制备 ph- 时滞型愈肠宁片该制剂在人工胃肠液迟释 6 h, 但在人工结肠液 2 h 后迅速释药, 并没有达到缓释效果本实验为了提高苦参碱治疗结肠炎的疗效, 设计了迟释加缓释的苦参碱时控型结肠定位给药微丸针对小分子水溶性药物, 首次采用羟丙甲纤维素 (HPMC) 和乙基纤维素水分散体 (Sur

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1 苦参碱时控型结肠定位给药微丸的制备和体外释药研究徐树明 1, 杨明 2, 梁雪丹 1, 王一涛 1, 郑颖 1* (1. 澳门大学中华医药研究院, 澳门 ; 2. 成都中医药大学药学院, 成都 ) 摘要 : 目的用流化床包衣技术制备苦参碱时控型结肠定位给药微丸方法使用流化床包衣设备, 首先在空白丸芯上采用溶液上药法制备苦参碱载药微丸, 然后以羟丙甲纤维素 (HPMC) 和乙基纤维素水分散体 (Surelease) 的混合物包衣作为溶胀控释层, 以 Surelease 包衣作为时控包衣层, 制备时控型结肠定位给药微丸分别用扫描电镜溶出度测定和光学显微镜考察微丸的包衣质量体外释药率和释放过程中微丸的变化结果药物通过时控层破裂开始大量释放, 调节该层增重和溶胀控释层的增重及此层中 HPMC 与 Surelease 比例, 均可以调节释药时滞, 控制药物的释放速度优化后的包衣微丸在模拟胃肠道 ph 情况下延迟 5 h 释药, 之后药物近恒速释放,16 h 内药物释放完全结论可通过调节时控层的增重, 溶胀控释层的增重及此层中 HPMC 与 Surelease 比例来制备不同时滞的苦参碱时控型结肠定位给药微丸, 为小分子水溶性药物制成时控型延迟释药微丸提供参考关键词 : 苦参碱 ; 时控 ; 结肠定位给药 ; 微丸 ; 乙基纤维素水分散体中图分类号 :R944 文献标识码 :A 文章编号 : (2009) Preparation and in Vitro Characterization of Time-Controlled Matrine Pellets for Colonic Delivery XU Shu-ming 1, YANG Ming 2, LIANG Xue-dan 1, WANG Yi-tao 1, ZHENG Ying 1* (1. Institute of Chinese Medical Sciences,University of Macau, Macau SAR, China; 2. School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu , China) ABSTRACT:OBJECTIVE To prepare time-controlled matrine pellets by fluidized bed for colonic delivery. METHODS Firstly, the pellets containing the drug were prepared by fluidized bed coater. Then, pellets were coated with the mixture of HPMC and ethylcellulose aqueous dispersion (Surelease) as the swelling and controlled release layer. Subsequently, the outer layer of the pellet was coated with Surelease as the time-controlled film. The release rates of coated pellets were investigated by dissolution test in vitro. Coating quality and the changing process of coated pellets in the dissolution media were evaluated by scanning electron microscope (SEM) and optical microscope (OM), respectively. RESULTS The rapid release of matrine started by rupture of time-controlled layer. The thickness of two coating layers and the ratio of Surelease to HPMC could control the lag time of the coating pellets and the rate