) μmol/l,p 0.01] 目 前 认 为 COPD 加 速 了 下 肢 动 脉 粥 样 硬 化 和 肾 动 脉 粥 样 硬 化, 并 导 致 肾 功 能 不 全 加 重 其 机 制 与 内 皮 舒 张 功 能 不 全 有 关 3. 外 周 血 管 病 早 期 诊 断 2011 ACCF/AHA 外 周 血 管 疾 病 诊 疗 指 南 更 新,ABI 检 查 应 用 指 征 由 2005 年 指 南 建 议 的 70 岁 以 上 放 宽 到 65 岁 以 上 ABI 是 一 项 高 检 出 率 低 费 用 且 几 乎 无 风 险 的 检 查, 应 广 泛 应 用 在 德 国 进 行 的 一 项 关 于 ABI 的 流 行 病 学 调 查 共 纳 入 6880 例 65 岁 以 上 患 者, 结 果 发 现 共 有 21% 的 病 例 患 有 PAD 这 提 示 临 床 中, 许 多 PAD 患 者 未 能 得 到 充 分 的 诊 疗, 直 至 最 167

168 168 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 终 出 现 严 重 的 肢 体 缺 血 症 状 所 以 应 提 高 对 PAD 的 警 惕 性, 包 括 使 用 ABI 等 简 单 易 行 的 检 查 手 段, 使 其 得 到 早 期 诊 断 和 干 预, 改 善 预 后 依 据 踝 臂 指 数 协 作 研 究 (Ankle Brachial Index Collaboration) 的 结 果 确 立 的 ABI 正 常 范 围 为 临 床 工 作 提 供 了 重 要 参 考, 同 时 也 为 临 床 研 究 明 确 了 统 一 的 标 准 ( 二 ) 国 内 外 相 关 技 术 及 单 位 1. 药 物 洗 脱 支 架 2012 年,Cook 医 疗 器 械 公 司 研 发 的 首 个 Zilver PTX 周 围 支 架 系 列 获 得 美 国 FDA 的 上 市 许 可, 用 于 治 PAD 所 致 的 股 腘 动 脉 狭 窄 或 闭 塞 的 药 物 洗 脱 支 架 支 架 外 表 面 包 被 药 物 为 紫 杉 醇, 可 预 防 血 管 再 狭 窄 目 前 这 一 产 品 已 经 在 欧 洲 日 本 加 拿 大 等 地 上 市 研 究 发 现 置 入 金 属 裸 支 架 的 患 者 需 要 再 介 入 重 新 开 通 股 浅 动 脉 的 次 数 是 Zilver PTX 治 疗 组 的 2 倍 多 2014 年 8 月 12 日, 上 海,Cook 医 疗 在 中 国 进 行 的 Zilver PTX 药 物 洗 脱 外 周 血 管 支 架 临 床 研 究 已 经 正 式 入 组 了 第 一 名 患 者 这 项 研 究 将 评 估 Zilver PTX 药 物 洗 脱 外 周 血 管 支 架 在 中 国 患 者 的 股 浅 动 脉 中 治 疗 外 周 动 脉 疾 病 的 效 果 该 支 架 的 中 国 患 者 研 究 数 据 将 与 库 克 全 球 随 机 对 照 临 床 研 究 获 得 的 临 床 数 据 进 行 对 比 2. 药 物 球 囊 针 对 裸 支 架 植 入 后 容 易 再 狭 窄 的 问 题, 不 仅 药 物 洗 脱 支 架 被 作 为 解 决 的 方 法 加 紧 研 究, 药 物 涂 层 球 囊 也 被 寄 予 了 很

