01陈育德

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1 中华预防医学杂志 2018 年 5 月第 52 卷第 5 期 Chin J Prev Med,My 2018, Vol. 52, No 高危型 HPV DNA 单独检测及与薄层液基细胞学联合筛查对宫颈癌及宫颈高度病变的筛查效果比较赵雪莲热米拉热扎克胡尚英张莉徐小倩陈凤潘秦镜张询赵方辉摘要目的比较高危型 HPV DNA 单独检测 (HPV 单独检测 ) 及与薄层液基细胞学 (LBC) 联合筛查对宫颈癌及宫颈高度病变 (CIN2+) 的筛查效果方法在年, 中国医学科学院肿瘤医院分别与美国克利夫兰医学中心国际癌症研究署等机构合作, 开展了以 17 项人群研究为基础的宫颈癌筛查横断面研究, 采用整群抽样方法, 以我国 9 个省份中 5 个城市和 9 个农村地区共计名女性为研究对象, 所有研究对象均进行了 LBC HPV 检测分别比较各年龄组 HPV 单独检测及与 LBC 联合检测两种筛查方法对 CIN2+ 的筛查效果结果所有研究对象中,HPV 单独检测 CIN2+ 的检出率为 3.05%(879 例 ), 其与 LBC 联合检测 CIN2+ 的检出率为 3.13%(900 例 ); 灵敏度分别为 96.4% 和 98.7%(χ 2 =19.00,P); 特异度分别为 86.2% 78.8%(χ 2 = ,P); 受试者工作曲线面积 (AUC) 显示,HPV 单独检测优于其与 LBC 联合检测 (AUC 分别为 ;Z=6.16, P) 与 HPV 单独检测相比, 其与 LBC 联合检测 CIN2+ 的阴道镜转诊率提高 ( 分别为 16.5% 23.6%;χ 2 =132.00,P), 检出 1 例 CIN2+ 所需检测阴道镜个数也高于 HPV 单独检测 ( 分别为 5.4 和 7.6) 25~29 岁年龄组 HPV 单独检测 CIN2+ 的阴道镜转诊率 (10.9%,199 例 ) 是检出率 (1.3%,23 例 ) 的 8.7 倍, 而与 LBC 联合检测时阴道镜转诊率 (15.7%,288 例 ) 是检出率 (1.3%,23 例 ) 的 12.5 倍结论与 HPV 单独检测相比,HPV 与 LBC 联合检测对 CIN2+ 的筛查效果未明显提高, 成本效益不佳, 尤其是在低年龄组关键词宫颈上皮内瘤样病变 ; 宫颈癌 ; 高危型人乳头瘤病毒 DNA 检测 ; 薄层液基细胞学检测基金项目 : 国家自然科学基金 ( ) Comprison of screening performnce between primry high-risk HPV screening nd high-risk HPV screening plus liquid-bsed cytology cotesting in dignosis of cervicl precncerous or cncerous lesions Zho Xuelin *, Remil Rezhke, Hu Shngying, Zhng Li, Xu Xioqin, Chen Feng, Pn Qinjing, Zhng Xun, Zho Fnghui. * Deprtment of Epidemiology, Ntionl Cncer Center/Cncer Hospitl, Chinese Acdemy of Medicl Sciences nd Peking Union Medicl College, Beijing , Chin Corresponding uthor: Zho Fnghui, Emil: zhofngh@cicms.c.cn Abstrct Objective To evlute nd compre the screening performnce of primry high-risk HPV(HR-HPV) screening nd HR-HPV screening plus liquid-bsed cytology (LBC) cotesting in dignosis of cervicl cncer nd precncerous lesions (CIN2+). Methods We pooled 17 popultion-bsed cross-sectionl studies which were conducted cross Chin from 1999 to After obtining informed consent, ll women received liquid-bsed cytology(lbc)testing, HR-HPV DNA testing. Totlly women with complete LBC, HPV nd biopsy results were included in the finl