中国药师 年第 卷第 期 C P V N DPL型 器仪表有限公司 流化床包衣设备 M 蠕动泵 重庆精工制药机械有限责任公司 MP 隔 离 层 丸 芯 的 制 备 配 制 浓 度 为 w 的 HPMCE溶液作为兰索拉唑载药微丸的 常州普瑞流体技术有限公司 BP S电子天平 德国赛多利斯集团公司 八冲

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1 www 兰索拉唑肠溶微丸型口崩片的制备研究 陈志龙 摘 要 曾媛 郝林 陶志强 余洁 刘辉 解放军武汉总医院药剂科 武汉 目的 制备兰索拉唑肠溶微丸并压制成口崩片评价耐酸性和释放度 方法 采用流化床包衣法制备兰索拉唑肠溶 D 和丙烯酸树脂 NE D配比 增塑剂用量和压片主压力对兰索拉唑肠溶微丸型口崩片的耐酸 微丸考察了丙烯酸树脂 L 性和释放度的影响并采用 相似因子法评价了自制兰索拉唑肠溶微丸型口崩片与市售制剂的体外释放相似性 结果 选用 μ载药隔离层增重为 丙烯酸树脂 L D 和丙烯酸树脂 NE D配比为 微晶纤维素丸芯平均粒径为 增塑剂用量为 压片主压力为 k N制备的兰索拉唑肠溶微丸在压片过程中肠溶衣膜未发 肠溶衣包衣增重为 说明两种制剂体外释放行为相似 结论 生破裂表现出良好的耐酸性与市售制剂的体外释放度相比 相似因子值大于 本研究制备的兰索拉唑肠溶微丸型口崩片的耐酸性较好与市售制剂相比体外释放相似性较高可进一步放大生产 关键词 兰索拉唑 肠溶微丸 口崩片 耐酸性 释放度 文献标识码 A 中图分类号 R X 文章编号 S P L E P O D T C Z Z Y H L T Z q YJ L H D P W G H PLA W C ABSTRACT Oj T M L w w T w R T w μ w w w w w j w k NL T k w T w C L w KEYWORDS L E O A I 属于第二代质子泵抑制 兰索拉唑 R K ATP酶 药主要通过抑制胃壁细胞表面的 H 来抑制胃酸的分泌 兰索拉唑微丸型口崩片 商 销售的兰索拉唑肠溶微丸型口崩片作为参比制剂进 行仿制并以体外释放度方法来评价自制制剂与市 售制剂的体外释放相似性为自制制剂的处方和工 艺开发提供依据 是由日本武田药品工业 品名 普托平规格 年在我国申请上市销 株式会社开发的产品于 仪器与材料 售临床上用于治疗非糜烂性胃食管反流病相关的 胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎 本研究以上市 仪器 UV 型紫外可见分光光度计 上海精密仪 通讯作者 刘辉 T E 櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊 陈大为鄢璐乔明曦等多西他赛 H敏感嵌段共聚物胶束 药学学报 的制备 J M NF SC M Q C PVP J EJ β P B Nk PA ALYD w J JC R 李海春祁静波肖辉等塞来昔布自微乳化释药系统的制备 医药导报 及体内外评价 J 王敏杨益民塞来昔布固体脂质纳米粒的制备及其在大鼠体 中国医院药学杂志 内的药动学 J 李秋艳戴艳荣塞来昔布纳米结构脂质载体的制备及大鼠组 中国药师 织分布研究 J 周祥富巫翠萍孙鸿花塞来昔布脂质体的制备及其抗肿瘤活 中国医院药学杂志 性 J 陈芳李娟聚合物胶束载药制备方法研究进展 J 亚太传统 医药 收稿 修回