of release. In the optimized double-layer coated pellets, drug release was initiated after a lag time of 5 h and completed within 16 h by a nearly constant speed in a step changed ph media. CONCLUSION The thickness of two coating layers and the ratio of Surelease to HPMC could control the lag time of the coating pellets and the rate of drug release. The approach utilized in the present study may be helpful to formulate other hydrophilic drugs with low molecule weight for preparation of time-controlled pellets for colonic delivery or delayed release. KEY WORDS:matrine; time-controlled release; colon-specific delivery; pellet; Surelease 口服结肠定位给药系统不仅可以使药物在结肠病变部位直接释放来增加局部药物浓度, 提高溃疡性结肠炎等疾病的治疗效果, 而且可以通过药物在结肠缓慢释放来发挥其长效作用 [1] 根据其释药机制, 主要有 ph 依赖型菌群触发型时控型以及肠压控制型 [2-3] 苦参碱为苦参小分子水溶性活性成分之一, 具有抗炎免疫抑制抗病毒和抗寄生虫等药理作用, 在临床上广泛应用于结肠炎肝炎等疾病的治疗由于苦参碱体内消除半衰期较短 (t 1/2 为 3.9 h), 若制成一般的口服制剂, 不但给药次数较为频繁, 并且减小到达结肠的药物浓度 [4-6] 宋磊 [6] 等以乙基纤维素或者适当比例的乙基纤维素和丙烯酸树脂双层包衣苦参碱缓释微丸 [7], 后者的体外释放不受 ph 值的影响, 但并不能获得良好 [8] 的时滞效果谢兴亮等以中药复方愈肠宁为研究药物, 以苦参碱和氧化苦参碱为指标性成分, 以乙基纤维素和丙烯酸树脂 Ⅱ 为混合包衣材料, 基金项目 : 澳门大学科研基金资助 ( 资助号 :RG088/07-08S/09R, UL016/09-Y1/CMS/WYT01/ICMS) 作者简介 : 徐树明, 男, 硕士研究生研究方向 : 中药缓控释新剂型通讯作者 : 郑颖, 女, 博士, 助理教授技术 Tel:(853) Fax:(853) yzheng@umac.mo * 研究方向 : 中药新剂型新中国药学杂志 2009 年 11 月第 44 卷第 22 期 Chin Pharm J,2009 November,Vol. 44 No

2 制备 ph- 时滞型愈肠宁片该制剂在人工胃肠液迟释 6 h, 但在人工结肠液 2 h 后迅速释药, 并没有达到缓释效果本实验为了提高苦参碱治疗结肠炎的疗效, 设计了迟释加缓释的苦参碱时控型结肠定位给药微丸针对小分子水溶性药物, 首次采用羟丙甲纤维素 (HPMC) 和乙基纤维素水分散体 (Surelease) 的混合物为溶胀控释层包衣材料, 以 Surelease 为时控层包衣材料, 使药物在一定时滞后近恒速释放 1 仪器和材料 Agilent 1100HPLC-DAD 系统 ( 美国安捷伦公司 );DU640 型紫外分光光度仪 ( 美国贝克曼库尔特公司 );Mini-Glatt 流化床 ( 德国 Glatt 公司 ); SF4FF 型空气压缩机 ( 瑞典阿特拉斯科普柯公司 ); DT700 型低头溶出仪 ( 德国艾维卡公司 );8510 型超声仪 ( 美国 Branson 公司 );FED-micro 显微镜 ( 奥地利 Micros);S-3700N 扫描电子显微镜 ( 日本日立公司 ) 苦参碱( 批号 :212, 含量 98% 以上, 西安冠宇生物技术有限公司 ); 蔗糖空白丸芯 600~710 µm( 杭州高成生物营养技术有限公司 ); HPMC(5 mpa s, 上海卡乐康公司 ); 乙基纤维素水分散体 (Surelease E , 上海卡乐康公司 ) 2 方法 2.1 HPLC 分析方法的建立色谱条件色谱柱 : Zorbax SB-C18(4.6 mm 250 mm,5 µm); 流动相 : 甲醇 -0.5% 磷酸 (15 85); 流速 :1.0 ml min -1 ; 检测波长 :208 nm; 柱温 : 室温色谱图见图标准曲线精密称取苦参碱适量, 