nlysis. Screening performnce of primryhr-hpv DNA screening nd HPV screening plus LBC co-testing in dignosis of CIN2+ were clculted nd compred mong different ge groups. Results Among the whole popultion, the detection rtes of primry HR-HPV screening nd HR-HPV screening plus LBC co-testing re 3.05% (879 CIN2+) nd 3.13%(900 CIN2+), respectively. The sensitivity were 96.4% nd 98.7% (χ 2 =19.00, P), nd the HPV DOI: /cm.j.issn 作者单位 : 北京, 国家癌症中心 / 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院流行病学研究室 ( 赵雪莲热米拉热扎克胡尚英张莉徐小倩陈凤赵方辉 ), 细胞学室 ( 潘秦镜 ), 病理室 ( 张询 ) 通信作者 : 赵方辉,Emil: zhofngh@cicm.c.cn

2 470 中华预防医学杂志 2018 年 5 月第 52 卷第 5 期 Chin J Prev Med,My 2018, Vol. 52, No. 5 specificity were 86.2% nd 78.8% (χ 2 = , P), respectively. Ares under the receiver operting chrcteristic (ROC) curve (AUC) showed tht the primry HR-HPV screening performed better thn co-testing (AUC were nd 0.888; Z=6.16, P). Compred with primry HR-HPV screening, co-testing showed significntly higher colposcopy referrl rtes (16.5% nd 23.6%, respectively, χ 2 =132.00, P) nd the number of colposcopy exmintion for detecting per CIN2+ (5.4 nd 7.6, respectively).in the group ged 25-29, the colposcopy referrl rtes ws 8.7 (10.9%(199 cses) vs 1.3%(23 cses)) times s much s the detection rte of primry HR-HPV screening in dignosis of CIN2+, nd ws 12.5 (15.7% (288 cses) vs 1.3% (23 cses)) times s much s the detection rte of HR-HPV screening plus cytology contesting.conclusion Compred with primry HR-HPV screening, HR-HPV screening plus cytology co-testing does not show better results in the screening performnce for CIN2 + detection, nd the cost-effectiveness is not good enough, especilly in younger ge group. Key words Cervicl intrepithelil neoplsi; Cervicl cncer; HR-HPV DNA testing; Liquid-bsed cytology Fund progrm: Ntionl Nturl Science Foundtion of Chin ( ) 目前, 存在多种宫颈癌及癌前病变筛查方案, 主要包括 HPV DNA 检测和薄层液基细胞学 (liquid-bsed cytology, LBC) 检测方法的单独或联合筛查但由于 LBC 检查需要训练有素的专业人员和专业设备, 主观性强, 同时我国 LBC 专业人才面对相对缺乏的困境 [1], 我国的宫颈癌筛查策略也正在经历着从以 LBC 向高危型 HPV(HR-HPV) [2] DNA 检测为主导的策略转变在此阶段, HR-HPV DNA 单独检测 (HPV 单独检测 ) 及与 LBC 联合检测成为两种主要的宫颈癌筛查策略, 而与 LBC 