<4D F736F F D20D1CECBE1CEC4C0ADB7A8D0C1BBBACACDBDBAC4D2CBB5C3F7CAE A3A8E2F9C5B5CBBCA3A920202E646F63>

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1 核 准 日 期 :2006 年 10 月 23 日 修 改 日 期 :2007 年 02 月 20 日 ;2008 年 08 月 20 日 ;2009 年 02 月 20 日 ;2010 年 05 月 21 日 ; 2011 年 04 月 01 日 ;2011 年 07 月 14 日 ;2011 年 08 月 19 日 ;2011 年 11 月 05 日 盐 酸 文 拉 法 辛 缓 释 胶 囊 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 警 示 语 自 杀 倾 向 和 抗 抑 郁 药 物 对 抑 郁 症 (MDD) 和 其 它 精 神 障 碍 的 短 期 临 床 试 验 结 果 显 示, 与 安 慰 剂 相 比, 抗 抑 郁 药 物 增 加 了 儿 童 青 少 年 和 青 年 (<24 岁 ) 患 者 自 杀 的 想 法 和 实 施 自 杀 行 为 ( 自 杀 倾 向 ) 的 风 险 任 何 人 如 果 考 虑 将 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 或 其 它 抗 抑 郁 药 物 用 于 儿 童 青 少 年 或 青 年 (<24 岁 ), 都 必 须 在 其 风 险 和 临 床 需 求 之 间 进 行 权 衡 短 期 的 临 床 试 验 没 有 显 示 出, 与 安 慰 剂 相 比 年 龄 大 于 24 岁 的 成 年 人 使 用 抗 抑 郁 药 物 会 增 加 自 杀 倾 向 的 风 险 ; 而 在 年 龄 65 岁 及 以 上 的 成 年 人 中, 使 用 抗 抑 郁 药 物 后, 自 杀 倾 向 的 风 险 有 所 降 低 抑 郁 和 某 些 精 神 障 碍 本 身 与 自 杀 风 险 的 增 加 有 关, 必 须 密 切 观 察 所 有 年 龄 患 者 使 用 抗 抑 郁 药 物 治 疗 开 始 后 的 临 床 症 状 的 恶 化 自 杀 倾 向 行 为 的 异 常 变 化 应 建 议 家 属 和 看 护 者 必 须 密 切 观 察 并 与 医 生 进 行 沟 通 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 未 被 批 准 用 于 儿 童 患 者 ( 见 [ 注 意 事 项 ]- 警 告, 临 床 症 状 的 恶 化 和 自 杀 风 险,[ 注 意 事 项 ]- 患 者 用 药 信 息, 和 [ 儿 童 用 药 ]) [ 药 品 名 称 ] 通 用 名 称 : 盐 酸 文 拉 法 辛 缓 释 胶 囊 商 品 名 称 : 怡 诺 思 (EFEXOR XR) 英 文 名 称 :Venlafaxine Hydrochloride Sustained-Release Capsules 汉 语 拼 音 :Yansuan Wenlafaxin Huanshi Jiaonang [ 成 份 ] 本 品 的 主 要 成 份 为 盐 酸 文 拉 法 辛 化 学 名 称 :(R/S)-1-[2-( 二 甲 胺 )-1-(4- 甲 氧 苯 基 ) 乙 基 ] 环 己 醇 盐 酸 盐 化 学 结 构 式 : 分 子 式 :C 17 H 27 NO 2 HCl 分 子 量 : [ 性 状 ] 本 品 为 硬 胶 囊, 内 容 物 为 白 色 至 类 白 色 球 形 小 丸 第 1 页, 共 25 页

