The CASTLE Study

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1 特殊人群的治疗策略 ( 妇女 高龄人士和晚期呈现 症状者 ) 第三届亚洲肝炎和 AIDS 大会 2014 年 5 月 9 日 中国 北京 德国伯恩大学医药第一学院 Jürgen Rockstroh 教授

2 妇女

3 第一例病人 : 雪伦 32 岁, 女 2001 年针扎受伤, 后续出现 HIV 血清转换后第一次检查出 HIV 感染 HLAB27 阳性 没有接受抗反转录病毒治疗 (ART) 2001 年至 2002 年 CD4 检测一直高于 500/µl 和 >30% HIV-RNA 在 份之间 没有出现 HIV 相关的症状或者疾病 没有基本的 HIV 抗性

4 第一例病人 : 雪伦 32 岁, 女 2001 年针扎受伤, 后续出现 HIV 血清转换后第一次检查出 HIV 感染 HLAB27 阳性 没有接受抗反转录病毒治疗 (ART) 2001 年至 2002 年 CD4 检测一直高于 500/µl 和 >30% HIV-RNA 在 份之间 没有出现 HIV 相关的症状或者疾病 没有基本的 HIV 抗性 病人 2010 年怀孕了, 并且在受孕 8 周后来到你的诊所要求接受治疗 如果是你, 你会救治她吗? 如果是, 采用什么手段, 从何时开始呢?

5 HIV: 预防母婴传播 (PMTCT) 母婴传播的可能性 怀孕期间 10-25% 出生前后 35-40% 母乳喂养 35-40% < 28 W > 28 W 0-1 M 1-6 M 6-24 M MTCT 的风险很大程度上要看母体的病毒承载量 ART = PMTCT 通过治疗手段进行治疗 (TasP) Abrams E. 17th CROI Plenary 17th February 2010, Paper 22

6 孕期使用 ART 类药物 :FDA 分类表 药物 FDA 2 NRTI 阿巴卡韦去羟肌苷恩曲他滨拉米夫定司他夫定替诺福韦齐多夫定 NNRTI 依非韦伦依曲韦林奈韦拉平利匹韦林 C B B C C B C D B B B PI/r 阿扎那韦 / R 达芦那韦 / R 福沙那韦 / R 茚地那韦 / R 洛匹那韦 / R 奈非那韦利托那韦沙奎那韦 / R 替拉那韦 Entry inhibitors 恩夫韦马拉韦罗 Integrase inhibitors 雷特格韦 Tivicay elvitegravir Drugs FDA 2 B C C C C B B B C B B C B B FDA 药物种类 A: 可控制研究后显示无风险 B: 没有证据显示人体有风险 C: 风险无法分类 D: 风险证据确凿 X: 禁忌类药物 1) 通过生育感染 HIV 的人群,2006 年医疗感染了 HIV 的人群 2) 2) DHHS 指导手册 : 在 HIV1 感染的怀孕妇女使用 ART 药物的推荐意见, 减少生产前后 HIV 传染的干预性措施, 美国,2010 年

7 世界范围怀孕注册者 : 接受 ART 之后, 畸形儿的比例没有上升 食物疗法畸形儿 / 活产普遍性 (95% 出现信心间歇 ) Lamivudine 122/ % (2.7, 3.8) Zidovudine 127/ % (2.7, 3.9) Ritonavir 45/ % (1.7, 3.1) Tenofovir 39/ % (1.7, 3.3) Nelfinavir 47/ % (2.9, 5.2) Emtricitabine 27/ % (1.7, 3,7) Nevirapine 31/ % (2.0, 4.2) Lopinavir 23/ % (1.5, 3.5) Abacavir 26/ % (2.0, 4.5) Stavudine 21/ % (1.6, 3.7) Atazanavir 16/ % (1.2, 3.5) Efavirenz 18/ % (1.5, 4.0) Didanosine 20/ % (3.0, 7.4) Indinavir 7/ % (1.0, 5.0) Antiretroviral Pregnancy Registry Interim report, Jan July 2012

8 接受 ART <1%, 可以成功地预防生产前 后 HIV 病毒的传播!!!!! 的 UNAIDS 策略是使这一数字降低到 0 主要目标 : 彻底消除 HIV 的母婴传播