联合检测在筛查效果及成本效益等方面是否真正优于 HPV 单独检测尚存在争议我国自 2009 年就开始针对农村地区实行免费两癌筛查计划, 到目前为止每年覆盖人群高达万人, 评估与 HPV 单独检测相比, 与 LBC 联合检测能否真正提高宫颈癌及癌前病变整体筛查效果, 以及是否需要针对不同年龄段女性采取不同的筛查策略, 对于建立基于我国国情经济高效的宫颈癌筛查策略来降低宫颈癌的疾病负担具有重 [3] 要意义本研究利用大样本数据, 综合评估比较 HPV 单独检测及与 LBC 联合筛查对于宫颈癌及宫颈高度病变 (cervicl intrepithelil neoplsi grde 2 or worse,cin2+) 的筛查效果, 为我国宫颈癌防治策略的制定提供科学依据对象与方法 1. 对象 : 在年期间, 中国医学科学院肿瘤医院 (Ntionl Cncer Center/Cncer Hospitl, Chinese Acdemy of Medicl Sciences, CICAMS) 分别与美国克利夫兰医学中心国际癌症研究署 (Interntionl Agency for Reserch on Cncer,IARC) 等机构合作, 开展了以 17 项人群研究为基础的宫颈癌筛查横断面研究, 采用整群抽样方法, 以我国 9 个省份中 5 个城市和 9 个农村地区共计名女性为研究对象, 进行宫颈癌筛查入组条件为 15~59 岁有性生活未怀孕具有完整子宫无宫颈治疗史无骨盆放射治疗史有能力进行知情同意者, 所有研究对象在最近 5 年内未接受过宫颈癌筛查, 排除不符合上述条件者后, 最终有名研究对象纳入本研究研究所用抽样方法及人群相关信息详见文献 [4-5] 该系列研究均获得了中国医学科学院肿瘤医院及合作单位伦理委员会批准 ( 批号 :2006/01,08-12/269) 2. 方法 : 每名研究对象均自愿签署知情同意书, 进行宫颈癌危险因素的问卷调查, 并进行妇科检查及样本收集所有研究对象均接受以下 3 种检测 :LBC HPV DNA 检测醋酸染色肉眼观察法 (visul inspection with cetic cid,via), 任一阳性结果者转诊阴道镜 (1)LBC: 将所收集的宫颈脱落细胞储存于细胞学保存液 (SurePth TM 保存液, 购于美国 BD 诊断公司 ;ThinPrep 保存液购于美国 Hologic 公司 ) 中, 制片后由中国医学科学院肿瘤医院的细胞学专家在盲法下按照 Bethesd 分类系统进行诊断或质控 : 无上皮内病变或恶性病变 (negtive for intrepithelil lesion or mlignncy, NILM) 意义不明的不典型鳞状上皮 (typicl squmous cells of undetermined significnce, ASC-US) 倾向高度病变的不典型鳞状上皮细胞 (typicl squmous cells-cnnot exclude high grde squmous intrepithelil lesion,asc-h) 低级别鳞状上皮内病变 (low-grde squmous intrepithelil lesion,lsil) 高级别鳞状上皮内病变 (high-grde squmous intrepithelil lesion,hsil) 和宫颈癌,

3 中华预防医学杂志 2018 年 5 月第 52 卷第 5 期 Chin J Prev Med,My 2018, Vol. 52, No LBC 异常是指 ASC-US 及以上病变 (2)HPV DNA 检测 : 采用德国 Qigen 公司第二代杂交捕获试验 (HC2,Germntown,MD), 可一次性检测 13 种 HR-HPV (16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/ 68) 标本中检出 HPV DNA 1.0 pg/ml 即为阳性, 在盲法下进行检测 (3)VIA: 采用 5% 醋酸涂抹宫颈, 等待 1 min 后开始观察宫颈的反应情况, 根据醋白上皮的厚度范围表面形态浑浊度等做出初步诊断结果分为阴性阳性和可疑癌 (4) 阴道镜检查 : 上述 3 种方法任一筛查结果阳性者进行阴道镜检查, 并在阴道镜下进行四象限活检 ( 如果该象限异常, 在其最异常的区域取活检 ; 如果该象限正常, 则在宫颈外鳞柱交界处点取随机活检 ), 必要时行宫颈管搔刮术 (5) 病理学诊断 : 病理结果作为最终疾病诊断金标准, 均由中国医学科学院肿瘤医院病理专家在盲法下进行读片或质控, 采用宫颈上皮内瘤变命名系统记录诊断结果, 即分为正常宫颈上皮内瘤样变 (cervicl intrepithelil neoplsi grde,cin)1 级 CIN2 CIN3 和宫颈癌 3. 