-6- 酮 其结构式为 : 分子式 :C 15 H 14 N 4 O 分子量 : 性状 本品为黄色片 适应症 适用于与其他抗逆转录病毒药物联合应用, 用于成人及 6 岁至 18 岁儿童中 HIV-1 感染的治疗 关于本品用于 HIV-1 感染治疗的更多重要信息 : 基于对照及无对照试验中

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1 奈韦拉平缓释片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 警告肝毒性 : 用本品治疗的患者, 已经有严重 威胁生命, 以及在某些情况下致命的肝毒性的报道, 这些肝毒性包括暴发性肝炎和淤胆型肝炎, 肝坏死和肝衰竭 在某些情况下, 患者呈现出非特异性前驱体征或肝炎症状, 并进展到肝衰竭 有肝炎症状或体征的患者, 必须立即就医, 并建议停止使用本品 ( 参见 注意事项 ) 皮肤反应 : 用本品治疗的患者, 已经有严重 威胁生命的皮肤反应发生, 包括致命病例 这些病例包括 Stevens-Johnson 综合症 中毒性表皮坏死溶解症, 以皮疹为特征的全身性过敏的出现, 以及器官功能紊乱 产生严重皮肤反应或过敏反应体征或症状的患者, 必须尽快停止使用本品 ( 参见 注意事项 ) 监测 : 用本品治疗的前 18 周是关键阶段, 在此期间, 必须密切监护患者, 以发现潜在的威胁生命的肝脏毒性或皮肤反应 和皮疹相关的严重皮疹或肝脏事件相关的最大风险, 发生在治疗的前 6 周 妇女和 CD4 + 计数较高的患者, 这些肝脏事件的风险增加 不过, 在此阶段之后, 伴随或不伴随皮疹的任何肝脏事件的风险继续存在, 因此应该经常进行监控 发生严重肝脏损害 皮肤或超敏反应之后, 不得重新开始用本品治疗 此外, 应严格遵守本品每天 200mg 服用 2 周的导入期 ( 参见 注意事项 ) 药品名称 通用名称 : 奈韦拉平缓释片 商品名 : 维乐命 ;VIRAMUNE 英文名称 : Nevirapine Prolonged-release Tablets 汉语拼音 : Naiweilaping Huanshipian 成份 本品主要成分为奈韦拉平 化学名称为 :11- 环丙基 -5,11- 二氢 -4- 甲基 - 六氢 - 二吡啶 [3,2-b:2',3'-e][1,4] 二氮杂 - 1 -

2 -6- 酮 其结构式为 : 分子式 :C 15 H 14 N 4 O 分子量 : 性状 本品为黄色片 适应症 适用于与其他抗逆转录病毒药物联合应用, 用于成人及 6 岁至 18 岁儿童中 HIV-1 感染的治疗 关于本品用于 HIV-1 感染治疗的更多重要信息 : 基于对照及无对照试验中所观察到的严重性质以及危及生命的肝毒性, 不宜在 CD4+ 细胞计数大于 250 个细胞 /mm 3 的成年女性或 CD4+ 细胞计数大于 400 个细胞 /mm 3 的成年男性中启用奈韦拉平治疗, 除非治疗获益超过了风险 ( 见 注意事项 ) 需严格遵循奈韦拉平普通片为期 14 天导入期的规定 ; 现已发现, 设立导入期可降低皮疹的发生频率 ( 见 用法用量 及 注意事项 ) 如果皮疹在奈韦拉平普通片的 14 天导入期结束后仍持续存在, 则勿启动本品治疗 200 mg 每日 1 次奈韦拉平普通片导入给药不宜持续至 28 天之后, 在此时间点上, 应寻求替代治疗方案 规格 100 mg,400 mg - 2 -

3 用法用量 一般用药考虑 本品需整粒吞服, 不得咀嚼 压碎或掰开 开具本品处方前, 应对儿童吞服片剂的能力进行评估 本品可与食物一起吞下, 亦可单独服用 不建议用 4 粒本品 100 mg 片剂替代 1 粒本品 400 mg 片剂 成人患者 目前未服用奈韦拉平普通片的患者 最初 14 天内, 患者需启动 200 mg 规格奈韦拉平普通片 ( 每日一次 )+ 其他抗逆转录病毒联合治疗 ( 应使用这一导入期, 因为有证据显示它可降低皮疹发生频率 ), 随后为 400 mg 规格本品每日 1 次 患者从奈韦拉平普通片改用本品已经按照奈韦拉平普通片每日 2 次联合应用其他抗逆转录病毒药物方案接受治疗的患者, 可改为接受本品 400 mg 治疗, 每日 1 次联合应用其他抗逆转录病毒药物, 无需再经过奈韦拉平普通片设立 14 天的导入期 儿科患者儿科患者可使用本品 400 mg 或 100 mg 片剂 本品用药基于患者的体表面积 (BSA), 计算采用 Mosteller 公式 最初 14 天内, 所有儿科患者的奈韦拉平普通片 (150 mg/m 2, 奈韦拉平口服混悬液或奈韦拉平普通片 ) 的启动剂量不得超过每日 200 mg, 每日 1 次 应使用这一导入期, 因为有证据显示, 它可降低皮疹发生频率 如果患者已经按照每日 2 次奈韦拉平普通片联合应用其他抗逆转录病毒药物治疗方案接受治疗, 则无需再设立这一导入期 6 岁至 18 岁儿童的建议本品口服剂量 ( 计算基于他们的 BSA) 描述于下表中 任何患者的每日总剂量均不宜超过 400 mg - 3 -

4 表 1 奈韦拉平普通片导入期结束后,6 岁至 18 岁儿童的建议本品剂量 ( 计算基于 BSA) 体表面积 (BSA) 范围 (m 2 ) 奈韦拉平缓释片片剂剂量 (mg) mg 每日一次 (2 x 100 mg) mg 每日一次 (3 x 100 mg) mg 每日一次 (1 x 400 mg) Mosteller 公式 :BSA (m 2 ) = 身高 (cm) 360 x 体重 (kg) 患者监测 强化临床及实验室监测 ( 包括肝酶检验 ) 在基线及奈韦拉平治疗最初 18 周内是必不可少的 这一时期内的最佳监测频率尚未确立 一些专家建议临床及实验室监测宜多于每月 1 次, 特别是, 应于奈韦拉平普通片的 14 天导入期开始前, 本品治疗启动前, 以及本品治疗启动 2 周后, 对肝酶检验结果进行监测 最初 18 周后, 应在整个治疗期间, 继续进行频繁的临床及实验室监测 ( 见 注意事项 ) 某些病例中, 尽管中断了治疗, 但肝功能损伤仍继续进展 已接受奈韦拉平普通片每日 2 次治疗方案治疗, 且已替换为本品每日 1 次的患者, 应继续进行临床及实验室监测 剂量调整 发生皮疹的患者发生了重度皮疹或任何皮疹伴全身性改变的患者, 需立即停用奈韦拉平 ( 注意事项 ) 如果患者在奈韦拉平普通片的 14 天导入期内发生了轻度至中度皮疹, 不伴有全身性改变, 则暂时勿启动本品治疗, 直至皮疹消退 ( 见 注意事项 ) 每日 1 次导入期的总持续时间不宜超过 28 天, 在此时间点上, 应寻求替代治疗方案 发生肝脏事件的患者 - 4 -

5 如果发生了临床 ( 症状性 ) 肝脏事件, 则永久性中断奈韦拉平治疗 康复后勿重新启动奈韦拉平治疗 ( 见 注意事项 ) 停药患者对于中断本品治疗 7 天以上患者, 需启动建议的奈韦拉平普通片导入给药, 最初 14 天内, 使用每日 1 粒 200 mg 片剂 肾损伤患者 CrCL 大于或等于每分钟 20 ml, 且无需接受透析的患者, 无需进行剂量调整 尚未对 CrCL 低于每分钟 20 ml 患者中奈韦拉平的药代动力学进行评价 需要接受透析的患者, 每次透析治疗结束后, 需补充服用 1 粒 200 mg 奈韦拉平普通片 奈韦拉平代谢产物可能在接受透析治疗患者体内发生蓄积 ; 然而, 这种蓄积的临床意义不明 尚未在肾功能不全患者中开展奈韦拉平缓释片研究 不良反应 成人患者中的临床试验经验由于不同临床试验之间的实施条件存在着很大的差异, 因此, 某种药物临床试验中所观察到的不良反应发生率不能与另一种药物临床试验中所观察到的不良反应发生率进行直接比较, 而且可能不能反映出临床实践中所观察到的不良反应发生率 与奈韦拉平相关的最为严重的不良反应为肝炎 肝功能衰竭 Stevens-Johnson 综合征 毒性表皮坏死松解症和过敏反应 肝炎 / 肝功能衰竭可能与过敏体征相关, 亦可能不相关, 过敏体征可包括重度皮疹或皮疹伴发热 全身不适 疲劳 肌肉或关节酸痛 水泡 口腔病变 结膜炎 脸部浮肿 嗜酸性粒细胞增多 粒细胞减少 淋巴结病或肾功能障碍 ( 见 注意事项 ) 最为常见的奈韦拉平临床毒性反应为皮疹, 可为重度或危及生命 ( 见 注意事项 ) 皮疹在治疗最初 6 周内的发生频率最高 皮疹通常为轻度至中度, 斑丘疹 红斑疹 皮肤药疹, 伴或不伴瘙痒症状, 出现于躯干 面部 四肢 奈韦拉平缓释片临床试验的安全性数据库内含来自 800 名接受本品治疗受试者及 654 名接受普通片治疗受试者的数据 试验 (VERxVE) - 5 -

