阿巴卡韦 ( Abacavir ) 片

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聪节龙
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1 核准日期 :2012 年 7 月 23 日修改日期 :2013 年 3 月 29 日 2014 年 9 月 18 日 2016 年 11 月 7 日阿巴卡韦拉米夫定片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告 : 本品具有导致过敏反应乳酸酸中毒和重度肝肿大以及乙型肝炎恶化的风险过敏反应 : 通常出现的严重致命性过敏反应是由本品中硫酸阿巴卡韦所致对阿巴卡韦的过敏反应是一种多器官临床综合征, 通常具有以下 2 种或 2 种以上的体征或症状 :(1) 发热 ;(2) 皮疹 ;(3) 胃肠道症状 ( 包括恶心呕吐腹泻或腹痛 );(4) 体质病变 ( 包括全身乏力疲乏或疼痛 ); (5) 呼吸系统症状 ( 包括呼吸困难咳嗽或咽炎 ) 如果疑似出现过敏反应, 应立即停用本品携带有 HLA-B*5701 等位基因的患者出现阿巴卡韦过敏反应的风险较高建议在使用阿巴卡韦治疗开始前, 对 HLA-B*5701 等位基因进行筛查, 已知这种方法可以降低出现过敏反应的风险对于 HLA-B*5701 状况未知之前对阿巴卡韦耐受的患者, 建议重新使用阿巴卡韦前也要进行筛查 HLA-B*5701 阴性患者可能会对阿巴卡韦产生疑似过敏反应, 但是, 这种事件的发生频率明显低于 HLA-B*5701 阳性患者如果不能排除过敏反应的可能性, 即使诊断有其它可能的诱发原因, 无论 HLA-B*5701 状况如何, 均应永久性停用本品如果已经对阿巴卡韦产生过敏反应, 不得重新使用本品或其它任何含阿巴卡韦的药物, 因为在用药后数小时内会出现更加严重的症状, 其中可能包括危及生命的低血压和死亡重新使用本品或其它任何含阿巴卡韦的药物后, 即使对于不具有明确病史或未确证对阿巴卡韦治疗产生过敏反应症状的患者, 也可能会导致出现严重或致命的过敏反应此类反应发生在用药后数小时内 ( 见注意事项 ) 乳酸酸中毒和重度肝肿大 : 在核苷类似物 ( 包括阿巴卡韦拉米夫定和其它抗逆转录病毒药物 ) 单独用药或联合用药过程中, 已经报告有乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的重度肝肿大现象 ( 包括致死病例 )( 见注意事项 ) 乙型肝炎恶化 : 在混合感染乙肝病毒 (HBV) 和人免疫缺陷病毒 (HIV- 1) 的患者中, 已经报告了乙型肝炎严重急性加重现象, 并且停用了拉米夫定 ( 本品中的一个组成成分 ) 对于停用本品混合感染 HIV-1 和 HBV 的患者, 应在至少数月的临床和实验室随访中, 对肝功进行密切监测必要时, 可对患者采用抗乙型肝炎治疗 ( 见注意事项 ) 药品名称通用名称 : 阿巴卡韦拉米夫定片商品名称 : 克韦滋,KIVEXA 英文名称 :Abacavir and Lamivudine Tablets 汉语拼音 :Abakawei Lamifuding Pian 1

2 成份本品为复方制剂, 其组分为硫酸阿巴卡韦和拉米夫定性状本品为橙色类胶囊型薄膜衣片, 一面刻有 GS FC2 字样, 除去包衣后显白色适应症本品可与其它抗逆转录病毒药联合用药, 适用于治疗 HIV-1 感染有关本品治疗 HIV-1 感染的其它重要信息包括 : 本品是一种含有阿巴卡韦的复方制剂在开始使用本品前, 对既往暴露过任何含有阿巴卡韦药物的病史进行审查, 以避免对阿巴卡韦过敏患者再次用药 ( 见注意事项, 不良反应 ) 作为三联疗法中的一个组成部分, 建议将本品与具有不同药理作用类别的抗逆转录病毒药联合用药, 不得与其它核苷 / 核苷酸逆转录酶抑制剂联合用药规格每片含阿巴卡韦 600 mg( 硫酸盐 ) 和拉米夫定 300 mg 用法用量本品应由对治疗 HIV 感染有经验的医师开具处方本品可以与食物或不与食物同时服用成年患者 : 本品的推荐剂量为每次一片, 每日一次因为本品是一种固定剂量复方片剂, 无法调整单药给药剂量, 故以下情况不应使用本品 : 低体重 : 体重低于 40 公斤的成人或青少年患者肾功能损害 : 肌酐清除率小于 50ml/min 的患者 ( 参见药代动力学 ) 肝功能损害 : 肝损害患者儿童 :18 岁以下的儿童患者本品是一种固定剂量复方片剂, 如果患者需要调整给药剂量则无法使用在复方片剂中一种活性药物成分停止使用或进行剂量调整的情况下, 可选用阿巴卡韦和拉米夫定单方制剂在这些情况下, 医师应参阅单方制剂的说明书不良反应在说明书中的其它部分, 也对以下不良反应进行了详细的讨论 : 严重有时致命的过敏反应一项研究表明, 阿巴卡韦每日一次给药方法, 可导致更严重的过敏反应 ( 见注意事项 ) 乳酸酸中毒和重度肝肿大 ( 见注意事项 ) 乙型肝炎急性恶化 ( 见注意事项 ) HIV-1 和丙型肝炎混合感染患者的肝代偿失调 ( 见注意事项 ) 免疫重建炎性综合征 ( 见注意事项 ) 脂肪再分布 ( 见注意事项 ) 心肌梗死 ( 见注意事项 ) 2