2 中国药师 年第 卷第 期 C P V N DPL型 器仪表有限公司 流化床包衣设备 M 蠕动泵 重庆精工制药机械有限责任公司 MP 隔 离 层 丸 芯 的 制 备 配 制 浓 度 为 w 的 HPMCE溶液作为兰索拉唑载药微丸的 常州普瑞流体技术有限公司 BP S电子天平 德国赛多利斯集团公司 八冲旋转式压片机 上 隔离层衣 隔离层包衣工艺参数 进风温度为 雾 化 压 力 为 MP 风 机 频 率 为 G 智 能 溶 出 仪 海天祺 制 药 机 械 有 限 公 司 ZRS 天津天大天发科技有限公司 YD 智能片剂硬 喷液速度控制在 物料温度为 H 在载药操作过程中根据物料状态随时 S P片 度仪 天津市精拓仪器科技有限公司 FAB 剂脆碎度检查仪 天津天大天发科技有限公司 调整各工艺参数 包衣结束后将微丸过 目筛网 备用 整粒微丸放置在 烘箱中干燥 材料 肠 溶 层 微 丸 的 制 备 采 用 丙 烯 酸 树 脂 LD 和丙烯酸树脂 NED作为肠溶衣材料制 兰索拉唑 原料药湖南如虹制药有限公司批 含量 羟丙基纤维素 SS L日 号 N 药用 本信越化学工业株式会社批号 微晶纤维素微丸丸芯 杭州高成生物营养技术有限 羟 公司平均粒度 μ批号 碳 丙甲基纤维素 E陶氏化学批号 PD 酸镁 成都华邑药用辅料制造有限责任公司批号 低取代羟丙基纤维素 LH 日本信越化 丙 烯 酸 树 脂 学工业 株 式 会 社批 号 G LD 赢 创 德 固 赛 中 国 投 资 有 限 公 司批 号 备兰索拉唑肠溶微丸 包衣工艺操作如下 将处方 量滑石粉和柠檬酸三乙酯加入到水中充分搅拌分 D 和丙 散均匀将配制不同比例丙烯酸树脂 L 烯酸树脂 NED水分散体缓缓加入到上述混悬液 并在包衣过程中应持续搅拌 中 搅拌分散 肠溶衣包衣工艺参数 进风温度为 雾化 MP 风机频率为 H 喷液速度 压力为 物料温度为 控制在 N 丙烯酸树脂 NE D 赢创德固赛中国投 在载药操作过程中根据物料状态随时调整各工艺参 目筛网整粒微丸放置 数 包衣结束后将微丸过 F 柠檬酸三乙酯 蚌埠 资有限公司批号 滑石粉 丰原涂山制药有限公司 批号 烘箱中熟化 备用 在 口崩片的制备 按照表 称取处方量的兰 攸县 滑 石 粉 厂批 号 直 压 型 甘 露 醇 M德国默克公司批号 M 微晶纤维 索拉唑肠 溶 微 丸 直 压 型 甘 露 醇 微 晶 纤 维 素 L HPC和 PVPP加 入 到 试 验 室 型 三 维 混 合 器 中 KG 旭 化 成 株 式 会 社批 号 素 C 交联聚维酮 PVPPXL 亚什兰投资 条件下混合 达到均匀混合再加入处方 混合 将总混 量的硬脂酸镁设置 物料加入到 冲旋转压片机中压片 压片机转速为 硬脂酸镁 山东聊城阿 有限公司批号 F 华制药有限公司批号 饲料器转速为 压片主压 方法与结果 兰索拉唑肠溶微丸型口崩片的制备工艺 N选择直径为 平冲冲模理论 力为 k 片剂硬度控制在为 N进行 片重为 载药丸芯的制备 压片操作 采用微晶纤维素丸芯载 药法制备兰索拉唑载药微丸具体操作如下 称取 HPCS SL均匀分散到 纯化水中搅拌 兰索拉 分散溶解形成均匀透明溶液 称取 碳酸 唑分散到上述溶液中搅拌溶解 依次将 L HPC分散到上述溶液中搅拌分散均 镁和 匀 称取 微晶纤维素空白丸芯 丸芯直径在 μ 之间 加入到流化床内预热 表 兰索拉唑肠溶微丸型口崩片处方组成 