1956 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷第 10 期 2011 年 10 月药剂与工艺 ph 依赖 - 时滞型大黄素结肠定位微丸的制备及体外释药研究叶晓莉 1, 王选深 2, 王彬辉 1, 魏颖慧 1, 冯健 1, 包强 1, 李范

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欣刁
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1 1956 药剂与工艺 ph 依赖 - 时滞型大黄素结肠定位微丸的制备及体外释药研究叶晓莉 1, 王选深 2, 王彬辉 1, 魏颖慧 1, 冯健 1, 包强 1, 李范珠 1. 浙江中医药大学药学院, 浙江杭州大连医科大学附属第二医院药剂科, 辽宁大连 * 摘要 : 目的制备 ph 依赖 - 时滞型大黄素结肠定位微丸并对影响其体外释药的包衣处方因素进行研究方法采用离心造粒包衣机以粉末层积法制备载药微丸, 并通过依次包衣时滞内层 (Eudragit RL 3D) 和 ph 依赖外层 (Eudragit FS 3D) 制备 ph 依赖 - 时滞型大黄素结肠定位微丸 ; 以体外释放度为评价指标, 采用相似因子 (f 2 ) 法统计分析释药曲线, 考察影响大黄素微丸体外释药的处方因素结果最佳时滞层包衣液处方为 :Eudragit RL 3D 增重 5%,HPMC 用量 %, 滑石粉用量 5%, 柠檬酸三乙酯用量 15%; 最佳 ph 依赖层包衣液处方为 :Eudragit FS 3D 增重 4.6%, 滑石粉用量 5%, 柠檬酸三乙酯用量 5% 体外释放度实验表明,pH 依赖 - 时滞型大黄素结肠定位微丸在人工胃液中 2 h 和人工肠液中 3 h 的累积释药率小于 1%, 人工结肠液 7 h 内基本释放完全, 具有明显的结肠定位释药特性结论通过调整时滞层及 ph 依赖层包衣厚度可以制备 ph 依赖 - 时滞型大黄素结肠定位微丸关键词 : 大黄素 ;ph 依赖 - 时滞型 ; 结肠定位给药 ; 微丸 ; 体外释药中图分类号 :R283.6 文献标志码 :A 文章编号 : (11) Preparation and in vitro release evaluation of ph-based and time-lag type pellets of emodin for colon-specific drug delivery YE Xiao-li 1, WANG Xuan-shen 2, WANG Bin-hui 1, WEI Ying-hui 1, FENG Jian 1, BAO Qiang 1, LI Fan-zhu 1 1. College of Pharmaceutical Science, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 353, China 2. Department of Pharmacy, the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 1127, China Abstract: Objective To prepare ph-based and time-lag type pellets of emodin for colon-specific drug delivery and to investigate the prescription factor of pellets release behavior in vitro. Methods The centrifugal granulation and powder layering techniques were applied to preparing the emodin-loaded pellets. Then ph-based and time-lag type pellets for colon-specific delivery were obtained, with Eudragit RL 3D as inner time-lag layer and