中草药 ==Chinese=qraditional=and=eerbal=arugs= = 第 QT 卷 = 第 NU 期 = OMNS 年 V 月 = PNVV pe 依赖型重芪结肠靶向微丸的制备及体外释放性能的评价 = 刘天易, 王 == 信, 杨田义, 曹广尚 G = 山东中医药大学附属医院,

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絮死倪
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1 PNVV pe 依赖型重芪结肠靶向微丸的制备及体外释放性能的评价刘天易, 王信, 杨田义, 曹广尚 G 山东中医药大学附属医院, 山东济南 ORMMNN 摘要 : 目的制备 pe 值依赖型重芪结肠靶向微丸, 并对其进行体外释放性能评价方法采用正交试验法优选微丸的挤出 J 滚圆法制备工艺参数 ; 采用流化床进行微丸包衣 ; 采用单因素法考察包衣液处方 ; 以重楼皂苷 f 重楼皂苷 ff 为指标, 进行体外释放性能评价结果挤出 J 滚圆法制备 pe 值依赖型重芪结肠靶向微丸的最佳工艺参数为挤出速率为 SMrLmin, 滚圆速度为 NOMMrLmin, 滚圆时间为 Rmin; 微丸包衣处方为 budrugitpnmm 增重 NRB, 单硬脂酸甘油酯用量 NKRB, 柠檬酸三乙酯用量为 RB; 体外释放度实验表明,pe 值依赖型重芪结肠靶向微丸在人工胃液中 Oh 几乎不释放, 在人工小肠液中 Qh 累积释放度 <NMB, 在人工结肠液中 Oh 累积释放度 >VMB 结论 pe 值依赖型重芪结肠靶向微丸制备工艺合理可行, 具有良好的体外结肠释药特征关键词 : 重楼 ; 黄芪 ; 结肠靶向微丸 ; 体外释放 ; 累积释放度 ;pe 值依赖 ; 正交试验 ; 挤出 J 滚圆法 ; 重楼皂苷 f; 重楼皂苷 ff 中图分类号 :ooupks 文献标志码 :A 文章编号 :MORPJOSTMEOMNSFNUJPNVVJMR alfwnmktrmnljkissnkmorpjostmkomnsknukmnm mreparationandin vitroreleaseevaluationofpejdependentcolontargetting pelletsofmaridis ohizomasaponinandastragali oadixpolysaccharide ifrqianjyiitakduinivakdqianjyiicalduangjshang AffiliatedeospitalofphandongrniversityofqraditionalChinesejedicineIginanORMMNNIChina AbstractW lbjectiveqopreparepejdependent maridis ohizoma saponin EmopF and Astragali oadix polysaccharide EAomF colon targetingpelletsforthe treatmentofcoloncancerandfinishitsin vitroreleaseperformanceevaluationkjethodsqhecolontargeted pelletswerepreparedwithextrusionjspheronizationandairjflowcoatingmethodandthetheprocessparameterswereoptimizedby orthogonaldesignkqhecoatingfluidprescriptionwasinvestigatedbysinglefactortestkfn vitroreleaseperformanceevaluationofthe pelletswas evaluatedwithpolyphyllin f and ffastheindexesk oesultsqheoptimumtechnologicparametersofextrusion spheronizationequipmentwereasfollowswtherateofextrusionwassmrlminitherateofspheronizationwasnommrlminiandthetimeof