酮洛芬控释微丸片的制备及体外释放度考察

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斫芬黄
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1 酮洛芬微丸缓释片的制备及体外释放度考察关世侠, 袁中文, 周郁斌, 李海刚, 胡波, 叶小玲, 杨艳 ( 广州中医药大学, 广东广州 516) [ 摘要 ] 目的 : 制备一种酮洛芬缓释片剂方法 : 采用挤出滚圆法制备酮洛芬微丸, 用 Eudragit RS 3D 和 Eudragit RL 3D 包衣再将包衣微丸与酮洛芬原药压片, 最终制成酮洛芬缓释片结果 : 体外释放度实验显示, 制备的酮洛芬缓释片在 2 h 内能释药 3%, 剩余 7% 药物在随后的 1 h 内缓慢释放结论 : 用本方法制备酮洛芬缓释片, 工艺简便, 易于操作 [ 关键词 ] 酮洛芬 ; 挤出滚圆法 ; 丙烯酸树脂 ; 微丸压片 ; 体外释放度 [ 中图分类号 ] R943 [ 文献标识码 ] A [ 文章编号 ] (211) Preparation and in vitro Release of Ketoprofen Sustained-release Pellet Tablets GUAN Shi-xia, YUAN Zhong-wen, ZHOU Yu-bin, LI Hai-gang, HU bo, YE Xiao-ling, YANG Yan (Guang zhou University of Chinese Medicine, Guangdong Guangzhou 516,China ) Abstract:Objective prepare Ketoprofen Sustained-release tablets.methods Extrusion-spheronization technique was introduced to prepare Ketoprofen pellets and Eudragit RS 3D and Eudragit RL 3D were used as coating materials. Even mix the coated pellets with Ketoprofen to prepare Ketoprofen Sustained-release tablets. Results The data abtained proved that the formulation is useful for a Sustained-release of Ketoprofen, due to the persentage released in two hours is 3% and in the later ten hours is 7%. Conclusion The preparation technology is reliable and easy to operate. Key words:ketoprofen; extrusion-spheronization technique; polyacrylic acid resin; pellet tablets; in vitro releae 酮洛芬 (Ketoprofen,KPF) 是具有苯丙酸结构的非甾体类抗炎药物, 其作用机制为可逆性抑制环氧酶和脂氧酶, 从而抑制前列腺素和白三烯的生物合成, 发挥解热镇痛和抗炎作用临床上常用于治疗各种关节痛, 术后疼痛及慢性癌症疼痛等, 但由于酮洛芬的生物半衰期较短 (1.6~1.9 h), 有效血药浓度维持时间较短, 而连续服药对胃肠道刺激较 [1] 大, 长期服用会导致消化道溃疡出血等不良反应因此, 国内外众多药学工作者对酮洛芬的缓释肠溶等剂型的开发尤为重视但单纯的肠溶制剂不能满足让药物及时起效的要