9 孕期开始接受 ART/PMTCT: 2013 年欧洲指导手册 EACS Guidelines: Clinical Management and Treatment of HIV-infected Adults in Europe, October 2013

10 孕期开始接受 ART/PMTCT: 2013 年欧洲指导手册 EACS Guidelines: Clinical Management and Treatment of HIV-infected Adults in Europe, October 2013

11 WHO-2013 指导手册 B 选择 给所有 HIV 阳性孕妇或者母乳喂养的妇女提供 ART 药物, 防止母婴传播 在整个孕期和生产过程中都要一日三次服用 ART 药物 如果母亲是母乳喂养, 那么在给孩子断奶之后的一周之后才能停止服用该药物 那些符合接受 ART 治疗的孕妇, 根据各自的 CD4 或者临床阶段不同, 应该终生服用 HIV 药物 孕妇符合的标准因国家的不同而不同 WHO 建议 CD4 500 cells/mm 3 或者处于临床 3 4 级的时候就要坚持终生服药, 延缓 HIV 发展为 AIDS 的进程 WHO:2013 年为治疗和预防 HIV 服用 ART 药物指南

12 WHO-2013 指南 选择 B+ 为了防止母婴之间传播, 给所有 HIV 阳性的孕妇或者母乳喂养的妇女提供 ART 药物 不管 CD4 是什么水平 患者本人处于什么临床阶段, 都必须一日三餐终生服用药物 = 检测 + 治疗策略 WHO:2013 年为治疗和预防 HIV 服用 ART 药物指南

13 2011 年 9 月德国 - 澳大利亚孕妇指南 没有接受 ART 治疗的孕妇 CD4>350 CD4<350 出现 HIV 感染症状 病毒载量 < 病毒载量 > 预防初期 SSW 预防初期 SSW ART 初期 病毒载量 <50 病毒载量 >50 顺产或有选择性剖腹产 有选择性剖腹产 2011 年 9 月德国 - 澳大利亚孕妇指南

14 Patient 1: Sharon 32 岁, 女 2001 年针扎受伤, 后续出现 HIV 血清转换后第一次检查出 HIV 感染 HLAB27 阳性没有接受抗反转录病毒治疗 (ART) 2001 年至 2002 年 CD4 检测一直高于 500/µl 和 >30% HIV-RNA 在 份之间没有出现 HIV 相关的症状或者疾病没有基本的 HIV 抗性 病人即将临盆 洛匹那韦 / R+ 替诺福韦 / 恩曲他滨两种药物从第 28 周起就一直在服用, 检测的数值一直低于 40 copies/ml 这时候,ART 治疗已经显现成效, 你还会建议剖腹产吗?

15 生产形式和 MTCT 之间的关系 生产的形式 总数 N = 5131 被感染数 MTCT 率 (%) 原始奇数率 95% CI 选择性剖腹产 积极性剖腹产 顺产 计划中 计划外 不特定的 计划中的顺产和 MTCT 比率上升之间不存在相应的关系 (p = 0.319) 1 早期和持续压迫 HIV 复制和 MTCT 最低风险之间存在着相应的关系 2,3 1) Townsend CL et al. AIDS 2008;22: ) Warszawski J et al. AIDS 2008;22: ) Tubiana R et al. CID 2010;50:585-96

16 取决于孕妇的生产形式英国和爱尔兰的数据 ( ) % 婴儿感染率 HAART 未接受治疗 总体 n= 有选择性的剖腹产 25.0 计划中顺产 计划外 总数 1.2 Townsend CL et al. AIDS 2008,22: 与计划中的顺产相比, 有选择性的剖腹产并不会有什么其他的优势

17 高龄患者

18 长期参加伯恩大学研究人群的年龄分段 Percentage of Patients >50 years 100% 90% 80% 70% % 60% 50% 40% % <50 y % >50 y 30% 20% 10% 0% Year Wasmuth JC, Rockstroh JK, personal communication

19 随时间变化死亡原因的变化 数量 = 数量 = 人年中, 有 49,734 HIV 阳性患者, 其中 3802 人死亡 年, 每 1000 人年中 17.4 人死亡, 年, 死亡率下降到 8.3. Weber R, et al. 19th IAC; Washington, DC; July 22-27, 2012; Abst. THAB03104.

