JROUJ arugbvaluationoesearch 第 PU 卷 第 R 期 OMNR 年 NM 月 咳 嗽 变 异 性 哮 喘 (CsA) 是 引 起 儿 童 慢 性 咳 嗽 xni 的 最 常 见 原 因 Oz, 本 病 易 发 展 成 为 典 型 哮 喘, 严 重 威 胁 儿 童 身 体

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1 arugbvaluationoesearch 第 PU 卷 第 R 期 OMNR 年 NM 月 JROTJ 临 床 评 价 探 索 中 成 药 治 疗 儿 童 咳 嗽 变 异 性 哮 喘 的 有 效 性 与 安 全 性 小 儿 咳 喘 颗 粒 Ⅱ 期 临 床 试 验 方 案 设 计 郑 子 琦 N, 胡 思 源 O, 钟 成 梁 O, 李 井 锋 NK 天 津 中 医 药 大 学 研 究 生 院, 天 津 PMMNVP OK 天 津 中 医 药 大 学 第 一 附 属 医 院, 天 津 PMMNVP N 摘 要 : 目 的 初 步 评 价 中 成 药 治 疗 儿 童 咳 嗽 变 异 性 哮 喘 的 有 效 性 与 安 全 性, 为 治 疗 咳 嗽 变 异 性 哮 喘 的 中 药 研 发 与 疾 病 的 临 床 研 究 提 供 参 考 方 法 采 用 区 组 随 机 双 盲 双 模 拟 剂 量 探 索 阳 性 药 平 行 对 照 多 中 心 临 床 试 验 的 方 法, 将 NQQ 例 患 儿 以 N N N N 的 比 例 分 到 高 低 剂 量, 安 慰 剂 以 及 阳 性 药 组, 口 服 小 儿 咳 喘 颗 粒 试 验 药 及 模 拟 剂, 孟 鲁 司 特 钠 片 及 其 模 拟 剂 疗 程 均 为 Q 周 以 咳 嗽 严 重 程 度 的 日 平 均 分 为 主 要 疗 效 指 标 ; 把 疾 病 控 制 情 况 评 估, 活 动 受 限 夜 间 症 状 缓 解 药 L 急 诊 需 求 情 况, 呼 气 峰 值 流 速 (mbc) 日 变 异 率, 以 及 中 医 证 候 疗 效 作 为 次 要 疗 效 指 标 ; 以 不 良 事 件 作 为 主 要 安 全 性 指 标 结 果 建 立 咳 嗽 变 异 性 哮 喘 的 评 价 体 系, 制 定 纳 入 排 除 脱 落 标 准 以 及 主 次 要 评 价 指 标, 并 规 范 了 入 组 时 不 同 慢 性 咳 嗽 的 鉴 别 诊 断 要 求 结 论 通 过 小 儿 咳 喘 颗 粒 Ⅱ 期 临 床 试 验 方 案 设 计, 对 中 成 药 治 疗 儿 童 咳 嗽 变 异 性 哮 喘 的 有 效 性 与 安 全 性 进 行 了 有 益 的 探 索, 在 目 前 条 件 下 该 方 案 具 有 可 操 作 性 关 键 词 : 咳 嗽 变 异 性 哮 喘 ; 风 邪 扰 肺 证 ; 小 儿 咳 喘 颗 粒 ; 方 案 设 计 中 图 分 类 号 :ovsvkq 文 献 标 志 码 :A 文 章 编 号 :NSTQJSPTSEOMNRFMRJMROTJMS alfwnmktrmnljkássnknstqjsptskomnrkmrkmnp bfficacyandsafetyoftreatmentwithchinesepatentmedicineonchildren scough variantasthma mrotocolofphaseffclinicaltrialsbyuiao erhechuandranule webkdwájqá N IerpáJyu~n O IwelkdCÜengJlá~ng O IifgángJfeng N NKqá~njánrnáversáíyofqr~dáíáon~lCÜánesejedáÅáneIqá~njánPMMNVPICÜán~ OKcársíqe~ÅÜángeospáí~lofqá~njánrnáversáíyofqCjIqá~njánPMMNVPICÜán~ Abstract:lbjective qoev~lu~íeíüeeffeåíáveness~nds~feíyofcüánesep~íenímedáåáneecmjfáníüeíre~ímeníofåüáldren såougü v~rá~ní ~síüm~ ECsAFI~ndíoprováde~nex~mpleforíÜeÅlánáÅ~lsíudydeságnofCsAKjethodsrsángbloÅkr~ndomázedI doublejblándidoublejdummyidoseexplor~íáonip~r~lleli~åíávejåonírolledi~ndmulíájåeníerålánáå~lrese~råümeíüodinqqå~sesof ÅÜáldrenwáíÜCsAweredávádedáníoÜágÜdosegroupIlowdosegroupIpl~ÅebogroupI~ndposáíávedruggroupENWNWNWNFKCÜáldren~re íre~íedwáíüuá~o