质量控制 :17 项宫颈癌人群筛查研究中, 所有数据均经双人录入及核查, 以保障原始数据的准确性实验室 HR-HPV DNA 检测及 LBC 病理诊断均为独立盲态完成所有研究的细胞学及组织病理诊断由 CICAMS 的同一团队审阅或质控其中 6 项研究的细胞学结果及 11 项研究的病理结果由国外医生盲态复阅, 复阅结果未发现显著差异 4. 统计学分析 : 采用 SPSS 18.0 软件汇总 17 项研究的原始数据, 并进行最终数据分析研究对象年龄符合正态分布, 采用 xˉ ± s 表示采用配对设计的受试者工作特征 (receiver operting chrcteristic,roc) 曲线下面积 (res under the ROC curve,auc) 综合比较 HPV 单独检测及与 LBC [6] 联合检测筛查 CIN2+ 的筛查效果, 为 Z 值采用 χ 2 检验比较不同检测方法的灵敏度特异度阳性预测值阴性预测值检出率阴道镜转诊率和检测 1 例 CIN2+ 所需阴道镜例数差异检验标准为双侧检验,α=0.05 结果 1. 基本情况 : 名研究对象中, 29 岁者为例 (6.4% ),30~39 岁者为例 (42.0%),40~49 岁者为例 (45.0%),50~59 岁者为例 (6.6%); 已婚者占 97.9%; 初中及以上学历者占 58.6%; 怀孕次数 3 次者占 57.8%; 性伴侣个数 2 者占 22.0% 详见表 1 研究对象月经初潮的年龄为 (15.6 ± 1.9) 岁, 初次性行为的年龄为 (20.9 ± 2.6) 岁表 1 研究对象基本情况人口学特征年龄 ( 岁 ) 29 30~39 40~49 50~59 人数构成比 (%) 婚姻状态受教育程度怀孕次数性伴侣个数已婚未婚或其他小学及以下初中及以上合计注 : 有效问卷中, 该项填报有缺失 2. 不同年龄研究对象 HR-HPV 感染率及细胞学检测病变情况 :HR-HPV 感染率与 LBC 异常率分别为 16.45% 和 16.21% 29 30~39 40~49 50~59 岁组的 HR-HPV 感染率分别为 10.9% 16.0% 18.0% 14.0%(P);LBC 异常率分别为 10.8% 15.5% 17.9% 14.2%(P);CIN2+ 检出率分别为 1.4% 2.7% 4.0% 2.6%(P);CIN3+ 检出率分别为 0.5% 1.2% 2.3% 1.4%(P) 详见表 2 3.HPV 单独检测及其与 LBC 联合检测筛查效果 :(1) 灵敏度与特异度 :HPV 单独检测及与 LBC 联合检测 CIN2+ 的灵敏度分别为 96.4% 和 98.7%(P< 0.001) 与 HPV 单独检测相比,30~39 40~49 岁年龄组人群中, 与 LBC 联合检测 CIN2+ 的灵敏度较高, 差异均有统计学意义 ; 而无论是总人群, 还是各年龄组人群中,HPV 单独检测 CIN2+ 的特异度均高于与 LBC 联合检测 (均 ) (2) 预测值 : 总人群中,HPV 单独检测及与 LBC 联合检测 CIN2+ 的阳性预测值分别为 18.6% 13.2%(P) 其中 30~39 40~49 50~59 岁年龄组人群 HPV 单独检测 CIN2+ 的阳性预

4 472 中华预防医学杂志 2018 年 5 月第 52 卷第 5 期 Chin J Prev Med,My 2018, Vol. 52, No. 5 表 2 不同年龄研究对象 HR-HPV 感染率 LBC 及病理异常率比较 [%(n)] 年龄 ( 岁 ) 人数 HR-HPV 阳性 ASC-US 病变及以上 CIN2+ CIN3+ 25~ (199) 10.8(198) 1.4(25) 0.5(9) 30~ (1 933) 15.5(1 877) 2.7(323) 1.2(149) 40~ (2 334) 17.9(2 318) 4.0(514) 2.3(295) 50~ (268) 14.2(272) 2.6(50) 1.4(27) χ 2 值合计 (4 734) 16.2(4 665) 3.2(912) 1.7(480) 注 :HR-HPV: 高危型 HPV;LBC: 薄层液基细胞学 ;ASC-US: 意义不明的不典型鳞状上皮 ;CIN2+: 中度宫颈上皮内瘤样变及以上 ;CIN3+: 重度宫颈上皮内瘤样变及以上测值高于与 LBC 联合检测, 差异均有统计学意义 (3)AUC: 总人群 30~39 40~49 及 50~59 岁年龄组人群中,HPV 单独检测对 CIN2+ 的筛查效果优于与 LBC 联合检测 (均 ) (4) 检出率及阴道镜转诊率 :HPV 单独检测及与 LBC 联合检测在总人群及各年龄组中的 CIN2+ 检出率差别不大, 但与 HPV 单独检测相比, 与 LBC 联合检测 CIN2+ 的阴道镜转诊率提高 (均 ); 检出 1 例 CIN2+ 所需检测阴道镜个数也高于 HPV 单独检测 ( 总人群及 25~29 30~39 40~49 50~59 岁组依次为 :7.6 比 