20 心血管和肾脏疾病的患者 从 1989 年开始感染 HIV, 现年 56 岁 ART 历史 : 1999 AZT/3TC/ 依非韦伦 ; 服用 K103N 出现病毒失效后, 开始在 2002 年服用阿巴卡韦 /3TC/l 洛匹那韦 目前 HIV-RNA <40 copies/ml, CD4-count 655/µl 2012 年出现严重 MI, 采用支架治疗 并存病 : 患者抽烟, 高血压和血脂异常 ( 甘油三酯 355mg/dl,TC289mg/dl,HDL-C37mg/dl,LDL-C177mg/dl)

21 患有心血管疾病的患者 肾小球滤过率 63 毫升 / 分钟, 肌酐 1.4 毫克 / 分升, 尿斯泰克斯显示 1+ 蛋白尿 前病毒 DNA 的向性测试结果是 CXCR4 并发病 : ASS100 毫克 氯吡格雷 75 毫克 / 天 普伐他汀 Ibesartan300 毫克 / 天

22 现在, 针对 ART 治疗, 你会采取什么策略呢? 1. 仍然接受当前的 ART 治疗 2. 转为接受 TDF/FTC/ 阿扎那韦 /r 治疗 3. 转为接受 TDF/FTC/ 拉替拉韦治疗 4. 转为接受地瑞那韦 / R/ 拉替拉韦治疗 5. 转为接受利托那韦 /r/3tc 治疗 6. 其他 患者转而接受达芦那韦 / R/ 拉替拉韦治疗

23 转而接受 RAL 治疗之后, 脂类的 Mean change from baseline at Week 12 (%) 20 RAL + ARVs LPV/r + ARVs * 1 空腹胆固醇 -15 * SWITCHMRK 2 Non HDL-C Protocol * 4 Fasting TG -2 2 Fasting LDL-C 变化情况 -1 1 Fasting HDL-C Mean change from baseline at Week 48 (%) ** ** 螺旋 -7 * 3 TG TC LDL-C HDL-C Total to HDL-C ratio -3 6 ** -5-1 *** *P <.001; **P <.0001; ***P <.05; median change from BL at Week 12, % HDL-C=HDL cholesterol; Eron J, et al. Lancet. 2010;375: Martinez E, et al. AIDS. 2010;24:

24 个人 CV 风险 ; DAD 和法国医院数据研究 : 结果间的差距 单个人和家庭服用 ART 药物后, 导致的 MI 风险的增加 DAD 2007 DAD 2008 DAD2009 FHDB2009 PI ( 以家庭为单位 ) 每年 16% ( 相对于 NNRTI) ( 调整过脂类 BP 和 DM 之后的数据是每年 10%) - - 每年 16% (relative to SQV) LPV/r - - 每年 13% 每年 37% IDV - - 每年 12% Not significant APV/fAPV - - Not significant 每年 52% ABC - 90% recent exposure * 每年 14% ddi - 49% recent exposure * 每年 6% * 最近接触知识当前接触或者是截至目前 6 个月之前有过接触 68% recent exposure * 每年 7% 41% recent exposure * 97% recent exposure * but only if exposure <1 year Not significant 1. DAD NEJM 2007; 2. DAD Lancet 2008; 3. DAD CROI 2009; 4. FHDB CROI 2009

25 虽然我们发现最近采用的阿巴卡韦治疗方法在整个数据中显示, 和 MI 的风险增加存在这关系 (OR, 2.01; 95% CI, ), 但是当我们把范围限制在没有服用可卡因和静脉注射毒品的时候, 这种关联性就消失了 (1.27; ) 出现这种结果的原因是数据大小只占到 81%, 说药性就可以解释两个分析之间的差别, 这种说法是不太可能的 限制性分析预测的 OR 比整个样本的分析结果要小很多 但是要注意到, D:A:D 和 SMART 的研究并不对可卡因或者静脉注射的毒品适用, 而是针对传染人群的