6 试验 (VERxVE) 中, 以往未经治疗的的受试者接受了为期 14 天的奈韦拉平普通片 200 mg 每日 1 次导入给药 (n=1068), 随后随机接受奈韦拉平普通片 200 mg 每日 2 次治疗 (n=506) 或奈韦拉平缓释片 400 mg 每日 1 次治疗 (n=505) 全部受试者均以替诺福韦 + 恩曲他滨为背景治疗 所招募受试者中, 女性的 CD4+ 细胞计数少于 250 个细胞 /mm 3, 男性的 CD4+ 细胞计数少于 400 个细胞 /mm 3 ( 见 适应症 ) 这项试验中, 对肝脏事件的潜在症状数据进行了前瞻性收集 安全性数据包括所有受试者的访视数据 ( 至试验中最后 1 名受试者完成 96 周终点的时间点 )( 平均观察期 98 周 ) 导入期结束后, 奈韦拉平普通片组中, 任何肝脏事件的发生率为 9%, 奈韦拉平缓释片组中为 6%; 症状性肝脏事件 ( 厌食 黄疸 呕吐 ) 在 2 组中的发生率分别为 3% 2% 3 级或 4 级 ALT/AST 升高在奈韦拉平普通片组及奈韦拉平缓释片组中的发生率均为 8% 总体而言,VERxVE 中所招募的男性及女性之间的症状性肝脏事件的发生率大体相似 被认为与奈韦拉平治疗相关的重度或危及生命的皮疹在奈韦拉平普通片导入期内的发生率为 1%, 随机期内,2 个治疗组中的发生率亦均为 1% 此外, 试验中报告了 6 例 Stevens-Johnson 综合征 ; 除了 1 例以外, 均发生于奈韦拉平治疗最初 30 天内 在为期 14 天的奈韦拉平普通片 (200 mg 每日 1 次 ) 导入期内, 被研究者判定为与治疗相关的 2 级或更高严重等级不良反应发生率均未高于 2%, 但皮疹例外 : 发生率为 4% 试验 中, 随机接受奈韦拉平普通片或奈韦拉平缓释片的以往未经治疗的受试者中发生率至少为 2%, 严重强度至少为中度的不良反应 (2 级或更高严重等级 ), 在表 2 中列出 表 2 严重强度至少为中度 (2 级或更高严重等级 ), 成人受试者的发生率至少为 2% 的选定的临床不良药物反应 *- 96 周试验 分析 药物不良反应 奈韦拉平速释型 N=506 (%) 奈韦拉平缓释片 N=505 (%) 2 皮疹

7 腹泻 4 4 头痛 临床肝炎 4 2 腹痛 2 3 关节痛 2 2 发热 2 1 恶心 2 1 疲乏 2 2 * 排除报告为 ADR 的异常实验室检查结果 1 2 平均观察期为 98 周 皮疹包括广义皮疹 斑丘疹 结节性红斑 红斑疹 丘疹 皮肤反应 Stevens-Johnson 综 合征 药物反应伴嗜酸性粒细胞增多与全身性症状 (DRESS) 3 临床肝炎包括广义肝炎 肝毒性 急性肝炎 肝脏疾病 中毒性肝炎 肝功能衰竭 黄疸 实验室检查异常接受奈韦拉平缓释片治疗受试者中观察到了肝酶检验异常 (AST, ALT) 缺乏其他肝酶检验结果升高条件下, 无症状性 GGT 升高虽然频繁发生, 但并非继续奈韦拉平治疗的禁忌症 试验 中出现的实验室异常显示于表 3 中 表 3 2 个治疗组中所观察到的至少 5% 受试者发生的 2 级至 4 级实验室异常 ( 相对基线恶化 ) - 试验 实验室参数 ( 单位 ) 限度 奈韦拉平 奈韦拉平 生化检查 SGPT/ALT (U/L) 2 级 xuln 级 xuln 级 >10.0 xuln 4 2 SGOT/AST (U/L) 2 级 xuln 级 xuln

8 4 级 >10.0 xuln 2 2 淀粉酶 (U/L) 2 级 xuln 级 xuln 级 >5.0 x ULN 0 <1 磷 (mg/dl) 2 级 xuln 级 x ULN 级 <1.0 x ULN <1 0 血液学中性粒细胞 2 级 /mm 级 /W 级 <500/mmj 1 1 脂质 LDL (mg/dl) 2 级 级 >190 mg/dl 5 5 胆固醇 (mg/dl) 2 级 级 >300 mg/dl 4 3 试验 (TRANxITION) 在试验 (TRANxITION) 中, 接受了至少 18 周奈韦拉平普通片 200 mg 每日 2 次治疗的受试者, 随机接受了奈韦拉平缓释片 400 mg 每日 1 次 (n=295) 治 疗或继续接受奈韦拉平普通片治疗 (n=148) 奈韦拉平缓释片受试者中所观察 到的的不良反应 (48 周分析 ) 与试验 中所观察到的不良反应相似, 如 表 2 中所示 儿科患者中的临床试验经验 对试验 中的不良反应进行了评估, 试验 是一项开放标签 - 8 -

9 多剂 非随机 交叉试验, 目的是评价奈韦拉平缓释片片剂在 HIV-1- 感染的 3-18 岁儿科受试者中的安全性与稳态药代动力学特征 这项试验的可选扩展期, 对安全性进行了深入核查 完成了这项研究的药代动力学部分的 40 名受试者, 接受了奈韦拉平缓释片每日 1 次 + 其他抗逆转录病毒药物联合治疗, 治疗持续时间的中位数为 33 周 儿科受试者中, 报告最为频繁的与奈韦拉平缓释片相关的不良反应与成人受试者中所观察到的相似 2 级或更高严重等级药物相关皮疹在儿科受试者中的发生率为 1% 被受试者认为与治疗相关的 2 级或更高严重等级不良反应中, 发生率均未超过 1% 上市后经验奈韦拉平普通片核准后使用期间识别了以下不良反应 由于这些反应来自规模不确定人群的自愿报告, 因此, 并不总是能够可靠地估计这些不良反应的发生频率, 或确立不良反应与药物暴露之间的因果关系 全身 : 发热 嗜睡 停药 ( 见 药物相互作用 ), 身体脂肪再分布 / 蓄积 ( 见 注意事项 ); 胃肠道 : 呕吐 ; 肝脏与胆道 : 黄疸 暴发性肝炎 胆汁淤积型肝炎 肝脏坏死 肝功能衰竭 ; 血液学 : 贫血 嗜酸性粒细胞增多 中性粒细胞减少 ; 实验室检查 : 血清磷下降 ; 肌肉骨骼 : 关节痛 与皮肤和 / 或肝脏反应相关的横纹肌溶解症 ; 神经系统 : 感觉异常 ; 皮肤与附件 : 包括过敏反应 血管神经性水肿 大疱性药疹 溃疡性口腔炎 荨麻疹在内的过敏反应, 均有报告 此外, 过敏综合征及过敏反应伴与全身性改变 ( 诸如发热 水泡 口腔病变 结膜炎 面部浮肿 肌肉或关节酸痛 全身不适 疲劳 或严重的肝脏异常 ) 相关的皮疹 ( 见 注意事项 ), 再加上以下一种或多种病变 : 肝炎 嗜酸性粒细胞增多 粒细胞减少 淋巴结病, 和 / 或肾功能不全, 均有报告 禁忌 1. 肝损伤 - 9 -