5.4;12.5 比 8.7; 8.8 比 6.3;6.5 比 4.7;8.0 比 5.4) 25~29 岁年龄组阴道镜转诊率与检出率相差最大,HPV 单独检测 CIN2+ 的阴道镜转诊率是检出率的 8.7 倍, 而联合检测则高达 12.5 倍详见表 3 讨论目前, 很多横断面和前瞻性研究结果均表明在宫颈癌筛查策略中, 与细胞学检测相比,HPV 分子检测更加灵敏,HPV 阴性比细胞学正常对女性的保 [7-8] 护效果更加明显 ; 而与 HPV 单独检测相比,HPV 与细胞学联合筛查可能会提高患者检出率, 但由于检测方法增多造成成本增加, 且使不同检测结果病理的后续管理变得复杂, 所以最终与 LBC 联合检测对宫颈癌及癌前病变的筛查效果及成本效益等方面是否真正优于 HPV 单独检测尚存在争议本研究汇总我国 17 项以人群为基础的宫颈癌筛查横断面研究, 对人群中采用 HPV 单独检测及与 LBC 联合检测对 CIN2+ 病变的筛查效果进行分析, 结果显示, 联合检测筛查效果并没有显著优于 HPV 单独检测, 而阴道镜转诊率检出 1 例 CIN2+ 所需检测阴道镜个数却明显提高此研究结论与来自欧洲的 [9-10] 多项随机筛查研究结论一致俄勒冈州波特兰凯撒医疗机构和北加利福尼亚州的一项长期随访研究结果也显示 : 与 HPV 单独检测相比, 与 LBC 联合筛查对于防止宫颈病变进一步进展的保护效果并没有显著增加,HPV 阴性女性 5 年 CIN3+ 累计发病率为 0.17%, 细胞学和 HPV 均阴性女性 5 年 CIN3+ 累计发病率为 0.16% [11-12] 年龄是影响 HPV 流行和宫颈病变发生的另一重要因素 2016 年, 美国妇产科医师学会 (Americn College of Obstetricin nd Gynecologists, [13] ACOG) 发布了宫颈癌筛查和预防实践指南, 建议对 21~29 岁女性采取细胞学单独筛查,30~65 岁女性采取细胞学和 HPV 检测联合筛查或细胞学单独筛查来提高整体筛查效果但是美国目前并不推荐在 25~29 岁年龄组女性中采取单独细胞学筛查 ATHENA 是美国第一个大规模评估 HPV 初 [14] 筛方法的前瞻性筛查研究, 结果证实在 25 岁年龄女性中, 单独 HPV 检测具有与混合策略 (25~29 岁年龄组女性采用细胞学单独检测, 30 岁年龄组女性进行 HPV 与细胞学联合检测 ) 相似的筛查效果英国一项研究也表明细胞学检测在这一年龄 [15] 段并不灵敏也有研究显示, 以细胞学作对比, 30 或 35 岁以下女性 HPV 检测的相对灵敏度大于大 [16] 年龄组本研究针对不同年龄组 HPV 单独检测及 HPV 与细胞学联合检测 CIN2+ 病变的筛查效果进行分析, 结果显示 : 在 29 岁年龄组中,HPV 单独检测与联合检测 CIN2+ 的灵敏度阳性预测值阴性预测值均没有统计学差异,HPV 单独检测 CIN2+ 的特异度高于联合检测而综合灵敏度及特异度等相关因素, 各年龄组 HPV 单独检测 CIN2+ 的整体筛查效果均不劣于 HPV 与细胞学联合检测综上所述, 与单独 HPV 检测相比,HPV 与细胞学联合筛查对 CIN2+ 的筛查效果没有明显优势, 而所需检测数量阴道镜转诊数量及检出 1 例 CIN2+

5 中华预防医学杂志 2018 年 5 月第 52 卷第 5 期 Chin J Prev Med,My 2018, Vol. 52, No 筛查方法 25~29 岁 (1 833 名 ) 30~39 岁 ( 名 ) 40~49 岁 ( 名 ) 50~59 岁 (1 912 名 ) 合计 ( 名 ) 灵敏度 (%) 表 3 HR-HPV DNA 单独检测及与 LBC 联合检测对 CIN2+ 的筛查效果特异度 (%) 阳性预测值 (%) 阴性预测值 (%) CIN2+ 检出率 [%(n)] 1.3(23) 1.3(23) 2.6(309) 2.6(309) (497) 3.9(507) (50) 2.6(50) 3.1(879) 3.1(900) 阴道镜转诊率 [%(n)] 10.9(199) 15.7(288) (1 933) 23.3(2 816) (2 334) 25.5(3 297) (268) 20.9(400) (4 734) 23.6(6 801) AUC 注 :HR-HPV: 高危型 HPV;LBC: 薄层液基细胞学 ;CIN2+: 中度宫颈上皮内瘤样变及以上 ;AUC: 受试者工作特征曲线下面积 ; AUC 的比较参照文献 [6]; AUC 的为 Z 值, 其余均为 χ 2 值所需检测阴道镜个数均显著提高,25~29 岁年龄组人群更加明显提示在我国细胞学专业人才缺乏的环境背景下, 未来的宫颈癌筛查策略中如果要在 HPV 单独检测与 HPV 与细胞学联合筛查中二者选其一, 优先考虑将 HPV 单独检测作为宫颈癌及癌前病变的筛查方法, 尤其是小年龄组参考文献 [1] 张丽丽, 李爱华, 张师前 ACOG 宫颈癌筛查指南解读 [J]. 