目 录 一 概述...3 二 审评经过...5 三 药学专业审评意见...6 四 药理毒理专业审评意见...6 五 临床专业审评意见 六 综合评价 七 说明书和标签审核意见 八 审评结论 第 2 页 / 共 27 页

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1 药品审评中心技术审评报告 JXHS Gilead Sciences Inc 第 1 页 / 共 27 页

2 目 录 一 概述...3 二 审评经过...5 三 药学专业审评意见...6 四 药理毒理专业审评意见...6 五 临床专业审评意见 六 综合评价 七 说明书和标签审核意见 八 审评结论 第 2 页 / 共 27 页

3 一 概述本品为恩曲他滨 富马酸替诺福韦二吡呋酯 盐酸利匹韦林三方的复方制剂, 每片含 200mg 恩曲他滨 27.5mg 盐酸利匹韦林 ( 相当于 25mg 利匹韦林 ) 和 300mg 富马酸替诺福韦二吡呋酯 (FTC/RPV/TDF), 由 Gilead Sciences Inc 持证, Patheon Inc.- Janssen CilagSpA 生产,2011 年获 FDA 批准上市, 商品名 COMPLERA(EVIPLERA) 活性成份 : 恩曲他滨化学名称 :5- 氟 -1-[(2R,5S)-2- 羟甲基 -1,3- 氧硫环 -5 酰 ] 胞嘧啶化学结构式 : 分子式 :C 8 H 10 FN 3 O 3 S 分子量 : 活性成份 : 盐酸利匹韦林化学名称 :4-[[4-[[4-[(E)-2 氰基乙烯基 ]-2,6- 二甲基苯基 ] 氨基 ]-2 嘧啶基 ] 氨基 ] 苄腈盐酸盐 第 3 页 / 共 27 页

4 化学结构式 : 分子式 :C 22 H 18 N 6 HCl 分子量 :402.88( ) 活性成份 : 富马酸替诺福韦酯化学名称 :(R)-9-(2- 磷酸甲氧基丙基 ) 腺嘌呤二 ( 异丙氧羰基氧甲基 ) 酯富马酸盐 (1:1) 化学结构式 : 分子式 :C 23 H 34 N 5 O 14 P 分子量 : 恩曲他滨 (FTC,Emtricitabine) 和富马酸替诺福韦二吡呋酯 (TDF,TenofovirDisoproxilFumarate) 均为 Gilead Science 公司开发的核苷类逆转录酶抑制剂 恩曲他滨 2003 年 7 月首先获准在美国上市, 上市剂型为胶囊剂, 规格为 200mg 第 4 页 / 共 27 页

5 富马酸替诺福韦二吡呋酯于 2001 年 10 月获得美国 FDA 的快速批准,2006 年 3 月获传统批准, 剂型为片剂, 规格为 300mg 盐酸利匹韦林 (TMC278,Rilpivirine Hydrochloride) 是由强生集团 Tibotec 公司研发的新一代的非核苷类逆转录酶抑制剂, 剂型为片剂, 规格为 25mg( 以利匹韦林计 ) 2011 年 5 月, 美国 FDA 批准其上市 目前美国 欧盟及中国均已批准恩曲他滨 ( 国内上市的恩曲他滨非原研,2005 年上市 ) 盐酸利匹韦林(2012 年原研进口 ) 和富马酸替诺福韦酯 (2008 年原研进口 ) 单方制剂上市, 适应症均为与其他抗逆转录病毒药物联用治疗 HIV-1 感染 Gilead Sciences Inc 开发的恩曲他滨替诺福韦片, 每片含恩曲他滨 200mg 富马酸替诺福韦二吡呋酯 300mg;2004 年 8 月获 FDA 批准上市,2005 年 2 月获 EMA 批准上市,2012 年获准进口中国, 用于治疗 HIV-1 感染 二 审评经过本品按照 药品注册管理办法 注册分类 3.2 由西安杨森制药有限公司代理申请进口注册, 同时申请减免临床试验, 受理号为 JXHL 年, 根据 药品注册管理办法, 按照局领导要求以及此前食药监纪 [2014]17 号纪要精神, 对 第 5 页 / 共 27 页

6 申报临床同时又减免临床的新药申请, 严格执行 两报两批 的程序, 批准本品豁免进口注册临床试验 2015 年 2 月 13 日申请人获得 CFDA 的审评意见通知单 ( 批件号为 2015L00384), 同意本品豁免进口注册临床试验 此次申请进口上市 本品受理日期为 2015 年 5 月 22 日, 中心承办日期 2015 年 5 月 29 日 因本品属 HIV 治疗药, 药审中心加快审评 三 药学专业审评意见 ( 涉及商业秘密, 本处省略报告约 3000 字 ) 四 药理毒理专业审评意见恩曲他滨 / 利匹韦林 / 富马酸替诺福韦酯复方片剂为一种全新的复方 其中恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯是目前国际治疗指南中初始治疗抗逆转录病毒方案中 NRTI/NtRTI 骨架的首选药物, 同时利匹韦林是安全性高于依非韦伦的新一代 NNRTI 提供的药理毒理研究资料显示, 本品中三种主药组方后有增效作用, 无药代动力学相互作用, 毒性未见增加 综合申请人提供的药理毒理研究资料及本品国外临床试验情况及上市情况, 可以提示本复方在拟定适用人群的的安全性和有效性 在体外和体内试验中,HIV-1 NNRTI( 非核苷类逆转录酶抑制剂 ) RPV 和 NRTI( 核苷类逆转录酶抑制剂 ) FTC 第 6 页 / 共 27 页