10 奈韦拉平缓释片禁止在中度或重度 (Child-Pugh B 级或 C 级 ) 肝损伤患者中使用 ( 见 注意事项 ) 2. 接触后预防奈韦拉平缓释片不得用于职业性及非职业性的接触后预防 (PEP) 治疗方案 ( 见 注意事项 ) 注意事项 警告 : 危及生命 ( 包括致死性 ) 的肝毒性及皮肤反应肝毒性接受奈韦拉平治疗患者中报告了重度 危及生命的肝毒性, 某些病例中还报告了致死性肝毒性 ( 尤其是在最初 18 周内 ) 某些病例中, 患者出现了肝炎的非特异性前兆体征或症状, 并进展至肝功能衰竭 这些事件往往与皮疹相关 女性性别及治疗启动阶段较高的 CD4+ 细胞计数, 均使得患者的风险加大 ;CD4+ 细胞计数大于 250 个细胞 /mm3 的女性, 包括为了治疗 HIV-1 感染而接受奈韦拉平与其他抗逆转录病毒药物联合用药的孕妇, 风险最大 然而, 与奈韦拉平相关的肝毒性可发生于男女两性 所有 CD4+ 细胞计数水平及治疗期间的任何时间点上 为了接触后预防 (PEP) 目的而服用奈韦拉平的非 HIV 患者中, 亦报告了肝功能衰竭 为了职业性及非职业性接触性预防目的的用药被禁止 ( 见 禁忌 ) 具有肝炎症或状体征的患者, 或存在转氨酶升高伴皮疹或其他全身性症状的患者, 需立即中断奈韦拉平用药并就医接受检查 皮肤反应 : 接受奈韦拉平治疗患者中, 发生了包括致死性病例在内的重度 危及生命的皮肤反应 这些病例包括 Stevens-Johnson 综合征 毒性表皮坏死松解症 特征为皮疹的过敏反应 体质改变及器官功能障碍 出现了重度皮肤反应或过敏反应的症状或体征的患者, 需立即中断奈韦拉平用药并就医接受检查 对于在治疗最初 18 周内发生皮疹的患者, 应立即检测其转氨酶水平 为期 14 天的奈韦拉平普通片 200 mg( 每日一次给药 ) 导入期的设立, 可降低皮疹发生率, 因此, 需严格遵循 监测 : 奈韦拉平治疗最初 18 周内, 需对患者进行强化监测, 以及时发现潜在的危及

11 生命的肝毒性或皮肤反应 治疗最初 6 周内提高警惕是必要的, 这一时期内, 发生这些事件的风险最大 发生临床肝炎或转氨酶升高伴皮疹或其他全身性症状或重度皮肤皮疹或过敏反应后, 勿立即重新启动奈韦拉平治疗 某些病例中, 尽管中断了治疗, 但肝功能损伤仍继续进展 与奈韦拉平相关的最为严重的不良反应为肝炎 / 肝功能衰竭 Stevens-Johnson 综合征 毒性表皮坏死松解症和过敏反应 肝炎 / 肝功能衰竭可能与过敏体征相关, 过敏体征可包括重度皮疹或皮疹伴发热 全身不适 疲劳 肌肉或关节酸痛 水泡 口腔病变 结膜炎 脸部浮肿 嗜酸性粒细胞增多 粒细胞减少 淋巴结病或肾功能障碍 奈韦拉平的最初 18 周治疗是一个关键时期, 在此期间, 要求对患者进行强化临床及实验室监测, 以及时发现潜在的危及生命的肝脏事件及皮肤反应 这一时期内的最佳监测频率尚未确立 一些专家建议临床及实验室监测宜多于每月 1 次, 特别地, 应于奈韦拉平普通片的 14 天导入期开始前, 奈韦拉平缓释片治疗启动前 ( 导入期内 ), 以及奈韦拉平缓释片治疗启动 2 周后, 对肝酶检验结果进行监测 最初 18 周后, 应在整个奈韦拉平缓释片治疗期间, 继续进行频繁的临床及实验室监测 此外, 奈韦拉平普通片的 14 天导入给药已被证明可降低皮疹发生频率 ( 见 用法用量 ) 对于按照奈韦拉平普通片每日 2 次治疗方案接受治疗, 且已改为接受奈韦拉平缓释片治疗的患者, 应继续进行临床及实验室监测 肝毒性及肝损伤接受奈韦拉平治疗的患者中, 报告了重度 危及生命的肝毒性, 某些病例中的致死性肝毒性, 包括爆发性及胆汁淤积型肝炎 肝脏坏死及肝功能衰竭 治疗最初 6 周内, 发生症状性肝脏事件 ( 不论严重性如何 ) 的风险最大 对照临床试验中, 整个 18 周治疗期间, 奈韦拉平组中的风险仍然较大 然而, 肝脏事件可发生于治疗的任何时间点上 某些病例中, 患者出现了一些非特异性前兆体征或症状 : 疲劳 全身不适 厌食 恶心 黄疸 肝区压痛或肝肿大, 伴有或不伴有最初的血清转氨酶水平异常 约一半左右的发生了症状性肝脏不良事件的患者中, 观察到了皮疹 其中一些肝脏事件伴有发热及感冒样症状 一些事件, 尤其是出现皮疹及其他症状的事件, 进展至肝功能衰竭, 伴转氨酶升高, 伴有或

12 不伴有高胆红素血症, 肝性脑病, 部分凝血酶原时间延长或嗜酸性粒细胞增多 发生了与奈韦拉平使用相关的皮肤和 / 或肝脏反应的一些患者中, 还观察到了横纹肌溶解症 存在肝炎体征或症状的患者, 需告知其立即中断奈韦拉平, 并就医接受检查, 检查项目应包括肝酶检验 如果患者发生了提示肝炎和 / 或过敏反应的体征或症状, 应立即检测转氨酶水平 对于在治疗最初 18 周内发生皮疹的患者, 应立即检测其转氨酶水平 医生及患者应对肝炎体征或症状的出现保持警惕, 诸如疲劳 全身不适 厌食 恶心 黄疸 胆红素尿 无胆色粪便 肝区压痛或肝肿大 在此种条件下, 应考虑肝毒性诊断, 即使最初的转氨酶水平正常或可能存在替代诊断 用法用量 如果发生了临床肝炎或转氨酶升高伴皮疹或其他全身性症状, 则永久性中断奈韦拉平治疗 康复后勿重启奈韦拉平治疗 某些病例中, 尽管中断了治疗, 但肝功能损伤仍继续进展 处于发生包括潜在致死性事件在内的肝脏事件最大风险之中的患者, 系 CD4+ 细胞计数升高的女性 一项针对奈韦拉平普通片临床试验汇总数据的回顾性分析中发现, 治疗的最初 6 周内, 女性发生症状性 ( 往往与皮疹相关 ) 肝脏事件的风险是男性的 3 倍 奈韦拉平治疗启动阶段,CD4+ 细胞计数升高的患者, 发生症状性肝脏事件的风险也随之升高 CD4+ 细胞计数大于 250 个细胞 /mm3 的女性, 发生症状性肝脏不良事件的风险是 CD4+ 细胞计数少于 250 个细胞 /mm3 的女性的 12 倍 (11% 对比 1%) 观察到 CD4+ 细胞计数大于 400 个细胞 /mm3 的男性的风险加大 (6%,CD4+ 细胞计数大于 400 个细胞 /mm3 的男性 ;1%,CD4+ 细胞计数少于 400 个细胞 /mm3 的男性 ) 然而, 任何患者, 无论其性别 CD4+ 细胞计数或抗逆转录病毒治疗史如何, 均应对其肝毒性进行监测, 因为症状性肝脏不良事件在所有 CD4+ 细胞计数水平中均曾经报告过 乙型肝炎或丙型肝炎联合感染和 / 或奈韦拉平治疗启动阶段的转氨酶升高, 均可导致后期发生症状性事件 ( 奈韦拉平治疗启动 6 周或 6 周以后 ) 及无症状性 AST 或 ALT 升高的风险加大 此外, 暴露后预防 (PEP, 一种未被核准的使用 ) 条件下, 接受多剂奈韦拉平普通片给药的未感染 HIV-1 个体中, 报告了严重性质的肝毒性 ( 包括 1 例需要进行肝移植的肝功能衰竭的病例 ) 禁止职业性及非职业性 PEP 目的的奈韦拉平缓释片用药 ( 见 禁忌 )