169 169 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 大 的 希 望 国 内 外 的 多 个 厂 家 正 在 积 极 研 发, 并 逐 步 投 入 临 床 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 (FDA) 批 准 了 首 个 治 疗 血 管 疾 病 的 药 物 涂 层 球 囊 (DCB), 这 意 味 着 在 欧 洲 批 准 使 用 多 年 后 美 国 患 者 最 终 可 以 使 用 该 治 疗 方 法 2014 年 6 月,FDA 下 属 的 循 环 系 统 装 置 委 员 会 成 员 全 票 通 过 了 名 为 Lutonix 035 的 紫 杉 醇 涂 层 球 囊, 所 有 成 员 均 认 为 Lutonix 035 安 全 有 效 且 获 益 大 于 潜 在 的 风 险 Lutonix 装 置 将 用 于 治 疗 股 动 脉 和 腘 动 脉 的 狭 窄 或 阻 塞, 以 改 善 下 肢 血 流 灌 注 来 自 临 床 前 研 究 和 3 项 临 床 研 究 ( 一 项 在 欧 洲, 一 项 在 美 国, 另 一 项 仍 在 进 行 ) 的 证 据 支 持 Lutonix DCB 的 安 全 性 和 有 效 性 FDA 同 时 也 强 制 要 求 进 行 两 项 批 准 后 的 研 究, 一 项 为 注 册 研 究, 持 续 观 察 该 装 置 的 安 全 性 和 有 效 性 2014 年 8 月, 波 士 顿 科 学 公 司 的 Ranger 紫 杉 醇 涂 层 PTA 球 囊 导 管 已 获 得 欧 盟 认 证 Ranger 药 物 涂 层 球 囊 可 向 病 变 血 管 组 织 释 放 抗 血 管 狭 窄 药 物, 且 不 会 将 任 何 植 入 物 永 久 性 地 留 置 在 人 体 内 目 前 常 用 的 技 术 会 导 致 药 物 涂 层 在 操 作 植 入 和 器 械 输 送 过 程 中 的 严 重 损 耗, 而 Ranger 药 物 涂 层 球 囊 所 采 用 的 技 术 既 能 大 量 减 少 药 物 损 失, 还 能 够 改 善 药 物 在 靶 组 织 中 的 传 送 和 吸 收 Ranger 药 物 涂 层 球 囊 还 采 用 了 TransPax 专 利 涂 层 技 术 及 一 种 创 新 的 药 物 装 载 工 具 来 保 持 药 物 涂 层 的 完 整 性, 从 而 最 大 程 度 提 高 药 物 输 送 效 率, 并 确 保 药 物 输 送 的 持 续 性 和 可 预 测 性 国 内 厂 家 的 产 品 尚 未 上 市

170 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 二 深 圳 市 外 周 血 管 病 防 治 研 究 状 况 ( 一 ) 研 究 状 况 1. 流 行 病 学 调 查 据 报 道,2002 年 美 国 1050 万 例 周 围 动 脉 疾 病 患 者 中, 无 缺 血 症 状 者 占 62.5%, 有 症 状 者 占 37.5%, 其 中 只 有 5.7% 的 患 者 以 前 诊 断 过 周 围 动 脉 疾 病 ;17.9% 的 患 者 有 症 状, 其 余 60% 的 患 者 没 有 意 识 到 自 己 病 情 在 中 国, 李 觉 等 选 取 北 京 上 海 长 沙 广 东 内 蒙 古 和 新 疆 地 区 的 社 区 自 然 人 群 作 为 研 究 对 象, 结 果 在 例 受 试 者 中, 下 肢 外 周 动 脉 疾 病 患 病 率 3.08%, 标 化 患 病 率 3.04%; 且 患 病 率 随 年 龄 的 增 加 明 显 升 高 李 小 鹰 等 调 查 显 示, 北 京 万 寿 路 地 区 老 年 人 群 的 外 周 动 脉 硬 化 闭 塞 症 的 患 病 率 达 16.42% 目 前 尚 无 针 对 深 圳 市 外 周 血 管 病 的 流 行 病 学 调 查 2. 早 期 诊 断 踝 臂 指 数 (ABI) 具 有 成 本 低 方 法 简 便 易 行 重 复 性 好 等 优 点, 可 结 合 综 合 危 险 因 素 高 危 人 群 (65 岁 以 上 老 年 人 糖 尿 病 血 脂 异 常 高 血 压 及 已 患 有 冠 心 病 或 脑 卒 中 患 者 ) 进 行 筛 查 我 市 目 前 在 社 康 中 心 尚 无 此 类 设 备 配 备, 各 三 级 医 院 基 本 拥 有 该 设 备 但 使 用 率 低, 没 有 很 好 地 使 用, 对 于 门 诊 和 社 区 人 群 没 有 规 范 的 筛 查, 使 很 多 患 者 不 能 在 患 病 的 早 170