2 求, 本文采用将缓释微丸混合原药压片的方法制备酮洛芬控释片, 能够保证药物的迅速起效, 并能达到缓释的目的 1 材料 RCZ 8A 智能药物溶出仪 ( 天津大学精密仪器厂 );756MC 紫外 - 可见分光光度计 ( 上海精密科学仪器有限公司分析仪器总厂 );JBZ 2 型多功能微丸包衣造粒机 ( 辽宁医联新药研究所 );ZPS8 旋转式压片机 ( 中外合资上海天祥键台制药机械有限公司 );ATS 高压均质机 (ATS 工业系统有限公司 ); 酮洛芬 ( 原料药, 湖北迅达药业股份有限公司, 批号 KPO-1411); 微晶纤维素 (MCC 西安惠安纤维素化工有限公司, 批号 912); 丙烯酸树脂 Eudragit RS 3D( 德国 Degussa 公司, 批号 G ); 丙烯酸树脂 Eudragit RL 3D( 德国 Degussa 公司, 批号 G11166); 乳糖 ( 天津市大茂化学试剂厂, 批号 2911) 2 方法与结果 2.1 测定波长的选择称取酮洛芬空白辅料适量, 分别用人工胃液 ph 6.8 磷酸盐缓冲液溶解, 在 2~4 nm 波长范围内进行紫外扫描, 在 26 nm 左右均有较大吸收, 各辅料在此波长处均无吸收, 参考相关文献 [2], 确定 26 nm 作为紫外检测波长 2.2 标准曲线的绘制精密称取酮洛芬药品.1 1 g, 置于 25 ml 量瓶中, 用含 1% 十二烷基硫酸钠 (SDS) 的人工胃液定容至刻度, 得质量浓度为 4.4 μg ml -1 的供试品溶液分别移取 125,25,5,1,2,3 μl 供试液至 1 ml 量瓶, 用人工胃液定容, 得质量浓度.5~12 μg ml -1 的系列溶液紫外 26 nm 处检测其吸光度 (A), 用吸光度 (A) 对质量浓度 (C) 进行线性回归, 得线性方程为 : 人工胃液 A=.69 3C+.18 8,R 2 = ; 同法制备 ph 6.8 磷酸盐缓冲液的标准曲线为 : A=.74 7C-.6 2,R 2 =.9994, 线性关系良好, 线性范围.5~12 μg ml -1 取供试液, 室温放置 2,4,6,8,12 h 后测定紫外吸收,RSD 为 2.52%, 表明稳定性良好平均回收率为 1.6%,RSD 为 1.62%(n=6) 2.3 体外释放度的测定依照释放度测定法 ( 中国药典 21 年版二部附录 X D 第二法 ), 先以 9 ml 含 1%SDS 的人工胃液作为释放介质,2 h 后换为 9 ml 含 1%SDS 的 ph 6.8 磷酸盐缓冲液温度 37, 转速 1 r min -1 分别于.5,1,2,3,4,6,8,1,12 h 采集溶出液 2 ml, 立即过.22 μm 滤膜, 并及时补加 2 ml 溶出介质, 精密量取续滤液.2 ml, 加溶出介质稀释至 1 ml, 紫外 26 nm 检测其吸光度, 计算药物释放度 2.4 酮洛芬素丸的制备取处方量的微晶纤维素乳糖和酮洛芬, 以 2% 羟丙基甲基纤维素

3 (HPMC) 溶液作为粘合剂, 充分润湿处方药料, 制备软材挤出滚圆工艺参数 : 挤出速度 28 r min -1, 滚圆速度 56 r min -1, 鼓风温度 4, 滚圆时间 4 min 制备得载药量为 6% 的酮洛芬微丸, 所得微丸于 6 干燥 12 h 微丸圆整度较好, 取过 2 目至 3 目药筛之微丸备用, 微丸收率达 81.2% 2.5 酮洛芬包衣微丸制备工艺称取处方量 Eudragit RL 3D 和 Eudragit RS 3D 水分散体, 加入适量水稀释, 搅拌均匀取滑石粉 2%(W/W) 和柠檬酸三乙酯 1%(W/W) 加入适量水中, 搅拌均匀临用前与尤特奇水分散体混合, 用高压均质机匀化 2 次, 每次 15 min, 经 8 目筛过滤取酮洛芬微丸适量置于多功能微丸包衣造粒机的包衣桶内, 连续喷上述处方包衣液, 刀盘转速 3 r min -1, 蠕动泵流速 2 ml min -1, 喷气压力.6 Mpa, 鼓风温度 3, 直至达到增重要求包衣完成后将此微丸与质量分数为.2% 的微粉硅胶混合然后置于 6 烘箱中干燥 1 h 包衣微丸释药情况见图 1 1 累积释放度 / 时间 / h 图 1 包 Eudragit RL 3D / RS 3D 缓释衣所制得微丸中酮洛芬的体外释放度曲线 Fig 1 In vitro release profile of KPF from sustained release pellets coated with Eudragit RL 3D /RS 3D 2.6 影响缓释微丸释放因素的考察包衣处方因素考察 (1)Eudragit RS 3D 的包衣增质量对药物释放的影响配制 Eudragit RS 3D 包衣液, 对同一批微丸进行包衣, 包衣增质量分别为 1%,2%,3%, 然后测定药物的释放度, 结果见图 2 结果显示,1% 的增质量, 药物释放过快 ;3% 的增质量时药物有 1/3 以上释放不完全 ;2% 的增质量时, 药物释放缓慢但也有 1% 左右释放不完全因此本实验采用 2% 的包衣增质量, 再进一步调节 Eudragit RS 3D 和 Eudragit RL 3D 的比例 1 累积释放度时间 / h