13 一些肝纤维化或肝硬化患者中观察到了奈韦拉平波谷浓度升高 因此, 应对肝纤维化或肝硬化患者中的药物诱导毒性反应证据进行仔细监测 勿在中度或重度 ( 分别为 Child-Pugh B 级或 C 级 ) 肝损伤患者中使用奈韦拉平 ( 见 禁忌 ) 由于在患有严重肝病的患者中可能会观察到奈韦拉平浓度以及奈韦拉平蓄积增加, 因此不可在患有中度或重度 ( 分别为 Child-Pugh B 或 C 级 ) 肝损害患者中进行奈韦拉平给药 ( 见 禁忌 ) 尚未在肝功能不全受试者中开展奈韦拉平缓释片研究 皮肤反应接受奈韦拉平治疗患者中, 报告过包括致死性病例在内的重度 危及生命的皮肤反应 这些事件在治疗最初 6 周内的发生频率最高 这些事件包括 Stevens-Johnson 综合征 毒性表皮坏死松解症 特征为皮疹的过敏反应 全身性改变及器官功能障碍 ( 包括肝功能衰竭 ) 发生了与奈韦拉平使用相关的皮肤和/ 或肝脏反应的一些患者中, 还观察到了横纹肌溶解症 出现了重度皮肤反应或过敏反应的体征或症状 ( 包括, 但不限于重度皮疹或皮疹伴发热 全身不适 疲劳 肌肉或关节酸痛 水泡 口腔病变 结膜炎 面部浮肿 和 / 或肝炎 嗜酸性粒细胞增多 粒细胞减少 淋巴结病和肾功能不全 ) 的患者, 需永久性中断奈韦拉平治疗, 并立即就医接受检查 重度皮肤皮疹 皮肤皮疹伴转氨酶升高或其他症状, 或过敏反应结束后, 勿重新启动奈韦拉平治疗如果怀疑患者存在奈韦拉平相关皮疹, 应立即测量转氨酶水平 对于存在皮疹相关转氨酶升高的患者, 应永久性中断奈韦拉平治疗 最初 14 天内, 患者需启动奈韦拉平普通片每日 1 次治疗 有证据显示, 导入期给药可降低皮疹发生频率 如果患者发生了重度皮疹或任何皮疹伴全身性改变, 需中断奈韦拉平治疗 如果患者在为期 14 天的奈韦拉平普通片导入期 200 mg/day ( 儿科患者采用 150 mg/m 2 /day), 发生了轻度至中度皮疹, 不伴有全身性症状, 则暂时勿启动奈韦拉平缓释片治疗, 直至皮疹消退 每日 1 次导入给药期的总持续时间不得超过 28 天, 在此时间点上, 应寻求替代治疗方案 ( 见 用法用量 ) 如果发生了任何严重性的孤立性皮疹事件, 需对患者进行严密监测 发生皮疹后, 延迟中断奈韦拉平治疗可能导致更为严重的反应 女性发生奈韦拉平诱发皮疹的风险似乎高于男性

14 一项奈韦拉平普通片临床试验中, 合并使用强的松 ( 奈韦拉平用药最初 14 天内, 每日 40 mg) 导致了奈韦拉平治疗最初 6 周内皮疹的发生率升高与严重性加重 因此, 不建议使用强的松以防止奈韦拉平相关皮疹 耐药性 HIV-1 治疗过程中, 奈韦拉平缓释片不得单独使用, 亦不得作为唯一一种药物添加进入失败的治疗方案中 当奈韦拉平单独使用时, 耐药性病毒株将快速出现 选择新的抗逆转录病毒药物与奈韦拉平联合应用时, 应考虑到潜在的交叉耐药性 当中断某种含奈韦拉平缓释片的抗逆转录病毒方案治疗时, 应考虑到奈韦拉平的半衰期较长 ; 如果同时停用半衰期短于奈韦拉平的抗逆转录病毒药物, 较低的奈韦拉平单药血浆浓度可持续一周或更长时间, 病毒耐药性可能随即产生 药物相互作用已确立的以及潜在的药物相互作用见 药物相互作用 不建议合并使用贯叶连翘 (Hypericum perforatum) 或含贯叶连翘产品 贯叶连翘与包括奈韦拉平在内的非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTI) 之间的联合用药, 预计将大幅降低 NNRTI 浓度并可导致奈韦拉平水平欠佳, 缺乏病毒学应答, 还可能产生针对奈韦拉平或 NNRTI 类耐药性 不建议同时使用奈韦拉平与依非韦伦, 因为这种组合可导致不良反应增加, 疗效亦无改善 免疫重建炎性综合征接受抗逆转录病毒联合治疗 ( 包括奈韦拉平 ) 患者中, 报告了免疫重建炎性综合征 抗逆转录病毒联合治疗初期阶段, 产生了免疫系统应答的患者, 可能发生对无症状的或残留机会菌感染 ( 诸如鸟型分枝杆菌 巨细胞病毒感染 耶氏肺孢子菌肺炎或结核杆菌感染 ) 的炎症性应答, 这可能需要进行进一步的评估和治疗 免疫重建环境下, 还报告了自身免疫性疾病 ( 诸如 Graves 疾病 多发性肌炎和 Guillain-Barre 综合征 ), 然而, 从用药至发生事件的时间多变, 可在治疗启动后数月后发生 脂肪再分布

15 接受抗逆转录病毒治疗患者中, 观察到了身体脂肪的再分配 / 蓄积现象, 包括中心型肥胖 颈背部脂肪增多 ( 水牛背 ) 四肢消瘦 面部消瘦 乳房增大, 以及 库欣氏外貌 目前, 这些事件的发生机制与长期后果仍未知 因果关系尚未确立 肾功能不全在患有肾功能不全 ( 轻度 中度和重度 ) 的患者中, 未见奈韦拉平的药代动力学发生显著改变 奈韦拉平主要经肝脏代谢, 而奈韦拉平的代谢产物主要经肾脏排除 奈韦拉平的代谢产物在接受透析的患者中可能发生蓄积 ; 但是这种临床蓄积的临床意义尚不明确 在 CrCL 高于或等于 20 ml 每分钟的患者中不需要调整奈韦拉平的剂量 但是在 CrCL 低于 20 ml 每分钟的患者中未评估奈韦拉平的药代动力学 在接受长期血液透析治疗的患者中, 提示在每次透析治疗后应接受一次额外剂量的速释奈韦拉平 (200 mg) 给药 ( 见 用法用量 ) 尚未在肾功能不全的患者中对奈韦拉平缓释片进行研究 孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠 B 类妊娠未在妊娠妇女中进行充分的良好对照试验 自 1989 年起就已开始研究妊娠结果的美国抗逆转录酶药物妊娠登记处未发现与受妊娠前三个月暴露于奈韦拉平后发生出生缺陷的风险会增加 在所有妊娠期暴露于奈韦拉平后发生出生缺陷的发生率与在一般人群中观察到的发生率相当 长期接受奈韦拉平治疗作为 HIV-1 感染联合治疗一部分的妊娠妇女曾经报告过严重的肝脏事件, 其中包括死亡 不考虑妊娠状态,CD4+ 细胞计数高于 250 个细胞 /mm3 的妇女不应开始使用奈韦拉平, 除非获益超过风险 目前尚不清楚妊娠是否会增大在非妊娠妇女中观察到的风险 ( 见 注意事项 ) 奈韦拉平缓释片不得用于妊娠期间, 除非对新生儿的潜在获益大于潜在风险 动物数据在孕鼠和孕兔中进行的生殖研究中未发现可观察到的致突变性 在大鼠和兔中, 母体和发育无可见反应水平的剂量分别可产生约等于推荐的人类日用剂量所产生的全身暴露或约比其高约 50%( 根据 AUC) 在大鼠中, 观察到胎鼠体重会因以母体毒性剂量给药而降低 ( 给药剂量比建议的人类临床剂量下观察到的暴露

16 量大约高 50% 时 ) 哺乳期母亲美国国家疾病控制与预防中心建议 HIV-1 感染的母亲不可母乳喂养她们的婴儿, 以避免出生后 HIV-1 传播的风险 奈韦拉平可以分泌至乳汁中 由于在哺乳期婴儿中可能传播 HIV-1 而且可能出现严重不良反应, 因此如果母亲正服用奈韦拉平缓释片, 应指导她们避免授乳 儿童用药 奈韦拉平缓释片的适应症是联合其他抗逆转录病毒药物治疗 6 岁至 18 岁的 HIV-1 感染儿童 ( 见 适应症 用法用量 ) 在 6 岁至 18 岁的儿科患者中使用奈韦拉平缓释片治疗 HIV-1 感染的依据是从一项奈韦拉平缓释片的开放性试验中获取的药代动力学 安全性和抗病毒活性数据 既往在成人患者中证实的疗效支持该试验的结果 不建议在 6 岁以下儿童中使用奈韦拉平缓释片 试验 提供的有关 3 岁至 6 岁儿童的药代动力学数据不足以支持在该年龄段中使用奈韦拉平缓释片 此外, 不建议在 3 岁以下的儿童中使用奈韦拉平缓释片, 因为他们还不能吞咽药片 老年用药 奈韦拉平缓释片的临床研究没有包含足量的 65 岁及以上受试者数量, 以确定是否老年受试者产生的反应异于较年轻的受试者 总体而言, 为老年患者选择剂量时需谨慎, 因为在这些患者中肝 肾或心脏功能下降以及患有共存疾病或应用其他药物治疗的频率更高 药物相互作用 奈韦拉平主要通过细胞色素 P450 同工酶 3A 和 2B6, 在肝脏进行代谢 已知奈韦拉平是这些酶的诱导剂 因此, 经由这些酶系统进行代谢的药物, 当与奈韦拉平合并使用时, 其血浆水平可能低于预期