3 临床试验经验由于本品的临床研究是在各种不同条件下进行的, 因此不能直接将本药在临床研究中的不良反应发生率与其它药物在临床研究中发生率进行比较, 而且该发生率不能反映本品在实际治疗过程中的比率首次接受治疗的成人患者 : 赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 )600mg, 每日一次或赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 )300mg, 每日两次治疗期间 ( 均与拉米夫定 300mg, 每日一次和依非韦伦 600mg, 每日一次联合用药 ) 出现的频率 5% 的临床药物不良反应 ( 由研究者评定为中度或重度 ) 详见表 1 表 1. 初次接受治疗的成人 (CNA30021) 在治疗 48 周内出现的 ( 所有因果关系 ) 中度 (2~4 级, 频率 5%) 以上不良反应不良事件赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 ) 600mg q.d. 加益平维 ( 拉米夫定 ) 加依非韦伦 (n=384) 赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 ) 300mg b.i.d. 加益平维 ( 拉米夫定 ) 加依非韦伦 (n=386) a 药物过敏反应, b 9% 7% 失眠 7% 9% 抑郁 / 情感低落 7% 7% 头痛 / 偏头痛 7% 6% 疲乏 / 乏力 6% 8% 头晕 / 眩晕 6% 6% 恶心 5% 6% a 腹泻 5% 6% 皮疹 5% 5% 发热 5% 3% 腹痛 / 胃炎 4% 5% 梦异常 4% 5% 焦虑 3% 5% a 与赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 )300 mg 每日两次治疗组中的受试者相比, 赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 ) 600 mg 每日一次治疗组中受试者出现重度药物过敏反应和重度腹泻的发生率明显较高与赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 )300 mg 每日两次组中 2% 的受试者相比, 赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 )600 mg 每日一次治疗组中有 5% 的受试者出现了重度药物过敏反应赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 )600 mg 每日一次组中有 2% 的受试者出现了重度腹泻, 赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 )300 mg 每日两次组中的所有受试者均未出现此类事件 b 研究 CNA30024, 是一项多中心双盲对照研究, 将 649 例初次接受治疗的 HIV-1 感染成人患者随机分至赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 )(300mg, 每日一次 ) 益平维 ( 拉米夫定 )(150mg, 每日两次 ) 和依非韦伦 (600 mg, 每日一次 ) 或齐多夫定 (300 mg, 每日两次 ) 益平维 ( 拉米夫定 )(150 mg, 每日两次 ) 和依非韦伦 (600 mg, 每日一次 ) 组 CNA30024 中对可疑过敏反应采用了双盲查证法研究者报告, 研究盲态阶段, 阿巴卡韦组 (324 名受试者 ) 和齐多夫定组 (325 名受试者 ) 分别有 9% 和 3% 的患者出现了阿巴卡韦的可疑过敏反应实验室异常结果 : 赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 ) 临床研究中观察到的实验室异常结果包括贫血中性粒细胞减少症肝功能检查结果异常以及磷酸肌酸激酶血糖和甘油三酯水平升高, 益平维 ( 拉米夫定 ) 临床研究中观察到的实验室异常结果包括血小板减少以及胆红素淀粉酶和脂肪酶水平升高研究 CNA30021 结果显示, 治疗组之间的治疗中出现的实验室异常情况发生频率相当其它不良事件 : 除了以上列出的不良反应, 在阿巴卡韦扩大用药项目中观察 3

4 的其他不良事件还有胰腺炎和 γ- 谷氨酰转移酶增高上市后经验除了在临床研究中报告的不良反应之外, 在阿巴卡韦拉米夫定和 / 或本品上市后应用中, 还确定了以下不良反应由于这些报告均属于自发性报告, 报告人群规模未知, 因此不能对发生率进行评估选择这些不良反应的主要依据是 : 严重程度报告频率, 或与阿巴卡韦拉米夫定和 / 或本品存在着可能的因果关系阿巴卡韦 : 心血管系统 : 心肌梗死皮肤 : 在将分别与 Stevens-Johnson 综合征 (SJS) 和中毒性表皮坏死松懈症 (TEN) 发生有关的药物与阿巴卡韦联合使用的患者中, 报告了可疑 SJS 和 TEN 由于对阿巴卡韦的过敏反应与 SJS TEN 的临床体征和症状有重叠, 以及有些患者有可能对多种药物过敏, 因此阿巴卡韦应停用, 且此类情况不应重新开始用药此外, 阿巴卡韦用药中还报告有多形性红斑阿巴卡韦与拉米夫定 : 整个身体系统 : 体脂的再分布 / 蓄积 ( 见注意事项 ) 消化系统 : 口腔炎内分泌和代谢 : 高血糖症全身反应 : 虚弱血液和淋巴 : 再生障碍性贫血贫血 ( 包括单纯红细胞再生障碍性贫血和治疗中的重度贫血进展 ) 淋巴结病脾肿大肝炎 : 乳酸酸中毒和肝脂肪变性 ( 见注意事项 ), 治疗后乙型肝炎恶化 ( 见注意事项 ) 过敏反应 : 致敏反应 ( 包括过敏反应 ) 荨麻疹肌骨骼系统 : 肌无力磷酸肌酸激酶升高横纹肌溶解神经系统 : 感觉异常周围神经病癫痫发作呼吸系统 : 异常呼吸音 / 哮鸣音皮肤 : 脱发多形性红斑 SJS 禁忌本品不得用于以下患者 : 之前已证实对阿巴卡韦或对本品中的其它组成成分有过敏反应如果已对阿巴卡韦出现过敏反应, 无论 HLA-B*5701 状况如何, 均不得再次使用本品或其它任何含有阿巴卡韦的药物 ( 见注意事项, 不良反应 ) 肝损害 ( 见注意事项 ) 注意事项过敏反应通常出现的严重致命性过敏反应是由本品和其它含有阿巴卡韦的药物所致, 携带有 HLA-B*5701 等位基因的患者出现阿巴卡韦过敏反应的风险较高建议在使用阿巴卡韦治疗开始前, 对 HLA-B*5701 等位基因进行筛查, 己知这种方法可以降低出现过敏反应的风险对于 HLA-B*5701 状况未知或之前对阿巴卡韦耐受 4

5 的患者, 建议重新使用阿巴卡韦前也要进行筛查对于 HLA-B*5701 阳性患者, 建议不要采用含有阿巴卡韦的治疗方案进行治疗, 仅可在密切的医疗监督和特定环境下, 潜在获益大于风险时方可采用 HLA-B*5701 阴性患者可能会对阿巴卡韦产生过敏反应, 但是, 这种事件的发生频率明显低于 HLA-B*5701 阳性患者如果不能排除过敏反应的可能性, 即使诊断有其它可能的诱发原因, 无论 HLA-B*5701 状况如何, 均应永久性停用本品如下提供了有关过敏反应体征和症状以及临床治疗的重要信息过敏反应的体征和症状 : 对阿巴卡韦的过敏反应是一种多器官临床综合征, 通常具有以下 2 种或 2 种以上的体征或症状 : 类型 1: 发热类型 2: 皮疹类型 3: 胃肠道症状 ( 包括恶心呕吐腹泻或腹痛 ) 类型 4: 全身症状 ( 包括全身不适疲乏或疼痛 ) 类型 5: 呼吸系统症状 ( 包括呼吸困难咳嗽或咽炎 ) 出现单一类型的阿巴卡韦过敏反应的体征或症状的报告频率较低在 1999 年 11 月至 2002 年 02 月的招募期间,9 项临床研究的 2,670 名受试者中有大约 8%(n=206, 范围 :2% 至 9%) 报告出现了阿巴卡韦过敏反应在详细数据收集模块中, 收集了疑似过敏反应的发生时间和症状等相关数据, 症状的发生频率如图 1 所示症状通常在阿巴卡韦治疗后的前 6 周内出现, 但也可能在治疗期间的任何时间点出现症状发生的中位时间为 9 天, 有 89% 在前 6 周内出现,95% 的受试者报告了如上列出 5 组症状中的 2 组或 2 组以上 5

其它较为少见的过敏反应体征和症状包括昏睡肌溶解水肿胸部 x 线检查结果异常 ( 多数为局部浸润 ) 和感觉异常过敏反应导致了过敏肝功能衰竭肾功能衰竭急性呼吸窘迫综合征呼吸衰竭和死亡事件的发生一项研究显示, 赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 )600 mg, 每日一次的治疗组中有 4 名受试者 (11%) 出现了低血压, 并伴有过敏反应相比之下, 赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 ) 300 mg