Eudragit FS 3D as outer ph-dependent layer, respectively. The release curves were analyzed by simulating factor (f 2 ) and in vitro emodin release behaviors of coated pellets were investigated. Results The optimum coating liquid formulation of time-lag layer was 5% weight gains of Eudragit RL 3D, % pore-forming agent amount of HPMC, 5% anti-plastering aid amount of talcum, and 15% plasticizer amount of triethy citrate (TEC). The optimum coating liquid formulation of ph-dependent layer was 4.6% weight gains of Eudragit FS 3D, 5% anti-plastering aid amount of talcum, and 5% plasticizer amount of TEC. The results of in vitro release showed that the accumulated release rates of the ph-based and time-lag type pellets of emodin for colon-specific drug delivery were less than 1% in the artificial succus gastricus and intestinal juice, and complete release within 7 h was observed in the artificial colic juice, which indicated the obvious features of colon-specific delivery. Conclusion The ph-based and time-lag type pellets of emodin for colon-specific drug delivery are prepared using time-lag and ph-dependent layers by changing their coating levels. Key words: emodin; ph-based and time-lag type; colon-specific drug delivery; pellets; in vitro release 收稿日期 : 基金项目 : 浙江省自然科学基金杰出青年团队项目 (R7722); 浙江中医药管理局重点项目 (7ZA1); 浙江省大学生科技成果推广项目 (671327) 作者简介 : 叶晓莉 (1986 ), 女, 浙江省杭州市人, 在读硕士研究生, 研究方向为药物新剂型与新技术研究 Tel: (571) @qq.com * 通讯作者李范珠 Tel: (571) Fax: (571) lifanzhu@zjtcm.net

2 1957 大黄素 (emodin) 是从蓼科植物虎杖 Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc. 或掌叶大黄 Rheum palmatum L. 