171 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 期 得 到 明 确 诊 断 而 不 能 得 到 及 时 的 治 疗 在 深 圳 市 关 于 外 周 血 管 病 早 期 筛 查 的 研 究 也 尚 属 空 白 3. 生 活 方 式 的 改 善 倡 导 戒 烟 控 制 体 重 监 测 血 压 血 糖 血 脂, 对 于 预 防 外 周 血 管 病 都 很 重 要 对 于 患 者 来 讲 生 活 方 式 的 干 预 也 是 各 种 治 疗 的 基 础 这 需 要 对 于 居 民 进 行 健 康 宣 教, 让 他 们 了 解 必 要 的 防 病 治 病 的 知 识 虽 然 深 圳 市 在 慢 病 预 防 和 治 疗 方 面 做 了 很 多 努 力 也 投 入 很 多, 但 基 于 深 圳 人 口 流 动 性 大, 居 住 分 散, 老 年 人 口 受 教 育 程 度 不 均 衡 等 问 题 的 影 响, 健 康 教 育 还 没 有 做 到 广 覆 盖 和 深 入 人 心 健 康 的 理 念 需 要 宣 传, 预 防 知 识 需 要 普 及 教 育, 外 周 疾 病 的 早 发 现 早 治 疗 更 需 要 患 者 具 备 一 定 的 疾 病 知 识 4. 药 物 治 疗 用 于 外 周 血 管 病 治 疗 的 药 物 有 许 多 种 类 常 用 的 包 括 抗 动 脉 硬 化 药 物 如 他 汀, 抗 血 小 板 药 物 如 阿 司 匹 林 氯 吡 格 雷, 抗 凝 药 物 如 华 法 令 达 比 加 群, 抗 跛 行 药 物 西 洛 他 唑 贝 前 列 素 钠 等 这 些 药 物 在 治 疗 当 中 的 有 效 性 已 经 得 到 诸 多 临 床 试 验 的 验 证, 在 实 际 的 临 床 工 作 中 也 有 很 多 经 验 被 积 累 但 由 于 对 外 周 血 管 病 的 认 识 不 足 重 视 不 够, 深 圳 的 许 多 医 院 缺 少 西 洛 他 唑 贝 前 列 素 钠 这 样 专 门 针 对 下 肢 血 管 病 的 药 物, 使 治 疗 变 得 更 加 困 难 深 圳 信 立 泰 药 业 出 产 的 氯 吡 格 雷 和 万 171

172 172 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 乐 药 业 独 家 销 售 的 贝 前 列 素 钠 都 是 在 这 一 领 域 具 有 良 好 疗 效 的 药 物, 对 于 此 类 药 物 的 研 发 与 应 用 都 有 重 要 的 经 验 5. 介 入 治 疗 20 世 纪 60 年 代 Dotter 首 次 成 功 为 一 例 患 下 肢 动 脉 硬 化 闭 塞 症 的 83 岁 女 性 患 者 施 行 经 皮 血 管 腔 内 成 形 术, 此 后 外 周 血 管 疾 病 介 人 治 疗 的 技 术 和 医 疗 器 械 的 发 展 非 常 迅 猛 与 血 管 外 科 手 术 相 比, 周 围 动 脉 疾 病 的 介 入 治 疗 具 有 创 伤 小 恢 复 快 住 院 时 间 短 等 优 点 外 周 血 管 疾 病 介 入 治 疗 的 范 围 也 由 原 来 的 肢 体 动 脉 发 展 到 大 动 脉 以 及 静 脉, 甚 至 几 乎 全 身 的 血 管 深 圳 市 部 分 三 级 医 院 的 介 入 科 很 早 就 开 始 外 周 血 管 病 的 介 入 治 疗, 部 分 胸 心 外 科 和 心 内 科 也 开 展 了 外 周 大 血 管 的 介 入 治 疗 但 由 于 介 入 科 医 生 缺 乏 对 于 血 管 病 的 诊 断 评 估 技 术 和 内 科 治 疗 的 能 力, 更 无 法 诊 治 经 常 伴 随 的 心 脑 血 管 疾 病 和 其 它 慢 性 病, 只 重 操 作 技 术 无 法 进 行 综 合 治 疗 的 欠 缺 使 深 圳 在 血 管 病 诊 治 方 面 的 水 平 没 有 得 到 提 升, 在 国 内 已 经 处 于 明 显 落 后 的 地 位 必 需 整 合 诊 断 治 疗 随 访 科 研 一 体 化 的 平 台 来 应 对 血 管 病 的 高 发, 推 动 以 介 入 为 核 心 治 疗 手 段 的 整 体 水 平 提 升 深 圳 的 医 疗 技 术 才 可 能 有 发 展 深 圳 先 健 科 技 是 全 球 领 先 治 疗 心 脑 血 管 和 周 围 血 管 疾 病 的 微 创 介 入 医 疗 器 械 供 应 商, 集 研 发 制 造 和 销 售 于 一 体 介 入 技 术 的 进 步 基 础 就 是 新 型 介 入 器 材 的 不 断 开 发, 深 圳 具 备 非 常 良 好 的 基 础, 要 抓 住 转 化 医 学 的 良 机