spheronizationwasrminkqheoptimumcoatingliquidformulationofpejdependentcolontargettingpelletswasnrbweightgainsof budrugitpnmminkrbantijplasteringaidamountofdlycerinmonostearateiandrbplasticizeramountofqbckfn vitro releasetest showedthatcumulativereleaserateofberberinehydrochloridewasclosetombinartificialgastricjuiceafterohandlessthannmbin artificialintestinalfluidafterqhibutthecumulativereleaserateinartificialcolonjuiceafterohwasmorethanvmbkconclusionqhe preparationmethodcanbeappliedtothepreparationofcolontargetedpelletsandthepelletscanachievethetargetedreleaseinthecolonk hey wordsw maridis ohizomax Astragali oadixx colon targeted pelletsx in vitro releasex cumulative release ratex pejdependentx orthogonaldesignxextrusionjspheronizationxpolyphyllinfxpolyphyllinff 重芪结肠靶向微丸是针对结肠癌患者便血腹确切服用方便方中重楼 maridis ohizoma 具有较泻局部疼痛肠道菌群失衡常见症状 xnz xojqz, 选用重强的止血镇痛作用, 并可诱导肿瘤细胞凋亡楼黄芪精制而成的中药新制剂, 方小力专疗效及抑菌作用 xrz ; 黄芪 Astragali oadix 可显著提高机收稿日期 :OMNSJMQJOM 基金项目 : 山东省中医药科技发展计划 (OMNPJMUO,OMNRJMUS) 作者简介 : 刘天易 (NVUP ), 男, 主管药师, 研究方向为中药新药及新技术新剂型的研究 bjmailwmorningvru]nspkcom * 通信作者曹广尚 (NVUM ), 男, 主管药师, 硕士, 研究方向为中药新药与中药炮制原理的研究 qelwemrpnfsusntvnvbjmailwcgsnvumqn]nspkcom

2 POMM 体免疫力, 发挥抗肿瘤作用, 同时可平衡结肠癌肠道微生态菌群结构 xsjtz 结肠靶向给药可有效避免肝胃肠道的首关效应, 提高结肠局部药物浓度, 提高药效, 同时微丸剂型体积较小, 药物在肠道内表面分布面积大, 转运时间长, 有利于药物吸收, 发挥长效作用, 本研究制备重芪结肠靶向微丸, 为临床结肠癌的防治提供新思路和新选择 N 仪器与材料 egjqmmjm 挤出 J 滚圆制丸机, 重庆荣凯机械制造有限公司 ;t_cjn 型多功能流化床, 重庆英格制药机械有限公司 ;AglientNOSM 型高效液相色谱仪, 安捷 Agilent 有限公司 ;A_NPRJp 型电子天平,jettler qoledo 公司 ;w_jnc 智能溶出试验仪, 天津大学精密仪器厂对照品重楼皂苷 f( 批号 NNNRVMJOMMQMO, 质量分数 VOKNB) 重楼皂苷 ff( 批号 NNNRVNJOMMQMO, 质量分数 VPKQB), 均购自中国食品药品检定研究院 ; 微晶纤维素 (jcc), 台湾名台公司 ; 糊精, 海盐六合药业有限公司 ; 重楼总皂苷 J 羟丙基环糊精包合物, 总皂苷 QRKRB, 重楼皂苷 fnrksb, 重楼皂苷 ff NQKSB, 自制 ; 黄芪总多糖, 总多糖 SNKPB, 自制 ; budrugit pnmm budrugit inmm budrugit inmmjrr, 德国 oohm 公司 ; 滑石粉, 上海昌为医药辅料技术有限公司 ; 单硬脂酸甘油酯, 北京华威锐科化工有限公司 ; 柠檬酸三乙酯 (qbc), 上海迈瑞尔化学技术有限公司 ; 十二烷基硫酸钠 (pap), 湖南尔康制药有限公司 ; 乙腈和磷酸溶液为色谱纯 ; 水为纯净水 ; 其他试剂均为分析纯 O 