7 和 TFV( 替诺福韦 ) 对野生型和许多耐药性 HIV-1 病毒株具有强效抗逆转录病毒活性 FTC RPV 和 TFV 在双药联用试验中表现出叠加至协同的抗 HIV-1 活性, 在三药联用试验表现出协同的抗 HIV-1 活性 由于在逆转录过程中,FTC 和 TFV 的活性代谢物与不同的天然底物竞争嵌入至病毒 DNA 中, 故预计会存在叠加的抗逆转录病毒活性 预计 RPV 也会产生叠加活性, 因为它与 RT 上不同的结合袋结合而抑制逆转录 FTC/RPV/TFV 复方制剂的中度协同抗 -HIV-1 活性提示这些药物在细胞内的抗 HIV 活性具有明显的增效作用 通过体外数据 犬药代动力学研究和临床经验, 预计 FTC RPV 和 TDF 之间无药代动力学相互作用 在安全药理学研究中, 恩曲他滨和 TDF 对重要器官系统几乎无影响 利匹韦林可能导致 QT 延长, 该影响已在健康受试者的完全 QT 研究中得到证实 认为在 25 mg RPV 剂量水平所观察到的 QTcF 变化无临床相关性, 预计该复方产品不会加剧 RPV 单独使用时所观察到的心血管影响 认为没有必要使用 FTC/RPV/TDF 复方制剂开展其它的安全药理学研究 NRTI 均存在一类线粒体毒性, 但是, 在长期毒性研究中,FTC 和 TDF 引发线粒体毒性的可能性较低 对人聚合酶 γ 抑制活性的体外评估表明,RPV 引发线粒体毒性的可能性较低 但是, 由于线粒体毒性与 NNRTI 的相关性通常低于 NRTI, 且预计 PRV 不会显著增加 FTC 或 TFV 的暴露量, 第 7 页 / 共 27 页

8 故加剧线粒体毒性的可能性较低 在高于临床暴露量许多倍的水平下 ( 小鼠为 168 倍, 猴为 26 倍 ),FTC 长期动物研究中所观察到的唯一毒性为轻度 可逆性贫血 ( 小鼠 ) 和红细胞计数轻微降低 /MCH 升高 ( 猴 ), 这些血液学发现与临床用药无关 RPV 给药后的主要毒性靶器官为肾上腺和相关的类固醇生物合成 ( 小鼠 大鼠 犬和食蟹猴 ) 肝脏( 小鼠 大鼠和犬 ) 甲状腺和垂体腺( 大鼠 ) 肾脏 ( 小鼠 犬 ) 雄性和雌性生殖器官( 犬 ) 血液学系统( 小鼠 大鼠和犬 ) 和凝血系统 ( 大鼠 ) 总体而言, 这些影响均可逆 对肝脏 肾脏 血液学系统和凝血系统的影响为轻度, 且出现于较高剂量和暴露水平 TDF 给药后的主要毒性靶器官为肾脏 ( 巨核 肾小管退化 ) 骨骼和 GI 道 ( 啮齿动物 ) 由于在小鼠和犬中, 仅在高剂量组观察到 RPV 对肾脏的影响, 且 RPV 和 TDF 的排泄途径不同, 故预计肾脏毒性并非为本复方值得关注的问题 由于不太可能存在药代动力学相互作用, 且靶器官特征不同, 故本复方给药不太可能加剧单个药物的已知毒性 在 3 种化合物中, 仅 TDF 在遗传毒性研究中存在阳性结果 ( 小鼠淋巴瘤细胞试验和 UDS 试验 ) 小鼠淋巴瘤细胞试验中,FTC 和 TDF 复方制剂并未进一步加剧 TDF 的遗传毒性 在长期致癌性研究中, 替诺福韦 DF 并无显著影响 利匹韦林无直接 DNA 相关影响, 对小鼠和大鼠肝脏以及大鼠 第 8 页 / 共 27 页