分别加纯水 ph 1.2 的盐酸溶液和 ph 6.8 磷酸盐缓冲液制成 250 mg L -1 的储备液精密吸取储备液适量, 分别加纯水 ph 1.2 盐酸溶液和 ph 6.8 磷酸盐缓冲液制备系列标准溶液以峰面积 (A) 与质量浓度 ρ 图 1 苦参碱的高效液相色谱图 Fig.1 HPLC Chromatogram of matrine (mg L -1 ) 进行线性回归, 得到 3 种不同释放介质下的线性方程相关系数和线性范围纯水 :A=35.072ρ+0.574(r 2 = )(0.6~68 mg L -1 );ph 1.2 盐酸溶液 :A =32.297ρ+3.681(r 2 = )(1.9~60 mg L -1 );ph 6.8 磷酸盐缓冲液 : A=32.301ρ (r 2 =1)(1.9~60 mg L -1 ) 加样回收率取已知含量的载药微丸, 研细, 精密称取 g 粉末于 25 ml 量瓶中分别加入相当于苦参碱含量 120%,100% 和 80% 的标准品溶液加入适量 ph 6.8 磷酸盐缓冲液, 超声 10 min, 用 ph 6.8 磷酸盐缓冲液定容, 经 0.45 µm 滤膜后, 取续滤液进行 HPLC 测定, 计算回收率分别为 101.3%,102.5% 和 101.8% (n=3), 符合测定要求精密度精密称取苦参碱适量, 配成高中低 3 个浓度的溶液, 按项下操作, 测峰面积,1 d 测定 5 次, 求得日内精密度, 每天测定 1 次, 测 5 d, 求得日间精密度计算日内和日间精密度 RSD 分别为 0.99%,0.95%(0.1 mol L -1 盐酸溶液 );2.26%,1.11%(pH 6.8 磷酸盐缓冲液 );0.44%, 1.48%( 纯水 ), 精密度良好 2.2 载药微丸的制备用 Mini-Glatt 型流化床制备载药丸芯将黏合剂 HPMC 溶于水中 (2%, 质量浓度 ), 搅拌下加入适量苦参碱原料药, 溶解后进行溶液喷液上药, 上药过程中需要连续搅拌溶液载药丸心工艺 : 空白丸芯 100 g, 底喷法, 喷嘴直径 0.5 mm, 进风温度 45, 物料温度 37~40, 流化压力 40 kpa, 喷雾压力 80 kpa, 喷液速率 0.75 g min -1 上药结束后, 继续流化干燥 5 min, 接着包一层 HPMC 隔离层增重 3%, 筛取 25~30 目的微丸用于包衣 2.3 包衣微丸的制备溶胀控释层包衣液配制称取适量 HPMC, 搅拌下加入水, 制成 5%( 质量浓度 ) HPMC 溶液, 然后加入一定量的 Surelease, 再用水稀释, 得 10% ( 质量浓度 ) Surelease 混合包衣液时控层包衣液配制称取适量 Surelease, 搅拌下加入水, 形成 15% ( 质量浓度 ) Surelease 包衣液包衣增重 =[( 包衣后质量 - 包衣前质量 )/ 包衣前质量 ] 100% 将制备好的载药微丸 50 g 加到 Mini-Glatt 型流化床中, 底喷法, 喷嘴直径 0.5 mm, 进风温度 45, 物料温度 37~40, 流化压力 30 kpa, 喷雾压力 120 kpa, 喷液速率 1.0 g min -1 包衣结束后, 微丸在流化床内继续流化干燥 5 min 微丸的溶胀控释 1714 Chin Pharm J,2009 November,Vol. 44 No. 22 中国药学杂志 2009 年 11 月第 44 卷第 22 期

3 层和时控层包衣完成后, 将微丸置于 60 的烘箱中热处理 2 h, 以使包衣膜融合完整 [9] 2.4 释放度实验按中国药典 2005 年版规定的第一法 ( 转篮法 ) 测定称取 3 g 包衣微丸, 置于 500 ml 温度为 (37±0.5) 的释放介质中, 前 2 h 为 ph 1.2 的盐酸溶液, 之后 22 h 为 ph 6.8 的磷酸盐缓冲溶液按设定时间取液 5 ml( 同时补加同体积释放介质 ), 过滤,208 nm 处测定峰面积, 计算各时间点累积释放百分率变换介质的方法 : 在前一介质实验结束后, 将转篮提起并倾出介质, 然后加入同温同体积的后一种介质, 每次换液在 5 min 内完成 3 结果 3.1 Surelease 包衣层对药物释放的影响考察 Surelease 层的不同增重对苦参碱释放度的影响, 结果见图 2 由图 2 可知, 包衣增重 30% 和 40% 时, 药物快速释放,1 h 内释药约 20% 表明 Surelease 衣膜较薄时, 并不能使苦参碱达到理想的 5 h 的时滞 ( 药物累积释放 10% 所需要的时间 ) 但包衣增重至 60% 和 70% 时,5 h 内仅释药约 10%,12 h 内释药约 40%, 说明衣膜较厚时, 虽然可获得 5 h 的理想时滞, 但在 