erheåüu~ndr~nuleijoníeluk~síi~ndíüeárpl~åebosforqweekskqüe~ver~gesåoreofåougüseveráíyed~y~nd nágüífw~sused~síüem~ánev~lu~íáonándexkassessmeníofdáse~seåonírolilámáíed~åíáváíyinoåíurn~lsympíomisáíu~íáonofresåue medáå~íáonlemergenåyrequáremeníimbcmuí~íáonr~íeperd~yi~ndeffáå~åyofqcjsyndromeweredeíeåíed~sseåond~ryándexesk fnåádenåeof~dverseeveníslre~åíáonw~sused~síüem~ánseåuráíyev~lu~íáonándexkoesultsqüepü~seffålánáå~lírá~lsofuá~o er heåüu~ndr~nule ~redeságnediíüeeffeåíáváíy ~nds~feíyofcmjáníüeíre~ímeníofcsa~reexploredi~ndíüemeíüodü~s m~neuver~báláíyunderíüeexásíángåondáíáonsk heywords:åougüv~rá~ní~síüm~xsyndromeofwándánv~dánglungxuá~o erheåüu~ndr~nulexproíoåoldeságn 收 稿 日 期 :OMNRJMTJMO 作 者 简 介 : 郑 子 琦 (NVUV-), 在 读 硕 士 研 究 生, 研 究 方 向 为 中 医 儿 科 临 床 qelwnpmonpvsnrv bjm~álwbnsnzn]sán~kåom * 通 信 作 者 胡 思 源 (NVSP ), 男, 教 授, 主 任 医 师, 博 士 研 究 生 导 师 研 究 方 向 为 儿 科 中 药 新 药 临 床 评 价 的 方 法 学 qelwemoofotvusoso bjm~álwüusáyu~nnvsp]sán~kåom

2 JROUJ arugbvaluationoesearch 第 PU 卷 第 R 期 OMNR 年 NM 月 咳 嗽 变 异 性 哮 喘 (CsA) 是 引 起 儿 童 慢 性 咳 嗽 xni 的 最 常 见 原 因 Oz, 本 病 易 发 展 成 为 典 型 哮 喘, 严 重 威 胁 儿 童 身 体 健 康 CsA 以 咳 嗽 为 惟 一 或 主 要 表 现, 通 常 以 干 咳 为 主, 不 伴 有 明 显 喘 息, 临 床 上 无 感 染 征 象, 且 抗 哮 喘 治 疗 有 效 xnz 本 病 的 主 要 特 点 为 呼 吸 道 反 应 性 增 高 xpz CsA 的 治 疗, 一 般 主 张 按 哮 喘 长 期 规 范 治 疗 本 病 多 与 胃 食 管 反 流 性 咳 嗽 心 因 性 咳 嗽 异 物 吸 入 特 定 病 原 体 引 起 的 呼 吸 道 感 染 迁 延 性 细 菌 性 支 气 管 炎 等 慢 性 咳 嗽 相 鉴 别 目 前, 以 CsA 为 目 标 适 应 症 的 中 成 药 极 少, 且 部 分 患 者 不 愿 意 接 受 长 期 治 疗, 因 此, 传 统 医 学 在 治 疗 方 面 积 累 了 许 多 临 床 经 验 中 医 药 治 疗 CsA 疗 效 好 副 作 用 小 前 景 广 阔, 小 儿 咳 喘 颗 粒 的 研 发 对 市 场 具 有 很 积 极 的 作 用, 并 可 为 同 类 药 物 试 验 设 计 提 供 参 考 小 儿 咳 喘 颗 粒 是 北 京 四 环 科 宝 制 药 有 限 公 司 根 据 北 京 中 医 药 大 学 东 直 门 医 院 儿 科 教 授 刘 弼 臣 先 生 的 经 验 方 研 制 的 针 对 小 儿 CsA 的 中 药 复 方 制 剂, 由 辛 夷 金 银 花 五 味 子 等 组 成, 具 有 宣 肺 降 逆, 祛 风 止 咳 的 功 效 前 期 药 效 学 评 价 提 示 本 品 具 有 镇 咳 祛 痰, 减 轻 气 道 阻 力, 抑 制 呼 吸 道 炎 症 作 用, 对 变 态 反 应 性 和 内 毒 素 感 染 性 呼 吸 道 炎 症 反 应 均 有 明 显 抑 制 作 用, 且 解 痉 作 用 持 续 时 间 长 xqz 对 小 鼠 二 氧 化 硫 引 咳 实 验, 小 儿 咳 喘 颗 粒 高 中 低 剂 量 ( V QKR OKORg 生 药 Lkg) 组 ág 给 药 在 M~NMmán, 高 剂 量 组 在 NM~OMmán 止 咳 作 用 明 显 ; 高 中 剂 量 组 可 明 显 控 制 气 管 段 酚 红 排 泌 实 验 小 鼠 肺 组 织 中 的 fijnm 和 qkcjα 的 量, 表 明 本 品 具 有 明 显 的 祛 痰 作 用 枸 橼 酸 引 咳 实 验 结 果 显 示, 以 本 品 S P NKR g 生 药 Lkg 给 豚 鼠 ág 给 