26 FDA Meta 分析结果显示 26 RCTs 涉及到 ABC ABC 和 MI 之间没有关系 Forest Plot of Meta Analysis Results 分析结果 : 实验是根据每个人的持续年限来分类的 关于 ABC, 有 5028 个事物, 4840 发挥着控制作用 F/U 中平均是 1.2 人年 整体事件 / 物体 :28/5628 ABC vs. 22/4840 发挥控制作用 (OR %CI 0.56, 1.84) Study ABC Non-ABC Non-ABC Worse ABC Worse Risk Difference (95% CI) ACTG 368 xii 0/140 (0%) 0/143 (0%) 0 (-2.73, 2.87) COL /58 (0%) 0/29 (0%) 0(-13.79, 6.38) ACTG 372A xiii 4/116 (3.45%) 3/113 (2.65%) 0.79 (-4.77, 6.54) ACTG A5202 xiv 2/923 (0.22%) 5/925 (0.54%) (-1.08, 0.33) ABCDE xv 0/115 (0%) 2/122 (1.64%) (-6.17, 1.64) FIRST xvi 0/93 (0%) 0/89 (0%) 0(-4.49, 4.13) ACTG 5095 xvii 6/758 (0.79%) 1/376 (0.27%) 0.53 (-0.75, 1.5) ACTG A5110 xviii 0/48 (0%) 0/53 (0%) 0 (-7.01, 8.34) STEAL xix 4/178 (2.25%) 1/175 (0.57%) 1.68 (-1.27, 5.17) NEFA xx 1/149 (0.67%) 0/311 (0%) 0.67 (-0.55, 4.04) CNAF3007 1/96 (1.04%) 1/91 (1.1%) (-5.23, 4.9) CNA /80 (0%) 2/127 (1.57%) (-5.61, 3.38) ESS /51 (0%) 0/44 (0%) 0 (-9.09, 7.08) CNAA3006 0/102 (0%) 0/103 (0%) 0 (-3.79, 3.88) NZTA4002 0/150 (0%) 3/152 (1.97%) (-5.94, 0.58) CNA /192 (0%) 1/193 (0.52%) (-3.12, 1.55) CNAB3014 0/165 (0%) 0/164 (0%) 0 (-2.42, 2.4) ESS /85 (1.18%) 0/166 (0%) 1.18 (-1.14, 7.08) BIOCOMBO xxi 1/167 (0.6%) 1/166 (0.6%) 0 (-3.15, 3.11) CNAB3002 0/91 (0%) 0/93 (0%) 0 (-4.35, 4.19) EPZ /343 (0.29%) 0/345 (0%) 0.29 (0.86, 1.75) 作者得出结论认为 : 结果大大提高了 ABC-MI 风险之间的不确定性 CNA /324 (0.31%) 0/325 (0%) 0.31 (0.91, 1.86) CNAC3005 1/262 (0.38%) 0/264 (0%) 0.38 (-1.13, 2.29) ESS /137 (0%) 1/141 (0.71%) (-4.27, 2.21) CNAC3003 1/156 (0.54%) 0/80 (0%) 0.64 (-4.21, 3.6) CNAB3001 0/49 (0%) 1/50 (2%) -2(-11.05, 5.37) Mantel-Haenszel 0.01 (-0.26, 0.27) -5.0% -2.5% 0.0% 2.5% 5.0% Ding X, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, Abst. 808.

27 EACS 指南 7.0 版本, 2013 年 10 月 预防 CVD

28 他汀类药物减少了 HIV+VA 中, 所有原因导致的死亡事件 与时间相关的协方差估算和多变量分析中的时间滞后 Drechsler H, et al. 20th CROI; Atlanta, GA; March 3-6, Abst. 765.

29 先进的 CKD/ ESRD 中的非 ARV 预测 D:A:D: CKD 和 ARV 中的因子 egfr 的不连续性 根据目前的 egfr 水平,ARV 的非连续性情况 Gender female vs male 100 Ethnicity African vs Caucasian HIV transmission IDU vs MSM Prior AIDS yes vs no HBV pos vs neg HCV pos vs neg Hypertension yes vs no Diabetes yes vs no- 10 Prior CVE yes vs no Smoking non vs current egfr per 10 ml/min lower Age per 10 years higher CD4 per doubling 1 CDF Nadir per 100 c/mm 3 higher --VL per log 10 higher Ryom L, et al. 20th CROI; Atlanta, GA; March 3-6, Abst. 810.