中提取的蒽醌类有效成分, 能有效抑制血管内皮生长因子受体酪氨酸激活酶, 从而抑制人结肠癌 HT-29 细胞, 可治疗结肠癌, 现已广泛用于临床 [1-3] 然而大黄素体内消除半衰期短, 未能到达结肠部位就已被吸收代谢, 在一定程度上阻碍了其治疗结肠部位疾病口服结肠定位释药系统 (oral colon-specific drug delivery system,ocdds) 是一种可避免药物口服后在胃十二指肠空肠和回肠前端释放, 到达回盲部位再释药, 从而发挥局部或全身治疗作用的一种新型释药系统 [4-6] 微丸作为多单元剂型, 具有受生理因素影响小胃肠道分布广与结肠黏膜接触面积大停留时间长等优点, 是 OCDDS 的优良剂型 [7] 将大黄素制成口服结肠定位释药微丸, 可显著提高病变部位的药物浓度, 减少用药剂量, 提高疗效, 降低不良反应目前结肠定位释药系统的设计主要基于 4 种机制, 即 ph 依赖型时间依赖型酶控型及压力触控型 [8-9], 但单纯利用 1 种机制由于受到胃排空时间胃肠道 ph 变化等因素的影响, 往往难以达到满意的结肠定位效果 [1-11] 本实验综合运用时滞效应和 ph 依赖效应设计大黄素口服结肠定位微丸, 以实现良好的结肠定位效果采用离心造粒包衣技术制备了大黄素结肠定位微丸, 并以体外释放度为评价指标, 对影响释药的包衣处方因素进行了考察 1 仪器与材料 LLB 型离心流动型包衣造粒机 ( 成都永泰制药化工机械厂 ),ZRS 6G 智能溶出试验仪 ( 天津天大天发科技有限公司 ),Agilent 1 高效液相色谱仪 ( 美国 Agilent 公司 ),FJ 高速分散均质机 ( 上海标本模型厂 );CJY 3 脆碎度测定仪 ( 上海黄海药检仪器厂 ); 试验标准筛 ( 浙江上虞市华康化验仪器厂 ) 大黄素 ( 批号 LX-93-5, 质量分数为 95%, 成都农兴生物科技有限公司 ), 大黄素对照品 ( 批号 , 中国药品生物制品检定所 ), Eudragit RL 3D( 批号 G3156) 和 Eudragit FS 3D( 批号 G93653, 德国 Rohm 公司 ); 微晶纤维素空白丸芯 ( 自制, 批号 9124); 羟丙基甲基纤维素 (HPMC, cps, 上海 Colorcon 公司 ); 滑石粉 (1 25 目, 批号 95, 上海昌为医药辅料技术有限公司 ); 柠檬酸三乙酯 (TEC, 批号 aky-933, 德国 Warck 公司 ); 聚山梨酯 (P-, 批号 74, 成都市科龙化工试剂厂 ); 其他试剂均为分析纯 2 方法与结果 2.1 大黄素 HPLC 分析方法建立色谱条件色谱柱为 Diamonsil C 18 柱 (15 mm 4.6 mm,5 μm), 流动相为甲醇 -.1% 磷酸溶液 (83 17), 体积流量 1. ml/min, 检测波长 254 nm, 柱温 25, 进样量 1 µl 专属性按色谱条件, 样品与大黄素对照品在相应位置上有相似的吸收峰, 而空白对照则无, 表明杂质对测定无干扰色谱图见图线性关系考察精密称取大黄素对照品 3 份, 分别置 ml 量瓶中, 分别加含 1.5% P- 的 ph 1.2 HCl 溶液 ph 6.8 磷酸缓冲液 (PBS) 及 ph 7.4 PBS 适量, 超声溶解, 定容至刻度, 摇匀, 作为储备液精密移取储备液 ml 置 1 ml 量瓶中, 分别加含 1.5% P- 的 ph 1.2 HCl 溶液 ph 6.8 及 ph 7.4 PBS 定容至刻度, 摇匀,.45 µm 微孔滤膜滤过取续滤液按项下色谱条件测定, 以峰面积 (Y) 为纵坐标, 质量浓度 (X) 为横坐标进行线性回归, 得回归方程分别为 ph 1.2 HCl 溶液 :Y= X(r=.999 5) ph 6.8 PBS:Y= X(r=.999 9) ph 7.4 PBS:Y= X(r=.999 9); 结果表明 ph 1.2 HCl 溶液 ph 6.8 PBS ph 7.4 PBS 分别在 1.~. 1.2~ ~. μg/ml 线性关系良好精密度试验精密称取大黄素对照品适量, 分别加入含 1.5% P- 的 ph 1.2 HCl 溶液 ph 6.8 及 ph 7.4 PBS, 制备高中低 3 种质量浓度 (ph 1.2 HCl μg/ml;ph 6.8 PBS μg/ml;ph 7.4 PBS μg/ml) 对照品溶液, 分别进样 1 μl, 考察日内和日间精密度结果表明日内精密度 (n=5) 分别为 ph 1.2 HCl 1.57% 1.64% 1.23%;pH 6.8 PBS 1.41% 2.1% 1.76%;pH 7.4 PBS 1.95% 1.75% 1.59% 日间精密度(n=5) 分别为 ph 1.2 HCl 2.1% 1.91% 1.87%;pH 6.8 PBS 2.11% 1.81% 1.76%;pH 7.4 PBS 2.24% 1.85% 1.68% 方法回收率精密称取大黄素对照品适量, 分别加入含 1.5% P- 的 ph 1.2 HCl ph 6.8 及 ph