4 图 2 用 Eudragit RS 3D 不同包衣增重制得缓释微丸中酮洛芬的体外释放度曲线 Fig 2 In vitro release profile of KPF from sustained release pellets coated with different coating levels of Eudragit RS 3D ( 2 ) Eudragit RS 3D 和 Eudragit RL 3D 比例对药物释放的影响配制 Eudragit RS 3D/RL 3D 混合水分散体包衣液, 使二者聚合物的质量比分别为 1.1, 1.2, 1.5, 对同一批微丸进行包衣, 使包衣增重至 2%, 然后测定药物的释放度, 结果见图 3 结果显示, 随着包衣液中 Eudragit RL 3D 用量的加大, 药物的释放速度加快, 当 Eudragit RS3D/RL3D 为 1.2 时, 释药曲线比较合理且释药完全, 因此选用 Eudragit RS3D 和 Eudragit RL 3D 质量比为 1.2 这一适中比例 1 累积释放度 / % 时间 / h 图 3 用不同比例 Eudragit RS3D/RL3D 制得缓释微丸中酮洛芬的体外释放度曲线 Fig 3 In vitro release profile of KPF from sustained release pellets coated with different ratios of Eudragit RS3D/RL3D (3) 包衣液聚合物含量对药物释放的影响将 Eudragit RS 3D/RL 3D(4:1) 配制成 3 种含聚合物含量分别为 5%,1% 及 15% 的包衣液, 分别用上述不同浓度的 Eudragit RS 3D/RL 3D(4:1) 混合包衣液, 对同一批微丸进行包衣, 使包衣增重至 2%, 测定药物的释放度, 结果见图 4 结果显示, 在相同包衣增重的条件下, 随着聚合物浓度的增加, 药物释放的速度逐渐减缓在包衣过程中, 若浓度过低, 包衣时间会较长 ; 若浓度过高, 包衣时黏连现象严重, 且容易使喷枪堵塞, 故以聚合物含量为 1% 时比较合适 1 8 累积释放度 /% 时间 /h 图 4 用不同聚合物浓度 Eudragit RS3D/RL3D(4:1) 制得缓释微丸中酮洛芬的体外释放度曲线 Fig 4 In vitro release profile of KPF from sustained release pellets coated with different concentrations of Eudragit RS3D/RL3D

5 2.6.2 包衣工艺因素考察 (1) 干燥温度和时间的考察取包衣微丸分别在 4,5,6,7,8 干燥 12 h, 然后分别按 2.3 项下操作测定药物释放度结果表明,4~6 时随着干燥温度的升高, 药物释放呈缓慢降低的趋势当温度为 6 时, 微丸缓释效果明显, 超过 6 后, 微丸释药曲线的变化不明显, 故选择 6 作为干燥温度在 6 条件下, 分别将包衣微丸干燥 6,12,24,48 h, 测定药物释放度结果表明, 随着干燥时间的延长, 微丸释药速率趋于减慢, 但超过 12 h 后, 微丸释药曲线无明显变化, 故选择干燥时间为 12 h (2) 蠕动泵流速及喷雾压力对药物释放的影响将蠕动泵供液流速分别调为 1., 2.,3. ml min -1 对素丸包衣, 测定不同供液速度下药物释放度结果显示, 随着喷液速度的增加药物释放减慢但供液速度过大, 由于干燥不及时, 易使微丸粘连还会导致药物向微丸表面衣膜迁移, 影响成膜若喷液速度过慢, 会延长包衣时间因此选择一个适中的喷液速度 2. ml min -1 取酮洛芬微丸分别在.2,.6,.8 Mpa 3 个压力条件下对素丸进行包衣, 测定不同喷雾压力下药物的释放度结果显示, 喷雾压力越大, 雾滴越小, 包衣材料越容易形成致密完整的衣膜, 微丸释药逐渐减慢当压力增加到.8 MPa 时释药无明显变化因此选择.6 MPa 作为喷雾压力 (3) 刀盘转速对药物释放的影响将刀盘转速分别调为 2,3,4 r min -1 对素丸进行包衣测定不同转速下包衣微丸的药物释放度, 结果显示, 随着转速的增加, 药物释放减缓但当转速过快时, 容易导致微丸与挡板撞击而破碎而转速较慢时, 微丸容易粘连, 且所包衣膜厚度不均匀, 因此选择 3 r min -1 这个适中的转速 2.7 酮洛芬缓释微丸压片取处方量的酮洛芬药物乳糖硬脂酸镁微粉硅胶 HPMC K4M 以及酮洛芬缓释微丸, 置于旋转式压片机料斗中, 按以下工艺参数直接干粉压片 : 充填深度 17. 6mm ; 预压厚度 4. mm; 片厚 3. mm, 药片直径 1 mm 所得微丸片直径 1 mm, 片重.4 g 2.8 酮洛芬控释片体外释放度测定取酮洛芬微丸压制片 6 片 ( 含酮洛芬 15 mg), 分别置于溶出杯中, 按 2.3 项下操作测定药物释放度, 结果见图 6 可见包含在速释部分的药物在 2 h 内完全释放, 另外 7% 的药物在接下来的 1 h 缓慢溶出