30 ACTG A5202 : 肌酐清除率中中位数的变 化 治疗分析 ATV/r vs EFV ml/min S48 W48, p = 0,17 W96, p = 0,33 S96 S48 S96 S48 W48, p = 0,001 W96, p < 0,001 ATV/r S96 S48 S96 ABC/3TC + EFV ABC/3TC + ATV/r TDF/FTC + EFV TDF/FTC + ATV/r 0-2 ATV/r EFV EFV -4 ABC/3TC TDF/FTC n = Daar E, Ann Intern Med 2011

31 晚期呈现症状者

32 案例 : 彼得 出生在瑞典, 男 吸毒, 非 IV 2001 年感染带状疱疹, 否则就是一个完全健康的人 2002 年入院 ID 诊室治疗 2-3 月的时间里, 发烧 o C 体重轻了 15 kg 头疼 检查结果 : 口腔念珠菌 X 射线检查 : 肺部正常

33 案例 4 HIV 病毒呈阳性 CD4 20 cells/µl HIV-RNA 2 百万 copies/ml 你要怎么做呢这时候?

34 晚采取措施会有什么后果呢? 短期 长期 第一年死亡的风险较高 ART CC and ART LINC, Lancet 2006; 367: 病毒受压抑的可能性下降 Waters L, HIV Med (5), 非艾滋病事件的风险增加 Reekie, AIDS. 2011;25(18): 神经认知障碍出现风险的可能性增加 Ellis RJ, AIDS 2011;25(14): 住院的风险加大 Sabin CA, AIDS 2004; 18: 药物间相互作用的风险加大 Rockstroh JK, Antivir. Ther (S1), 更容易患 IRISBarber D, Nature Rev 2011 vol 10: 150 HIV 传播潜在的可能性增加 Cohen MS, N Engl J Med. 2011;365(6): 保健的直接成本更高 RY Chen, et al; Clin Infect Dis 2006 Adapted from: Waters and Sabin, Expert Rev Anti Infect Ther. 2011; 9(10),

35 关于严重的感染, 立即治疗和延迟 的治疗方案的对比 : ACTG A5164 这个实验多中心 随机性的, 选择了 282 个 HIV 感染者, 大于 13 岁, 有 AIDS 的 Ois 或者患有可以治疗的严重的细菌感染 肺结核病人排除在外 基线是 CD4 = 29 cells/μl Entry OIs i 包括 PCP (63%), 隐球菌 (12%) 48 小时之内开始随机进行 ART( 立即治疗 ) 或者 42 天之后在治疗 从随机开始到 ART 的时间, median (IQR) 从 OI 到 ART 的时间, median (IQR) IQR, interquartile range ART 采用的时间立即的 ART 延后的 ART (9 13) 45 (41 55) Zolopa et al. PLoS One 2009;4:e5575

36 立即治疗和 AIDS 发展减缓 / 死亡之间的关系 (14%) VS. 延迟治疗 (24%) 立即治疗和 AIDS 发展减缓 / 死亡之间的关系 :ACTG 1.0 A5164 不同治疗 IRIS 相似的的结果 (10 例立即治疗 vs.13 例延迟治疗 ) 发展到 AIDS 并发症或者死亡所需的时间 HR = % CI (0.25, 1.09) p = Immediate Deferred 发展到死亡 /AIDS 新病所需的时间 ( 周 )没有发展到死亡/AIDS 新病生还的可能性Zolopa et al. PLoS One 2009;4:e5575

37 ACTG 5221: 病人接受 TB 诊疗时接受 ART 治疗 研究立即治疗 VS. 早期的 ART 以减少 HIV+ 病人的 AIDS 和死亡概率病人 CD4+ cells <250 cells/mm3, 确诊或意思 TB 患者 第一支立即接受 ART 治疗 48 周时的分析 N=405 TB Tx 治疗后 2 周开始实行 TMP/SMX + TDF/FTC/EFV (TB 治疗后 2 周开始 ) 第二支早期接受 ART 治疗 N=401 TB Tx 治疗后 8-12 周开始实行 TMP/SMX + TDF/FTC/EFV TB 治疗后 8-12 周开始 Havlir D, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, Abst. 38; Havlir D et al. N Engl J Med 2011.