妇产与遗传 ( 电子版 ),2016,6(1): DOI: /j. issn [2] 乔友林. 适宜发展中国家与地区的宫颈癌快速筛查技术的研究及意义 [J]. 中华预防医学杂志,2015,49(2): DOI: /cm.j.issn [3] 包鹤龄, 方利文, 王临虹. 全球建立子宫颈癌防控体系的现况及策略思考 [J]. 中华预防医学杂志,2017,51(1): DOI: /cm.j.issn [4] Zho FH, Lin MJ, Chen F, et l. Performnce of high-risk humn ppillomvirus DNA testing s primry screen for cervicl cncer: pooled nlysis of individul ptient dt from 17 popultion-bsed studies from Chin[J]. Lncet Oncol, 2010,11(12): DOI: /S (10) [5] Zho FH, Lewkowitz AK, Hu SY, et l. Prevlence of humn ppillomvirus nd cervicl intrepithelil neoplsi in Chin: pooled nlysis of 17 popultion-bsed studies[j]. Int J Cncer, 2012,131(12): DOI: /ijc [6] Hnley JA, Mcneil BJ. A method of compring the res under receiver operting chrcteristic curves derived from the sme cses[j]. Rdiology, 1983, 148(3): DOI: / rdiology [7] Moy LM, Zho FH, Li LY, et l. Humn ppillomvirus testing nd cervicl cytology in primry screening for cervicl cncer mong women in rurl Chin: comprison of sensitivity, specificity, nd frequency of referrl[j]. Int J Cncer, 2010,127 (3): DOI: /ijc [8] Koliopoulos G, Nyg VN, Sntesso N, et l. Cytology versus HPV testing for cervicl cncer screening in the generl popultion[j]. Cochrne Dtbse Syst Rev, 2017,8: CD DOI: / CD pub2. [9] Arbyn M, Ronco G, Anttil A, et l. Evidence regrding humn ppillomvirus testing in secondry prevention of cervicl cncer[j]. Vccine, 2012,30 Suppl 5:F DOI: /j.vccine [10] Rijkrt DC, Berkhof J, vn Kemende FJ, et l. HPV DNA testing in popultion-bsed cervicl screening (VUSA-Screen

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792 临床与病理杂志, 2017, 37(4) Keywords ploidy abnormality and it was 8.1% in 408 patients detected by TCT, there was no significa

792 临床与病理杂志, 2017, 37(4) Keywords ploidy abnormality and it was 8.1% in 408 patients detected by TCT, there was no significa 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2017, 37(4) http://lcbl.amegroups.com 791 doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2017.04.024 View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2017.04.024 细胞 DNA 定量分析及高危型