方法与结果 OKN 载药微丸的制备 OKNKN 软材的制备取 RMBjCC OMB 糊精 PMB 重楼和黄芪有效部位 (N O) 混合物, 以 URB 乙醇为黏合剂, 制备软材 OKNKO 正交试验优选微丸制备工艺采用挤出 J 滚圆法制备载药微丸以挤出速率 (A) 滚圆速度 ( _) 滚圆时间 (C) 为考察因素, 每个因素设定 P 个水平, 以微丸收率为考察指标, 采用正交试验优选微丸的制备工艺参数将成型的微丸置于 RM 鼓风干燥箱中干燥, 收集 NS~OQ 目的微丸因素水平及正交试验结果见表 N, 方差分析结果见表 O 由以上数据分析可知,A _ CP 因素影响微丸得率的主次顺序为 _>C>A, 即滚圆速度 > 滚圆时间 > 挤出速率, 直观分析最佳制备工艺为 A P _ O C P 方差分析表 N 正交试验设计及结果 qablenaesignandresultsoforthogonaltest 试验号 ALEr min N F_LEr min N F CLmin ae 空白 F 微丸收率 LB N QMENF VMMENF PENF ENF POKP O QMENF NOMMEOF REOF EOF TRKU P QMENF NRMMEPF TEPF EPF TSKT Q RMEOF VMMENF REOF EPF RRKT R RMEOF NOMMEOF TEPF ENF USKO S RMEOF NRMMEPF PENF EOF SPKR T SMEPF VMMENF TEPF EOF SNKU U SMEPF NOMMEOF PENF EPF TRKO V SMEPF NRMMEPF REOF ENF TTKN h N NUQKUM NQVKUM NTNKMM NVRKSM h O OMRKQM OPTKOM OMUKSM OMNKNM h P ONQKNM ONTKPM OOQKTM OMTKSM o OVKPM UTKQM RPKTM NOKMM 表 O 方差分析 qableoanalysisofvariance 方差来源离差平方和自由度 c 值显著性 A NRMKVR O SKOU _ NPVVKMM O RUKNS m<mkmr C RMSKPM O ONKMR m<mkmr ae 误差 F OQKMS O 结果可知,_ C 因素为显著因素 (_>C), A 为不显著性因素, 从提高效率角度考虑,A 因素可选择水平 P,C 因素可选择水平 O, 综合直观分析和方差分析结果, 拟定 A P _ O C O 为最佳提取工艺, 即挤出速率为 SM rlmin, 滚圆速度为 N OMMrLmin, 滚圆时间为 Rmin OKO 包衣微丸的制备 xuz 取载药微丸适量, 置于流化床底喷包衣锅中, 风机频率 OR ez, 进风温度 QM, 喷液速度 O mlmin, 喷枪压力 MKTjma 包衣结束后 QM 继续干燥 R min, 微丸相互间不黏连, 将微丸从流化床内取出, 即得 OKP 重楼皂苷 f 和重楼皂苷 ff 的定量测定方法 xvz OKPKN 色谱条件采用 hromasilc NU 柱 (ORMmm QKSmm,Rμm), 以乙腈 J 水 (QU RO) 为流动相 ; 检测波长为 OMPnm, 体积流量 NKMmiLmin; 柱温 QM 理论板数按重楼皂苷 f 峰计算应不低于 QMMM OKPKO 对照品溶液的制备取重楼皂苷 f 和重楼皂苷 ff 对照品适量, 精密称定, 加甲醇制成质量浓度

3 POMN 均为 MKQmgLmi 的混合对照品溶液, 即得 OKPKP 供试品溶液的制备取微丸适量, 研细, 取约 OKMg, 精密称定, 置具塞锥形瓶中, 精密加入甲醇 ORmi, 称定质量, 超声处理 ( 功率 ORMt, 频率 RMkez)PMmin, 放冷, 再称定质量, 以甲醇补足减失的质量, 摇匀, 滤过, 取续滤液, 即得 OKPKQ 空白样品溶液的制备按微丸制备工艺处方比例, 不加重楼总皂苷有效部位, 制得模拟制剂, 按供试品溶液的制备方法制备样品, 即得 OKPKR 专属性考察精密吸取对照品溶液供试品溶液及空白样品溶液各 NM μi, 注入高效液相色谱仪, 供试品中重楼皂苷 f 和重楼皂苷 ff 色谱峰能达到分离, 且保留时间与对照品一致 ; 空白样品溶液无干扰, 见图 N A _ C 重楼皂苷 f 重楼皂苷 ff 重楼皂苷 ff 重楼皂苷 f MPSVNONRNU tlmin 图 N 混合对照品 