3 1958 * * A B C I * * A B C II * * III A B C t / min A- 空白 B- 对照品 C- 样品 * 大黄素 A-blank B-reference substance C-sample *emodin 图 1 大黄素在 1.5% P- 的 ph 1.2 HCl(I) ph 6.8 PBS(II) ph 7.4 PBS(III) 溶液中的 HPLC 色谱图 Fig. 1 HPLC chromatograms of emodin in 1.5% P- of ph 1.2 HCl (I), ph 6.8 PBS (II), and ph 7.4 PBS (III) solutions 7.4 PBS, 制备高中低 3 种质量浓度 (ph 1.2 HCl μg/ml;ph 6.8 PBS μg/ml;ph 7.4 PBS μg/ml) 的供试品溶液, 按项下色谱条件进样, 分别记录峰面积并代入标准曲线方程计算大黄素质量浓度, 以测定量与加入量之比计算方法回收率大黄素在高中低 3 种质量浓度中的平均回收率分别为 (98.81±2.11)% (12.44±1.57)% (98.54± 1.98)%(n=5) 2.2 载药微丸制备取 32~ 目微晶纤维素空白丸芯 g, 置离心造粒包衣机内, 加大黄素 ( 目 ), 以 5% HPMC 水溶液为黏合剂, 采用粉末层积法载药仪器开启参数为 : 主机转速 r/min, 浆泵转速 12 r/min, 喷气流量 14 L/min, 喷气压力.3 MPa 待载药微丸长至 18~24 目时继续抛光 5 min, 开启物料口, 取出成品, 干燥 2 h, 标准筛筛分 18~24 目微丸 2.3 包衣微丸制备时滞层 ( 内层 ) 包衣液的配制将 Eudragit RL 3D 加入到适量 ( 约占溶液总体积的 %) 蒸馏水中, 搅匀, 作为 A 相 ; 在剩余蒸馏水中加入柠檬酸三乙酯 (TEC) 致孔剂和滑石粉, 用高剪切匀浆机匀化 1 min, 搅拌至室温, 作为 B 相将 B 相缓缓倾入 A 相中, 室温下搅拌 3 min, 目筛滤过, 得固含量为 15% 的时滞层包衣液 ph 依赖层 ( 外层 ) 包衣液的配制将 Eudragit FS 3D 加入到适量 ( 约占溶液总体积的 %) 蒸馏水中, 搅匀, 作为 A 相 ; 在剩余蒸馏水中加入 TEC 滑石粉, 用高剪切匀浆机匀化 1 min, 搅拌至室温, 作为 B 相将 B 相缓缓倾入 A 相中, 室温下搅拌 3 min, 目筛滤过, 得固含量为 % 的 ph 依赖层包衣液时滞微丸包衣取 5 g 载药微丸, 置离心造粒包衣机内, 开启设备仪器开启参数为 : 主机转速 r/min, 喷气压力.3 MPa, 浆泵转速 9. r/min, 包衣温度 35 包衣过程中持续搅拌包衣液, 包衣结束后, 塑化 12 h, 筛分出 18~24 目微丸, 即得时滞层微丸 ph 依赖微丸包衣称取适量时滞层微丸, 置离心造粒包衣机内, 按项下时滞微丸包衣的工艺参数开启仪器包衣过程中持续搅拌包衣液, 包衣结束后, 塑化 6 h, 筛分出 18~24 目微丸, 即得 ph 依赖 - 时滞型大黄素结肠定位微丸

4 体外释放度测定按中国药典 1 年版二部附录 XC 转篮法测定精密称取一定量微丸 ( 约相当于含大黄素 5 mg), 置于 9 ml 释放介质中, 转速为 r/min, 温度 (37±.5), 释放介质分别为含 1.5% P- 的 ph 1.2 HCl(~2 h) ph 6.8 PBS(2~5 h) 和 ph 7.4 PBS(5~12 h), 定时取液 2 ml( 同时补加同温同体积介质 2 ml),.45 μm 微孔滤膜滤过, 取续滤液按项色谱条件测定, 计算大黄素累积释放率, 采用相似因子 (f 2 ) 法对释药曲线进行评价 :f 2 值在 5~ 时释药行为无显著差异,f 2 值小于 5 时释药行为存在显著差异 [12] 2.5 包衣处方因素对微丸体外释药影响时滞层包衣增重对时滞微丸体外释药的影响制备时滞层包衣增重分别为 