9 甲状腺表观遗传致癌性影响与人体无相关性 在生殖和发育毒性研究中, 恩曲他滨 RPV 和 TDF 无显著性不良影响, 预期 3 种组分的复方制剂不会存在不同于单个药物的生殖毒性特征 预计 FTC/RPV/TD 复方制剂不会产生任何新的代谢物 已经合格界定了单个原料药和 Truvada (FTC/TDF) 中存在的所有杂质 FTC/RPV/TDF 片剂中不存在需要合格界定的独特杂质或降解产物 预计 FTV RPV 和 TDF 复方制剂不会加剧已知毒性或导致新的毒性 恩曲他滨的临床安全性已经确定, 未见显著毒性 临床前所观察到的可能与 PRV 相关的毒性 ( 但在迄今为止的临床研究中未见 ) 包括对肾上腺系统的影响以及相关 17-OH 黄体酮和皮质醇水平变化 肝脏毒性和甲状腺毒性 TDF 的已知临床毒性为肾脏和骨毒性 依照 CHMP 关于固定复方药品非临床开发的指导原则 (EMEA/CHMP/SWP/258498/2005,2008 年 1 月 ), 未用复方制剂开展非临床安全性研究 根据非临床研究中的发现, 与 FTC RPV 或 TDF 相关的关键安全性考虑事项包括 :(1) 因 TDF 长期给药导致骨损失的可能性,(2) 因 TDF 导致肾脏毒性的可能性, 尤其是与其它已经证明可导致肾毒性药物同时使用, 以及肾功能不全患者的用药,(3) 肝功能不全患者的用药,(4) 妊娠和哺乳期间 第 9 页 / 共 27 页

10 用药,(5) 线粒体毒性的可能性,(6) 致癌性和 (7) 因 RPV 导致 QT 延长的可能性 对于 RPV 还应该考虑以下内容 :(1) RPV 是 CYP3A 的底物, 因此, 该家族同工酶的强效抑制剂或诱导剂可能会改变 RPV 的血浆浓度及其治疗效果,(2) RPV 与血浆蛋白结合率超过 99%, 主要与白蛋白结合, 以及 (3) 主要经粪便排泄 ( 人体中尿液清除低于剂量的 1%) 建议在说明书中纳入上述考虑 五 临床专业审评意见本品在初次申报进口临床时, 已经过临床专业评价, 同意豁免进口注册临床试验 初次审评意见如下 : 1. 适应症背景 (1) 艾滋病定义及流行病学本品申报的适应症为 作为一个完整方案治疗 HIV-1 RNA 水平 100,000 拷贝 /ml 的初治成人患者的 HIV-1 感染 艾滋病全称为获得性免疫缺陷综合征 (acquired immunodeficiency syndrome,aids), 由 HIV 引起的一种传染病, 其特征为 HIV 特异性侵犯 CD4+ T 淋巴细胞, 使机体细胞免疫功能受损致免疫功能低下, 临床表现为各种机会性感染和肿瘤 未得以控制的 HIV 感染及由此产生的免疫抑制及艾滋病相关疾病的产生最终可导致死亡 艾滋病可经性 血和母婴等途径传播, 严重危害人类的 第 10 页 / 共 27 页

11 健康, 目前尚无法治愈, 也无有效的疫苗 自 1981 年报告首例艾滋病以来, 目前全球已有 200 多个国家报道了本病 艾滋病已经成为我国乃至全球的重大公共卫生问题 现在, 全世界感染艾滋病病毒的人数已经增加到 3300 多万, 其中只有大约 660 万人能享受到药物治疗 据联合国艾滋病规划署 世界卫生组织和卫生部联合专家组评估, 截至 2011 年底, 估计我国存活艾滋病感染者和病人 78 万 (2) 艾滋病药物治疗现状在引入抗逆转录病毒治疗前, 几乎在所有的病例中 HIV 感染很快导致死亡 在 1995 年 9 月, 采用几种不同作用机制的 ARV 联合治疗研究的初步结果开创了一个转折点, 为此疾病的治愈带来希望 目前, 治疗成功的定义为 : 建立可使 HIV 病毒载量达到并维持降低至无法检测水平 (<50 HIV [RNA]copies/mL) 的抗逆转录病毒药物浓度, 防止病毒突变和耐药性产生 目前, 国际上通常是在已有的抗逆转录病毒药物基础上, 组成以 2 种 N(t)RTIs 为骨架, 联合 NNRTIs 或蛋白酶抑制剂 (PIs) 的方案, 或 3 种 N(t)RTIs 的方案等, 称为高效抗逆转录病毒疗法 (Highly Active Antiretroviral Therapy,HAART) HAART 疗法可以实现长期成功的病毒抑制, 在初次接受 ARV 治疗的患者中, 三联药物疗法已经成为治疗 HIV 感染的标准方法 HAART 能将患者体内的艾滋病毒 (HIV) 载量控制至现 第 11 页 / 共 27 页