处方组成 肠溶微丸 直压型甘露醇 M 微晶纤维素 KG L HPC PVPP 硬脂酸镁 片重 单位用量 所占比例 后进行底喷载药操作载药工艺参数 进风温度为 雾化压力为 MP 风机频率为 崩解时限测定 年版四部通则 崩解时 按照中国药典 H 喷液速度控制在 物料温 限检查法操作崩解测试仪参数设置 往复频率为 次水浴温度为 ± 取兰索拉唑肠溶微 在载药操作过程中根据物料状态 度为 随时调整各工艺参数 载药结束后收集所有载药丸 芯过 目筛网整粒载药微丸放置在 烘箱中 备用 干燥 丸型口崩片 片分别置崩解测试仪吊篮的玻璃管 中每支玻璃管中管放入 片启动崩解仪进行测 定观察片剂完全崩解时间并记录要求口崩片在

3 www 内完全崩解 释放度的测定 参照 FDA推荐的兰索拉唑肠溶微丸型口崩片 年 的释放度测定方法 本研究采用中国药典 第二法 桨法 装置测定释放度 版四部通则 L 盐 测定条件如下 ①耐酸性测定介质 介质温度 ± 酸溶液介质体积 ± 时取样测定药物 转速 含量评价制剂的耐酸性 ②微丸耐酸性考察完成后 L 盐酸溶液立即放入到 H 磷 弃去 可有效降低微丸在压片过程中衣膜的破损防止微 丸在巨大外力压缩后衣膜破裂药物发生突释 D 和丙烯 因此需要对肠溶层中丙烯酸树脂 L D的配比进行考察 按照肠溶层包衣 酸树脂 NE 的微丸进行包 工艺操作对隔离层包衣增重为 D 和丙烯酸树脂 NED 肠溶衣丙烯酸树脂 L 四个水平并按照 配比分别为 兰索拉唑肠溶微丸型口崩片处方压片测定肠溶微 所示 丸的耐酸性和释放度结果如图 L 十二烷基硫酸钠 释放 酸盐缓冲液 含 介质温 介质中释放度测定介质 介质体积 ± 转速 ± 分别在 度 取样 过 μ微孔 滤膜计算累积释放度 兰索拉唑包衣微丸处方优化 隔离层增重优化 丙烯酸树脂 L D 含 有羧酸基团兰索拉唑对酸不稳定易发生降解反 为防止丙烯酸树脂 LD 与兰索拉唑发生 相互作用需要在载药层和肠溶层之间中增加隔离 应 和 NED不同配比对 图 LD 肠溶微丸耐酸性的影响 层 按照隔离包衣工艺操作对载药微丸包隔离衣 隔离 层 分 别 增 重 约 为 后再包肠溶层 将 批载药肠溶微 ± 条件下分别在 丸放置到加速试验 个月取样观察并检测考察隔 离层增重对药物的保护作用试验结果见表 表 隔离层增重优化试验结果 隔离层包 衣增重 个月 个月 个月 ± 暗黑色 红色 黑色 ± 红色 红色 红色 ± 红色 淡红色 红色 ± 淡红色 ± 淡红色 ± 白色 ± 白色 ± 白色 ± 白色 ± 白色 ± 白色 ± 白色 表示未检测 注 由加速试验结果可知隔离层可以有效防止药 物降解随着隔离层包衣增重的提高可以明显增加 和 NED不同配比对 图 LD 肠溶微丸释放度的影响 由耐酸性试验结果可知不同配比的丙烯酸树 和丙烯酸树脂 NED制备的兰索拉唑 脂 LD 肠溶微丸 胶 囊 的 耐 酸 性 均 较 好 而 在 相 同 主 压 力 kn下随着丙烯酸树脂 LD 和丙烯酸树 D配比的降低兰索拉唑肠溶微丸型口崩片 脂 NE 的耐酸性提高药物释放量减小说明丙烯酸树脂 NED能够提高肠溶衣膜的韧性压片过程衣膜不 时微丸无 药物稳定性当隔离层增重到 变化 几乎无降低 因此确定隔离层包衣增 易发生破裂提高微丸的耐酸性 由释放度试验结 D 和 丙 烯 酸 树 脂 果可知随 着 丙 烯 酸 树 脂 L 重为 肠溶层配比优化 NED配比的降低兰索拉唑肠溶微丸型口崩片的 D 