173 6. 外 科 手 术 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 虽 然 绝 大 多 数 患 者 都 可 以 通 过 介 入 的 微 创 方 式 治 疗, 但 还 是 有 部 分 患 者 需 要 外 科 手 术 治 疗, 这 对 于 弥 补 介 入 治 疗 的 不 足 和 保 证 介 入 治 疗 的 安 全 都 尤 为 重 要, 深 圳 尚 无 专 职 的 血 管 外 科 医 生, 能 纯 熟 开 展 的 血 管 手 术 也 很 有 限, 需 要 进 一 步 的 进 修 于 培 训 ( 二 ) 主 要 创 新 资 源 1. 华 大 基 因 深 圳 市 华 大 基 因 建 立 了 大 规 模 基 因 组 测 序 高 性 能 生 物 信 息 处 理 基 因 与 健 康 高 通 量 蛋 白 质 组 学 等 技 术 平 台, 形 成 了 以 测 序 技 术 为 核 心 竞 争 力 以 科 技 服 务 与 健 康 产 业 为 两 翼 的 发 展 模 式 在 全 球 各 基 因 组 中 心 中 位 居 第 三 位 于 深 圳 本 土 的 华 大 基 因 对 研 究 外 周 血 管 病 遗 传 及 相 关 危 险 因 素 分 析 新 型 危 险 因 素 与 基 因 的 交 互 作 用 提 供 了 巨 大 的 便 利 2. 先 健 科 技 先 健 科 技 是 全 球 领 先 治 疗 心 脑 血 管 和 周 围 血 管 疾 病 的 微 创 介 入 医 疗 器 械 供 应 商, 集 研 发 制 造 和 销 售 于 一 体 先 健 科 技 成 立 于 1999 年, 总 部 设 在 中 国 深 圳, 在 全 球 先 心 病 封 堵 器 市 场 占 有 领 先 地 位, 是 全 球 第 二 大 先 心 病 封 堵 器 供 应 商 先 健 科 技 在 荷 兰 法 国 斯 洛 伐 克 印 度 北 京 上 海 广 州 深 圳 香 港 设 立 了 多 个 子 公 司 和 销 售 办 事 处 2011 年 173