6 其它较为少见的过敏反应体征和症状包括昏睡肌溶解水肿胸部 x 线检查结果异常 ( 多数为局部浸润 ) 和感觉异常过敏反应导致了过敏肝功能衰竭肾功能衰竭急性呼吸窘迫综合征呼吸衰竭和死亡事件的发生一项研究显示, 赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 )600 mg, 每日一次的治疗组中有 4 名受试者 (11%) 出现了低血压, 并伴有过敏反应相比之下, 赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 ) 300 mg 每日两次的治疗组出现同样症状的受试者是 0 例一些受试者中因阿巴卡韦过敏反应而引起的体检异常结果包括淋巴结病粘膜损害 ( 结膜炎和口腔溃疡 ) 和皮疹, 皮疹通常为斑丘疹或荨麻疹, 但外观可能有所不同还报告有多形性红斑事件, 出现过敏反应时未伴有皮疹一些受试者中阿巴卡韦过敏反应引起的实验室异常情况包括肝功能检查参数升高肌酸磷酸激酶升高肌酐升高和淋巴细胞减少过敏反应的临床治疗 : 如果疑似出现过敏反应, 应立即停用本品为了将危及生命过敏反应的风险降至最低, 建议在无法排除过敏反应时, 即使出现其它可能的诊断结果 ( 如急性发作的呼吸性疾病 ( 如肺炎支气管炎咽炎或流感 ) 胃肠炎或对其它药物过敏 ), 需永久性停用本品如果已经对阿巴卡韦产生过敏反应, 不得重新使用本品或其它任何含阿巴卡韦的药物, 因为在用药后数小时内会出现更加严重的症状, 其中可能包括危及生命的低血压和死亡在因除过敏反应症状以外的原因而中止本品的治疗后, 如果再次开始使用本品或任何含有阿巴卡韦的产品时应谨慎, 并仔细评价停用本品的原因, 以确保患者不出现过敏反应症状如果对患者的 HLA-B*5701 状况尚未明确, 则建议在再次开始使用本品前对等位基因进行筛查如果无法排除过敏反应, 请勿再次使用本品或其它任何含有阿巴卡韦的药物即使不具有 HLA-B*5701 等位基因, 但如果不能在临床治疗中排除过敏反应, 则必须永久性停用阿巴卡韦, 并且不能对阿巴卡韦进行再次尝试, 因为这具有导致重度或甚至致死反应的潜在性 6

7 如果鉴定发现并非过敏反应症状, 则可再次进行给药治疗, 并继续监测过敏反应症状患者应了解以下内容 : 再次使用本品或其它任何含有阿巴卡韦的药物时, 可能会出现过敏反应, 仅可在患者或其他人能够接受到医疗救护的环境中, 才可再次使用本品或给予其它任何含阿巴卡韦的药物风险因子 :HLA-B*5701 等位基因 : 研究结果显示, 携带 HLA-B*5701 等位基因可导致出现阿巴卡韦过敏反应的风险显著增加 CNA106030( 预试验 -1) 是一项随机双盲研究, 目的旨在评价 HLA- B*5701 预筛查对初次接受阿巴卡韦治疗的 HIV-1 感染成人患者 (n=1,650) 过敏反应发病率的临床效用该研究结果显示, 在对 HLA-B*5701 等位基因进行治疗前筛查并剔除具有等位基因的受试者后, 可将阿巴卡韦临床疑似过敏反应的发病率从 7.8%(66/847) 降至 3.4%(27/803) 根据该研究结果估算, 与 4% 不具有 HLA-B*5701 等位基因的患者发生疑似过敏反应相比,61% 的具有 HLA-B*5701 等位基因的患者将在阿巴卡韦治疗期间出现临床疑似过敏反应建议在阿巴卡韦治疗开始前, 对 HLA-B*5701 等位基因的携带情况进行筛查对于 HLA-B*5701 状况未知或之前对阿巴卡韦耐受的患者, 建议重新使用阿巴卡韦前也要进行筛查对于 HLA-B*5701 阳性患者, 建议不要采用含有阿巴卡韦的治疗方案进行开始治疗或重新治疗, 仅可在密切的医疗监督和特定环境下, 潜在获益大于风险时方可采用皮肤斑贴试验作为一项研究工具, 不适于阿巴卡韦过敏反应的临床诊断在所有接受阿巴卡韦治疗的患者中, 必须根据临床治疗决策来判定过敏反应的临床诊断结果即使不具有 HLA-B*5701 等位基因, 但如果不能在临床治疗中排除过敏反应, 则必须永久性停用阿巴卡韦, 并且不能对阿巴卡韦进行再激发试验, 因为这具有导致重度或甚至致死反应的潜在性乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝肿大在核苷类似物 ( 包括阿巴卡韦拉米夫定和其它抗逆转录病毒药物 ) 单独用药或联合用药过程中, 已经报告有乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝肿大 ( 包括致死病例 ), 此不良反应多出现在妇女中肥胖和长期暴露核苷药物可能是风险因子, 对于对肝病具有任何己知风险因子的患者, 在使用本品时应特别小心 ; 但是, 对于对肝病不具有己知风险因子的患者, 也曾经有报道出现过该不良反应对于出现乳酸酸中毒或明显肝毒性 ( 可以包括肝肿大和脂肪变性, 即使在还未出现氨基转移酶明显升高的情况下 ) 的临床症状或实验室异常的患者, 应该暂停本品的治疗 HIV-1 和乙肝病毒混合感染患者治疗后肝炎症状加重 : 在接受拉米夫定治疗慢性 HBV 的非 HIV-1 感染受试者中进行的临床研究显示, 停用拉米夫定后, 出现肝炎恶化的临床和实验室迹象这些恶化症状主要表现为再次出现 HBV DNA, 还有血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高尽管大多数事件具有自限性, 但某些病例中报告了死亡事件在 HIV-1 和 HBV 双重感染的患者中, 将含有拉米夫定的 HIV-1 治疗方案换用为不含有拉米夫定的治疗方案后, 上市后经验中报告了相似事件这些事件与拉米夫定治疗中止之间的因果关系尚不清楚在中止治疗后至少数月内, 应在临床和实验室随访中对患者进行密切监测对于重新使用拉米夫定后, 是否会改变治疗后肝炎恶化情况的证据尚不充足 7