EAF 样品 EBF 及空白样品 ECFemiC 图 cigk NemiC of mixed reference solution EAFI sample solutionebfiandblacksamplesecf OKQ 体外释放度的测定按中国药典 OMNR 年版四部通则 MVPN 第一法进行试验, 取适量微丸装于普通胶囊壳中, 分别依次测定其在人工胃液 (penko 的稀盐酸 )Oh 人工肠液 (pesku 的磷酸缓冲液 )Qh 人工结肠液(pe TKS 的磷酸缓冲液 )O h 中的释放情况转速为 NMM rlmin, 介质温度为 (PTKM±MKR), 于规定时间 ( 在人工胃液中分别于 NM PM SM VM NOMmin 取样, 人工肠液中分别于 PM SM NOM OQMmin 取样, 人工结肠液中分别于 NM OM PM SM VM NOM min 取样 ) 取释放液 Rmi, 并迅速补充等体积等温度的溶出介质, 滤过, 测定重楼皂苷 f 重楼皂苷 ff 的量, 计算药物的累积释放度 (oo) xnmz n ooesc n + s C n-n FLt i 1 C n 为第 n 次取样时释放介质中重楼皂苷 f ff 的质量浓度之和,s 为释放介质的体积,s 为第 n 次取样前的取样体积, t 为微丸中所能释放的重楼皂苷 f ff 质量总和 OKR 包衣处方的优选 OKRKN 包衣材料的选择参考相关文献方法 xnnz, 分别配制 P 种常用的包衣液 : 称取 budragitpnmm budragitinmm budragitinmmjrr 各 NMg, 分别缓慢加至 NMM mi VRB 乙醇溶液中, 搅拌溶解, 将 RB qbc NKRB 单硬脂酸甘油酯加至上述 VRB 乙醇溶液中, 继续搅拌分散均匀, 过 RM 目筛, 即得分别用以上 P 种包衣液进行包衣, 包衣增重 OMB, 测定 oo, 结果见表 P, 绘制释药曲线, 结果见图 O 结果表明, budragitpnmm budragitinmm budragitinmmjrrp 种包衣材料在 O h 内 ( 人工胃液中 ) 几乎不释放, 在人工肠液 Q h 的 oo 分别为 SKNOB TUKRSB URKQTB, 在人工结肠液 Oh 的 oo 分别为 VSKPNB VRKUSB VSKROB 因此选用 budragitpnmm 为结肠包衣材料 OKRKO 包衣增重的选择分别选取 NMB NRB OMB P 种包衣增重量对微丸进行包衣, 测定 oo, 结果见表 Q, 绘制释药曲线, 结果见图 P 结果表明, 包衣表 P 不同包衣材料的 oo 测定结果 E x ±sinpf qable PCumulative release rate of coated pellets with differentcoatingmaterialse x ±sinpf oolb 包衣材料人工胃液人工肠液人工结肠液 budragitpnmm MKMNR±MKMMO SKNO±MKTT VSKPN±MKOP budragitinmm MKMOQ±MKMMP TUKRS±NKOP VRKUS±NKRR budragitinmmjrr MKMOO±MKMMN URKQT±OKNQ VSKRO±OKMN oolb NMM UM SM QM OM M 图 O 不同包衣材料的释药曲线 EnPF cigkooeleasecurvesofcoatedpelletswithdifferentcoating materialsenpf 人工胃液人工肠液人工结肠液 budragitpnmm budragitinmm budragitinmmjrr MNOPQRSTU tlh

4 POMO 表 Q 不同包衣增重的 oo 测定结果 E x ±sinpf qable QCumulative release rate of coated pellets with differentweightgainsincoatinglevelse x ±sinpf 包衣增重 LB oolb 人工胃液人工肠液人工结肠液 NM MKMOR±MKMMP ORKPQ±MKVM VSKVO±MKQN NR MKMNS±MKMMQ VKRM±MKPS VRKOV±OKMR OM MKMNN±MKMMN TKRR±NKMN VSKMO±NKNN 人工胃液人工肠液人工结肠液 NMM 增重 NMB UM 增重 NRB 增重 OMB