17 与奈韦拉平普通片之间的药物相互作用研究的结果, 预计亦适用于奈韦拉平缓释片 奈韦拉平与其他药物合并使用时发生的特异性药代动力学改变, 列于 药代动力学 表 5 关于基于确立的药物相互作用的可能的剂量调整的临床评论, 列于表 4 中 除非另有说明, 表 4 表 5 中的数据均基于在 HIV-1 血清学阳性受试者中开展的药物相互作用研究的结果 除了已确立的药物相互作用以外, 奈韦拉平与其他通过细胞色素 P450 系统进行代谢的药物类别之间也可能存在着药代动力学相互作用 这些潜在的药物相互作用也在表 4 中列出 虽然尚未针对表 4 中所列出的某些类别药物, 在 HIV-1 血清学阳性受试者中开展特异性的药物相互作用研究, 但是, 当与这些药物合并使用时, 可能仍有必要进行更多的临床监测 奈韦拉平与抗凝药华法林之间的体外相互作用较为复杂 因此, 当合并使用这些药物时, 华法林血浆水平可能发生改变, 凝血时间可能延长 当合并使用华法林与奈韦拉平时, 应对抗凝水平进行频繁监测

18 表 4 已确立的和潜在的药物相互作用 : 慎用, 由于药物相互作用, 剂量或治疗方案可能需要改 动 已确立的药物相互作用 : 见药代动力学, 表 5, 药物相互作用大小 药物名称 HIV 抗病毒药物 : 蛋白酶抑制剂 (PI) 阿扎那韦 / 利托那韦 * 福沙那韦 * 福沙那韦 / 利托那韦 * 对奈韦拉平或合并使用药物浓度的影响 阿扎那韦 奈韦拉平 安普那韦 奈韦拉平 安普那韦 奈韦拉平 临床评论奈韦拉平勿与阿扎那韦合并使用, 因为奈韦拉平可大幅降低阿扎那韦暴露量, 由于奈韦拉平暴露量增加, 因此, 存在着奈韦拉平诱发毒性的潜在风险 不建议合并使用奈韦拉平与福沙那韦 ( 无利托那韦 ) 当奈韦拉平与 700/100 mg 福沙那韦 / 利托那韦, 每日 2 次合并使用时, 无需进行剂量调整 尚未对奈韦拉平与福沙那韦 / 利托那韦每日 1 次联合应用进行过研究 茚地那韦 * 茚地那韦 尚未针对疗效和安全性, 建立茚地那韦与奈韦拉平联合用药的适当剂量 洛匹那韦 / 利托那韦 * 洛匹那韦 成人患者中的用药 : 当与奈韦拉平联合应用时, 建议将洛匹那韦 / 利托那韦的剂量调整至 500/125 mg 片剂每日 2 次或 533/133 mg(6.5 ml) 口服液每日 2 次 洛匹那韦 / 利托那韦片剂或口服液与奈韦拉平联合应用时, 不宜每日 1 次给药 儿科患者中的用药 : 关于基于体表面积与体重的建议剂量, 请参阅 Kaletra 处方信息 洛匹那韦 / 利托那韦片剂或口服液与奈韦拉平联合应用时, 不宜每日 1 次给药 奈非那韦 * 沙奎那韦 / 利托那韦 奈非那韦 M8 代谢产物 奈非那韦 C min 尚未对奈韦拉平与沙奎那韦 / 利托那韦之间的药物相互作用进行评估 尚未针对疗效和安全性, 建立奈韦拉平与奈非那韦联合用药的适当剂量 尚未针对疗效和安全性, 建立奈韦拉平与沙奎那韦 / 利托那韦联合用药的适当剂量

19 HIV 抗病毒药物 : 非核苷逆转录酶抑制剂 (NNRTI) 依法韦仑 * 地拉夫定依曲韦林利匹韦林 HCV 抗病毒药物波西普韦特拉普韦其他药物止痛药 : 美沙酮 * 抗心律失常药物 : 胺碘酮 丙吡胺 利多卡因抗生素 : 依法韦仑由于奈韦拉平诱导 CYP3A4/5, 波西普韦血浆浓度可能会下降 由于奈韦拉平诱导 CYP3A4, 特拉普韦血浆浓度可能会下降, 而由于特拉普韦抑制 CYP3A4, 奈韦拉平的血浆浓度可能会增加 美沙酮血浆浓度可能会下降 尚未针对疗效和安全性, 建立这些联合用药的适当剂量 血浆浓度可能会发生改变 奈韦拉平不宜与另一种 NNRTI 合并使用, 因为这种联合用药并未带来治疗收益 波西普韦血浆浓度下降可能导致疗效降低, 所以不建议奈韦拉平与波西普韦合并用药 由于奈韦拉平 特拉普韦或两者的血浆浓度变化可能导致特拉普韦疗效降低或者奈韦拉平相关的不良反应的增加, 不建议奈韦拉平与特拉普韦合并用药 美沙酮水平下降 ; 可能需要增加剂量, 以防止出现阿片戒断症状 接受美沙酮维持治疗患者开始使用奈韦拉平时, 应对可能出现的戒断症状证据予以监测, 同时, 美沙酮剂量应予以相应的调整 尚未建立这种联合用药的适当剂量 克拉霉素 * 克拉霉素 14-OH 克拉霉素 奈韦拉平导致克拉霉素的暴露量显著下降 ; 然而,14-OH 代谢产物浓度同时升高 由于克拉霉素活性代谢产物针对鸟型分枝杆菌胞内复合物的活性下降, 因此, 针对这种病原菌的总体活性可能发生改变 克拉霉素的替代品, 例如阿奇霉素, 应予以考虑 利福布汀 * 利福布汀 利福布汀及其代谢产物浓度呈中度升高 由于较高的受试者间变异度, 一些患者中的利福布汀暴露量可能大幅升高, 从而可能处于利福布汀毒性反应高风险之中 因此, 联合用药应谨慎

20 利福平 * 奈韦拉平 奈韦拉平不宜与利福平合并使用, 因为奈韦拉平血浆浓度的下降, 可能导致药物疗效降低 医生需要治疗联合感染结核杆菌的患者, 因此, 含奈韦拉平的治疗方案, 可以利福布汀代替之 抗惊厥药 : 卡马西平, 氯硝西泮, 琥珀乙烷 抗真菌药 : 奈韦拉平及抗惊厥药的血浆浓度 可能会下降 慎用, 对病毒学应答及抗惊厥药水 平进行监测 氟康唑 * 奈韦拉平 由于存在着奈韦拉平暴露量加大的风险, 联合用药时应慎重, 应对患者中的奈韦拉平相关不良事件予以严密监测 酮康唑 * 酮康唑 奈韦拉平不宜与酮康唑合并使用, 因为酮康唑血浆浓度的下降, 可能导致药物疗效降低 伊曲康唑 伊曲康唑 奈韦拉平不宜与伊曲康唑合并使用, 因为伊曲康唑血浆浓度可能下降, 这可能导致药物疗效降低 抗栓药物 : 华法林 血浆浓度可能会升高 对抗凝的潜在影响 建议对抗凝水平进行监测 钙通道阻滞剂 : 地尔硫卓, 硝苯地平, 维拉帕米 血浆浓度可能会下降. 尚未建立这些联合用药的适当剂量 癌症化疗 : 环磷酰胺 血浆浓度可能会下降. 尚未建立这种联合用药的适当剂量 麦角生物碱 : 麦角胺 血浆浓度可能会下降. 尚未建立这种联合用药的适当剂量 免疫抑制剂 : 环孢素, 他克莫司, 西罗莫司 血浆浓度可能会下降. 尚未建立这些联合用药的适当剂量 动力药 : 西沙必利 血浆浓度可能会下降. 尚未建立这种联合用药的适当剂量 阿片类激动剂 : 芬太尼 血浆浓度可能会下降. 尚未建立这种联合用药的适当剂 量