8 出现耐受拉米夫定的 HBV: 在治疗 HIV-1 和 HBV 双重感染受试者的慢性乙型肝炎时, 拉米夫定的安全性和有效性尚未确定在对非 HIV-1 感染受试者给予拉米夫定治疗慢性乙型肝炎时, 检测到出现了耐受拉米夫定的 HBV, 并导致治疗应答反应程度减小 ( 其它信息见益平维 ( 拉米夫定 ) 片和口服液的完整处方资料 ) 在接受含拉米夫定抗逆转录病毒药物用药方案治疗的同时感染乙型肝炎的 HIV-1 受试者中, 还报告了拉米夫定耐受导致出现乙肝病毒变异体在以干扰素和利巴韦林为基础的治疗方案中的应用体外研究结果显示, 利巴韦林可以降低嘧啶核苷类似物 ( 如拉米夫定 ( 本品的一种组成成分 )) 的磷酸化作用在 HIV-1/HCV 混合感染受试者中, 当利巴韦林与拉米夫定联合治疗时, 虽然未有证据显示其会出现药代动力学和药效学相互作用 ( 如 HIV-1/HCV 病毒抑制作用消失 ), 但是在 HIV-1/HCV 混合感染受试者中, 接受抗 HIV-1 的抗逆转录病毒药物和 α 干扰素加或不加利巴韦林时, 出现了肝代偿失调 ( 其中有些病例为致命 )( 见药理毒理 ) 对于接受伴有或不伴有利巴韦林和本品的 α 干扰素治疗的患者, 需要严密监测与治疗药物有关的毒性反应, 特别是肝代偿失调, 根据病情应考虑中止本品治疗如果观察到临床毒性加重, 包括肝代偿失调 ( 如 Child-Pugh>6), 可以考虑减少用药剂量或中止 α 干扰素利巴韦林或同时两个药物的治疗 ( 参见干扰素和利巴韦林的完整处方资料 ) 免疫重建炎性综合征在使用抗逆转录病毒药物合并用药治疗 ( 包括本品 ) 的患者中, 已经有报道出现了免疫重建炎性综合征在抗逆转录病毒药物联合治疗的初期, 患者的免疫应答反应系统可能会对静止或残余机会性感染产生炎症反应 ( 如鸟分枝杆菌感染巨细胞病毒耶氏肺孢子虫肺炎 [PCP] 结核病 ), 此时, 需要给予进一步的评价和治疗在免疫重建设置中, 还出现了自身免疫性疾病 ( 如 Graves 病多肌炎和 Guillain-Barré 综合征 ), 但发作时间的变异性较大, 可能在治疗数月后出现脂肪再分布在接受抗逆转录病毒药物治疗的患者中, 已观察到体脂再分布 / 蓄积现象, 包括向心性肥胖颈背部脂肪膨大 ( 水牛背 ) 外形消瘦面部消瘦乳房增大和类柯兴综合征外观有关这些事件的发生机制和长期后果目前还尚不清楚, 因果关系尚未确定心肌梗死在一项已公布的前瞻性观察性流行病学研究中, 探索了抗逆转录病毒疗法联合治疗患者中心肌梗死的发病率, 在过去 6 个月内使用阿巴卡韦治疗后, 可使出现心肌梗死 (MI) 的风险增加一项申办者实施的临床研究汇总分析结果显示, 与对照组受试者相比, 阿巴卡韦治疗组受试者发生心肌梗死的风险并未过度增加总体上, 从观察队列和临床研究中得到的数据并非确定结果作为预防措施, 在开具抗逆转录病毒药物 ( 包括阿巴卡韦 ) 进行治疗时, 应考虑到冠心病的潜在风险, 并应采取一定措施使所有增强风险因素 ( 如高血压高脂血症糖尿病和吸烟 ) 降至最低 8

9 与其它含有阿巴卡韦拉米夫定和 / 或恩曲他滨药物的合用本品是 2 种核苷类似物 ( 阿巴卡韦和拉米夫定 ) 的固定剂量复方制剂, 不应与其它含有阿巴卡韦和 / 或拉米夫定的药物 ( 赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 ) 益平维 ( 拉米夫定 ) 双汰芝 ( 拉米夫定和齐多夫定 ) 片或三协唯 ( 硫酸阿巴卡韦拉米夫定和齐多夫定 ) 片 ) 或含恩曲他滨的药物 ( 包括 ATRIPLA )( 依非韦伦恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯 ) 片 EMTRIVA ( 恩曲他滨 ) 胶囊和口服液 TRUVADA ( 恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯 ) 片或 COMPLERA ( 利匹韦林 / 恩曲他滨 / 替诺福韦 ) 联合用药治疗在开始使用本品进行联合治疗前, 应对考虑与本品联合用药的所有药物的完整处方资料进行咨询肾功能受损患者不建议肾功能受损患者 ( 肌酐清除率 <50 ml/min) 服用本品, 因为本品为固定剂量复方制剂, 各组分剂量不能调整肝功能受损患者肝功能受损患者禁用本品, 因为本品为固定剂量复方制剂, 各组分剂量不能调整孕妇及哺乳期妇女用药妊娠本品 : 尚无有关怀孕女性使用本品的适当良好对照研究对动物进行过阿巴卡韦和拉米夫定联合用药有关生殖研究, 见以下阿巴卡韦和拉米夫定部分内容只有潜在获益大于可能风险时, 才能在怀孕期间使用本品阿巴卡韦 : 对怀孕大鼠进行的研究显示, 阿巴卡韦可通过胎盘转移至胎儿体内大鼠服用可产生 35 倍人体暴露 ( 基于 AUC) 的剂量时, 观察到了胎儿畸形 ( 胎儿全身性水肿和骨骼畸形发生率增加 ) 和发育毒性 ( 胎儿体重降低顶臀长度减少 ) 单独的大鼠生育力研究中, 服用上述剂量的一半时, 出现了胚胎和胎儿毒性 ( 吸收率增加胎儿体重降低 ) 和子代毒性 ( 死产和体重过低发生率增加 ) 家兔研究中, 给予可产生 8.5 倍人体暴露 ( 基于 AUC) 的剂量时, 未出现任何发育毒性, 胎儿畸形发生率也无增加拉米夫定 : 对怀孕大鼠进行的研究显示, 拉米夫定可通过胎盘转移至胎儿体内对大鼠和家兔进行了拉米夫定口服给药生殖研究, 给予剂量为可产生约 35 倍成人推荐治疗 HIV 剂量所达到的血浆水平的剂量结果未观察到任何拉米夫定有关致畸迹象研究发现, 与人体中观察到的暴露水平相似的家兔中, 有早期胚胎致死迹象, 但在暴露水平高达 35 倍人体暴露的大鼠中, 并未观察到该作用迹象哺乳建议感染 HIV-1 的母亲不要通过母乳喂养婴儿, 避免出现出生后传播感染 HIV-1 风险阿巴卡韦 : 在哺乳大鼠中, 阿巴卡韦可分泌至乳汁拉米夫定 : 人母乳与哺乳大鼠的乳汁中均可分泌拉米夫定鉴于 HIV-1 传播的可能性和乳儿出现严重不良反应的可能性, 应告知哺乳母 9