12 h 内药物不能释放完全笔者又选择了 HPMC( 增重 10%) 作为单层溶胀层,Surelease( 增重 20%,40%,60%) 为时控层, 发现不能同时获得理想时滞和释放完全的效果, 见图 3 因此在溶胀层 HPMC 中加入疏水性材料 (Surelease) 作为溶胀控释层以减缓 HPMC 的溶胀速度和药物的释放 3.2 溶胀控释层对药物释放度的影响 HPMC 与 Surelease 不同质量比的溶胀控释层对药物释放度的影响把溶胀控释层包衣增重固定在 40%, 考察了 HPMC 与 Surelease 的质量比分别为 1 3,1 5 和 1 7 时的释放情况, 见图 4 由图 4 可知, 在总增重不变的情况下, 在 HPMC 与 Surelease 的混合物中增大 Surelease 的比例可有效控制药物的释放这是由于随着水分的渗入, 溶胀层开始膨胀, 当 Surelease 比例越高时, 水分透过溶胀控释层的速度降低, 导致 HPMC 溶胀减慢, 使释药速率降低当 HPMC 与 Surelease 的质量比为 1 3 时, 能有效控制药物的释放溶胀控释层包衣增重对药物释放的影响把 HPMC 与 Surelease 的质量比定为 1 3, 测定溶胀控释层包衣增重对药物释放的影响, 见图 5 从图 5 可知, 溶胀控释层增重越多, 其控制释放的作用越强这是因为溶胀控释层的厚度增加, 使水分渗入到微丸内的时间和药物从溶胀层扩散到介质中的时间延长 3.3 时控层的考察考察时控层 Surelease 不同增重对药物释放的影响 : 维持溶胀控释层的增重 50%,HPMC 与图 3 HPMC 与 Surelease 不同增重对苦参碱在水中释放的影响. n=3, x ± s Fig.3 Effect of the weight gain of HPMC and Surelease on the release of matrine from the pellets. n=3, x ± s 图 2 Surelease 包衣层增重对苦参碱在水中释放的影响. n=3, x ± s Fig.2 Effects of the Surelease coating layer level on release of matrine from the pellets. n=3, x ± s 图 4 HPMC 与 Surelease 不同质量比溶胀控释层对苦参碱在水中释放的影响. n=3, x ± s Fig.4 Effect of the weight ratio of HPMC to Surelease in the swelling and controlled release layer on the release of matrine from the pellets. n=3, x ± s 中国药学杂志 2009 年 11 月第 44 卷第 22 期 Chin Pharm J,2009 November,Vol. 44 No

4 Surelease 的质量比定为 1 3, 考察时控层中 Surelease 增重分别为 10%,20%,30% 时, 对释放度的影响见图 6 由图 6 可见, 在溶胀控释层增重相同的情况下, 随着时控层增重的增加, 药物的时滞延长, 释药速率变慢当时控层包衣增重为 10%,20%,30% 时, 微丸的释药时滞分别为 3,5 和 8 h 这是因为时控层和溶胀控释层的增重都会影响溶胀控释层中溶胀材料 HPMC 的水合和溶胀速率, 从而影响药物从微丸中的释药速率当时控层的增重过大时, 其衣膜的抗张能力增强, 溶胀层不能将其撑破, 导致释药不完全从图 6 可见, 当时控层增重为 20% 时, 药物可达到 5 h 的释药时滞,16 h 内释放较完全因此以这一处方为优选处方, 进行 3.4 项下的实验 3.4 扫描电子显微观察包衣微丸的包衣质量时控层 Surelease 为光滑连续的衣膜, 相比之下,HPMC 和 Surelease 衣层略显疏松见图包衣微丸的重现性实验时控层增重 20%, 溶胀控释层 HPMC-Surelease (1 3) 增重 50%, 制备 3 批样品, 按释放度实验项下方法测定, 结果见图 8 可见,3 批包衣微丸样品的释放重现性良好接着以光学显微镜观察释放试验中不同时间微丸的变化, 见图 9 2 h 内微丸仍保持完整 ;6 h 的微丸表面已经有明显裂纹 ;12 h 的微丸可见到清晰的孔洞 3.6 释放机制的考察分别采用零级释放模型一级释放模型 Higuchi 模型及 Riter-Peppas 模型对释药 10%<Q%<90% 释药数据进行模型拟合, 结果见表 1 由表 1 可见, 采用以上各模型, 释放度与时间均有良好的相关性, 其中零级释放模型和 Ritger-Peppas 模型优于其他模型将 