12 有方法无法检测的水平 ( 50 拷贝 /ml), 推迟感染的临床进程, 重建机体的免疫功能, 改善 AIDS 的预后, 提高患者生存质量, 显著降低 HIV 母婴传播的危险性, 降低患者将 HIV 传播给他人的风险 HAART 的应用使得 AIDS 从一种致命性疾病变为一种可以治疗的慢性疾病 随着研究的深入, 新型高效 安全的抗病毒药物不断问世,AIDS 抗病毒治疗方案和策略不断被优化, 从而提高了抗 HIV 疗效 自 1987 年第一个治疗 HIV 感染的药物齐多夫定被美国 FDA 批准上市以来, 迄今为止治疗艾滋病的药物已发展到 6 大类近 30 种, 尤其是近两年, 新型抗艾滋病药物不断问世, 为已产生抗药性或感染变异病毒的艾滋病病人提供了新的治疗途径和更多的选择, 有效地控制了艾滋病的发展进程 目前国内外已经上市 6 大类三十余种抗艾滋病药物 另外, 为顺应 鸡尾酒 疗法, 并提高患者的用药耐受性和依从性, 减低长期服用产生的 ADR, 多种复方制剂也已上市, 如 ZDV+3TC( 双汰芝,Combivir );ZDV+3TC+ABC ( 三协唯,Trizivir );LPV+RTV( 克立芝,Kaletra ); ABC+3TC(Kivexa );FTC+TDF(Truvada ); TDF+FTC+EFV(Atripla );TDF+FTC+RPV(Complera ); TDF+FTC(Stribild ) 等 中国艾滋病诊疗指南 在我国可获得药物的基础上, 推荐的成人一线方案为 : 齐多夫定或司他夫定 (AZT 或 d4t) 第 12 页 / 共 27 页

13 + 拉米夫定 (3TC) + 依非韦伦或奈韦拉平 (EFV 或 NVP) 替代方案为 :1 齐多夫定或司他夫定 (AZT 或 d4t)+ 拉米夫定 (3TC) + 茚地那韦 (IDV);2 去羟肌苷 (ddi)+ 司他夫定 (d4t)+ 依非韦伦或奈韦拉平 (EFV 或 NVP);3 齐多夫定 (AZT)+ 去羟肌苷 (ddi)+ 依非韦伦或奈韦拉平 (EFV 或 NVP) (3) 本品的科学依据 临床意义和定位实践证明, 依从性是维持病毒抑制的根本, 因为错过用药可能造成病毒反跳并且增加耐药性产生的风险 在有效性相当的方案中, 医生和接受抗逆转录病毒治疗的 HIV-1 感染者都认为服药的总数 给药频率和安全性顾虑是遵医嘱用药的最大障碍 临床研究证实, 每日 1 次的 HAART 方案依从性和治疗满意度高, 能够持久抑制 HIV 病毒载量 2013 年最新的 WHO HIV ART 指南推荐以固定复方制剂为首选的一线治疗方案 目前, 固定剂量复方 (FDC) 以 Atripla( 依非韦伦 / 恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯 ) Stribild( 恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯 ) 及本次申报的品种 Complera( 恩曲他滨 / 利匹韦林 / 富马酸替诺福韦酯 ) 作为单一完整的治疗方案治疗 HIV-1 感染 而我国还没有能够作为完整治疗方案的固定剂量复方制剂上市 本品的获批上市, 可以使中国的 HIV 治疗与国际趋势接轨 恩曲他滨 / 利匹韦林 / 富马酸替诺福韦酯复方片剂中的活性 第 13 页 / 共 27 页

14 成分恩曲他滨 利匹韦林和富马酸替诺福韦酯剂量与单个成分的成人推荐剂量相同 目前这三种单药均在美国 欧盟及中国被批准用于成人 HIV-1 感染 申办方通过生物等效性试验证明了单药联合使用和本次申报的复方制剂的等效性 本品种可作为一个完整的给药方案, 每日一次与餐同服, 用于治疗成人 HIV-1 感染 其中恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯是目前国际治疗指南中初始治疗抗逆转录病毒方案中 NRTI/NtRTI 骨架的首选药物, 同时利匹韦林是安全性高于依非韦伦的新一代 NNRTI 固定剂量复方片剂的处方用药方便, 从而可以提高患者的依从性, 给 HIV-1 患者带来明显受益 2. 联合用药的临床基础 (1) 药代动力学及药物相互作用已经对恩曲他滨 利匹韦林 替诺福韦和恩曲他滨 / 替诺福韦复方制剂的吸收 分布 代谢和药物相互作用可能性进行了充分研究 根据支持单个组分和恩曲他滨 / 替诺福韦复方片剂的数据, 由于恩曲他滨和替诺福韦的吸收和消除途径不同以及影响二者代谢的理化性质之间存在差异, 预计不存在会对药理作用产生负面影响的药代动力学相互作用 恩曲他滨并不发生广泛的首过或全身代谢, 主要以原形药物形式经肾脏排泄而消除 在所有物种中,[ 14 C] 利匹韦林排泄的主要途径为经粪便 (> 85%) 排泄, 总体而言, 消除的总放射活性大多数为原形 第 14 页 / 共 27 页