10 亲, 如果其正在接受本品, 就不应该进行母乳喂养儿童用药尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性不建议 18 岁以下患者服用本品, 因为本品不能进行剂量调整老年用药在阿巴卡韦和拉米夫定临床研究中, 入选的 65 岁及 65 岁以上受试者数量有限, 无法确定该人群应答率与较年轻受试者之间的差异一般来讲, 老年患者的剂量选择应谨慎对待, 因为其肝肾或心脏功能降低, 有并发疾病或与其它药物合用的频率更高 ( 见用量用法, 注意事项 ) 药物相互作用尚未对本品用药进行药物相互作用研究 ( 见药理毒理 ) 乙醇阿巴卡韦 : 阿巴卡韦对乙醇的药代动力学特征无任何影响, 乙醇会降低阿巴卡韦的消除, 使其总暴露增加 ( 见药理毒理 ) 基于干扰素和利巴韦林的治疗方案拉米夫定 : 在 HIV-1/HCV 混合感染受试者中, 当利巴韦林与拉米夫定合并治疗时, 虽然无证据显示其会出现药代动力学和药效学相互作用 ( 即 HIV-1/HCV 病毒抑制作用消失 ), 但是在 HIV-1/HCV 混合感染受试者中, 接受抗 HIV-1 的抗逆转录病毒药物和 α 干扰素, 在加或不加利巴韦林时, 出现了肝代偿失调 ( 其中有些病例为致命 )( 见注意事项, 药理毒理 ) 美沙酮阿巴卡韦 : 增加美沙酮用药对阿巴卡韦的药代动力学特征无临床显著作用对 11 位接受美沙酮维持疗法和 600 mg 赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 ) 每日两次 ( 目前推荐给药剂量的两倍 ) 治疗的 HIV-1 感染受试者研究中, 发现口服美沙酮的清除率增加 ( 见药理毒理 ) 大多数患者并不会因该变化而调整美沙酮剂量 ; 但是, 少数患者可能需要增加美沙酮剂量甲氧苄啶 / 磺胺甲噁唑 (TMP/SMX) 拉米夫定 : 无需对任何药物的剂量进行变更 ( 见药理毒理 ) 对于更高剂量 TMP/SMX( 治疗 PCP 所用剂量 ) 对拉米夫定药代动力学的作用, 尚未得到任何信息药物过量阿巴卡韦 : 尚无任何阿巴卡韦解毒药相关信息, 腹膜透析或血液透析能否去除阿巴卡韦也未知拉米夫定 : 有报告显示, 有一成人服用了 6 克拉米夫定 ; 结果未发生任何临床体征或症状, 且血液学检查正常腹膜透析或血液透析能否去除拉米夫定尚不清楚临床试验本品 : 没有对本品进行临床研究本品每次一片, 每日一次的用药方法是益平维 ( 拉米夫定 ) 片 300 mg 每日一次加赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 ) 片 mg 每日一次抗逆转录病毒疗法的替代治疗方案 10

11 对本品中单个成分进行了以下研究首次接受治疗的成人患者 :CNA30021 是一项国际化多中心双盲对照研究, 对 770 位 HIV-1- 感染首次接受治疗的成人进行随机化分组, 接受赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 )600 mg, 每日一次, 或赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 )300 mg, 每日两次, 并且联合益平维 ( 拉米夫定 )300 mg, 每日一次和依非韦伦 600 mg, 每日一次治疗双盲治疗持续时间至少为 48 周研究参与者为 : 平均年龄为 37 岁, 男性 (81%), 高加索人 (54%) 黑人 (27%) 和美裔西班牙人 (15%) 基线 CD4 + 细胞计数中位数为 262 个细胞 /mm 3 ( 范围 :21 至 918 个细胞 /mm 3 ) 基线血浆 HIV-1 RNA 中位数为 4.89 log10 拷贝数 /ml( 范围 :2.60 至 6.99 log10 拷贝数 /ml) 随机治疗的结果, 如表 2 所示结果表 2. 随机治疗至第 48 周的结果 (CNA30021) 赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 )600 mg q.d. 加益平维 ( 拉米夫定 ) 加依非韦伦 (n=384) 赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 )300 mg b.i.d. 加益平维 ( 拉米夫定 ) 加依非韦伦 (n=386) a 应答者 64%(71%) 65%(72%) b 病毒失败 11%(5%) 11%(5%) 因药物不良反应而停药 13% 11% c 因其它原因而停药 11% 13% a. 至第 48 周时, 达到并维持在确诊的 HIV-1 RNA<50 拷贝数 /ml(<400 拷贝数 /ml) 的受试者 (Roche AMPLICOR Ultrasensitive HIV-1 MONITOR 标准实验 1.0 版 ) b. 包括第 48 周时出现病毒反跳未能达到确诊的 <50 拷贝数 /ml(<400 拷贝数 /ml) 以及病毒载量应答不足 c. 包括取回知情同意书失访方案违背临床进展和其它情况治疗 48 周后, 接受赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 )600 mg 每日一次组中 CD4 + 细胞计数中位数较基线增加 188 个细胞 /mm 3, 接受赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 )300 mg, 每日两次组较基线增加 200 个细胞 /mm 3 第 48 周, 接受赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 ) 600 mg 每日一次组中 6 位受试者 (2%)(4 位出现 CDC 分类的 C 事件和 2 位死亡 ) 和接受赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 )300 mg, 每日两次组中 10 位受试者 (3%) (7 位出现 CDC 分类的 C 事件和 3 位死亡 ) 出现了临床疾病进展这些死亡事件均与研究药物治疗无关药理毒理药理作用作用机制 : 阿巴卡韦 : 阿巴卡韦是一种碳环合成的核苷类似物, 可通过细胞酶转化为活性代谢产物 -carbovir triphosphate ( CBV-TP ), 一种脱氧鸟苷 -5'- 三磷酸盐 (dgtp) 类似物 CBV-TP 可通过与天然底物 dgtp 竞争与病毒 DNA 结合, 抑制 HIV-1 逆转录酶 (RT) 结合的核苷类似物无 3'-OH 基团, 避免了 DNA 链延长中必需的 5'-3' 磷酸二酯键形成, 由此, 中断病毒 DNA 生长 CBV-TP 为细胞 DNA 聚合酶 α β γ 的弱抑制剂拉米夫定 : 拉米夫定是一种合成的核苷类似物, 在细胞内, 拉米夫定发生磷酸化而变成其 5'- 三磷酸盐活性代谢产物, 即三磷酸拉米夫定 (3TC-TP) 3TC- TP 的主要作用方式是在 DNA 链末端加入核苷类似物后, 抑制 RT 活性 CBV-TP 11