SM QM OM M MNOPQRSTU tlh 图 P 不同包衣增重的释药曲线 cigkpoeleasecurvesofcoatedpelletswithdifferentweight oolb gainsincoatinglevels 增重 NRB 和 OMB 释药曲线符合结肠靶向释药的要求, 为提高效率, 节省物料, 选择包衣增重为 NRB OKRKP 增塑剂用量的选择分别以含 PB RB TB qbc 的包衣液对微丸进行包衣, 观察形成的衣膜是否光滑完整, 并测定 oo, 结果见表 R, 绘制释药曲线, 结果见图 Q 观察不同 qbc 用量包衣所得微丸, RB TB 用量所得微丸衣膜光滑完整, 由释药曲线可知,RB TBqbC 用量符合结肠靶向释药的要求, 为节省物料, 选择 qbc 用量为 RB OKRKQ 抗黏剂用量的选择分别以含 MKRB NKMB NKRB 单硬脂酸甘油酯的包衣液对微丸进行包衣, 观察包衣过程中微丸是否发生粘连结果在包衣过程中,MKRB NKMB 单硬脂酸甘油酯用量包衣微丸有粘连现象,NKRB 的单硬脂酸甘油酯用量微丸包衣无粘表 R 不同 qbc 用量的 oo 测定结果 E x ±sinpf qable RCumulative release rate of coated pellets with differentamountsofqbce x ±sinpf qbc 用量 LB oolb 人工胃液人工肠液人工结肠液 P MKMOP±MKMMR NQKRP±NKPO VSKNN±MKVV R MKMNR±MKMMN VKRM±MKPS VRKOV±OKMR T MKMNM±MKMMP UKVR±OKNS VRKTU±MKOT 图 Q 不同 qbc 用量的释药曲线 cigk Qoelease curves of coated pellets with different amountsofqbc 连现象, 因此选用抗黏剂单硬脂酸甘油酯的用量为 NKRB OKS 验证试验按确定的制备工艺及包衣处方制备 P 批样品, 测定微丸收率及重楼皂苷 f 重楼皂苷 ff 的量, 结果见表 S 测定 oo, 绘制释药曲线, 结果见图 R 由图可知, 结果 P 批微丸释药曲线均符合结肠靶向释药要求, 表明 P 批微丸制备工艺稳定可行, 具有良好的体外结肠释药特征 P 讨论本实验采用挤出 J 滚圆 J 流化床法包衣制备重芪结肠靶向微丸实验结果表明, 以 budrugitpnmm 为包衣材料, 以 NKRB 单硬脂酸甘油酯为抗黏剂,RB 表 SP 批结肠靶向微丸收率及定量测定结果 E x ±sinpf qable Svield and contents of mop f and ff of colonj specificpelletswithsamemembranecoatinge x ±sinpf 批号微丸收率 LB 重楼皂苷 flb 重楼皂苷 fflb OMNSMPNQ URKTM±MKNS NKMQS±MKOMM NKMON±MKPSM OMNSMPNU USKNM±NKON NKMQO±MKUVM NKMNV±MKQRM OMNSMPOM URKRM±NKMN NKMQQ±MKTTM NKMOM±MKTUM oolb oolb NMM UM SM QM OM M NMM UM SM QM OM M 人工胃液人工肠液人工结肠液 PBqbC RBqbC TBqbC MNOPQRSTU tlh 人工胃液人工肠液人工结肠液批号 OMNSMPNQ 批号 OMNSMPNU 批号 OMNSMPOM MNOPQRSTU 图 RP 批结肠靶向微丸的释药曲线 EnPF cigk Roelease curves of three batches of colonjspecific tlh pelletswithsamemembranecoatingenpf