174 174 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 11 月, 先 健 科 技 于 香 港 交 易 所 成 功 上 市, 并 于 2013 年 11 月 成 功 由 港 交 所 创 业 板 转 主 板 上 市 2012 年 10 月, 美 敦 力 公 司 与 先 健 科 技 签 订 了 战 略 投 资 协 议, 并 于 2013 年 1 月 完 成 了 对 先 健 科 技 的 战 略 投 资 先 健 科 技 拥 有 经 验 丰 富 的 高 素 质 研 发 团 队, 专 注 于 创 新 型 心 血 管 介 入 医 疗 器 械 及 相 关 技 术 的 研 发, 与 国 内 外 著 名 医 生 和 技 术 专 家 进 行 广 泛 合 作 和 交 流, 同 时 承 担 了 十 多 项 政 府 科 研 项 目, 是 国 家 高 新 技 术 企 业 和 国 家 级 博 士 后 科 研 工 作 站 先 健 科 技 的 产 品 由 全 球 180 多 个 经 销 商 销 往 亚 洲 欧 洲 北 美 洲 南 美 洲 及 非 洲 等 主 要 国 家, 是 金 砖 四 国 最 大 的 先 心 病 封 堵 器 供 应 商 先 健 科 技 一 直 致 力 于 自 主 创 新 和 研 发 最 前 沿 的 心 血 管 介 入 医 疗 器 械, 并 将 继 续 为 推 动 全 球 医 疗 事 业 发 展 做 出 卓 越 的 贡 献 3. 深 圳 福 田 医 院 高 血 压 与 血 管 病 诊 治 中 心 深 圳 福 田 医 院 2014 年 3 月 从 上 海 市 高 血 压 研 究 所 上 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 瑞 金 医 院 高 血 压 科 引 进 专 家, 成 立 了 深 圳 首 家 专 注 高 血 压 与 血 管 病 治 疗 的 专 科 上 海 市 高 血 压 研 究 所 拥 有 上 海 市 重 点 研 究 室 血 管 生 物 学 研 究 室, 设 有 国 内 最 大 的 血 管 功 能 检 测 中 心, 做 了 大 量 血 管 病 研 究, 在 国 际 著 名 杂 志 发 表 数 十 篇 论 文 福 田 医 院 在 引 进 专 家 后 按 照 瑞 金 的 流 程 快 速 确 立 了 血 管 病 的 诊 治 常 规, 规 范 治 疗, 充 分 发 挥 已 有 先 进 血 管 功 能 检 查 设 备 的 作 用 积 极 筛 查 患 者, 并 且 很 快 成 功 开 展 了 多 项 高 难 度 外 周 血 管 的 介 入 手 术 同 时 与 下 辖 的 22

175 175 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 个 社 康 中 心 合 作, 开 展 居 民 健 康 宣 教 和 动 脉 硬 化 筛 查 与 评 估 工 作, 作 为 深 圳 唯 一 承 担 单 位 目 前 实 施 国 家 卫 计 委 心 血 管 患 者 脑 卒 中 一 级 预 防 实 践 项 目 按 照 市 政 府 三 名 工 程 的 要 求, 积 极 与 上 海 市 高 血 压 研 究 所 合 作, 商 讨 建 立 上 海 市 高 血 压 研 究 所 深 圳 创 新 研 究 基 地, 创 办 上 海 市 高 血 压 研 究 所 深 圳 高 血 压 与 血 管 病 研 究 室, 吸 引 更 多 科 研 人 员 常 驻 深 圳 参 与 研 究 工 作 4. 深 圳 市 信 立 泰 生 物 医 疗 工 程 有 限 公 司 深 圳 市 信 立 泰 生 物 医 疗 工 程 有 限 公 司 是 深 圳 信 立 泰 药 业 股 份 有 限 公 司 全 资 子 公 司, 是 一 支 由 海 归 博 士 为 主 的 高 素 质 的 团 队, 主 要 从 事 介 入 医 疗 器 械 的 研 发 和 生 产, 专 注 于 心 血 管 微 创 介 入 等 细 分 市 场 领 域, 各 类 产 品 已 申 请 或 获 得 授 权 多 项 国 家 发 明 专 利 和 实 用 新 型 专 利 目 前 公 司 的 主 要 产 品 有 : 立 宁 雷 帕 霉 素 洗 脱 冠 脉 支 架 立 坦 生 物 全 降 解 雷 帕 霉 素 洗 脱 冠 脉 支 架 SACROSS 立 安,PTCA 球 囊 扩 张 导 管 药 物 涂 层 球 囊 导 管 以 及 其 他 高 端 微 创 手 术 医 疗 产 品 等 其 中 立 宁 雷 帕 霉 素 洗 脱 冠 脉 支 架 采 用 的 是 第 三 代 支 架 及 载 药 平 台, 即 钴 铬 合 金 + 可 完 全 降 解 的 药 物 载 体, 能 够 有 效 解 决 支 架 晚 期 血 栓 的 问 题, 已 经 完 成 由 北 大 医 院 及 上 海 复 旦 中 山 医 院 共 同 牵 头 国 内 50 家 三 甲 医 院 参 与 的 国 内 医 疗 器 械 领 域 最 大 的 多 中 心 随 机 对 照 例 临 床 研 究 及 病 人 造 影 回 访, 申 报 药 监 部 门, 即 将 上 市 立 坦 生 物 全 降 解 雷