药 均 能 延 长 咳 嗽 潜 伏 期, 减 少 豚 鼠 的 咳 嗽 次 数 ;S PgLkg 可 明 显 延 长 喘 息 潜 伏 期 本 品 高 中 剂 量 (S PgLkg) 组 在 大 鼠 AÅÜ+ ea 引 喘 后 PMs, 小 剂 量 (NKRgLkg) 组 在 引 喘 后 QM s 后 各 时 间 点, 均 具 有 明 显 的 抑 制 大 鼠 呼 吸 阻 力 增 加 的 作 用 ; 卵 蛋 白 致 敏 引 喘 实 验 表 明, 本 品 S NKR glkg 可 明 显 抑 制 血 清 中 fgb 量 的 增 高 ; 急 性 炎 症 实 验 显 示 本 品 SgLkg 在 致 炎 后 MKR QÜ 作 用 明 显 ; 慢 性 炎 症 实 验 示 S PgLkg 有 一 定 作 用 小 儿 咳 喘 颗 粒 的 小 鼠 急 性 毒 性 试 验 ( 相 当 于 人 临 床 用 药 量 的 PUN 倍 ) 长 期 毒 性 试 验 ( 相 当 于 人 临 床 用 药 的 PU 倍 ) 均 提 示 无 明 显 毒 性 反 应 根 据 药 品 注 册 管 理 办 法 xrz 药 物 临 床 试 验 质 量 管 理 规 范 (dcm) xsz 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 OMNOiMMMPU 号 临 床 研 究 批 件 中 药 新 药 临 床 研 究 指 导 原 则 xtz 等 要 求, 计 划 进 行 Ⅱ 期 临 床 试 验 本 试 验 方 案 设 计 已 在 中 国 临 床 试 验 注 册 中 心 完 成 注 册 (CÜáCqoJfmoJNRMMSRTU) N 试 验 总 体 设 计 采 用 分 层 的 区 组 随 机 双 盲 双 模 拟 剂 量 探 索 阳 性 药 平 行 对 照 多 中 心 临 床 试 验 的 方 法 设 试 验 高 剂 量 组 试 验 低 剂 量 组 安 慰 剂 组 阳 性 药 组, Q 组 比 例 为 N N N N 计 划 共 纳 入 NQQ 例, 每 组 OQ 例, 由 北 京 中 医 药 大 学 东 直 门 医 院 广 东 省 中 医 院 河 南 中 医 学 院 第 一 附 属 医 院 辽 宁 中 医 药 大 学 附 属 医 院 上 海 市 中 医 医 院 天 津 中 医 药 大 学 第 一 附 属 医 院 等 S 家 临 床 试 验 中 心 共 同 完 成 O 伦 理 学 要 求 本 试 验 于 OMNQ 年 NO 月 U 日 由 天 津 中 医 药 大 学 第 一 附 属 医 院 伦 理 委 员 会 审 查 通 过 (qviiomnqxvz 字 MPP 号 ) 伦 理 委 员 会 对 试 验 方 案 与 知 情 同 意 书 的 伦 理 性 与 科 学 性 予 以 审 核 儿 童 伦 理 特 点 是 受 试 者 或 其 法 定 代 理 人 必 须 在 参 加 试 验 之 前 充 分 知 情 并 签 署 知 情 同 意 书, 以 保 护 受 试 儿 童 的 合 法 权 益 每 个 作 者 对 自 己 承 担 的 工 作 内 容 负 责 所 有 作 者 均 已 阅 读 和 认 可 方 案 终 稿 并 声 明 没 有 利 益 冲 突 P 诊 断 标 准 PKN 西 医 诊 断 标 准 参 照 中 华 医 学 会 儿 科 学 分 会 呼 吸 学 组 中 华 儿 科 学 杂 志 编 辑 委 员 会 儿 童 支 气 管 哮 喘 诊 断 与 防 治 指 南 (OMMU 年 修 订 ) xuz 和 中 华 医 学 会 儿 科 学 分 会 呼 吸 学 组 慢 性 咳 嗽 协 作 组 中 华 儿 科 杂 志 编 辑 委 员 会 中 国 儿 童 慢 性 咳 嗽 诊 断 与 治 疗 指 南 (OMNP 年 修 订 ) xvz PKO 中 医 辨 证 标 准 参 考 咳 嗽 变 异 性 哮 喘 的 中 医 证 候 学 研 究 xnmz 以 及 小 儿 咳 喘 颗 粒 的 功 能 主 治 制 定 (N) 主 症 : 咳 嗽 阵 作 ;(O) 次 症 与 舌 脉 : 咽 痒 则 咳, 剧 则 气 促, 痰 少, 鼻 塞, 喷 嚏, 苔 薄 白 或 白, 脉 浮 具 备 主 症, 及 次 症 与 舌 脉 至 少 P 项, 即 可 辨 证 为 风 邪 扰 肺 证 Q 受 试 者 选 择 与 退 出 QKN 纳 入 病 例 标 准 (N) 符 合 儿 童 咳 嗽 变 异 性 哮 喘 的 西 医 诊 断 标 准 ;( O) 符 合 风 邪 扰 肺 证 的 中 医 证 候 诊 断 标 准 ;(P) 年 龄 Q~T 岁 (<U 岁 ), 性 别 不 限 (Q) 自 愿 参 加 本 临 床 试 验 并 签 署 知 情 同 意 书 QKO 排 除 病 例 标 准