5 POMP 柠檬酸三乙酯为增塑剂, 包衣增重 NRB, 制备的微丸在人工胃液中 O h 几乎无药物释放, 在人工肠液中 Qhoo<NMB, 在人工结肠液中 Ohoo>VMB, 显示出所制备的重芪结肠靶向微丸具有良好的结肠靶向性, 本研究后期还将进一步考察其在体内的结肠释药特性重楼总皂苷水溶性较差, 直接制成微丸后药物难以释放, 影响释放度的测定, 因此本研究前期对重楼总皂苷进行了聚乙二醇分散羟丙基环糊精包合等研究, 最终选择重楼总皂苷 J 羟丙基环糊精作为原料进行微丸的制备微丸制备常用 jcc 粉状纤维素玉米芯粉糊精淀粉乳糖等辅料, 由于本微丸含有黏性较大的黄芪多糖成分, 经预试验选用 jcc 和糊精作为制剂辅料, 同时结合给药剂量和成型工艺, 当药物 JjCCJ 糊精质量比例为 P R O 时, 制备的软材能被顺利挤出, 微丸收率高滑石粉为微丸包衣常用的抗黏剂, 但其容易导致微丸包衣膜不均匀, 且容易阻塞流化床喷液枪头, 本实验前期对抗黏剂滑石粉单硬脂酸甘油酯微粉硅胶的等进行了筛选, 最终选定用量较少抗黏效果较好的单硬脂酸甘油酯为抗黏剂针对结肠癌患者灌肠栓剂给药方式不易接受, 给药不方便的弊端, 本研究精选临床常用抗肿瘤中药重楼黄芪, 经精制制备结肠靶向口服制剂, 方小力专服用方便便于患者长期用药常见的结肠靶向给药类型主要有时间控制型 pe 依赖型细菌降解型 ( 酶型 ) 等, 由于时间依赖型易受食物影响, 本研究未涉及由于本制剂的定位为轻中度结肠癌的辅助治疗, 考虑到癌症病理状态下, 结肠内肠道菌群处于失衡状态, 对细菌降解型 ( 酶型 ) 制剂药物的释放可能会产生一定的影响, 因此, 本研究制备适应性较好的 pe 依赖型结肠靶向制剂, 以发挥更好的结肠癌治疗作用参考文献 xnz jauieuagiiiwkmrobioticsimprovehighfat dietjinducedhepaticsteatosisandinsulinresistanceby increasinghepatickhqcellsxgzkg eepatoliommuiqverfw UONJUPMK xoz 李彤彤 I 高飞 I 段承俐 I 等 K 云南重楼中血管内皮生长因子结合因子的活性研究 xgzk 中草药 IOMNRIQSENRFW OORNJOORSK xpz 付亚莉 I 赵振虎 I 善亚君 I 等 K 重楼甾体总皂苷对血小板聚集的直接诱导作用及初步机制研究 xgzk 军事医学科学院院刊 IOMMTIPNERFWQNSJQNUK xqz 李晞 I 王继红 I 肖亚雄 K 重楼提取液对人结肠癌 ptqum 细胞增殖的影响及其作用机制 xgzk 中国生物制品学杂志 IOMNMIOPESFWSMNJSMPK xrz 陆克乔 I 张梦翔 I 施高翔 I 等 K 云南重楼正丁醇提取物对白念珠菌生物膜形成的抑制作用 xgzk 中草药 IOMNSI QTEPFWQQMJQQSK xsz tangvcivangucicheng_ietalkmrotectiveeffectof AstragaluspolysaccharidesonAqmbindingcassette transporteraninqemjnderivedfoamcellsexposedto tumornecrosisfactoralphaxgzkmhytother oesiomnmi OQEPFWPVPJPVQK xtz 韩镕徽 I 王洪新 I 唐富天 I 等 K 黄芪多糖对异丙肾上腺素诱导的心肌肥厚大鼠内皮功能的影响 xgzk 中草药 I OMNRIQSEOQFWPTOOJPTOSK xuz 叶晓莉 I 王选深 I 王彬辉 I 等 Kpe 依赖 J 时滞型大黄素结肠微丸制备及体外释药研究 xgzk 中草药 IOMNNI QOENMFWNVRSJNVSOK xvz 杨培民 I 倪健 I 曹广尚 KemiC 法测定重楼克感滴丸中重楼皂苷皂苷 f 和重楼皂苷 ff 的含量 xgzk 中华中医药杂志 IOMNOIOTEPFWSTUJSUMK xnmz 张丹参 I 梅艳飞 I 宋晓敏 I 等 K 大黄结肠靶向微丸的制备及处方优化 xgzk 中草药 IOMNSIQTEUFWNPONJNPOSK xnnz 凌霄 I 胡元利 I 陈飞龙 I 等 Kpe 依赖型黄连总生物碱结肠靶向微丸的制备及其体内外释放性能评价 xgzk 中国实验方剂学杂志 IOMNQIOMEONFWOQJOSK

图对片剂累积释放度的影响

图对片剂累积释放度的影响岳红坤常明游雅邱树虹王婧乔宇石家庄学院化工学院河北石家庄为筛选盐酸小檗碱胃漂浮片的处方并评价其漂浮和体外释放特性根据辅料性质及制剂质量要求通过单因素实验及正交试验确定影响盐酸小檗碱胃漂浮片性能的主要参数确定了最优处方采用干粉直接压片制得盐酸小檗碱胃漂浮片在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度并用紫外可见分光光度法检测其释药量优选的处方为每片含碳酸氢钠羧甲基淀粉钠聚乙二醇