3% 5% 和 7% 的时滞微丸, 测定累积释放率, 绘制释药曲线, 结果见图 2 随着包衣增重的增加, 微丸释药速率减慢这是因为包衣膜厚度增加, 不但降低了介质向包衣膜内的渗透速率, 而且增加了包衣膜的抗张强度经 f 2 法检验, 释药曲线存在显著差异 (f 2 分别为 , 均小于 5) 表明时滞层包衣增重对时滞微丸体外释药具有显著影响当包衣增重为 3% 时, 时滞不明显, 原因可能是还未形成完整的时滞层当包衣增重为 5% 时,2 5 h 内的累积释放率分别 73.1% 91.5%,1 h 内基本释放完全, 释药曲线呈现较好的时滞效果, 故选择包衣增重量为 5% Fig. 2 增重 3% 增重 5% 增重 7% 图 2 不同包衣增重时滞微丸的释药曲线 Release curves of time-lag pellets with different weight gains in coating levels 致孔剂种类和用量对时滞微丸体外释药的影响确定包衣增重为 5%, 以 HPMC(5 cps) 及 PVP-K3 作为致孔剂, 分别将相当于聚合物量 % 的 HPMC 及 PVP-K3 加入包衣液中进行包衣, 对同一批素丸进行包衣, 测定累积释放率, 绘制释药曲线, 结果见图 3 经 f 2 法检验, 释药曲线无显著差异 (f 2 为.67, 大于 5), 均可以达到需要的时滞效果, 且释药平稳无突释现象但由于 PVP-K3 的黏性较 HPMC 大, 在包衣过程中微丸之间容易粘连因此, 选择 HPMC 作为致孔剂 Fig 图 3 不同致孔剂时滞微丸的释药曲线 Release curves of time-lag pellets with different pore-forming agents HPMC PVP-K3 确定 HPMC(5 cps) 为致孔剂, 加入分别相当于包衣液处方中聚合物量 3% % % 的 HPMC, 制备时滞微丸, 测定累积释放率, 绘制释药曲线, 结果见图 4 经 f 2 法检验, 释药曲线存在显著差异 (f 2 分别为 , 均小于 5) 当 HPMC 的加入量达 % 时, 微丸前期释药过快 (2 h 释放 81.6%) 原因可能是致孔剂的量增加到一定程度时, 包衣膜上形成的孔道过多, 从而引起包衣膜的破裂, 导致药物突释而无法达到所需的时滞效果 ; 加入量为 3% 时,1 h 累积释放率仅为 77.4%, 释放不完全因此, 选择 HPMC 的用量为 % ph 依赖层包衣增重对包衣微丸释药的影响制备 ph 依赖层包衣增重分别为 2% 3% 4.6% 6% 和 7% 的包衣微丸, 测定累积释放率, 绘制释药曲线, 结果见图 5 随着包衣增重的增加,pH 依赖 - 时滞型微丸的释药速率逐渐减慢, 当包衣增重量至 4.6% 时,2 5 h 内的累积释放率分别为 2.5% 12.3%,12 h 累积释放率为 95.1%, 释药曲线符合结肠定位释药的要求因此, 选择 ph 依赖层包衣增重为 4.6% 增塑剂用量对包衣微丸释药影响分别将占包衣液处方中聚合物量 2% 5% 1% 的 TEC 加入

5 19 Fig. 4 Fig. 5 % HPMC % HPMC 3% HPMC 图 4 不同用量 HPMC 时滞微丸的释药曲线 Release curves of time-lag pellets with different amounts of HPMC 图 5 不同包衣增重包衣微丸的释药曲线 Release curves of coated pellets with different weight gains in coating levels 增重 2% 增重 3% 增重 4.6% 增重 6% 增重 7% 到包衣液中, 制备包衣微丸, 测定累积释放率, 绘制释药曲线, 结果见图 6 随着增塑剂用量增加, 释药时滞显著延长, 当加入增塑剂用量为 2% 时, ph 依赖 - 时滞型微丸 5 h 内释放了 3.1%; 而当增塑剂用量达到 5% 或 1% 时, 微丸 5 h 内累积释放率分别为 12.3% 和 11.4%,12 h 内累积释放率分别为 94.6% 和 91.3% 经 f 2 法检验,2% 和 5% 及 2% 和 1% TEC 用量释药曲线存在显著差异 (f 