3 arugbvaluationoesearch 第 PU 卷 第 R 期 OMNR 年 NM 月 JROVJ (N) 胃 食 管 反 流 性 咳 嗽 心 因 性 咳 嗽 药 物 诱 发 性 咳 嗽 耳 源 性 咳 嗽 先 天 性 呼 吸 道 疾 病 异 物 吸 入 特 定 病 原 体 引 起 的 呼 吸 道 感 染 迁 延 性 细 菌 性 支 气 管 炎 等 所 致 慢 性 咳 嗽, 以 及 单 纯 上 气 道 咳 嗽 综 合 征 患 者 ;(O) 入 选 前 O 周 内 曾 使 用 哮 喘 控 制 治 疗 如 吸 入 糖 皮 质 激 素 (fcp) 白 三 烯 调 节 剂 长 效 βo 受 体 激 动 剂 缓 释 茶 碱 等, 以 及 全 身 糖 皮 质 激 素 ; 入 选 前 N 周 内 使 用 过 抗 组 胺 药 抗 变 态 反 应 药 全 身 速 效 βo 受 体 激 动 剂 茶 碱 者 ;(P) 对 试 验 用 药 物 及 其 组 成 成 分 过 敏 者 ;(Q) 合 并 心 肝 肾 血 液 等 系 统 严 重 疾 病 者, 如 肝 功 能 正 常 上 限 NKR 倍, 肌 酐 (Cr)> 正 常 上 限 ;(R) 试 验 前 P 个 月 参 加 过 其 他 临 床 试 验 者 ;(S) 研 究 者 认 为 不 宜 参 加 本 临 床 试 验 者 ;(T) 随 机 化 后, 发 现 严 重 违 反 纳 入 标 准 或 排 除 标 准 者 QKP 受 试 者 的 退 出 ( 脱 落 ) 标 准 (N) 研 究 者 决 定 退 出 :~ 出 现 过 敏 反 应 或 严 重 不 良 事 件, 应 停 止 试 验 ;b 用 药 Td 及 以 上, 临 床 症 状 体 征 与 入 组 前 比 较 无 任 何 改 善 或 加 重, 需 改 用 其 他 治 疗 措 施 者, 应 停 止 用 药, 完 成 相 关 实 验 室 检 查, 结 束 试 验 ;Å 受 试 者 依 从 性 差, 或 自 动 中 途 换 药 或 加 用 本 方 案 禁 止 使 用 的 中 西 药 物 及 其 他 疗 法, 影 响 疗 效 和 安 全 性 判 断 者 ;d 各 种 原 因 的 中 途 破 盲 病 例 ;e 随 机 化 后, 发 现 严 重 违 反 纳 排 标 准 者 (O) 受 试 者 自 行 退 出 :~ 无 论 何 种 原 因, 患 者 不 愿 意 或 不 可 能 继 续 进 行 临 床 试 验, 向 主 管 医 生 提 出 退 出 试 验 要 求 而 中 止 试 验 者 ;b 受 试 者 虽 未 明 确 提 出 退 出 试 验, 但 不 再 接 受 用 药 及 检 测 而 失 访 者 QKQ 临 床 试 验 的 中 止 (N) 试 验 中 发 生 严 重 不 良 反 应, 根 据 主 要 研 究 者 建 议, 可 中 止 试 验 ;(O) 试 验 中 发 现 临 床 试 验 方 案 有 重 大 失 误, 或 者 方 案 虽 好, 但 在 实 施 中 发 生 严 重 偏 差, 难 以 评 价 药 物 疗 效, 应 中 止 试 验 ;(P) 试 验 中 发 现 药 物 治 疗 效 果 较 差, 不 具 备 临 床 价 值, 应 中 止 试 验 ;(Q) 申 办 者 要 求 中 止 试 验 ;(R) 行 政 主 管 部 门 撤 销 试 验 R 随 机 化 过 程 采 用 区 组 随 机 方 法 运 用 papvvkp 软 件, 按 S 个 中 心 的 病 例 分 配 数 及 随 机 比 例 产 生 总 随 机 数 字 表 按 随 机 数 字 大 小 ( 由 小 到 大 ) 分 配 中 心 编 号, 各 处 理 组 首 先 按 汉 语 拼 音 排 序 ( 升 序 ), 然 后 结 合 随 机 数 字 大 小 ( 由 小 到 大 ) 分 配 组 别 代 码, 区 组 长 度 及 盲 底 由 试 验 负 责 单 位 及 申 办 方 共 同 保 存 同 时 采 用 将 试 验 用 药 装 入 外 观 相 同, 仅 带 有 随 机 数 字 编 号 的 盒 子 的 方 法 进 行 随 机 隐 匿 当 患 者 确 定 入 组 并 签 署 知 情 同 意 书 后, 研 究 助 理 人 员 按 入 组 先 后 顺 序 到 试 验 药 房 选 择 与 试 验 用 药 编 号 相 对 应 的 盒 子 此 过 程 中, 研 究 者 及 患 者 均 不 知 道 试 验 用 药 的 随 机 分 组 S 盲 法 本 试 验 是 以 安 慰 剂 为 对 照 的 双 盲 方 法, 且 高 低 剂 量 组, 安 慰 剂 对 照 组 和 阳 性 药 对 照 组 的 病 例 数 为 N N N N, 故 本 试 验 为 二 级 盲 法 设 计, 设 盲 工 作 由 统 计 人 员 完 成 试 验 用 药 由 申 办 单 位 提 供, 并 根 据 随 机 分 配 表 和 盲 法 原 则 进 行 包 装, 完 成 编 盲 后 的 盲 底 分 别 单 独 密 封, 一 式 两 份, 分 别 存 放 于 临 床 试 验 负 责 单 位 的 药 物 临 床 试 验 机 构 和 申 办 单 位 T 给 药 方 案 TKN 试 验 用 药 物 的 名 称 与 规 格 试 验 药 : 小 儿 咳 喘 颗 粒, 规 格 :OKRgL 袋 ( 折 合 Rg 生 药 ), 由 北 