15 药 在所有临床前受试物种中, 肾脏排泄是替诺福韦的主要全身消除途径 根据 3 种组分的大量非临床和临床药代动力学研究结果, 认为没有必要用恩曲他滨 / 利匹韦林 / 替诺福韦复方片剂开展其它药代动力学研究 (2) 临床有效性和安全性有效性 : 恩曲他滨 利匹韦林和替诺福韦均为 HIV-1 逆转录酶的强效 选择性抑制剂, 已经证实了每种单个药物与其他抗逆转录病毒药物联用治疗 HIV-1 感染的强效 持久的有效性 安全性 : 在恩曲他滨和替诺福韦与其他已批准的抗逆转录病毒药物联用的临床研究和上市后应用的大样本人群中, 分别评价了恩曲他滨和替诺福韦的安全性 值得注意的相关特殊安全性问题如下 : 临床试验的长期安全性数据没有证明肾脏事件与替诺福韦治疗的因果关系 上市后安全性数据提示替诺福韦治疗可能造成肾脏不良反应 这些反应包括急性肾衰 肾衰 急性肾小管坏死 Fanconi 综合征 近端肾小管病 间质性肾炎 ( 包括急性病例 ) 肾源性尿崩 肾功能不全 肌酐升高 蛋白尿和多尿 以下不良反应可以是近端肾小管病的结果 : 横纹肌溶解症 骨软化 低钾血症 肌无力 肌病和低血磷症 对于利匹韦林的安全性经验目前主要来源于临床研究 使 第 15 页 / 共 27 页

16 用利匹韦林治疗的初治 HIV-1 感染成人患者的安全性和耐受性得到了 35 项试验的安全性数据库的支持, 在利匹韦林最长 192 周的长期治疗中没有观察到新的或非预期的安全性信号 较少见的不良反应中关于泌尿系统的可有膜性肾小球肾炎 系膜增生型肾小球肾炎 此次申报提交了完整的恩曲他滨 替诺福韦 恩曲他滨 / 替诺福韦复方和依非韦伦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦复方的非临床 临床研究报告列表, 以及恩曲他滨 利匹韦林 替诺福韦 恩曲他滨 / 替诺福韦复方和依非韦伦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦复方的临床研究报告 定期安全性更新报告等, 用以支持本品的安全性和有效性 恩曲他滨 替诺福韦 恩曲他滨 / 替诺福韦复方在我国均已上市, 有效性和安全性均经充分评价, 在此不再做进一步评价 3. 复方制剂的临床研究 (1) 人体生物等效性试验本品仅进行了餐后人体生物等效性试验 理由 :(1) 利匹韦林片剂建议餐后服用 利匹韦林有明显的食物效应 : 空腹状态下的暴露量 (Cmax AUC) 比餐后给药低 40% 另外,25mg 利匹韦林给药剂量和方案的安全性和有效性建立在餐后给药的基础上 (2) 恩曲他滨胶囊可与食物同服, 替诺福韦片可空腹或与食物同时服用 生物等效性试验 GS-US : 第 16 页 / 共 27 页

17 试验设计 : 在健康受试者中进行的一项开放标签 随机 3 向交叉 药代动力学研究, 目的是评价 2 种不同剂型的 FTC/RPV/TDF 固定剂量复方片剂 ( 剂型 3 和 4) 与 FTC RPV 和 TDF 在餐后同时给药相比的生物等效性 受试制剂 :(1)FTC/RPV/TDF 剂型 3, 规格 (FTC200mg, RPV25mg,TDF300mg);(2)FTC/RPV/TDF 剂型 4, 规格 (FTC200mg,RPV25mg,TDF300mg) 参比制剂 :(1)FTC 胶囊, 规格 200mg;(2)PRV 片, 规格 25mg;(3)TDF 片, 规格 300mg 服药方法 : 早晨在进标准餐 5 分钟内同时给药 结果,34 例受试者完成了生物等效性试验, 剂型 4 与各个单方未能达到等效, 而剂型 3 与各单方达到了生物等效 剂型 3 的各药代参数结果及生物等效性分析结果如下表 : 剂型 3( 受试制剂 ) 与参比制剂 (FTC RPV 和 TDF) 药代参数及统计分析 参数 受试制剂 参比制剂 几何最小均方之 90% 置信区间 FTC/RPV/TDF FTC RPV TDF 比 (%) (n=34) (n=34) FTC C max (ng/ml) (23.6) (21.9) , 均值 (%CV) AUC last (ng.h/ml) (14.3) (13.9) , 均值 (%CV) RPV C max (ng/ml) 115.5(29.6) 99.8(30.5) , 均值 (%CV) AUC last (ng.h/ml) (34.5) (32.5) , 均值 (%CV) TDF C max (ng/ml) 324.7(26.0) 291.1(26.4) 均值 (%CV) 第 17 页 / 共 27 页