Ritger-Peppas 方程进行对数变换得 :lnq=klnt+lna(q: 药物的累积释放量 ;t: 取样时间 ;k: 释放指数 ;a: 常数 ) 对于圆球型制剂,Ritger-Peppas 指出 [10], 时间项 t 的指数 k 值意义为 : 当 0.43<k<0.85 时, 药物释放图 5 溶胀控释层包衣增重对苦参碱在水中释放的影响 (HPMC-Surelease=1 3). n=3, x ± s Fig.5 Effect of swelling and controlled release coating level on the release of matrine from the pellets (HPMC-Surelease=1 3). n=3, x ± s 图 7 包衣微丸的扫描电镜照片 ( 200) Fig.7 Scanning electron microscope (SEM) micrograph of the coated pellets ( 200) 图 6 时控层 Surelease 不同增重对苦参碱释放的影响 ( 溶胀控释层增重 50%, HPMC-Surelease=1 3, 变换 ph 介质 ). n=3, x ± s Fig.6 Effect of Time-Controlled Surelease coating level on release of matrine from the pellets (HPMC-Surelease=1 3, 50% weight gain,in ph 1.0 HCl for 2 h;and ph 6.8 phosphate buffer for 22 h). n=3, x ± s 图 8 3 批苦参碱包衣微丸的溶出曲线 Fig.8 Release profiles of three batches coated pellets of matrine 1716 Chin Pharm J,2009 November,Vol. 44 No. 22 中国药学杂志 2009 年 11 月第 44 卷第 22 期

5 机制为 non-fickian 扩散由表 1 可知, 包衣微丸以 non-fickian 扩散为主的释药机制, 并且药物在时滞后近恒速释放 4 讨论 ph 依赖型受聚合物的溶解度食物胃肠道 ph 的个体差异等因素的影响, 其结肠定位效果有待进一步改进而菌群触发型存在的关键问题是如何提高高分子材料的疏水性降低膨胀度 ; 如何选择能反映人体内菌群情况的体外释药评价系统, 需要研究人员进一步的研究 [11-12] 时控型基于小肠段转运时间相对恒定 (3~4 h) 的特点, 使药物在离开胃部 3~4 h 后开始释放, 达到结肠定位给药的目的 [2] [13] 有报道称, 一个结肠靶向制剂应在服用后 5 h 左右释药, 之后 11 h 内释放完, 药物可以分布到升结肠和横结肠因此本实验在结肠定位给药的机制上, 应用双层膜崩解原理, 设计了苦参碱迟释加缓释的时控型结肠定位给药微丸之前 Saburo [14] 等应用双层膜崩解原理, 以 L-HPC 为溶胀材料乙基纤维素为控释膜, 制备双氯酚酸钠时控型结肠定位给药微丸体外释放度实验和犬体内动力学数据显示, 包衣微丸经过 3~6 h 的时滞后均能缓慢释放, 达到结肠定位的目的目前, 制备时控型结肠定位给药微丸多采用一些溶胀材料, 如 HPMC,L-HPC,CMS-Na 等作为单层溶胀层, 疏水性半透膜材料, 如乙基纤维素或丙烯酸树脂等作为时控层 [15] 但笔者曾以低黏度的 HPMC 作为单层溶胀层,Surelease 为时控层, 不能同时获得既有 5 h 时滞又有在 16 h 内释放完全的效果这可能由于低黏度的 HPMC 具有较好的水溶性, 阻止水分 / 水溶性药物透过的能力不强 ; 而高黏度 HPMC 虽然能阻止水分的透过, 但给流化床的包衣工艺带来困难因此本实验在溶胀控释层中加入疏水性纤维素如 Surelease, 以 [16] 减缓 HPMC 的溶胀速度和药物的释放有报道在制备 5- 氨基水杨酸时控结肠定位控释微丸时, HPMC 包衣层中加入不同比例的微粉硅胶制成溶胀控释层来达到延长药物释放时间, 以达到结肠 [17] 定位的目的也有报道称在 HPMC 包衣层中加入不同比例的 Surelease, 也可以达到延迟药物释放的目的 [18] 有研究指出, 由于聚合物包衣膜上存在分子大小的孔隙, 使小分子水溶性药物较脂溶性大分子药物更易通过孔隙令药物释放的时滞缩短本实验以苦参中小分子水溶性成分苦参碱为模型药, 为水溶性小分子药物制备结肠定位给药制剂以及迟释制剂提供重要参考, 但其结肠定位给药效果还需要体内实验的进一步考察图 9 光学显微镜观察释药微丸在 0 (A) 2 (B) 6 (C) 和 12 