21 服避孕药 * 炔雌醇和炔诺酮 炔雌醇 炔诺酮 服用奈韦拉平的女性不应将口服激素避孕药及其他激素避孕法作为唯一避孕方法, 因为奈韦拉平可能降低这些药物的血药浓度 建议采用另外一种或者一种额外的避孕方法 * 在临床研究中对奈韦拉平缓释片与该药物的相互作用进行了评估 与所有其他药物的相互作用与预测结果一致 药物过量 无已知的用于治疗奈韦拉平用药过量的解毒剂 已经报告了奈韦拉平速释片用药过量的一些病例, 其剂量范围为每天 800 至 6000mg, 疗程长达 15 天 患者出现水肿 结节性红斑 疲乏 发热 头痛 失眠 恶心 肺浸润 皮疹 眩晕 呕吐 转氨酶升高和体重减轻 停用奈韦拉平后, 所有症状都消退 药理毒理 药理作用作用机制奈韦拉平是 HIV-1 的一种非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTI) 奈韦拉平与逆转录酶 (RT) 直接结合并且通过使酶催化部位断裂阻断 RNA 依赖和 DNA 依赖的 DNA 多聚酶活性 奈韦拉平的的作用并非与模板或三磷酸核苷竞争 HIV-2 逆转录酶和真核 DNA 多聚酶 ( 如 : 人 DNA 多聚酶 或 ) 不受奈韦拉平抑制 抗病毒活性已在多种细胞系中检测了奈韦拉平的体外抗病毒活性, 其中包括外周血单核细胞 巨噬细胞衍生的单核细胞和类淋巴母细胞系 在使用人胚肾 293 细胞进行的一项研究中, 奈韦拉平对抗含有 2923 个主要 (93%) 来自美国的自分化体 B 临床分离株 HIV-1 野生型分离株的培养盘的 EC50 中位值为 90 nm 在该项试验中, 第 99 百分位的 EC50 值为 470 nm 抗 HIV-1 自分化体 A B C D F G 和 H 以及循环重组体 (CRF) CRF01_AE CRF02_AG 和 CRF12_BF 的临床分离株的中位 EC50 值为 63 nm( 范围 14~302 nm, n=29) 奈韦拉平在细胞培养中对在脐带血单核细胞中复制的 O 组 HIV-1 分离株 (n=3) 或 HIV-2 分离株 (n=3) 无抗病毒活性 奈韦拉平联合依法韦仑在体外表现出较强的抗 HIV-1 活性的拮抗作用, 并且增加对蛋白酶抑制剂利托那韦或融合抑制剂恩夫韦肽的拮抗作用 奈韦拉平和

22 蛋白抑制剂安普那韦 阿扎那韦 茚地那韦 洛匹那韦 奈非那韦 沙奎那韦和替拉那韦以及 NRTIs 阿巴卡韦 去羟肌苷 恩曲他滨 拉米夫定 司他夫定 替诺福韦和齐多夫定联合给药增强其协同抗 HIV-1 活性 抗 HBV 药物阿德福韦和抗 HCV 药物利巴韦林可拮抗奈韦拉平的体外抗 HIV-1 活性 耐药性 HIV 分离株在体外对奈韦拉平的敏感性降低 (100~250 倍 ) 基因型分析表明, 根据使用的病毒株和细胞系的不同,HIV-1 RT 基因 Y181C 和 / 或 V106A 会发生突变 当选择包括奈韦拉平联合其他几种 NNRTIs 时, 在体外出现奈韦拉平耐药性的时间没有改变 在 1 至 12 周的 I/II 期试验中, 对源自接受速释奈韦拉平 (n=24) 或速释奈韦拉平联合齐多夫定 (n=14) 患者的 HIV-1 的表型和基因型的改变进行监测 奈韦拉平单药给药一周后,3/3 例受试者的分离株在细胞培养中对奈韦拉平的敏感性降低 早在治疗开始的前 2 周内, 可见从某些患者中提取的 HIV-1 分离株中的氨基酸位点 K103N V106A V108I Y181C Y188C 和 G190A 发生了 1 种以上 RT 突变 奈韦拉平单药治疗 8 周时,100% 进行检测的患者 (n=24) 的 HIV-1 病毒分离株在细胞培养中对奈韦拉平的敏感性比基线降低了 100 倍以上, 并且出现一种以上与奈韦拉平相关的 RT 耐药性取代 在这些患者中,19 名 ( 80%) 患者的病毒分离株的 Y181C 位点发生取代, 不考虑剂量 对源自之前未接受抗逆转录病毒药物治疗 出现病毒学治疗失败并且正在接受奈韦拉平每天一次 (n=25) 或每天两次 (n=64) 联合拉米夫定和司他夫定 ( 试验 2NN) 给药 48 周的受试者的病毒分离株的基因型分析表明, 分别源自 8/25 和 23/46 名受试者的病毒分离株包含下列一种以上 NNRTI 耐药相关的取代 :Y181C K101E G190A/S K103N V106A/M V108I Y188C/L A98G F227L 和 M230L 对于试验 , 分别对奈韦拉平缓释片和速释奈韦拉平治疗组中出现病毒学治疗失败的 23 名和 34 名受试者的基线和正在接受治疗的分离株进行了基因型分析 在奈韦拉平缓释片治疗组中出现病毒学治疗失败的受试者中 78% (18/23) 正在接受治疗的分离株发生了奈韦拉平耐药相关的取代, 而在速释奈韦拉平治疗组中为 88%(30/34) 的受试者 在 14 名奈韦拉平缓释片治疗失败的受试者和 25 名速释奈韦拉平治疗失败的受试者中提取的分离株中发现单独的

23 Y181C 奈韦拉平耐药相关取代或者合并其他与奈韦拉平耐药相关的取代 (K101E K103N V106A V108I V179D/E/I Y188 C/F/H/L/N G190A P225H F227L M230L) 从奈韦拉平缓释片治疗组中的 1 名受试者中提取的正在接受治疗的分离株出现了一种异常氨基酸碱基取代 Y181I, 而从速释奈韦拉平治疗组中的另外 1 名受试者中提取的分离株发生出现了一种异常氨基酸碱基取代 Y188N 表性分析显示,Y188N 和 Y181I 碱基取代分别导致对奈韦拉平的敏感性减低了 103 倍和 22 倍 交叉耐药在细胞培养中已检测到对 NNRTIs 交叉耐药的 HIV 病毒株的快速出现 对奈韦拉平耐药的 HIV-1 分离株对 NNRTIs 地拉韦啶 依法韦仑和依曲韦林产生了交叉耐药 Y188N 使得对地拉韦啶和依法韦仑的敏感性分别降低了 22 倍和 7 倍, 但是对依曲韦林的敏改性未下降 与之相似,Y181I 碱基取代将对地拉韦啶和依曲韦林的敏感性分别降低了 3 倍和 8 倍, 但是没有对依法韦仑的敏感性未下降 然而, 对奈韦拉平耐药的分离株对 NRTIs ddi 和 ZDV 敏感 与之相似, 在细胞培养中, 对 ZDV 耐药的分离株对奈韦拉平敏感 毒理研究遗传毒性在一系列体内外遗传毒性试验中, 奈韦拉平未见致突变和致染色体断裂作用 这些试验包括 Ames 试验 哺乳动物培养细胞基因突变试验 (CHO/HGPRT) 中国仓鼠卵细胞株的细胞遗传试验 经口给药的小鼠骨髓微核试验 由于奈韦拉平无遗传毒性, 小鼠和大鼠发生的肝细胞肿瘤与人的相关性尚不清楚 生殖毒性雌性大鼠在全身暴露量 ( 以 AUC 计 ) 与临床推荐剂量下的人体暴露量相当时, 可见生育力损害 在受孕大鼠和兔的生殖毒性研究中未见明显致畸作用 当大鼠的全身暴露量 ( 以 AUC 计 ) 高出临床推荐剂量下人体暴露量的 50% 时, 可见胎仔体重明显下降 致癌性在小鼠和大鼠进行了奈韦拉平长期致癌试验 小鼠连续 2 年给予奈韦拉平, 剂量为 mg/kg/ 日, 雄性动物所有剂量组和雌性动物的 2 个高剂

24 量组的肝细胞腺瘤和癌发生率增加 大鼠连续 2 年给予奈韦拉平, 剂量为 mg/kg/ 日, 雄性动物所有剂量组和雌性动物高剂量组肝细胞腺瘤发生率增加 所有剂量的系统暴露量 ( 基于 AUC) 均低于人用剂量 (200mg, 一日 2 次 ) 的暴露量 潜在致癌机理尚不明确 药代动力学 成人吸收与生物利用度在 17 名健康志愿者中对奈韦拉平缓释片单次给药的药代动力学进行了研究 奈韦拉平的吸收达峰时间 t max 的中位数大约为 24 小时 奈韦拉平的均值 C max 和 AUC 0- 分别为 2060 ng/ml 和 161,000 ng*hr/ml 400 mg 奈韦拉平 XP 相对于 400mg 奈韦拉平速释片的相对生物利用度约为 75% 在 24 名感染 HIV-1 后从长期奈韦拉平 IR 治疗转为奈韦拉平缓释片治疗的受试者中进行了一项有关奈韦拉平缓释片的多次给药药代动力学研究 奈韦拉平缓释片空腹给药 19 天后, 奈韦拉平的平均 AUC 0-24,ss 和 C min,ss 分别为 82,000 ng*hr/ml 和 2920 ng/ml 奈韦拉平缓释片在进食条件下给药后, 奈韦拉平的平均 AUC 0-24,ss 和 C min,ss 分别为 96,700 ng*hr/ml 和 3150 ng/ml 400 mg 奈韦拉平缓释片相对于 400mg 奈韦拉平普通片在空腹和进食条件下给药的相对生物利用度约分别为 80% 和 94% 但是, 认为奈韦拉平缓释片在空腹或进食条件下给药后测定的奈韦拉平生物利用度不具有临床相关性 奈韦拉平缓释片可以伴随食物或不伴随食物服用 在成年人中开展的单次给药 平行组生物利用度试验 ( ) 中, 与奈韦拉平 200 mg 速释片相比, 奈韦拉平缓释片 100 mg 片剂展示了长效吸收和最大浓度较低的延长缓释特点 分布奈韦拉平具有高度亲脂性, 在生理 ph 值下基本上以非离子化的状态存在 对健康成年人进行静脉给药后, 奈韦拉平的表观分布容积 (Vdss) 为 1.21 ± 0.09 L/kg, 提示奈韦拉平在人体中分布很广泛 奈韦拉平可以轻易穿过胎盘, 而且可以在乳汁中找到 血浆浓度的范围介于 1-10mcg/mL 之间时, 奈韦拉平与血浆蛋白的结合度为 60% 奈韦拉平在人脑脊液中的浓度(n=6) 为在血浆中浓