18 AUC last (ng.h/ml) (21.1) (21.3) , 均值 (%CV) (2) 随机对照临床试验本复方的有效性和安全性建立在单方联合用药的临床试验数据基础之上, 未再进行本固定剂量复方制剂特定的有效和安全性临床试验 其临床有效性和安全性主要是基于利匹韦林 (RPV) 的 2 项注册临床试验数据 提供了这两项临床试验的报告, 即临床试验 TMC278-TiDP6-C209(C209, 亦称 ECHO) 和 TMC278-TiDP6-C215(C215, 亦称 THRVE) 这两项临床试验均为国际多中心临床试验 ( 中国参与了 C215), 相关临床试验资料在利匹韦林片 2011 年申报进口注册时 ( 受理号 JXHL ) 均已经提供并经过评价, 此次不再重复评价 在这两项临床试验中, 采用的背景治疗 ( 联合用药 ) 大约 80% 的受试者为 Truvada( 恩曲他滨 / 替诺福韦复方 ), 即上述临床试验为恩曲他滨 + 替诺福韦 + 利匹韦林的联合用药的有效性和安全性提供了临床数据的支持 4. 评价 HIV-1 感染治疗中, 成功的长期治疗最大的挑战是耐药性的产生, 治疗的依从性差是造成耐药性和治疗失败的最重要因素 固定剂量复方制剂是方便治疗 提高依从性的一种可选策略 2013 年最新版的 WHO HIV ART 新指南推荐以固定剂量复方制剂作为首选的一线治疗方案 本次申报的恩曲 第 18 页 / 共 27 页

19 他滨 / 利匹韦林 / 替诺福韦复方片剂是一种全新组方, 是新一代 NNRTI 与标准治疗首选 NRTIs 的联合用药 大量的随机对照临床试验已证实恩曲他滨和替诺福韦的临床有效性和长期安全性, 按照国际治疗指南, 两者是 HIV-1 感染初始治疗的首选 NRTI/NtRTI 用药 利匹韦林作为新的 NNRTI 类药物, 充分的临床试验数据证实了其与背景方案联用 (80% 为恩曲他滨 / 替诺福韦 ) 的有效性, 且根据耐药性结果, 利匹韦林病毒学失败的总体结果与其他含 NNRTI 的一线方案的病毒学失败率相似 在最长 192 周的治疗期间的对照安全性数据确定了利匹韦林的长期安全性和耐受性 恩曲他滨 / 利匹韦林 / 替诺福韦复方片剂实现了安全性更好的新一代 NNRTI 与标准治疗首选 NRTIs 的联合用药, 耐受性良好 作为复方制剂服药方便, 依从性好 而相较于标准的恩曲他滨 / 利匹韦林联合依非韦伦方案, 又有着中枢神经系统不良反应小, 降低了对生育期女性带来的生育风险等优势 本品总体获益 / 风险可以接受, 为患者提供了一种新的治疗选择 本品国外已经上市, 支持其上市的临床有效性和安全性研究中包括了中国人的数据 ( 国际多中心临床试验 ), 并已经在利匹韦林片单药进口申请时经过评价, 可以支持在背景治疗 (80% 为恩曲他滨 / 替诺福韦 ) 的基础上联合利匹韦林用药方案治疗 HIV-1 感染的有效性和安全性 第 19 页 / 共 27 页

20 本品申请减免进口注册临床试验 对于抗艾滋病药物的审评审批, 一直以来执行国家局药监办 号文件 本品国外已经上市, 提供了支持其国外上市的临床研究报告 根据文件精神本品符合减免临床的要求, 可以批准上市 说明书按局 24 号令并参照 FDA 批准的说明书进行了一定修订 六 综合评价 ( 一 ) 药学方面 ( 涉及商业秘密, 本处省略报告约 3000 字 ) ( 二 ) 药理毒理方面恩曲他滨 / 利匹韦林 / 富马酸替诺福韦酯复方片剂为一种全新的复方 其中恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯是目前国际治疗指南中初始治疗抗逆转录病毒方案中 NRTI/NtRTI 骨架的首选药物, 同时利匹韦林是安全性高于依非韦伦的新一代 NNRTI 提供的药理毒理研究资料显示, 本品中三种主药组方后有增效作用, 无药代动力学相互作用, 毒性未见增加 综合申请人提供的药理毒理研究资料及本品国外临床试验情况及上市情况, 可以提示本复方在拟定适用人群的的安全性和有效性 在体外和体内试验中,HIV-1 NNRTI( 非核苷类逆转录酶抑制剂 ) RPV 和 NRTI( 核苷类逆转录酶抑制剂 ) FTC 第 20 页 / 共 27 页