176 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 帕 霉 素 洗 脱 冠 脉 支 架 是 最 新 一 代 药 物 洗 脱 支 架, 具 有 无 晚 期 血 栓 困 扰 MRI-CT 兼 容 无 永 久 植 入 物 缩 短 双 联 抗 血 小 板 用 药 周 期 等 特 点, 具 有 优 秀 的 性 能, 目 前 同 类 产 品 国 内 还 没 有 上 市 信 立 泰 生 物 医 疗 的 母 公 司 信 立 泰 药 业 股 份 有 限 公 司 是 心 脑 血 管 领 域 的 龙 头 企 业, 信 立 泰 生 物 医 疗 和 母 公 司 共 同 组 建 了 深 圳 心 血 管 药 物 与 器 械 开 发 工 程 实 验 室, 围 绕 心 血 管 疾 病 的 综 合 防 治 需 求, 开 展 心 血 管 预 防 治 疗 用 药 物 及 介 入 医 疗 器 械 等 多 个 项 目 的 研 究 开 发, 并 在 深 圳 坪 山 建 设 信 立 泰 医 药 科 技 园, 致 力 打 造 独 具 特 色 的 心 血 管 防 治 药 物 与 介 入 医 疗 器 械 相 结 合 的 综 合 开 发 平 台 随 着 信 立 泰 生 物 医 疗 的 产 品 不 断 获 批 上 市, 将 为 全 社 会 提 供 优 质 的 国 产 介 入 医 疗 产 品 ( 三 ) 主 要 问 题 与 挑 战 1. 现 实 情 况 不 清 深 圳 老 年 人 口 不 断 上 升, 而 对 于 老 年 人 群 高 发 的 外 周 血 管 病 以 往 没 有 做 过 流 行 病 学 调 查, 对 于 患 病 人 数 和 患 者 特 点 没 有 了 解, 对 于 患 病 原 因 更 是 没 有 研 究 分 析, 无 法 为 防 治 工 作 提 供 任 何 数 据 2. 防 病 和 治 病 意 识 差 由 于 缺 乏 相 关 知 识 和 宣 传 不 足, 不 仅 普 通 居 民 而 且 部 分 医 生 对 于 血 管 病 的 危 害 和 诊 治 也 缺 乏 认 识 这 就 造 成 患 者 往 176

177 177 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 往 无 法 在 患 病 的 早 期 被 及 时 地 发 现, 在 疾 病 的 轻 微 阶 段 就 接 受 有 效 的 治 疗 3. 外 周 血 管 病 诊 疗 能 力 不 足 深 圳 血 管 医 学 研 究 起 步 晚, 临 床 诊 疗 水 平 较 低 多 数 医 院 不 具 备 血 管 功 能 评 估 能 力, 医 生 再 教 育 不 足, 部 分 医 生 对 于 血 管 病 认 识 浅 薄, 对 于 规 范 的 诊 疗 常 规 不 了 解 没 有 建 立 科 学 高 效 的 诊 治 流 程, 疾 病 的 发 现 率 低 治 疗 率 低 有 效 药 物 配 备 不 足, 介 入 技 术 有 待 提 高, 高 难 度 血 管 外 科 手 术 无 法 常 规 开 展 4. 随 访 研 究 欠 缺 经 验 的 积 累 和 科 研 数 据 的 产 生 来 自 于 诊 疗 之 后 的 随 访 与 研 究 深 圳 在 这 方 面 更 是 欠 缺 诊 断 和 治 疗 的 不 足 尚 无 法 弥 补, 之 后 的 随 访 和 研 究 更 是 无 法 改 善 外 周 血 管 病 是 慢 性 疾 病 不 是 一 次 服 药 或 是 一 次 介 入 手 术 治 疗 就 能 治 愈 的, 需 要 长 期 的 综 合 治 疗 深 圳 自 有 的 诊 治 经 验 和 数 据 也 要 依 靠 本 地 医 生 总 结 整 理, 作 为 规 范 化 诊 疗 的 一 部 分 能 否 得 以 贯 彻 实 施, 也 是 决 定 整 体 医 疗 水 平 的 要 素 三 深 圳 市 外 周 血 管 病 防 治 研 究 指 引 ( 一 ) 总 体 战 略 以 深 化 外 周 血 管 病 研 究 与 诊 治 为 突 破 口, 推 动 相 关 产 学 研 医 的 综 合 进 步, 提 升 深 圳 外 周 血 管 病 的 诊 治 与 研 究 水 平 ( 二 ) 总 体 目 标