25 度的 45% (±5%); 该比率约为与血浆蛋白结合的部分 代谢 / 消除多项在人体内进行的体内研究和在人肝脏微粒体中进行的体外研究均表明, 奈韦拉平可通过细胞色素 P450 ( 氧化 ) 代谢进行大量的生物转化, 生成多种羟基化物代谢产物 在人肝脏微粒体中进行的体外研究提示, 奈韦拉平的氧化代谢主要由 CYP3A 和 CYP2B6 家族的细胞色素 P450 (CYP) 同工酶介导, 尽管其他同工酶可能起到某种次要作用 在一项物质平衡 / 排泄研究中, 对 8 例健康男性志愿者给药奈韦拉平 200mg, 每天两次, 达到稳态后单次给药 50mg 14C- 奈韦拉平, 可回收约 % 放射标记的剂量, 与粪便 ( %) 相比, 尿液 ( %) 为主要的排泄途径 尿液中 80% 以上的放射性物质由羟基代谢产物的葡糖苷酸轭合物组成 所以细胞色素 P450 代谢 葡糖苷酸共轭作用和葡糖醛酸化代谢产物的尿液排泄为奈韦拉平在人类体内生物转化和排泄的主要途径 尿液中仅有小部分 (<5%) 放射物 ( 占总剂量的比例 <3%) 由母体化合物组成, 所以, 肾脏排泄对母体化合物的排泄起作用很小 奈韦拉平是肝脏细胞色素 P450 (CYP) 代谢酶 3A 和 2B6 的一种诱导剂 乙琥红霉素呼吸试验结果及其尿液中代谢产物提示, 奈韦拉平可以诱导大约 20-25% 的 CYP3A 和 CYP2B6 如果速释奈韦拉平自单次给药后继续以剂量 mg/ 天治疗 2-4 周,CYP3A 和 CYP2B6 的自身诱导介导的代谢使奈韦拉平表观口腔清除率大约增加 倍 自身诱导还会导致以 mg/ 天多次给药后, 血浆中奈韦拉平终末半衰期自约 45 小时 ( 单次给药 ) 相应缩短至 小时 特殊人群肾损伤 HIV-1 血清阴性的成年人, 如果患有轻度 (CrCL ml/min;n=7), 中度 (CrCL ml/min;n=6), 或重度 (CrCL 低于 30 ml/min;n=4) 肾损伤, 在药代动力学试验中接受单次 200 mg 剂量的速释奈韦拉平 这些患者不需要接受透析治疗 这项试验额外招募了 6 名患有肾衰竭需要透析治疗的受试者 在患有肾损伤 ( 轻度 中度和重度 ) 的患者中, 未见奈韦拉平的药代动力学发生显著改变 然而, 需要透析治疗的受试者在 1 周暴露期内奈韦拉平的 AUC 减少了 44% 在需要透析治疗的受试者中未发现在血浆中出现奈韦拉平羟基代

26 谢产物发生蓄积的证据 提示每次透析治疗后需额外补充剂量为 200 mg 的速释奈韦拉平 ( 见 用法用量 ) 尚未在肾功能不全的患者中对奈韦拉平缓释片进行研究 肝损伤在一项稳态试验中, 比较了 46 名患有轻度 (n=17; 扩展到某些肝门区域 ; Ishak 评分为 1-2), 中度 (n=20; 扩展到大部分肝门区域, 有时伴肝门 - 肝门和肝门至中央区域的桥接 ;Ishak 评分 3-4), 或者重度 (n=9; 出现明显桥接, 有时伴肝硬化, 但是不伴代偿失调, 提示为 Child-Pugh A;Ishak 评分 5-6) 纤维化的受试者, 纤维化是一种肝损伤的检测指标, 奈韦拉平多次给药后测得的药代动力学分布及其 5 种氧化代谢产物未发生改变 然而, 这些患有肝纤维化受试者中, 大约 15% 患者的奈韦拉平谷浓度高于 9,000 mcg/ml ( 为一般平均谷浓度的 2 倍 ) 因此, 应对患有肝损伤的患者严密监测, 查看出现药物引发的毒性的证据 ( 见 注意事项 ) 进行研究的受试者正在接受抗逆转录病毒治疗, 其中包括速释奈韦拉平 200 mg 每日两次, 进行药代动力学样本采集之前至少持续治疗 6 周, 中位持续治疗时间为 3.4 年 在一项药代动力学研究中, 对出现轻度和中度肝损害 (Child-Pugh A,n=6; Child-Pugh B, n=4) 的 HIV 阴性患者单次给药 200mg 奈韦拉平速释片, 在一例出现腹水的 Child-Pugh B 的患者中可见奈韦拉平的 AUC 显著性升高, 这表明出现肝脏功能恶化和腹水的患者可能有体循环中奈韦拉平蓄积的风险 由于多次给药时奈韦拉平可诱导其自身进行代谢, 这项单次给药的试验也许无法反映肝损伤对多次给药的药代动力学的影响 不可在中度或重度 ( 分别为 Child-Pugh B 级或 C 级 ) 肝损伤患者中进行奈韦拉平给药 [ 参见禁忌, 注意事项 ] 尚未在患有肝损伤的患者中评估奈韦拉平缓释片 性别在一项多国家的 2NN 速释奈韦拉平试验中, 在 1077 名受试者中进行了一项人群药代动力学子研究, 其中包括 391 名女性 女性受试者的奈韦拉平清除率比男性低 13.8% 因为体重和体重指数(BMI) 都不会影响奈韦拉平的清除率, 所以性别的影响不能单纯通过体型进行解释 在试验 中研究了性别对奈韦拉平缓释片药代动力学的影响 在

27 奈韦拉平缓释片和奈韦拉平速释片治疗组中, 女性患者都倾向于具有较高的谷浓度 ( 约高 20-30%) 种族对从 HIV-1 感染的受试者 (27 名黑种人 24 名西班牙人,189 名高加索人 ) 中得到的奈韦拉平血浆浓度进行的一项评估 ( 源自对几项临床研究汇总数据的评价 ) 提示, 长期以剂量为 400mg/ 天的奈韦拉平速释片治疗后, 奈韦拉平的稳态谷浓度 ( 中位 C min, ss = 4.7 mcg/ml 黑种人,3.8 mcg/ml 西班牙人,4.3 mcg/ml 高加索人 ) 没有出现显著差异 然而, 没有对种族对奈韦拉平的药代动力学的影响进行特殊评估 在试验 中, 以 400mg/ 天治疗 96 周后, 奈韦拉平速释片和奈韦拉平缓释片治疗组中, 黑人受试者 (n=80/ 组 ) 都比高加索受试者 ( 例患者 / 组 ) 的谷浓度高大约 30% 到 35% 老年患者奈韦拉平在 HIV-1 感染的成年人中的药代动力学不因年龄 ( 范围 岁 ) 发改变 ; 然而, 尚未在 65 岁以上的患者中对奈韦拉平进行广泛的评估 儿科患者在 3 岁至 18 岁感染 HIV-1 的儿童中对奈韦拉平缓释片的药代动力学进行了评估 入选的儿童接受根据体重或体表面积调整的奈韦拉平速释剂联合其他抗逆转录病毒药物治疗最少 18 周, 然后转变为奈韦拉平缓释片联合其他抗逆转录病毒药物治疗 10 天, 然后测定稳态下的药代动力学参数 总体上, 在 6 岁至 18 岁儿童中进行奈韦拉平缓释片和奈韦拉平速释片给药后全身奈韦拉平暴露量的平均值相似 根据集中的 PK 数据 (N=17), 对于测得的 C min,ss, 奈韦拉平缓释剂与奈韦拉平速释剂的比值的几何平均值分别约为 97%, 对于测得的 AUC ss, 则为 94%,90% 置信区间为 80%-125%; 对于 C max, ss, 两者的比值较低, 且与每日一次缓释剂型相一致 试验 提供的有关 3 岁至 6 岁以下儿童的药代动力学数据不足以支持在该年龄段中使用奈韦拉平缓释片 药物相互作用 ( 见 药物相互作用 )