38 ACTG 5221: 结果 立即接受 ART 治疗 早期接受 ART 治疗 p 值 TB 已经确诊 46% 54% ART 中位数开始时间 10 days 70 days 48 周时 AIDS 病或者死亡的情况 12.9% 16.1% p= 周时 AIDS 病或者死亡的情况 50 细胞 /mm 3 (n=285) 15.5% 26.6% p=0.02 >50 细胞 /mm 3 (n=521) 11.5% 10.3% p=0.67 Havlir D, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, Abst. 38.; Havlir D, et al., N Engl J Med. 2013

39 立即接受 ART 治疗并不能降低 TB 髓膜炎的死亡率 在越南 -TBM 随机的安慰剂为主的实验立即接受治疗 vs. 2 个月之后的治疗 Placebo 总体存活率 ARV 从随机开始起月份数 在立即接受治疗中 3.4 级的概率更高 Torok, et a lh-1224 ICAAC

40 晚期呈现症状的患者采取第一支治疗方案 时的选择 建议 : 根据基因型耐药测试 (AII) 的结果才能做出采用什么治疗的建议 建议 : 如果针对晚期呈现出症状患者接受治疗之前没有基因型耐药测试 (AII) 的结果, 也可以以提高蛋白酶抑制剂为基础的方案 (BIII) 先推进治疗 建议 : 晚期呈现症状的患者, 他们有很大的可能会丧失突变的能力或者细胞会变异成其他的类型, 所以在决定采取何种治疗方案的时候, 这一点也要考虑其中, 或者要严密监控事态的发展 Antinori et al. Antiviral Ther 2010

41 HIV 感染晚期呈现的定义 晚期呈现 : CD4 低于 350 cells/μl, 或者不管 CD4 的数值是多少, 都呈现 AIDS 确定症状 呈现出 HIV 更深病情的症状 : CD4 低于 200 cells/μl, 或者不管 CD4 的数值是多少, 都呈现 AIDS 确定症状 Antinori A et al. HIV Med 2011 ;12:61-4

42 ClinSurvHIV ( 德国对 HIV 的临床监测 ) 注册年份 CD4-cells/µl 数 ( 数量 = 9.789) ( 平均值 = 2.82 d, median =0 d) 100% 80% 60% 40% 20% 0% 注册年份 C. Kollan, Clinsurv, unpublished data from file unkown >= < 200

43

44 HIV 指数的条件 任何人只要未诊断的 HIV 普遍性 >0.1% 就可以被推荐要接受 HIV 测试

45 特殊人群的治疗策略 ( 妇女 高龄人士和晚期呈现 症状者 ) 第三届亚洲肝炎和 AIDS 大会 2014 年 5 月 9 日 中国 北京 德国伯恩大学医药第一学院 Jürgen Rockstroh 教授

為了明天2001

為了明天2001 1 2 6 6 7 11 11 14 15 18 19 20 20 23 23 24 26 27 27 30 35 Integrated Treatment Centre 8 & 9/F Kowloon Bay Health Centre, 9 Kai Yan Street, Kowloon Bay, Hong Kong AIDS Website : http://www.info.gov.hk/aids

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方 法 對 象 香 港 心 血 管 風 險 因 素 調 查 研 究 (CPISPS) 是 以 香 港 社 區 為 基 礎 的 前 瞻 性 研 究 該 研 究 經 香 港 大 學 機 構 審 查 委 員 會 和 醫 院 管 理 局 港 島 西 聯 網 批 核, 並 篩 選 在 2007 年 4 月 至 以 香 港 社 區 為 基 礎 : 代 謝 綜 合 症 與 頸 動 脈 粥 樣 硬 化 的 相 關 研 究 概 要 背 景 : 雖 然 頸 動 脈 粥 樣 硬 化 在 中 國 的 發 病 率 較 低, 但 不 應 忽 視 它 也 是 中 風 的 其 中 一 個 成 因 此 次 研 究 旨 在 評 估, 頸 動 脈 粥 樣 硬 化 與 代 謝 綜 合 症 在 不 同 階 段 下, 超 聲 波 指 標

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