2 分别为 , 均小于 5),5% 和 1% TEC 用量释药曲线无显著差异 (f 2 为 71.33, 大于 5) 但是当 TEC 用量为 1% 时, 包衣过程中枪头易堵塞, 微丸之间易粘连聚结, 影响收率, 增加了包衣操作的难度, 而当 TEC 用量为 5% 时, 包衣效果理想, 过程易于控制因此选择增塑剂的用量为 5% 抗黏剂滑石粉用量对包衣微丸释药影响分别将占包衣液处方中聚合物量的 % 5% % 的滑石粉加入到包衣液中进行包衣, 测定累积释放率, 绘制释药曲线, 结果见图 7 经 f 2 法检验, 释药曲线无显著差异 (f 2 分别为 , 均大于 5) 但当滑石粉用量较低时, 包衣过程中微丸之间易粘连, 致使包衣膜形成不均匀, 导致药物释放加快 ; 用量为聚合物量的 % 时, 易堵塞枪头 ; 而当滑石粉用量为 5% 时, 包衣过程中包衣微丸未发生粘连, 形成的衣膜光滑完整, 药物释放平稳因此, 选择滑石粉用量为 5% Fig. 7 2% TEC 5% TEC 1% TEC 图 6 不同用量 TEC 包衣微丸的释药曲线 Fig. 6 Release curves of coated pellets with different amounts of TEC 图 7 不同用量滑石粉包衣微丸的释药曲线 Release curves of coated pellets with different amounts of talcum % 滑石粉 5% 滑石粉 % 滑石粉 2.6 包衣微丸重现性试验以确定的最佳包衣处方制备 3 批样品, 测定累积释放率, 绘制释药曲线, 结果见图 8 3 批样品在 2 5 h 内的累积释放率分别为 3.3% 3.5% 3.6%, 13.% 12.7% 14.%,12 h 内的累积释放率分别为 94.% 94.6% 95.1% 经 f 2 法检验, 释药曲线间无显著差异 (f 2 分别为 , 均大于 5), 表明 3 批样品体外释放度重现性良好, 批间差异小, 工艺稳定可行

6 1961 Fig. 8 批号 9121 批号批号图 8 3 批结肠定位微丸的释药曲线 Release curves of three batches of colon-specific pellets with same membrane coating 3 讨论本实验应用离心造粒包衣机的造粒技术制备了大黄素载药微丸, 并采用离心造粒包衣机的包衣技术在载药微丸表面依次包衣内层时滞层 (Eudragit RL 3D) 和外层 ph 依赖层 (Eudragit FS 3D), 使载药包衣在同一台设备内完成本实验制备得到的微丸批间差异小, 工艺重现性好, 表明采用离心造粒包衣技术可以实现一步制备膜控靶向微丸而且采用离心造粒包衣机制备微丸时还具有操作时间短成本低操作灵活包衣均匀可自动化操作适合工业化大生产等优点大黄素为难溶性药物, 常规释放介质难以满足漏槽条件美国德国等国药典推荐使用表面活性剂使难溶性药物在释放介质中达到漏槽条件 [13-14] 本实验选择了十二烷基硫酸钠 (SDS) 及 P- 作为增溶剂研究发现, 在人工胃肠液中加入 SDS, 室温下溶液析出絮状物, 易影响释放度测定的准确性 ; 而在人工胃肠液中加入含 1.5% P-, 室温下溶液澄清且能满足漏槽条件, 故选择含 1.5% P- 作为增溶剂本实验以聚合物水分散体作为包衣材料, 克服了使用有机溶剂配制包衣液导致的易燃易爆以及有机溶剂残留等缺点在前期研究中, 单独使用中等渗透性 (Eudragit NE 3D) 或低渗透性 (Eudragit RS 3D) 为时滞层包衣材料时, 包衣微丸 5 h 内累积释药量过少 (<25%) 这可能与两种包衣材料在包衣薄膜表面形成的孔道直径过小有关, 使得药物很难从孔道渗透出来因此, 本实验以高渗透性 Eudragit RL 3D 水分散体作为内层包衣材料, 并在包衣液中加入一定量致孔剂进一步来增加包衣膜通透性, 以获得释药速率理想的时滞微丸由于胃肠道 ph 呈现梯度性, 本实验制备的 ph 依赖 - 时滞型包衣微丸分别是基于人体消化道的 ph 和转运时间等生理特征而设计的 ph 依赖层在达到特定 ph 值即开始溶解, 暴露时滞层, 时滞层包衣膜中的水溶性高分子材料遇水溶解, 形成孔道, 