28 奈韦拉平可诱导肝脏细胞色素 P450 的代谢同工酶 3A 和 2B6 奈韦拉平缓释片与主要经 CYP3A 或 CYP2B6 代谢的药物同时给药可能导致这些药物的血浆浓度降低并稀释这些药物的疗效 由于主要是细胞色素 P450 中的 3A 和 2B6 酶的诱导剂, 奈韦拉平还可能抑制该系统 在人体肝脏细胞色素 P450s 中, 奈韦拉平可以在体外抑制 10- 羟基化 (R)- 华法林 (CYP3A) 对 CYP3A 产生的抑制作用的 K i 估算值为 270 微摩尔, 由于治疗范围低于 25 微摩尔, 因此在患者中不可能实现该浓度 因此, 奈韦拉平对 CYP3A 的其他底物的抑制作用很小 奈韦拉平不会影响作为其他 CYP450 酶系的底物的药物的血浆浓度, 例如 1A2, 2D6, 2A6, 2E1, 2C9, 或 2C19 表 5( 见下表 ) 为对奈韦拉平速释片与其他可能同时给药的药物进行的药物相互作用试验的结果 总结了奈韦拉平对同时给药的药物的 AUC, C max, 以及 C min 的影响 预计采用奈韦拉平速释片进行的药物相互作用研究的结果可能也适用于奈韦拉平缓释片 表 5 药物相互作用 : 使用奈韦拉平速释片时同时给药的药物的药代动力学参数变化 ( 所有相互作用研究均在 HIV-1 阳 性受试者中进行 ) 同时给药的药物 同时给药 奈韦拉平速释剂的给 n 同时给药的药物的药代动力学参数发生的相对变化 的药物剂 药方案 (90% CI) 量 抗逆转录病毒药物 AUC C max Cmin 阿扎那韦 / 利托那 300/100 mg 200 mg BID 第 23 阿扎那韦 阿扎那韦 阿扎那韦 a, d 韦 QD 第 天 在进入试 300/100 mg 300/100 mg 300/100 mg 天, 然后为 400/100 mg QD, 第 验之前受试者接受奈韦拉平治疗 42 ( 52 至 29) 28 ( 40 至 14) 72 ( 80 至 60) 天 阿扎那韦 阿扎那韦 阿扎那韦 400/100 mg 400/100 mg 400/100 mg ( 35 至 2) ( 15 至 24) ( 73 至 40) 达芦那韦 / 利托那 400/100 mg 韦 e BID 200 mg BID 8 24 ( 3 至 57) 40 ( 14 至 73) 2 ( 21 至 32) 去羟肌苷 mg a 依非韦伦 BID 200 mg QD x 14 天 ; 200 mg BID x 14 天 mg QD 200 mg QD x

29 天 ; 400 mg QD x 14 天 ( 34 至 14) ( 23 至 1) ( 35 至 19) 呋山那韦 1400 mg BID 200 mg BID. 在进 入试验之前受试者 ( 45 至 20) ( 37 至 10) ( 50 至 15) 接受奈韦拉平治 疗 呋山那韦 / 利托那 700/100 mg 200 mg BID. 在进 韦 BID 入试验之前受试者 ( 23 至 3) ( 32 至 4) 接受奈韦拉平治 疗 a 茚地那韦 800 mg q8h 200 mg QD x 天 ; 200 mg BID x ( 39 至 22) ( 24 至 4) ( 53 至 33) 14 天 1, b 洛匹那韦 300/75 mg/m 2 ( 洛匹那韦 / 利托那韦 ) b 7 mg/kg or 4 mg/kg QD x 2 weeks; BID x 1 week 12, c ( 44 至 9) 14 ( 36 至 16) 55 ( 75 至 19) a 洛匹那韦 400/100 mg BID ( 洛匹那 200 mg QD x 14 天 ; 200 mg BID >1 22, c ( 47 至 2) 19 ( 38 至 5) 51 ( 72 至 26) 韦 / 利托那 年 韦 ) 马拉韦罗 f 300 mg SD 200 mg BID 8 1 a 奈非那韦 奈非那韦 -M8 代 谢产物 750 mg T D 200 mg QD x 14 天 ; 200 mg BID x 14 天 ( 35 至 55) 54 ( 6 至 151) ( 70 至 53) 59 ( 68 至 48) ( 50 至 5) 66 ( 74 至 55) 利托那韦 600 mg BID 200 mg QD x 14 天 ; 200 mg BID x 14 天 司他夫定 mg BID 200 mg QD x 14 天 ; 200 mg BID x 14 天 扎西他滨 mg TID 200 mg QD x 14 天 ; 200 mg BID x 14 天 6 齐多夫定 mg 200 mg QD x 14 天 ; 200 mg TID BID x 14 天 ( 40 至 4) ( 51 至 14) 其他药物 AUC C max C min 克拉霉素 8 代谢 500 mg BID 200 mg QD x 产物 天 ; 200 mg BID x ( 38 至 ( 31 至 14) ( 70 至 36) 14 天 24)

30 14-OH- 克拉霉素 ( 16 至 73) ( 21 至 80) a 炔雌醇和 mg ( 同 200 mg QD x a 炔诺酮 Ortho- 天 ; 200 mg BID x ( 33 至 3) Novum 14 天 1/35) mg ( 30 至 7) ( 27 至 3) ( 同 Ortho- Novum 1/35) 醋酸甲羟孕酮 150 mg 每每 200 mg QD x 个月给药一 天 ; 200 mg BID x 次 14 天 氟康唑 200 mg QD 200 mg QD x 14 a 酮康唑 a 美沙酮 天 ; 200 mg BID x 14 天 400 mg QD 200 mg QD x 14 个体受试者给 药 天 ; 200 mg BID x 14 天 200 mg QD x 14 天 ; 200 mg BID >7 天 ( 80 至 ( 58 至 27) 60) 9 在一项对照药代动力学试验中,9 名受试者长期接受 美沙酮治疗, 对这些受试者增加了稳态奈韦拉平, 美沙酮的清除率增加了 3 倍, 导致 7/9 名受试者出现 戒断综合征症状 美沙酮对奈韦拉平的清除率无影 响 利福布汀 a 代谢 150 or mg QD x 产物 mg QD 天 ; 200 mg BID x ( 2 至 40) ( 9 至 51) 25-O- 去乙酰毛花 14 天 甙丙 - 利福布汀 ( 16 至 ( 2 至 68) ( 14 至 74) 84) a 利福平 600 mg QD 200 mg QD x 天 ; 200 mg BID x ( 4 至 28) 14 天 = Cmin 低于含量测定的可检测水平 = 升高, = 下降, = 无作用 a b c d 有关临床建议的信息, 参见药物相互作用 年龄范围介于 6 个月至 12 岁的儿童受试者 平行组设计 ; 奈韦拉平 + 洛匹那韦 / 利托那韦的数量, 单独使用洛匹那韦 / 利托那韦的数量 平行组设计 ; 阿扎那韦 / 利托那韦 + 奈韦拉平组 n=23, 阿扎那韦 / 利托那韦不联合奈韦拉平组 n=22 阿扎那韦 PK 的 变化是相对于阿扎那韦 / 利托那韦 300/100 mg 单用的变化 e f 根据试验间比较的结果 根据历史对照的结果 由于是药物相互作用试验的设计 ( 在现有 HIV-1 治疗中增加了为期 28 天的 奈韦拉平治疗 ), 所以根据历史对照的比较结果估算伴随药物对奈韦拉平稳态血

31 浆浓度的影响 利福平给药对奈韦拉平的药代动力学具有有临床意义的影响, 即降低 AUC 和 C max 达 50% 以上 根据历史数据对照结果, 氟康唑给药导致奈韦拉平的暴露量大约 100% 增加 [ 参见药物相互作用 ] 表 5 中列出的其他药物对奈韦拉平药代动力学的影响均不显著 替拉那韦与低剂量利托那韦和奈韦拉平同时给药时未观察到明显的相互作用 贮藏 密闭,25 以下保存 请贮存在儿童接触不到的安全的地方 包装 400mg: PVC 铝塑板 30 片 / 盒 ;HDPE 瓶, 30 片 / 瓶 100mg: HDPE 瓶, 90 片 / 瓶 有效期 36 个月 执行标准 JX 批准文号 生产企业 企业名称 : Boehringer Ingelheim International GmbH 地址 : Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein, Germany 生产厂 : Boehringer Ingelheim Roxane Inc., 地址 : 1809 Wilson Road, Columbus, Ohio USA 国内联系单位 : 上海勃林格殷格翰药业有限公司 地 址 : 上海市浦东新区张江高科技园区龙东大道 1010 号 邮政编码 : 电话号码 :(021) 传真号码 :(021) 产品服务热线 : , 网 址 :