21 和 TFV( 替诺福韦 ) 对野生型和许多耐药性 HIV-1 病毒株具有强效抗逆转录病毒活性 FTC RPV 和 TFV 在双药联用试验中表现出叠加至协同的抗 HIV-1 活性, 在三药联用试验表现出协同的抗 HIV-1 活性 由于在逆转录过程中,FTC 和 TFV 的活性代谢物与不同的天然底物竞争嵌入至病毒 DNA 中, 故预计会存在叠加的抗逆转录病毒活性 预计 RPV 也会产生叠加活性, 因为它与 RT 上不同的结合袋结合而抑制逆转录 FTC/RPV/TFV 复方制剂的中度协同抗 -HIV-1 活性提示这些药物在细胞内的抗 HIV 活性具有明显的增效作用 通过体外数据 犬药代动力学研究和临床经验, 预计 FTC RPV 和 TDF 之间无药代动力学相互作用 在安全药理学研究中, 恩曲他滨和 TDF 对重要器官系统几乎无影响 利匹韦林可能导致 QT 延长, 该影响已在健康受试者的完全 QT 研究中得到证实 认为在 25 mg RPV 剂量水平所观察到的 QTcF 变化无临床相关性, 预计该复方产品不会加剧 RPV 单独使用时所观察到的心血管影响 认为没有必要使用 FTC/RPV/TDF 复方制剂开展其它的安全药理学研究 NRTI 均存在一类线粒体毒性, 但是, 在长期毒性研究中,FTC 和 TDF 引发线粒体毒性的可能性较低 对人聚合酶 γ 抑制活性的体外评估表明,RPV 引发线粒体毒性的可能性较低 但是, 由于线粒体毒性与 NNRTI 的相关性通常低于 NRTI, 且预计 PRV 不会显著增加 FTC 或 TFV 的暴露量, 第 21 页 / 共 27 页

22 故加剧线粒体毒性的可能性较低 在高于临床暴露量许多倍的水平下 ( 小鼠为 168 倍, 猴为 26 倍 ),FTC 长期动物研究中所观察到的唯一毒性为轻度 可逆性贫血 ( 小鼠 ) 和红细胞计数轻微降低 /MCH 升高 ( 猴 ), 这些血液学发现与临床用药无关 RPV 给药后的主要毒性靶器官为肾上腺和相关的类固醇生物合成 ( 小鼠 大鼠 犬和食蟹猴 ) 肝脏( 小鼠 大鼠和犬 ) 甲状腺和垂体腺( 大鼠 ) 肾脏 ( 小鼠 犬 ) 雄性和雌性生殖器官( 犬 ) 血液学系统( 小鼠 大鼠和犬 ) 和凝血系统 ( 大鼠 ) 总体而言, 这些影响均可逆 对肝脏 肾脏 血液学系统和凝血系统的影响为轻度, 且出现于较高剂量和暴露水平 TDF 给药后的主要毒性靶器官为肾脏 ( 巨核 肾小管退化 ) 骨骼和 GI 道 ( 啮齿动物 ) 由于在小鼠和犬中, 仅在高剂量组观察到 RPV 对肾脏的影响, 且 RPV 和 TDF 的排泄途径不同, 故预计肾脏毒性并非为本复方值得关注的问题 由于不太可能存在药代动力学相互作用, 且靶器官特征不同, 故本复方给药不太可能加剧单个药物的已知毒性 在 3 种化合物中, 仅 TDF 在遗传毒性研究中存在阳性结果 ( 小鼠淋巴瘤细胞试验和 UDS 试验 ) 小鼠淋巴瘤细胞试验中,FTC 和 TDF 复方制剂并未进一步加剧 TDF 的遗传毒性 在长期致癌性研究中, 替诺福韦 DF 并无显著影响 利匹韦林无直接 DNA 相关影响, 对小鼠和大鼠肝脏以及大鼠 第 22 页 / 共 27 页

23 甲状腺表观遗传致癌性影响与人体无相关性 在生殖和发育毒性研究中, 恩曲他滨 RPV 和 TDF 无显著性不良影响, 预期 3 种组分的复方制剂不会存在不同于单个药物的生殖毒性特征 预计 FTC/RPV/TD 复方制剂不会产生任何新的代谢物 已经合格界定了单个原料药和 Truvada (FTC/TDF) 中存在的所有杂质 FTC/RPV/TDF 片剂中不存在需要合格界定的独特杂质或降解产物 预计 FTV RPV 和 TDF 复方制剂不会加剧已知毒性或导致新的毒性 恩曲他滨的临床安全性已经确定, 未见显著毒性 临床前所观察到的可能与 PRV 相关的毒性 ( 但在迄今为止的临床研究中未见 ) 包括对肾上腺系统的影响以及相关 17-OH 黄体酮和皮质醇水平变化 肝脏毒性和甲状腺毒性 TDF 的已知临床毒性为肾脏和骨毒性 依照 CHMP 关于固定复方药品非临床开发的指导原则 (EMEA/CHMP/SWP/258498/2005,2008 年 1 月 ), 未用复方制剂开展非临床安全性研究 根据非临床研究中的发现, 与 FTC RPV 或 TDF 相关的关键安全性考虑事项包括 :(1) 因 TDF 长期给药导致骨损失的可能性,(2) 因 TDF 导致肾脏毒性的可能性, 尤其是与其它已经证明可导致肾毒性药物同时使用, 以及肾功能不全患者的用药,(3) 肝功能不全患者的用药,(4) 妊娠和哺乳期间 第 23 页 / 共 27 页