京 四 环 科 宝 制 药 有 限 公 司 生 产, 产 品 批 号 OMNRMSMOJR 试 验 药 安 慰 剂 : 小 儿 咳 喘 颗 粒 安 慰 剂, 规 格 : OKRgL 袋, 由 北 京 四 环 科 宝 制 药 有 限 公 司 生 产, 产 品 批 号 OMNRMSMOJS 对 照 药 : 孟 鲁 司 特 钠 咀 嚼 片 ( 顺 尔 宁 ), 规 格 : RmgL 片, 由 杭 州 默 沙 东 制 药 有 限 公 司 生 产, 产 品 批 号 hmomqmm 对 照 药 安 慰 剂 : 孟 鲁 司 特 钠 咀 嚼 片 ( 顺 尔 宁 ) 安 慰 剂, 规 格 :RmgL 片, 由 杭 州 默 沙 东 制 药 有 限 公 司 生 产, 产 品 批 号 hmomqmn TKO 用 药 方 法 (N) 用 法 : 试 验 高 剂 量 组 po 小 儿 咳 喘 颗 粒 O 袋, 孟 鲁 司 特 钠 片 ( 顺 尔 宁 ) 安 慰 剂 N 片 ; 试 验 低 剂 量 组 po 小 儿 咳 喘 颗 粒 及 其 安 慰 剂 各 N 袋, 孟 鲁 司 特 钠 片 ( 顺 尔 宁 ) 安 慰 剂 N 片 ; 安 慰 剂 组 po 小 儿 咳 喘 颗 粒 安 慰 剂 O 袋, 孟 鲁 司 特 钠 片 ( 顺 尔 宁 ) 安 慰 剂 N 片 ; 阳 性 药 组 po 小 儿 咳 喘 颗 粒 安 慰 剂 O 袋, 孟 鲁 司 特 钠 片 ( 顺 尔 宁 )N 片 颗 粒 剂 P 次 Ld, 片 剂 每 晚 N 次 疗 程 均 为 Q 周 (O) 合 并 用 药 规 定 ~ 试 验 过 程 中, 可 以 临 时 使 用 吸 入 硫 酸 沙 丁 胺 醇 气 雾 剂, 但 需 要 如 实 记 录 使 用 次 数 和 使 用 量, 不 得 合 并 使 用 其 他 可 能 影 响 疗 效 判 定 的 治 疗 药 物, 如 糖 皮 质 激 素 白 三 烯 调 节 剂 长 效 βo 受 体 激 动 剂 (ia_a) 长 效 抗 胆 碱 能 药 物 茶 碱 类 抗 组 胺 药 口 服 速 效 βo 受 体 激 动 剂 (pa_a), 以 及 具 有 平 喘 作 用 的 中 药 汤 剂 和 成 药 b

4 JRPMJ arugbvaluationoesearch 第 PU 卷 第 R 期 OMNR 年 NM 月 合 并 疾 病 所 必 须 继 续 服 用 的 药 物 或 治 疗, 必 须 记 录 在 病 例 报 告 表 上 ( 包 括 药 名 用 量 使 用 次 数 以 及 时 间 等 ) U 临 床 试 验 流 程 试 验 设 置 N~Md 导 入 期, 判 断 是 否 符 合 诊 断 条 件 并 作 诊 断 性 指 标 检 测, 记 录 基 线 咳 嗽 计 分 疾 病 控 制 情 况 ( 记 录 用 药 前 N 周 的 活 动 受 限 夜 间 症 状 缓 解 药 L 急 诊 需 求 情 况 ) 呼 气 峰 流 量 (mbc) 变 异 率 并 分 别 在 O Q 周 (±Od) 进 行 疗 效 评 价 若 疗 后 安 全 性 指 标 存 在 异 常, 可 于 随 访 期 做 必 要 的 理 化 检 查 V 观 察 指 标 VKN 诊 断 性 指 标 胸 部 u 线, 变 应 原 检 测 xnnz,n 秒 用 力 呼 气 容 积 (cbsn) xnoz VKO 疗 效 性 指 标 以 咳 嗽 严 重 程 度 ( 日 间 + 夜 间 ) 的 日 平 均 分 为 主 要 疗 效 指 标 次 要 疗 效 指 标 包 括 疾 病 控 制 情 况 评 估, 活 动 受 限 夜 间 症 状 缓 解 药 L 急 诊 需 求 情 况, mbc 日 变 异 率, 以 及 中 医 证 候 疗 效 除 中 医 证 候 疗 效 无 基 线 记 录 外, 其 余 疗 效 指 标 均 在 基 线 和 疗 后 O Q 周 (±Od) 记 录 单 项 中 医 证 候 分 级 量 化 标 准 见 表 N 观 察 指 标 :(N) 可 能 出 现 的 不 良 事 件, 随 时 记 录 ;(O) 生 命 体 征 ( 体 温 心 率 呼 吸 血 压 ); (P) 血 常 规 ( t_c o_c e_ miq) 尿 常 规 ( o_c t_c mol) 肝 功 能 ( Apq Aiq q_fi Aim γjdq) 肾 功 能 ( _rk pår ejdco) 心 电 图 第 (O)( P) 项 均 在 基 线 治 疗 后 Q 周 测 量 并 记 录 表 N 中 医 证 候 分 级 量 化 标 准 qablen nuantitativeclassificationcriteriaofqcjsymptoms 中 医 证 候 评 分 标 准 M 分 N 分 O 分 P 分 主 症 日 间 咳 嗽 无 偶 有 短 暂 咳 嗽 频 繁 咳 嗽, 轻 度 影 响 日 常 频 繁 咳 嗽, 严 重 影 响 日 活 动 常 活 动 夜 间 咳 嗽 无 入 睡 时 短 暂 咳 嗽 或 偶 有 因 咳 嗽 轻 度 影 响 夜 间 睡 因 咳 嗽 严 重 