12 和 3TC-TP 均为细胞 DNA 聚合酶 α β γ 的弱抑制剂抗病毒活性 : 阿巴卡韦 : 对成淋巴细胞细胞系中的 T 细胞向性实验室菌株 HIV-1IIIB 原始单核细胞 / 巨噬细胞中的单核细胞 / 巨噬细胞向性实验室菌株 HIV-1BaL 和外周血单核细胞中临床分离株进行了阿巴卡韦抗 HIV-1 抗病毒活性评价对于 HIV- 1IIIB HIV-1BaL, 能影响百分之五十病毒复制 (EC50) 所需的药物浓度范围分别为 3.7~5.8 μm(1 μm=0.28 μg/ml) μm, 对于 8 种临床分离株, 浓度范围为 0.26±0.18 μm 阿巴卡韦抗各种 HIV-1 分离株 (A-G) 的 EC50 范围为 ~1.05 μm, 抗 HIV-2 分离株的范围为 0.024~0.49 μm 利巴韦林 (50 μm) 对细胞培养物中的阿巴卡韦抗 HIV-1 活性无任何作用拉米夫定 : 采用标准敏感性测定法, 在很多细胞系 ( 包括单核细胞和新鲜制备的人外周血淋巴细胞 ) 中, 对拉米夫定的抗 HIV-1 病毒活性进行了评估,EC50 值范围为 ~15 μm(1 μm=0.23 μg/ml) 初次接受治疗无耐药性有关氨基酸取代的受试者 HIV-1 的 EC50 值中位数结果为 : 在 Virco ( n = 92, COLA40263 所得基线样本 ), 结果等于 µm( 范围 :0.200~2.007μM), 在 Monogram Biosciences ( 基线样本 n = 135, ESS30009 ), 结果为 2.35 μm (1.37~3.68 μm) 拉米夫定抗各种 HIV-1 分离株 (A-G) 的 EC50 范围为 0.001~0.120 μm, 抗外周血单核细胞中的 HIV-2 分离株的范围为 0.003~0.120 μm 利巴韦林 (50 μm) 降低了拉米夫定对 MT-4 细胞中的 HIV-1 的抗 HIV-1 活性, 降低了 3.5 倍所有细胞培养物中, 阿巴卡韦与拉米夫定合用均显示有抗非亚型 B 分离株和抗 HIV-2 分离株 ( 与抗亚型 B 分离株的抗病毒活性相当 ) 阿巴卡韦 / 拉米夫定与核苷逆转录酶抑制剂 (NRTI) 恩曲他滨司他夫定替诺福韦扎西他滨齐多夫定 ; 非核苷逆转录酶 (NNRTI) 地拉韦啶依非韦伦奈韦拉平 ; 蛋白酶抑制剂 (PI) 安普那韦茚地那韦洛匹那韦奈非那韦利托那韦沙奎那韦 ; 或熔合抑制剂恩夫韦地合用时, 细胞培养物显示协同活性增加 HCV 感染治疗中, 与干扰素合用的利巴韦林降低了阿巴卡韦 / 拉米夫定在细胞培养物中的抗 HIV-1 活性, 降低了 2~6 倍耐药性 : 选取细胞培养物中, 对阿巴卡韦和拉米夫定合用敏感性降低的 HIV- 1 分离株, 同时, 对包含阿巴卡韦 / 拉米夫定的治疗方案中治疗无效的受试者中采集 HIV-1 分离株细胞培养物中选取的阿巴卡韦 / 拉米夫定耐药病毒的基因特征为 HIV-1 RT 上有 M184V/I K65R L74V 和 Y1 15F 氨基酸取代细胞培养物中选取的和阿巴卡韦治疗受试者中回收的分离株的基因分析结果显示,HIV-1 RT 上的 K65R L74V Y115F 和 M184V/I 氨基酸取代是导致阿巴卡韦耐药性的原因细胞培养物中选取的和显示耐药性的拉米夫定治疗受试者中回收的分离株的基因分析结果显示, 耐药性是由密码子 184 上的 HIV-1 RT 中的特殊氨基酸取代引起的将甲硫氨酸变为异亮氨酸或缬氨酸 (M184V/I) 初次治疗成人接受 300 mg 拉米夫定 600 mg 依非韦伦每日一次给药, 同时, 接受 600 mg 赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 ) 每日一次 (n=384), 或 300 mg 剂量每日两次 (n=386) 的研究 ( 研究 CNA30021) 中, 两组在 48 周时的治疗失败发生率相似 ( 均为 11%) 本研究中的治疗失败分离株的基因型 (n=38) 和表型 (n= 35) 分析结果显示, 阿巴卡韦 / 拉米夫定每日一次每日两次给药过程中出现的 RT 取代包括 K65R L74V Y115F M184V/I 在无论接受阿巴卡韦 / 拉米夫定每日一次 (56%, 10/18) 还是每日两次 (40%, 8/20) 给药后失败的受试者中, 阿 12

13 巴卡韦和拉米夫定相关耐药性取代 M184V/I 都是最多见的阿巴卡韦每日一次治疗组中, 出现治疗无效的受试者的 39%(7/18) 分离株对阿巴卡韦的敏感性降低 >2.5 倍, 降低倍数中位数等于 1.3( 范围 :0.5~11), 而每日两次治疗组中的 29%(5/17) 治疗无效分离株的降低倍数中位数等于 0.92 ( 范围 :0.7~13) 阿巴卡韦每日一次治疗组中的 56%(10/18) 治疗无效分离株和阿巴卡韦每日两次治疗组中的 41%(7/17) 治疗无效分离株对拉米夫定的敏感性降低 >2.5 倍, 阿巴卡韦每日一次治疗组和每日两次治疗组的倍数变化中位数分别等于 81( 范围 :0.79~>116) 1.1( 范围 :0.68~>116) 交叉耐药性 : 曾在 NRTI 用药中观察到交叉耐药性培养物中和受试者体内, 含有阿巴卡韦和拉米夫定耐药性有关氨基酸取代 ( 即 K65R L74V M184V Y115F) 的病毒对去羟肌苷恩曲他滨拉米夫定替诺福韦和扎西他滨有交叉耐药性 K65R 取代会对阿巴卡韦去羟肌苷恩曲他滨拉米夫定司他夫定替诺福韦和扎西他滨有耐药性 ;L74V 取代会对阿巴卡韦去羟肌苷和扎西他滨有耐药性 ;M184V 取代会对阿巴卡韦去羟肌苷恩曲他滨拉米夫定和扎西他滨有耐药性研究显示, 含有 K65R 取代包括或无 M184V/I 取代的病毒, 含有 L74V+M184V/I 取代的病毒含有胸苷类似物变异 (TAMs:M41L D67N K70R L210W T215Y/F K219 E/R/H/Q/N)+M184V 的病毒, 对阿巴卡韦 / 拉米夫定合用的敏感性降低 TAMs 数量增加与阿巴卡韦敏感性逐步降低有关毒理研究遗传毒性 : 阿巴卡韦 : 在一项人淋巴细胞体内和体外细胞遗传学研究中, 在存在和不存在代谢激活条件下, 阿巴卡韦均诱导染色体畸变在 L5178Y 小鼠淋巴瘤试验中, 无代谢激活条件下, 阿巴卡韦显示有致突变性, 但是在存在代谢激活条件下, 无致突变性在小鼠骨髓体内微核试验中, 阿巴卡韦对雄鼠显示有致染色体畸变性, 而对雌鼠无该作用在存在和不存在代谢活性的细菌致突变试验中, 阿巴卡韦未显示有致突变性拉米夫定 : 在 L5178Y 小鼠淋巴瘤试验中, 拉米夫定显示有致突变性, 在培养的人淋巴细胞进行的细胞遗传学试验中, 有致染色体畸变性在一项微生物致突变试验体外细胞转化试验大鼠微核试验大鼠骨髓细胞遗传学试验和大鼠肝脏非程序 DNA 合成试验中, 拉米夫定均未显示致突变性生殖毒性 : 在雄性大鼠和雌性大鼠全身暴露水平分别高于人推荐剂量约 8 或 130 倍下 ( 以体表面积计 ), 阿巴卡韦或拉米夫定均未见导致雄鼠和雌鼠交配能力或生育力的毒性反应阿巴卡韦 : 对妊娠大鼠进行的研究显示, 阿巴卡韦可通过胎盘转移至胎仔体内大鼠给予可产生 35 倍人体暴露 ( 基于 AUC) 的剂量时, 观察到了胎仔畸形 ( 胎仔全身性水肿和骨骼畸形发生率增加 ) 和发育毒性 ( 胎仔体重降低顶臀长度减少 ) 单独的大鼠生育力研究中, 给予上述剂量的一半时, 出现了胚胎和胎仔毒性 ( 吸收率增加胎仔体重降低 ) 和子代毒性 ( 死产和体重过低发生率增加 ) 家兔研究中, 给予可产生 8.5 倍人体暴露 ( 基于 AUC) 的剂量时, 未出现任何发育毒性, 胎仔畸形发生率也未增加拉米夫定 : 对妊娠大鼠进行的研究显示, 拉米夫定可通过胎盘转移至胎仔体 13