178 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 进 行 外 周 血 管 病 流 行 病 学 调 研 及 早 期 筛 查, 规 范 外 周 血 管 病 诊 治 的 流 程, 推 动 本 地 区 整 体 诊 治 水 平 的 提 高 ( 三 ) 主 要 方 向 1. 外 周 血 管 病 的 流 行 病 学 调 查 对 于 疾 病 的 流 行 病 学 调 查, 实 施 之 前 要 制 定 详 细 专 业 的 方 案, 既 要 有 疾 病 的 专 业 知 识 又 要 有 流 行 病 统 计 学 的 专 业 知 识, 方 案 制 定 是 否 科 学 合 理 决 定 了 将 来 调 查 结 果 的 可 信 性 和 实 用 价 值 在 流 行 病 学 调 查 期 间 也 要 专 家 对 于 数 据 的 整 理 记 录 和 抽 样 方 法 等 具 体 步 骤 进 行 管 理 流 行 病 学 调 查 要 有 广 泛 覆 盖, 组 织 实 施 一 定 有 很 多 困 难, 负 责 技 术 的 专 家 要 依 靠 组 织 实 施 单 位 的 良 好 配 合 来 完 成 项 目 内 容 无 论 是 疾 病 的 流 行 病 学 调 查 还 是 筛 查, 需 要 给 居 民 提 供 必 要 的 免 费 检 测 项 目, 吸 引 更 多 的 人 员 参 加, 使 研 究 有 代 表 性, 使 筛 查 能 做 到 广 覆 盖 2. 药 物 与 器 材 临 床 试 验 研 究 深 圳 多 数 医 院 缺 乏 严 格 执 行 临 床 试 验 项 目 的 经 验 为 了 保 证 实 验 设 计 的 科 学 性 和 可 行 性, 要 学 习 相 关 知 识 和 经 验, 并 且 将 方 案 给 更 多 专 家 论 证, 在 临 床 试 验 开 始 前 制 定 严 密 的 实 施 方 案 178

179 3. 诊 治 流 程 探 索 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 各 医 院 发 展 水 平 不 均 衡, 缺 乏 专 科 医 生, 需 要 根 据 实 际 情 况 制 定 可 行 的 诊 治 流 程, 既 要 保 证 遵 循 指 南 又 要 符 合 深 圳 的 医 疗 配 置 特 点 ( 四 ) 发 展 成 果 1. 深 圳 居 民 外 周 血 管 病 发 病 情 况 调 研 报 告 2. 外 周 血 管 病 筛 查 规 范 体 系 3. 外 周 血 管 病 诊 治 流 程 方 案 179

180 四 深 圳 市 外 周 血 管 病 防 治 研 究 实 施 路 径 深 圳 市 心 脑 血 管 病 研 究 报 告 (2015) 年 以 深 化 外 周 血 管 病 研 究 与 诊 治 为 突 破 口, 推 动 相 关 产 学 总 体 战 略 研 医 的 综 合 进 步, 提 升 深 圳 外 周 血 管 病 的 诊 治 与 研 究 水 平 总 体 目 标 进 行 外 周 血 管 病 流 行 病 学 调 研 及 早 期 筛 查, 规 范 外 周 血 管 病 诊 治 的 流 程, 推 动 本 地 区 整 体 诊 治 水 平 的 提 高 主 要 方 向 外 周 血 管 病 流 行 病 学 调 研 药 物 与 器 材 的 临 床 试 验 研 究 外 周 血 管 病 诊 治 流 程 探 索 发 展 成 果 ( 考 核 指 标 ) 深 圳 居 民 外 周 血 管 病 发 病 情 况 调 研 报 告 外 周 血 管 病 筛 查 规 范 体 系 外 周 血 管 病 诊 治 流 程 方 案 180