此时药物在渗透压驱动下缓慢扩散释放 [15], 起到结肠定位释放药物作用利用 ph 依赖 - 时滞型机制制备的微丸可实现在胃及上消化道小肠部位基本不释药, 到达回盲部及结肠部位碱性条件下 ph 依赖层溶解内层时滞层防止药物发生突释, 呈现一定时滞效应, 待微丸顺利通过回盲部到达结肠后开始缓慢持续释放药物克服了胃排空时间差异大对制剂释放的不良影响, 保证微丸在结肠部位有效释放, 提高了药物的生物利用度体外释药研究表明, 本实验研制的 ph 依赖 - 时滞型大黄素结肠定位微丸具有较好的结肠定位效果, 但其在体内结肠定位特性还有待于进一步深入研究参考文献 [1] 王青, 周婷, 周联, 等. 大黄素对 HT-29 细胞 IL-8 分泌及 NF-κB 活化的影响 [J]. 中国药理学通报, 7, 23(11): [2] 张文生, 李锋, 鲍军强, 等. 大黄素对 LoVo 细胞水通道蛋白 2 表达的调节效应 [J]. 中草药, 8, 39(5): [3] Wang X Y, Cai S G, Wu Y F, et al. Inhibition of emodin on LPS-induced nitric oxide generation by suppressing PLC-γ phosphorylation in rat peritoneal macrophages [J]. Chin Herb Med, 1, 2(3): [4] Friend D R. New oral delivery systems for treatment of inflammatory bowel disease [J]. Adv Drug Deliv Rev, 5, 57(2): [5] 杨明, 谢兴亮, 马鸿雁, 等. ph 依赖型愈肠宁结肠靶向片的制备及体内外释放评价 [J]. 中草药, 6, 37(5): [6] 许海玉, 张铁军, 赵平, 等. 中药缓控释制剂的研究现状及研发思路 [J]. 药物评价研究, 1, 33(1): [7] Yang L B, Chu J S, Fix J A. Colon-specific drug delivery: new approaches and in vitro / in vivo evaluation [J]. Int J Pharm, 2, 235(1/2): [8] Nugent S G, Kumar D, Rampton D S, et al. Intestinal luminal ph in inflammatory bowel disease: possible determinants and implications for therapy with aminosalicylates and other drugs [J]. Gut, 1, 48(4):

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图对片剂累积释放度的影响

图对片剂累积释放度的影响岳红坤常明游雅邱树虹王婧乔宇石家庄学院化工学院河北石家庄为筛选盐酸小檗碱胃漂浮片的处方并评价其漂浮和体外释放特性根据辅料性质及制剂质量要求通过单因素实验及正交试验确定影响盐酸小檗碱胃漂浮片性能的主要参数确定了最优处方采用干粉直接压片制得盐酸小檗碱胃漂浮片在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度并用紫外可见分光光度法检测其释药量优选的处方为每片含碳酸氢钠羧甲基淀粉钠聚乙二醇

1956 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷第 10 期 2011 年 10 月 药剂与工艺 ph 依赖 - 时滞型大黄素结肠定位微丸的制备及体外释药研究 叶晓莉 1, 王选深 2, 王彬辉 1, 魏颖慧 1, 冯健 1, 包强 1, 李范

1956 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷第 10 期 2011 年 10 月药剂与工艺 ph 依赖 - 时滞型大黄素结肠定位微丸的制备及体外释药研究叶晓莉 1, 王选深 2, 王彬辉 1, 魏颖慧 1, 冯健 1, 包强 1, 李范