14 内对大鼠和家兔进行了拉米夫定经口给药生殖毒性研究, 给予剂量为可产生约 35 倍成人推荐 HIV 治疗剂量所达到的血浆水平的剂量结果未观察到任何拉米夫定有关致畸迹象研究发现, 与人体中观察到的暴露水平相似的家兔中, 有早期胚胎致死迹象, 但在暴露水平高达 35 倍人体暴露的大鼠中, 并未观察到该作用迹象致癌性 : 阿巴卡韦 : 在 2 年致癌性研究中, 对小鼠和大鼠组分别以 3 个剂量水平经口给予阿巴卡韦, 结果显示恶性和非恶性肿瘤发病率增加在上述两种动物中, 恶性肿瘤出现在雄性的包皮腺和雌性的阴蒂腺以及雌性大鼠的肝脏另外, 非恶性肿瘤出现在雌性大鼠肝脏和甲状腺这些观察结果是在全身暴露量是 6~32 倍的人推荐剂量范围内得到的拉米夫定 : 小鼠和大鼠拉米夫定长期致癌性研究结果显示在暴露量达到治疗 HIV-1 感染的人推荐治疗剂量 10 倍 ( 小鼠 ) 和 58 倍 ( 大鼠 ) 下, 未发现潜在致癌性啮齿类动物致癌研究结果对人类的预测作用尚不明确其他毒性 : 小鼠和大鼠给予阿巴卡韦 2 年后, 发现有心肌变性, 全身暴露量相当于预期人全身暴露量的 7~24 倍该结果的临床相关性尚不明确药代动力学成人药代动力学特征 : 本品 : 一项单剂量 3 交叉生物利用度研究中, 同时给予健康受试者 (n=25)1 片本品 2 片赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 )(2 300 mg) +2 片益平维 ( 拉米夫定 )(2 150 mg), 测定各组分的药 - 时曲线下面积 (AUC) 和最大峰浓度 (Cmax), 结果表明各组分吸收程度无显著差异阿巴卡韦 : 阿巴卡韦口服给药后, 被迅速吸收, 且分布广泛 20 位受试者口服 600 mg 单剂量阿巴卡韦后,Cmax 等于 4.26±1.19 µg/ml( 平均值 ±SD) AUC 等于 11.95±2.51 µg hr/ml 约有 50% 阿巴卡韦与人血浆蛋白结合, 且与浓度无关全血和血浆有关放射性浓度相同, 这表明阿巴卡韦迅速分布至红细胞中阿巴卡韦的主要消除途径为酒精脱氢酶代谢形成 5'- 羧酸, 及葡糖醛酸基转化形成 5'- 葡糖苷酸拉米夫定 : 拉米夫定口服给药后, 被迅速吸收, 且广泛分布 60 位健康受试者多次口服拉米夫定 (300 mg 每日一次, 持续 7 天 ) 后, 测出稳态 Cmax(Cmax, ss) 为 2.04±0.54 µg/ml( 平均值 ±SD),24 小时稳态 AUC(AUC24, ss) 为 8.87±1.83 µg hr/ml 血浆蛋白结合率较低尿液中回收到了约 70% 拉米夫定静脉注射剂量为药物原形形式拉米夫定代谢为次要消除途径人体内, 唯一已知的代谢产物为反式亚砜代谢产物 ( 约占口服剂量的 5%,12 小时后 ) 对 60 位健康志愿者进行的交叉研究中, 对 300mg 益平维 ( 拉米夫定 ) 片每日一次持续 7 天用药, 与 150mg 益平维 ( 拉米夫定 ) 片剂, 每日两次持续 7 天用药的稳态药代动力学特征进行了评估对于血浆 AUC24,ss,300 mg 益平维 ( 拉米夫定 ) 每日一次用药达到的拉米夫定暴露与 150 mg 益平维 ( 拉米夫定 ) 每日两次用药达到的相当 ; 但是, 前者的 Cmax,ss 为 66%, 高于后者, 谷值等于 53%, 低于后者对于 AUC24,ss 和 Cmax24,ss, 外周血单核细胞中的三磷酸拉米夫定胞内暴露相似 ; 但是, 谷值比 150 mg 每日两次给药方案的低三磷酸拉米夫定胞内浓度与拉米夫定血浆谷浓度的受试者间差异较大, 拉米夫定血浆浓 14