24 用药,(5) 线粒体毒性的可能性,(6) 致癌性和 (7) 因 RPV 导致 QT 延长的可能性 对于 RPV 还应该考虑以下内容 :(1) RPV 是 CYP3A 的底物, 因此, 该家族同工酶的强效抑制剂或诱导剂可能会改变 RPV 的血浆浓度及其治疗效果,(2) RPV 与血浆蛋白结合率超过 99%, 主要与白蛋白结合, 以及 (3) 主要经粪便排泄 ( 人体中尿液清除低于剂量的 1%) 建议在说明书中纳入上述考虑 说明书药理毒理部分前次审评是已根据申请人提供的说明书样稿及 FDA 批准 Complera /Eviplera 说明书 (USPI, Revised: 01/2013) 内容修订 ( 三 ) 临床方面 (1) 临床需求本品申报的适应症为 作为一个完整方案治疗 HIV-1 RNA 水平 100,000 拷贝 /ml 的初治成人患者的 HIV-1 感染 艾滋病已经成为我国乃至全球的重大公共卫生问题 据联合国艾滋病规划署 世界卫生组织和卫生部联合专家组评估, 截至 2011 年底, 估计我国存活艾滋病感染者和病人 78 万 这些患者需要终生的抗 HIV-1 病毒药物治疗 目前, 国际上通用的药物治疗方法为高效抗逆转录病毒疗法 (Highly Active Antiretroviral Therapy,HAART), 其三联药物疗法已经成为治疗 HIV 感染的标准方法 在联合用药的基础上, 制成固定剂量复方制剂, 更可以提高患者的用药 第 24 页 / 共 27 页

25 耐受性和依从性, 减低长期服用产生的不良反应 目前, 已有多种复方制剂在国内外上市 然而, 作为单一完整治疗方案的三联复方制剂, 我国尚无制剂上市 本品 ( 恩曲他滨 / 利匹韦林 / 富马酸替诺福韦酯复方 ) 是作为单一完整的治疗方案的复方用于治疗 HIV-1 感染, 可以使中国的 HIV 治疗与国际趋势接轨 同时, 恩曲他滨 / 利匹韦林 / 富马酸替诺福韦酯复方片剂为一种全新的复方 其中恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯是目前国际治疗指南中初始治疗抗逆转录病毒方案中 NRTI/NtRTI 骨架的首选药物, 同时利匹韦林是安全性高于依非韦伦的新一代 NNRTI 因而根据其联合用药的临床数据, 本品种作为一个完整的给药方案, 为患者提供了一种更优的治疗选择 (2) 有效性和安全性本品的有效性和安全性评估是基于三个方面的临床数据 : 1) 恩曲他滨 替诺福韦 恩曲他滨 / 替诺福韦复方和依非韦伦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦复方的临床研究报告 定期安全性更新报告 恩曲他滨 替诺福韦口服制剂国内外均上市多年, 安全性有效性明确, 提供的资料中无新的安全性问题, 不再做评价 2) 利匹韦林 ( 恩曲他滨 + 利匹韦林 + 富马酸替诺福韦酯 第 25 页 / 共 27 页

26 联合用药 ) 的临床研究报告 提供的资料在利匹韦林片申请进口注册时已做评价并批准进口 3) 恩曲他滨 / 利匹韦林 / 富马酸替诺福韦酯复方制剂与恩曲他滨 利匹韦林 富马酸替诺福韦酯三个单方制剂联合用药的人体生物等效性试验 试验结果证明本复方制剂与三个单方制剂联合使用具有生物等效性 (3) 评价 HIV-1 感染治疗中, 成功的长期治疗最大的挑战是耐药性的产生, 治疗的依从性差是造成耐药性和治疗失败的最重要因素 固定剂量复方制剂是方便治疗 提高依从性的一种可选策略 2013 年最新版的 WHO HIV ART 新指南推荐以固定剂量复方制剂作为首选的一线治疗方案 本次申报的恩曲他滨 / 利匹韦林 / 替诺福韦复方片剂是一种全新组方, 是新一代 NNRTI 与标准治疗首选 NRTIs 的联合用药 随机对照临床试验数据证明了利匹韦林与背景方案联用 (80% 为恩曲他滨 / 替诺福韦 ) 的有效性和安全性, 并且相较于标准的恩曲他滨 / 替诺福韦联合依非韦伦方案安全性有优势 ( 中枢神经系统不良反应小, 对女性的生育影响低 ) 人体生物等效性试验证明了本三联复方与单方联用方案的等效性 本品安全性和有效性证据充分, 总体获益 / 风险可以接受, 为患者提供了一种新的治疗选择 本品申请减免进口注册临床试验 对于抗艾滋病药物的 第 26 页 / 共 27 页

27 审评审批, 一直执行国家局药监办 号文件 本品 国外已经上市, 提供了支持其国外上市的临床研究报告 根 据文件精神本品符合减免临床的要求, 可以批准上市 七 说明书和标签审核意见说明书按局 24 号令并参考 FDA 批准 Complera /Eviplera 说明书 (USPI,Revised: 01/2013) 内容修订 本品执行进口注册标准 JX 八 审评结论经审评, 建议批准本品进口注册 本品用于治疗 HIV-1 RNA 水平 100,000 拷贝 /ml 的初治成人 HIV-1 感染的患者 第 27 页 / 共 27 页

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