采用丙烯酸树脂 L 和丙烯酸树脂 NED作为肠溶衣制备兰索拉唑 释放度降低这是由于丙烯酸树脂 NED形成不溶 性膜阻碍药物释放 综合考虑肠溶微丸的耐酸性 含有羧基在 H 肠溶微丸 丙烯酸树脂 LD 大于 的溶液中溶解可以有效地保护药物在胃液 D 和丙烯酸树脂 和释放度选择丙烯酸树脂 L NED配比为 作进一步考察 的延展性不 环境中降解 丙烯酸树脂 LD 强需要加入丙烯酸树脂 NED增加衣膜的韧性 肠溶层增重优化 包衣增重对兰索拉唑肠 溶微丸的耐酸性和释放度具有较大影响 肠溶衣增

4 中国药师 年第 卷第 期 C P V N 重较低时微丸在胃酸环境中不能起到保护药物的 作用药物容易发生降解 肠溶衣增重较大时微丸 用量相当于聚合物重量的 并按照兰索拉唑肠溶微丸型口崩片处方压 在进入肠道内不能够完全释放影响药物释放 采 和丙烯酸树脂 NE D配比 用丙烯酸树脂 LD 片测定肠溶微丸的耐酸性和释放度结果如图 所示 作为肠溶衣制备兰索拉唑肠溶微丸肠溶衣 为 四个水 增重分别为 平并按照兰索拉唑钠肠溶微丸型口崩片处方压片 所 测定肠溶微丸的耐酸性和释放度结果如图 示 图 增塑剂用量对肠溶微丸耐酸性的影响 图 包衣增重对肠溶微丸耐酸性的影响 图 增塑剂用量对肠溶微丸释放度的影响 由耐酸性试验结果可知不同用量的柠檬酸三 乙酯对兰索拉唑肠溶微丸胶囊的耐酸性无影响耐 酸性均较好 而在相同主压力 kn下随着柠檬 酸三乙酯用量的增加兰索拉唑肠溶微丸型口崩片 图 包衣增重对肠溶微丸释放度的影响 由耐酸 性 试 验 结 果 可 知肠 溶 衣 包 衣 增 重 为 和 的兰索拉唑钠肠溶微丸胶囊的耐 酸性均较好 而在相同主压力 kn下包衣增重 和 的兰索拉唑钠肠溶微丸型口崩片的耐 酸性较好药物释放量减小 由释放度试验结果可 知随着肠溶衣包衣增重的增加药物在前期释放度 降低但在后期基本释放完全 综合考虑肠溶微丸 的耐酸性和释放度选择肠溶衣包衣增重为 作 进一步考察 增塑剂用量优化 增塑剂可提高丙烯酸树 脂成膜材料的柔韧性有助于喷雾液滴在丸芯表面 铺展和相互结合有利于完整薄膜的形成 另外 增塑剂能降低丙烯酸树脂的成膜温度使丙烯酸树 脂中的聚合物乳胶粒在包衣操作温度下或在包衣后 热处理过程中融合成致密的薄膜 柠檬酸三乙酯性 质稳定是丙烯酸树脂包衣材料中最常用的增塑剂 因此本研究选择柠檬酸三乙酯作为肠溶衣层的增塑 剂 在包肠溶衣层过程中分别考察了柠檬酸三乙酯 的耐酸性提高药物释放量减小这是由于柠檬酸三 乙酯降低了肠溶衣膜的玻璃化转变温度提高了肠 溶衣膜的韧性保护了压片过程衣膜的完整性 由释放度试验结果可知随着柠檬酸三乙酯用量的 增加兰索拉唑肠溶微丸型口崩片的释放度出现降 低趋势这是由于随着柠檬酸三乙酯浓度的增加提 高了肠溶衣膜的内聚力 综合考虑肠溶微丸的耐酸 性和释放度选择柠檬酸三乙酯用量为聚合物总重 的 压片工艺优化 微丸压片的主要难题是如何保证肠溶微丸在压 片后包 衣 膜 的 完 整 性防 止 药 物 发 生 突 释 因 此需要对压片过程的压片主压力进行考察分别选 k N在五种主压力下制备口崩片 择 并按照兰索拉唑肠溶微丸型口崩片处方压片测定 肠溶微丸的脆碎度 耐酸性和释放度结果如图 所示 由压片试验结果可知随着压片主压力的增加 脆碎度降低在 kn主压力下脆碎度不符合质量标