15 度和三磷酸拉米夫定胞内浓度观察到的差异的临床显著性仍是未知人体内, 阿巴卡韦和拉米夫定并非主要通过细胞色素 P450 酶代谢表 3 对阿巴卡韦和拉米夫定在禁食受试者中的药代动力学特征进行了总结表 3. 成人体内的阿巴卡韦和拉米夫定的药代动力学参数 a 参数阿巴卡韦拉米夫定口服生物利用度 (%) 86±25 n=6 86±16 n=12 表观分布容积 (L/kg) 0.86±0.15 n=6 1.3±0.4 n=20 全身清除率 (L/hr/kg) 0.80±0.24 n=6 0.33±0.06 n=20 肾清除率 (L/hr/kg) 007±008 n=6 0.22±0.06 n=20 消除半衰期 (hr) 1.45±0.32 n=20 5~7 b a. 报告的数据为平均值 ± 标准偏差, 除了特别标注的数据 b. 大概范围食物对本品吸收的作用 : 本品 : 可以与或不与食物一起服用拉米夫定单剂量给药生物利用度研究中, 将药物与高脂食物同时服用, 结果药物的 AUClast AUC 和 Cmax 无任何变化食物并不会改变阿巴卡韦的全身暴露程度 (AUC ), 但与空腹状态相比, 药物吸收率 (Cmax) 降低了约 24%(n=25) 这些结果与之前的有关食物对阿巴卡韦和拉米夫定片剂单独用药的作用研究结果相似特殊人群 : 肾损害 : 本品 : 由于肾功能不全患者需要调整拉米夫定用药剂量, 因此, 不建议肌酐清除率 <50 ml/min 者服用本品 ( 见用法用量 ) 肝损害 : 本品 : 肝功能受损患者禁用本品, 因为本品为固定剂量复方制剂, 各组分剂量不能调整不推荐中度至重度肝损害患者使用阿巴卡韦, 轻度肝损害患者需要降低用药剂量妊娠 :( 见孕妇及哺乳期妇女用药 ) 阿巴卡韦与拉米夫定 : 尚无怀孕期间服用阿巴卡韦或拉米夫定的药代动力学相关数据哺乳 :( 见孕妇及哺乳期妇女用药 ) 阿巴卡韦 : 尚无哺乳母亲服用阿巴卡韦的药代动力学相关数据拉米夫定 : 对 20 位正在接受拉米夫定单一疗法 (300 mg 每日两次 ) 或联合治疗 (150 mg 拉米夫定每日两次 +300 mg 齐多夫定每日两次 ) 的母亲进行母乳样本采集, 结果发现母乳中有可检测拉米夫定浓度儿童患者 : 本品 : 本品在儿童受试者中的药代动力学特征仍在研究中, 目前, 尚无充足数据进行剂量推荐老年患者 : 对于 65 岁以上老年患者, 尚未进行阿巴卡韦和拉米夫定药代动力学研究性别 : 阿巴卡韦 : 对感染 HIV-1 的男性 (n=304) 和女性 (n=67) 受试者进行的群体药代动力学分析显示, 阿巴卡韦的瘦体重标准化 AUC 无性别差异拉米夫定 : 对健康男性 (n=12) 和女性 (n=12) 受试者进行的药代动力学研究显示, 拉米夫定的体重标准化 AUC 结果无性别差异种族 : 阿巴卡韦 : 黑人和高加索人之间的药代动力学无显著差异拉米夫定 : 拉米夫定药代动力学特征也无明显种族差异药物相互作用 : 所述药物相互作用基于各个核苷类似物相关研究结果人体 15

16 内, 阿巴卡韦和拉米夫定并非主要通过细胞色素 P450 进行代谢, 也未抑制或诱导该酶系统 ; 因此, 这两种药物不太可能与通过该途径代谢的药物有明显药物相互作用阿巴卡韦 : 拉米夫定和齐多夫定 : 一项交叉设计的药物相互作用研究中, 入选了十五位感染 HIV-1 的受试者, 评价阿巴卡韦 (600 mg) 拉米夫定 (150 mg) 齐夫多定 (300 mg) 单独单次用药或合用的情况分析结果显示, 阿巴卡韦与拉米夫定或齐多夫定合用, 或拉米夫定和齐多夫定合用的药代动力学无临床有关变化与阿巴卡韦合用时, 拉米夫定暴露 (AUC 降低 15%) 和齐多夫定暴露 (AUC 增加 10%) 并未显示临床有关变化美沙酮 : 对 11 位接受美沙酮维持疗法 ( 每日 40mg 90mg) 和 600mg 赛进 ( 硫酸阿巴卡韦 ) 每日两次 ( 目前推荐给药剂量的两倍 ) 治疗的 HIV-1 感染受试者研究中, 发现口服美沙酮的清除率增加了 22%(90% CI:6%~42%)( 见药物相互作用 ) 拉米夫定 : 齐多夫定 :12 位接受单剂量齐多夫定 (200 mg) 和多剂量拉米夫定 (300 mg,q 12 hr) 联合给药的无症状 HIV-1 感染成年受试者中, 观察到拉米夫定或齐多夫定的药代动力学并无临床显著变化利巴韦林 : 体外数据表明, 利巴韦林可降低拉米夫定司他夫定和齐多夫定的磷酸化作用但是, 当利巴韦林和拉米夫定 (n=18) 司他夫定 (n=10) 或齐多夫定 (n=6) 合并用药, 作为 HIV-1/HCV 混合感染受试者多种药物治疗方案中的一部分, 结果发现未出现药代动力学 ( 如血浆浓度或细胞内三磷酸化活性代谢产物浓度 ) 或药效学 ( 如丧失 HIV-1/HCV 病毒抑制作用 ) 相互作用 ( 见注意事项 ) 有关阿巴卡韦或拉米夫定的其他合用药物的作用, 请见表 4 表 4. 合用药物对阿巴卡韦和拉米夫定 AUC 的作用注 : 当合并使用以下药物时, 不需要对阿巴卡韦和拉米夫定的常规剂量进行调整合并用药和剂量可能会改变阿巴卡韦血液浓度的药物阿巴卡韦浓度阿巴卡韦用药 n 剂量 AUC 变化性合并用药浓度乙醇 0.7 g/kg 单剂量 600 mg 24 41% 90% CI:35%~48% 可能会改变拉米夫定血液浓度的药物合并用药和剂量拉米夫定用药拉米夫定浓度 n 剂量 AUC 变化性合并用药浓度奈非那韦 750 mg q 8 hr 7 至 10 天单剂量 150 mg 11 10% 95% CI:1%~20% 甲氧苄啶 160 mg/ 磺胺甲噁唑 800 mg/ 天 5 天单剂量 300 mg 14 43% 90% CI:32% 至 55% = 增加 ; = 无显著变化 ;AUC= 药物浓度 - 时间曲线下面积 ;CI= 置信区间贮藏包装密闭, 不超过 30 保存铝塑泡罩包装,30 片 / 盒有效期 16

17 36 个月执行标准进口药品注册标准 JX 批准文号进口药品注册证号 :H 生产企业企业名称 :GlaxoSmithKline Pharmaceuticals SA 生产地址 :ul. Grunwaldzka 189, Poznań, Poland ( 波兰 ) 驻中国办事处 : 上海市西藏中路 168 号都市总部大楼 6 楼 ; 邮编 : 电话 :(86 21) ; 传真 :(86 21) 小时服务热线 : / 克韦滋和 KIVEXA 均为 ViiV 保健集团公司所拥有之注册商标 ViiV 保健集团公司, 版权所有 2016 年 17

核准日期 :2007 年 2 月 20 日修改日期 :2013 年 6 月 20 日修改日期 :2014 年 12 月 9 日拉米夫定片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警示语拉米夫定有导致乳酸酸中毒的危险中止使用拉米夫定可能导致 HBV/HIV- 1 双重感染患者的乙型肝炎恶化

核准日期 :2007 年 2 月 20 日修改日期 :2013 年 6 月 20 日修改日期 :2014 年 12 月 9 日拉米夫定片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警示语拉米夫定有导致乳酸酸中毒的危险中止使用拉米夫定可能导致 HBV/HIV- 1 双重感染患者的乙型肝炎恶化核准日期 :2007 年 2 月 20 日修改日期 :2013 年 6 月 20 日修改日期 :2014 年 12 月 9 日拉米夫定片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警示语拉米夫定有导致乳酸酸中毒的危险中止使用拉米夫定可能导致 HBV/HIV- 1 双重感染患者的乙型肝炎恶化单独或联合使用核苷类似物 ( 包括拉米夫定和其它抗反转录病毒药物 ) 的过程中, 有报告出现乳酸酸中毒病例和伴脂肪变性的严重肝肿大病例

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