影 响 夜 间 睡 夜 间 咳 嗽 眠 眠 次 症 咽 痒 则 咳 无 有 剧 则 气 促 无 有 痰 少 无 有 鼻 塞 无 有 喷 嚏 无 有 舌 脉 舌 象 正 常 苔 白 ( 记 录 不 计 分 ) ( 记 录 不 计 分 ) 脉 象 正 常 脉 浮 ( 记 录 不 计 分 ) ( 记 录 不 计 分 ) 其 他 NM 疗 效 评 定 标 准 NMKN 咳 嗽 均 分 xnz 日 间 咳 嗽 严 重 度 或 夜 间 咳 嗽 严 重 度 的 均 分 Z 日 间 或 夜 间 咳 嗽 严 重 度 总 分 L 总 天 数 NMKO 疾 病 控 制 标 准 xnpz 控 制 ( 满 足 以 下 所 有 条 件 ): 无 活 动 受 限 (<O 次 L 周 ), 无 夜 间 症 状, 无 缓 解 药 及 急 诊 需 求 ; 部 分 控 制 (N 周 内 有 如 下 任 意 一 项 ): 活 动 受 限 O 次 L 周, 或 有 夜 间 症 状, 或 有 缓 解 药 及 急 诊 需 求 ; 未 控 制 ( 在 任 何 N 周 内 ): 出 现 O 项 部 分 控 制 症 状 NMKP 中 医 证 候 疗 效 评 价 标 准 临 床 痊 愈 : 证 候 积 分 和 减 少 率 VMB; 显 效 : 证 候 积 分 和 减 少 率 TMB,<VMB; 有 效 : 证 候 积 分 和 减 少 率 PMB,<TMB; 无 效 : 证 候 积 分 和 减 少 率 <PMB 总 有 效 率 Z( 临 床 痊 愈 + 显 效 + 有 效 )L 总 病 例 数 NN 数 据 采 集 所 有 受 试 者 的 数 据 均 由 研 究 者 于 每 个 访 视 点 询 问 检 测 并 记 录, 同 时 填 写 病 例 报 告 表 (Coc) 审 查 后 的 Coc 经 双 份 独 立 输 入 并 核 对 更 正, 进 行 盲 态 核 查 数 据 库 锁 定 及 确 定 数 据 集 划 分 确 定 数 据 库 后 经 两 次 揭 盲 分 别 进 行 统 计 和 总 结 NO 统 计 分 析 对 于 定 量 数 据, 以 例 数 均 数 标 准 差 最 小

5 arugbvaluationoesearch 第 PU 卷 第 R 期 OMNR 年 NM 月 JRPNJ 值 中 位 数 最 大 值 上 四 分 位 数 (nn) 下 四 分 位 数 (np) VRB 置 信 区 间 (VRBCf) 做 描 述 性 统 计 分 析 若 考 虑 协 变 量 的 影 响, 用 协 方 差 分 析 对 于 定 性 数 据, 以 各 种 类 的 例 数 及 其 所 占 的 百 分 比 做 描 述 性 统 计 分 析 计 数 资 料 各 处 理 组 组 间 的 比 较, 用 χ O 检 验 cásüer 精 确 概 率 法 ; 等 级 资 料 各 处 理 组 组 间 或 组 内 治 疗 前 后 比 较 分 析, 采 用 tálåoxon 秩 和 检 验 若 考 虑 到 中 心 或 其 他 因 素 的 影 响, 采 用 Cjeχ O 检 验 所 有 统 计 计 算 均 用 papvvkp 统 计 分 析 软 件 进 行, 假 设 检 验 均 采 用 双 侧 检 验, 除 特 别 说 明 外, 各 组 间 整 体 比 较 检 验 水 准 αzmkmr NP 临 床 试 验 的 质 量 控 制 与 保 证 NPKN 质 量 控 制 措 施 该 部 分 包 括 : 实 验 室 的 质 控 措 施 ; 参 加 临 床 试 验 的 研 究 者 的 资 格 审 查 ; 临 床 试 验 开 始 前 培 训 ; 采 用 药 物 计 数 法 结 合 询 问 法 监 控 受 试 者 试 验 用 药 的 依 从 性, 并 对 受 试 者 做 好 解 释 工 作, 加 强 随 访, 保 证 受 试 者 依 从 性 良 好 ; 告 知 受 试 者 试 验 药 物 可 能 出 现 不 良 反 应, 及 一 旦 发 生 不 良 反 应 要 采 取 的 处 理 方 法 NPKO 质 量 保 证 措 施 建 立 多 中 心 试 验 协 调 委 员 会 ; 由 申 办 者 任 命 有 经 验 人 员 担 任 监 查 员, 保 证 临 床 试 验 中 受 试 者 的 权 益 得 到 保 障, 试 验 记 录 与 报 告 数 据 准 确 完 整 无 误, 保 证 试 验 遵 循 已 批 准 的 方 案 药 物 临 床 试 验 质 量 管 理 规 范 和 有 关 法 规 NPKP 受 试 儿 童 的 依 从 性 判 定 在 临 床 试 验 过 程 中, 受 试 儿 童 的 依 从 性 主 要 是 按 规 定 用 药, 应 使 受 试 儿 童 及 其 家 长 充 分 理 解 按 时 服 药 的 重 要 性, 严 格 按 规 定 用 药, 避 免 自 行 加 用 其 他 治 疗 方 法 试 验 用 药 依 从 性 的 判 定, 一 般 采 用 计 数 法 : 试 验 用 药 依 从 性 Z 实 际 应 用 次 数 L 方 案 要 求 应 用 次 数 NQ 讨 