5 www 型口崩片的耐酸性良好与参比制剂的体外释放度 说明两种制剂体外释放 相比 相似因子值大于 行为相似 讨论 微丸压片在现代制剂工业中属于难度较高 生 产条件要求比较苛刻的制剂工艺 在制剂开发过程 中需要对空白丸芯大小 衣膜种类及组成 填充剂以 及压片工艺进行系统的筛选 丸芯大小直接影响压 片混合物的混合均匀性如果丸芯较大混合物在压 片过程中容易发生分层 微丸衣膜必须有足够的延 图 不同主压力对口崩片的脆碎度和 展性在较大的压力下能够保持包衣膜完整不发生 破裂 同时需要选择可压性较好粒径大小与微丸相 耐酸性的影响 似并且在一定程度上能够缓解微丸衣膜破裂的填 充剂 压片工艺参数中的预压力 主压力 饲料器转 数 压片机转速均需要考察 本研究通过对包衣增 和丙烯酸树脂 NED的不 丙烯酸树脂 LD 重 同配比增塑剂用量压片主压力等几项关键的处方 因素和工艺参数进行了考察研究最终制备成与市 售制剂体外释放相似的兰索拉唑肠溶微丸型口崩 片为进一步工艺放大奠定基础 图 不同主压力对口崩片释放度的影响 参 准 脆碎度 耐酸性随着压片压力的增加而 降低在 kn主压力下药物释放量显著增加说明 考 文 献 刘波姚鸿萍临床常用质子泵抑制剂的研究进展 J 西北药 学杂志 在较高主压力下肠溶衣膜破裂较为严重 综合考虑 肠溶微丸的脆碎度 耐酸性和释放度选择主压力在 美国 FDA药物溶出度数据库 OB EL www kn范围内压片 S R 兰索拉唑肠溶微丸型口崩片体外释放相似性 张倩张晶周欣等兰索拉唑肠溶微丸胶囊的制备 J 中国 药房 比较 T RNP kpkr 通过试验优化最终确定兰索拉唑肠溶微丸包衣 丙烯酸树脂 L D 处方为 隔离层增重为 E J JAP T R 和丙烯酸树脂 NED 配比为 增塑剂用量为 同时在压片过程中控制压片主压力在 K S UDN J CK k NE C J D D I P kn范围之内 为了评价自制兰索拉唑肠溶微丸 张立超胡晋红李珍等渗透型丙烯酸树脂包衣控释膜中增 药学学报 塑剂的优选 J 型口崩片与市售制剂的体外释放相似性按照最优 包衣处方制备 批样品并与市售制剂比较体外释 L 放相似 性利 用 公 式 R 吉顺莉徐安保吴伟右旋雷贝拉唑钠肠溶微丸的制备及体外 中国药师 释放度考察 J 高春生梅兴国微丸压片技术的研究进展 J 中国药学杂志 T 计算相似因子 见表 收稿 修回 由试验结果可知自制 批兰索拉唑肠溶微丸 表 体外释放相似性对比试验数据 累计释放度 制剂类型 耐酸性 市售制剂 PD ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± PD ± ± ± ± ± PD ± ± ± ± ±

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图 对片剂累积释放度的影响 岳红坤 常明 游雅 邱树虹 王婧 乔宇 石家庄学院化工学院 河北石家庄 为筛选盐酸小檗碱胃漂浮片的处方并评价其漂浮和体外释放特性 根据辅料性质及制剂质量要求 通过单因素实验及正交试验确定影响盐酸小檗碱胃漂浮片性能的主要参数 确定了最优 处方 采用干粉直接压片制得盐酸小檗碱胃漂浮片 在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度 并用 紫外可见分光光度法检测其释药量 优选的处方为每片含 碳酸氢钠 羧甲基淀粉钠 聚乙二醇

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