h (D) 的变化 ( 40) Fig.9 Change of pellets at 0 (A) 2(B) 6(C) and 12 h (D) by optical microscope (OM) during the release process ( 40) 表 1 体外释放模型拟合结果 Tab.1 Results of model fitting of drug release Batch Model Fitting equation r Zero-order First-order Higuchi Ritger-Peppas Zero-order First-order Higuchi Ritger-Peppas Zero-order First-order Higuchi Ritger-Peppas Q =88 611t ln(100-q)= t Q=26.139t 1/ lnq= lnt Q=9.31t ln(100-q)= t Q=25.448t 1/ lnq= lnt Q=9.23t ln(100-q)= t Q=25.065t 1/ lnq= lnt REFERENCES [1] LIU H, PAN W S. Oral colon-specific drug delivery research progress [J]. Chin Pharm ( 中国药师 ), 2008, 11(2): [2] ASGHAR L F, CHANDRANS. Multiparticulate formulation approach to colon specific drug delivery current perspectives [J]. J Pharm Sci, 2006, 9(3): [3] CHOURASIA M K, JAIN S K. Pharmaceutical approaches to colon targeted drug delivery system [J]. J Pharm Sci, 2003, 6(1): [4] WANG J X, WANG G J. The pharmacological effects and clinical application of oxymatrine and matrine [J]. Hepatslogy ( 肝脏 ), 2000, 5(2): [5] ZOU S S. Study on isolation, purification and elementary pharmacological activities of matrine from radix sophorae flavescentis [D]. Chongqing:Chongqing Unive rsity, [6] SONG L, ZHANG Y Q, GUO S R, et al. Preparation of sustained-release coated pellet of matrine [J]. Chin Pharm J ( 中国药学杂志 ), 2005, 40(16): [7] SONG L, ZHANG Y Q, GUO S R, et al. Preparation of ph-independent sustained-release pellets of matrine [J]. Chin J Clin Pharm ( 中国临床药学杂志 ), 2006, 15(1): [8] XIE X L, YANG M, QIU X L. Preparation and in vivo evaluation of ph and time dependent yuchangning tablets for colon-specific delivery[j]. Chin J Clin Pharm ( 中国临床药学杂志 ), 2007, 32(13): 中国药学杂志 2009 年 11 月第 44 卷第 22 期 Chin Pharm J,2009 November,Vol. 44 No

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图对片剂累积释放度的影响

图对片剂累积释放度的影响岳红坤常明游雅邱树虹王婧乔宇石家庄学院化工学院河北石家庄为筛选盐酸小檗碱胃漂浮片的处方并评价其漂浮和体外释放特性根据辅料性质及制剂质量要求通过单因素实验及正交试验确定影响盐酸小檗碱胃漂浮片性能的主要参数确定了最优处方采用干粉直接压片制得盐酸小檗碱胃漂浮片在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度并用紫外可见分光光度法检测其释药量优选的处方为每片含碳酸氢钠羧甲基淀粉钠聚乙二醇