论 小 儿 咳 喘 颗 粒 为 第 S 类 中 药 新 药, 其 Ⅱ 期 临 床 试 验 方 案 在 名 老 中 医 经 验 和 前 期 动 物 实 验 研 究 基 础 上, 探 索 CsA 的 有 效 性 安 全 性 本 临 床 试 验 的 设 计 需 注 意 以 下 S 个 方 面 NQKN 对 照 药 选 择 在 应 用 缓 解 药 物 基 础 上 可 以 考 虑 采 用 安 慰 剂 对 照 设 计 本 病 处 于 哮 喘 的 早 期 阶 段, 其 治 疗 方 法 与 哮 喘 相 同, 由 于 针 对 哮 喘 已 有 明 确 的 控 制 药 物, 因 此, 或 可 同 时 采 用 阳 性 药 对 照 NQKO 鉴 别 诊 断 导 致 慢 性 咳 嗽 的 病 因 包 括 特 异 性 和 非 特 异 性 咳 嗽, 除 CsA 外 还 有 上 气 道 咳 嗽 综 合 征 (racp) 非 哮 喘 性 嗜 酸 粒 细 胞 性 支 气 管 炎 (kab_) 感 染 后 咳 嗽 (mfc) 过 敏 性 ( 变 应 性 ) 咳 嗽 (AC) 等 xvz 多 数 慢 性 咳 嗽 具 有 明 确 的 临 床 特 征, 只 有 kab_ 和 AC mfc 易 于 混 淆 可 以 通 过 支 气 管 扩 张 剂 治 疗 有 效 与 kab_ 和 AC 相 鉴 别, 而 kab_ 痰 液 嗜 酸 性 粒 细 胞 检 查 异 常,AC 多 对 抗 组 织 胺 药 物 敏 感 ; mfc 虽 可 能 有 一 过 性 气 道 高 反 应, 但 一 般 咳 嗽 敏 感 性 增 高 而 没 有 气 道 高 反 应 有 明 确 的 呼 吸 道 感 染 病 史 且 咳 嗽 时 间 一 般 不 超 过 U 周, 可 与 CsA 相 鉴 别 临 床 上 亦 可 见 到 几 种 病 因 合 并 发 作, 纳 入 时 需 加 以 鉴 别 NQKP 受 试 者 选 择 CsA 高 发 于 R 岁 以 下 患 儿, 纳 入 患 儿 需 考 虑 能 够 进 行 肺 功 能 检 查 以 及 配 合 使 用 pa_a 喷 雾 剂, 故 以 大 于 P~Q 岁 为 宜 多 存 在 Aeo 异 常, 如 以 肺 功 能 ( 如 cbsn mbc 日 变 异 率 ) 为 主 要 指 标, 入 选 标 准 应 对 肺 功 能 指 标 加 以 限 定 另 外 需 要 注 意 的 是, 由 于 入 组 前 患 儿 已 有 Q 周 病 史, 无 论 应 用 短 效 速 效 缓 解 药 物 长 效 控 制 类 药 物, 均 不 得 在 药 物 的 S 个 半 衰 期 内 入 组, 以 免 影 响 有 效 性 评 价 NQKQ 合 并 用 药 治 疗 CsA 的 中 药 新 药 定 位 在 临 床 控 制, 故 合 并 用 药 需 尽 量 简 化, 且 应 禁 止 使 用 糖 皮 质 激 素 白 三 烯 调 节 剂 ia_a 长 效 抗 胆 碱 能 药 物 茶 碱 类 抗 组 胺 药 口 服 pa_a, 以 及 具 有 平 喘 作 用 的 中 药 汤 剂 和 成 药, 避 免 造 成 不 必 要 的 干 扰 NQKR 有 效 性 指 标 CsA 治 疗 中 药 的 有 效 性 评 价 指 标, 一 般 包 括 咳 嗽 症 状 肺 功 能 缓 解 药 的 应 用 次 数 活 动 受 限 情 况, 以 及 病 情 控 制 率 中 医 证 候 评 分 L 疗 效 等, 常 以 咳 嗽 症 状 或 和 肺 功 能 为 主 对 于 咳 嗽 症 状 可 以 选 择 xnz 咳 嗽 症 状 积 分 sap 评 分 以 及 咳 嗽 特 异 性 生 活 质 量 量 表 (Cnin) 莱 赛 斯 特 咳 嗽 量 表 (icn) 等 国 外 有 文 献 认 为 Cnin icn 和 小 儿 咳 嗽 量 表 (mcn) 是 评 估 咳 嗽 影 响 的 有 效 工 具 xnqz 多 数 CsA 患 者 有 轻 度 mbc 昼 夜 变 化, 而 且 这 种 波 动 与 咳 嗽 的 发 生 一 致, 可 考 虑 把 mbc 变 异 率 作 为 反 映 肺 功 能 的 评 价 指 标, 同 时 用 于 对 咳 嗽 症 状 评 价 的 辅 助 参 考 xnrz 有 调 研 显 示, 在 制 定 标 准 时 多 以 自 拟 为 主, 大 部 分 文 献 以 咳 嗽 为 主 症 ( 约 占 UTKVTB), 将 咳 嗽 症 状 消 失