6 1 8 累积释放度 /% 时间 /h 图 5 控释片中酮洛芬的体外释放度曲线 Fig 5 In vitro release profile of KPF from controlled -release tables 3 讨论酮洛芬为水难溶性药物, 酮洛芬在水中和 ph 6.8 磷酸盐缓冲液中的表观溶解度分别为.2 mg ml -1 和 5.7 mg ml -1[3], 并在实验中测得酮洛芬在人工胃液中溶解度约为.9 mg ml -1 因此, 在体外释放度实验中, 需要考虑到药物的溶解特性, 满足药物的漏槽条件故在溶出试验中考察了含有不同浓度 SDS 的人工胃液和人工肠液对酮洛芬的增溶效果, 最后确定以含 1%SDS 的人工胃液和人工肠液作为溶出介质本文以 Eudragit RS3D 为主要包衣材料, 所以首先对 Eudragit RS3D 的包衣增重对药物释放的影响进行单因素考察, 选择合适的增质量, 再调节 Eudragit RS3D 与 Eudragit RL3D 的比例, 以达到预期目的 Eudragit RS3D/RL3D 包衣的合理温度为 25~35, 所以本实验在包 Eudragit RS3D/RL3D 混合液时, 鼓风温度选择为 3 即可以保证形行成完整的衣膜, 又可避免由于干燥不及时所造成的微丸粘连本实验在采用 Eudragit RL3D 与 Eudragit RS3D 作为包衣材料时, 以柠檬酸三乙酯作为增塑剂, 柠檬酸三乙酯常用于用于纤维素树脂类的增塑剂, 能显著改善树脂类包衣 [4] 材料的玻璃化转变温度 (Tg) 和最低成膜温度, 提高膜的柔韧性和完整性从而能够保证微丸具有柔韧衣膜以对抗压片时的压力微丸压片时容易出现含药不均匀的情况, 本实验应用带搅拌装置的饲料斗, 在压药片过程中保证了缓释微丸和压片辅料的均匀混合, 提高了控释片的含药均匀度, 方法简便可行微丸压片最显著的优点是可分割, 分割后其仍能保持多单元的缓控释能力, 能够为临床用药提供更为灵活的剂量方案该剂型既能保持制剂在体内平稳的释药, 又可以提高临床用药的安全性必将是以后药剂学研究的热点参考文献 : [1] 陈琰, 胡晋红, 范国荣, 等. 酮洛芬的制剂研究 [J]. 药学进展,21,25(4):

7 [2] 顾学银, 景皓. 紫外分光光度法测定酮洛芬肠溶片含量 [J]. 药物分析杂志,21,21(3): [3] 潘新. 酮洛芬口服定时释放制剂的研制 [D]. 上海 : 上海医药工业研究院,25:15. [4] 陈文婕, 杨廷. 柠檬酸三乙酯在奥美拉唑肠溶微丸中的应用 [J]. 安徽医药,29,13 (1): [ 收稿日期 ]

图对片剂累积释放度的影响

图对片剂累积释放度的影响岳红坤常明游雅邱树虹王婧乔宇石家庄学院化工学院河北石家庄为筛选盐酸小檗碱胃漂浮片的处方并评价其漂浮和体外释放特性根据辅料性质及制剂质量要求通过单因素实验及正交试验确定影响盐酸小檗碱胃漂浮片性能的主要参数确定了最优处方采用干粉直接压片制得盐酸小檗碱胃漂浮片在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度并用紫外可见分光光度法检测其释药量优选的处方为每片含碳酸氢钠羧甲基淀粉钠聚乙二醇