6 JRPOJ arugbvaluationoesearch 第 PU 卷 第 R 期 OMNR 年 NM 月 减 轻 为 标 准, 并 将 疗 效 分 为 痊 愈 有 效 无 效 P 个 评 价 等 级 xnsz NQKS 试 验 流 程 根 据 主 要 指 标, 试 验 可 设 置 M~Nd 导 入 期, 记 录 咳 嗽 积 分 作 为 基 线 一 般 情 况 下 CsA 经 支 气 管 扩 张 剂 治 疗 N 周 后, 症 状 会 得 到 改 善 但 是, 若 治 疗 O 周 后 仍 无 明 显 变 化, 则 需 要 重 新 评 估 疾 病 xntz 通 过 小 儿 咳 喘 颗 粒 Ⅱ 期 临 床 试 验 方 案 的 设 计, 对 中 成 药 治 疗 儿 童 咳 嗽 变 异 性 哮 喘 的 有 效 性 与 安 全 性 进 行 了 有 益 的 探 索, 希 望 为 同 类 药 物 试 验 设 计 提 供 参 考, 最 终 提 高 中 成 药 的 临 床 研 究 水 平 参 考 文 献 xnz 中 华 医 学 会 呼 吸 病 学 分 会 哮 喘 学 组 K 咳 嗽 的 诊 断 与 治 疗 指 南 EOMMV 版 FxgzK 中 华 结 核 和 呼 吸 杂 志 IOMMVI POESFWQMTJQNPK xoz 中 国 儿 童 慢 性 咳 嗽 病 因 构 成 比 研 究 协 作 组 K 中 国 儿 童 慢 性 咳 嗽 病 因 构 成 比 多 中 心 研 究 xgzk 中 华 儿 科 杂 志 I OMNOIRMEOFWUPJVOK xpz i~áhicüenoiiángiet alkaprospeåíáve,mulíáåeníer surveyonå~usesofåüronáååougüáncüán~xgzkchesti OMNPINQPWSNPJSOM xqz 孙 建 宁 I 贾 占 红 K 小 儿 咳 喘 颗 粒 治 疗 小 儿 咳 喘 的 主 要 药 效 学 研 究 xazk 北 京 W 北 京 中 医 药 大 学 IOMNPK xrz 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 K 药 品 注 册 管 理 办 法 E 局 令 第 OU 号 Fxb_LlizK EOMMTJMTJNMFxOMNRJMSJMOzK ÜíípWLL wwwksd~kgovkånltpmnlcimmrploqrovküímlk xsz 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 K 药 物 临 床 试 验 质 量 管 理 规 范 E 局 令 第 P 号 Fxb_LlizKEOMMPJMUJMSFxOMNRJMSJMOzK ÜíípWLLwwwKsd~KgovKÅnLtpMNLCiMMRPLOQQTPKÜímlK xtz 郑 筱 萸 K 中 药 新 药 临 床 研 究 指 导 原 则 E 试 行 FxjzK 北 京 W 中 国 医 药 科 技 出 版 社 IOMMOK xuz 中 华 医 学 会 儿 科 学 会 呼 吸 学 组 I 中 华 儿 科 杂 志 编 辑 委 员 会 K 儿 童 支 气 管 哮 喘 诊 断 与 防 治 指 南 xgzk 中 华 儿 科 杂 志 IOMMUIQSENMFWTQRJTRPK xvz 中 华 医 学 会 儿 科 学 分 会 呼 吸 学 组 慢 性 咳 嗽 协 作 组 I 中 华 儿 科 杂 志 编 辑 委 员 会 K 中 国 儿 童 慢 性 咳 嗽 诊 断 与 治 疗 指 南 EOMNP 年 修 订 FxgzK 中 华 儿 科 杂 志 IOMNQIROEPFW NUQJNUUK xnmz 罗 社 文 I 李 友 林 I 晁 恩 祥 K 咳 嗽 变 异 性 哮 喘 的 中 医 证 候 学 研 究 xgzk 北 京 中 医 药 大 学 学 报 W 中 医 临 床 版 IOMMTI PMEPFWNNJNQK xnnz 向 莉 K 过 敏 原 检 测 在 儿 科 临 床 应 用 xgzk 中 国 实 用 儿 科 杂 志 IOMMVINNWUQMJUQPK xnoz 张 皓 I 邬 宇 芬 I 黄 剑 峰 I 等 K 儿 童 肺 功 能 检 测 及 评 估 专 家 共 识 xgzk 临 床 儿 科 杂 志 IOMNQIPQEOFWNMQJNNQK xnpz 洪 建 国 I 成 焕 吉 I 谢 娟 娟 I 等 K 布 地 奈 德 雾 化 吸 入 治 疗 儿 童 咳 嗽 变 异 性 哮 喘 研 究 xgzk 中 国 实 用 儿 科 杂 志 I OMNOIOTEQFWOTMJOTQK xnqz crenåücqifrwánopicleíåüerhbiet alkbv~lu~íáonof ~ÅougÜJspeÅáfáÅqu~láíyJofJláfequesíáonn~árexgzKChestI OMMOINONWNNOPJNNPNK xnrz 洪 建 国 K 咳 嗽 变 异 性 哮 喘 的 发 病 机 制 xgzk 实 用 儿 科 临 床 杂 志 IOMNMIORENSFWNOMRJNOMSK xnsz 王 俊 文 I 崔 蒙 I 赵 英 凯 I 等 K 咳 嗽 变 异 性 哮 喘 疗 效 评 价 标 准 的 文 献 调 研 及 内 容 分 析 xgzk 中 医 药 导 报 IOMNQI OMESFWNRJNTK xntz 洪 建 国 K 咳 嗽 变 异 性 哮 喘 与 儿 童 慢 性 咳 嗽 xgzk 临 床 儿 科 杂 志 IOMMTIORESFWQPNJQPQK

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