2 [ 适 应 症 ] 本 品 适 用 于 治 疗 各 种 类 型 抑 郁 症 ( 包 括 伴 有 焦 虑 的 抑 郁 症 ) 及 广 泛 性 焦 虑 症 各 种 类 型 抑 郁 症 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 ( 盐 酸 文 拉 法 辛 ) 推 荐 用 于 治 疗 各 种 类 型 抑 郁 症 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 符 合 诊 断 与 统 计 手 册 第 三 版 ( 修 订 版 )(DSM-III-R) 或 诊 断 与 统 计 手 册 第 四 版 (DSM-IV) 诊 断 标 准 的 门 诊 成 年 抑 郁 症 患 者 的 疗 效 已 在 8 周 和 12 周 的 对 照 研 究 中 得 到 确 定 ( 见 [ 临 床 试 验 ]) 一 次 抑 郁 发 作 (DSM-IV) 是 指 明 显 和 相 对 持 久 ( 在 2 周 时 间 内 的 几 乎 每 一 天 ) 的 抑 郁 情 绪 伴 有 对 几 乎 所 有 活 动 兴 趣 减 退 和 愉 快 感 的 缺 失, 与 其 平 时 的 表 现 明 显 不 同, 同 时 在 2 周 的 时 间 内 具 有 以 下 9 项 症 状 中 的 5 项 : 抑 郁 情 绪 日 常 活 动 中 的 明 显 兴 趣 减 退 和 愉 快 感 缺 失 体 重 和 食 欲 的 明 显 变 化 失 眠 或 睡 眠 过 多 精 神 运 动 性 激 越 或 迟 滞 疲 劳 自 责 自 罪 或 无 价 值 感 思 维 迟 缓 和 注 意 力 难 以 集 中 以 及 自 杀 意 念 和 自 杀 行 为 广 泛 性 焦 虑 症 (GAD) 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 推 荐 用 于 治 疗 广 泛 性 焦 虑 症 患 者 日 常 应 激 相 关 的 焦 虑 和 神 经 质 一 般 不 需 要 应 用 抗 焦 虑 药 在 为 期 8 周 和 6 个 月 的 安 慰 剂 对 照 研 究 证 实 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 对 符 合 DSM-IV 诊 断 标 准 的 GAD 患 者 有 效 ( 见 [ 临 床 试 验 ]) 广 泛 性 焦 虑 症 (DSM-IV) 是 指 维 持 至 少 6 个 月 难 以 控 制 的 过 分 焦 虑 和 担 心 ( 预 期 ) 至 少 具 有 以 下 6 项 症 状 中 的 3 项 : 坐 立 不 安 和 神 经 质 容 易 疲 劳 难 以 集 中 注 意 力 或 头 脑 空 白 易 怒 肌 肉 震 颤 和 睡 眠 障 碍 诺 思 尽 管 为 期 6 个 月 的 临 床 研 究 证 实 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 对 广 泛 性 焦 虑 症 患 者 有 效, 但 当 医 生 选 择 怡 缓 释 胶 囊 作 为 长 期 治 疗 时 应 该 定 期 评 估 药 物 对 患 者 的 长 期 疗 效 ( 见 [ 用 法 用 量 ]) [ 规 格 ] (1)75mg(2)150mg( 以 文 拉 法 辛 计 ) [ 用 法 用 量 ] 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 应 该 在 早 晨 或 晚 间 一 个 相 对 固 定 时 间 和 食 物 同 时 服 用, 每 日 一 次 胶 囊 应 该 整 体 服 下 避 免 分 开 压 碎 咀 嚼 或 溶 解 后 服 用, 也 可 以 仔 细 打 开 胶 囊 将 内 容 物 放 于 一 勺 苹 果 沙 司 中, 这 个 药 物 / 食 物 的 混 合 物 应 不 嚼 很 快 咽 下, 接 着 喝 一 杯 水 保 证 完 全 服 下 初 始 治 疗 各 种 类 型 抑 郁 症 对 于 多 数 患 者, 推 荐 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 的 起 始 剂 量 为 每 天 75 毫 克, 单 次 服 药 在 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 门 诊 中 度 抑 郁 症 患 者 的 临 床 研 究 中, 起 始 剂 量 为 每 天 75 毫 克 对 某 些 新 发 病 患 者, 在 调 整 剂 量 增 至 每 日 75 毫 克 前, 可 能 更 适 于 每 日 37.5 毫 克 起 始 治 疗 4 至 7 天 虽 然 剂 量 和 抗 抑 郁 作 用 的 关 系 未 能 充 分 探 讨, 但 一 些 患 者 对 每 天 75 毫 克 的 剂 量 无 效 时 可 能 在 剂 量 提 高 到 最 大 约 每 天 225 毫 克 有 效, 因 为 在 大 部 分 患 者 文 拉 法 辛 和 主 要 代 谢 产 物 到 第 4 天 达 到 稳 态 浓 度, 如 果 必 要 可 以 在 4 天 以 第 2 页, 共 25 页

3 上 的 间 隔, 以 增 量 可 达 75 毫 克 / 日 的 幅 度 加 量 在 评 估 疗 效 的 研 究 中, 允 许 在 2 周 以 上 的 间 隔 进 行 药 物 的 滴 定, 平 均 剂 量 约 为 每 天 140~180 毫 克 ( 见 [ 临 床 试 验 ]) 尚 不 知 对 较 严 重 的 抑 郁 症 患 者 是 否 应 使 用 高 于 每 天 225 毫 克 剂 量 的 怡 诺 思 缓 释 胶 囊, 目 前 尚 缺 乏 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 剂 量 高 于 每 天 225 毫 克 的 经 验 ( 见 [ 注 意 事 项 ] - 用 于 有 伴 发 疾 病 的 患 者 ) 广 泛 性 焦 虑 症 对 于 多 数 患 者, 推 荐 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 的 起 始 剂 量 为 每 天 75 毫 克, 单 次 服 药 在 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 门 诊 广 泛 性 焦 虑 症 疗 效 的 临 床 研 究 中, 起 始 剂 量 为 每 天 75 毫 克 最 大 剂 量 为 每 天 225 毫 克 对 某 些 新 发 病 患 者, 在 调 整 剂 量 增 至 每 日 75 毫 克 前, 可 能 更 适 于 每 日 37.5 毫 克 起 始 治 疗 4 至 7 天 虽 然 在 固 定 剂 量 的 研 究 中 未 能 明 确 证 实 治 疗 GAD 的 量 效 关 系, 但 一 些 患 者 对 每 天 75 毫 克 的 剂 量 无 效 时 可 能 在 剂 量 提 高 到 约 每 天 225 毫 克 有 效, 如 果 必 要 可 以 在 4 天 以 上 的 间 隔, 以 增 量 可 达 75 毫 克 / 日 的 幅 度 加 量 ( 见 [ 注 意 事 项 ] - 用 于 有 伴 发 疾 病 的 患 者 ) 从 盐 酸 文 拉 法 辛 常 释 片 换 用 缓 释 胶 囊 当 前 应 用 盐 酸 文 拉 法 辛 常 释 片 治 疗 的 抑 郁 症 患 者 可 以 换 用 每 日 治 疗 剂 量 几 乎 等 同 的 缓 释 胶 囊, 如 服 用 37.5mg 文 拉 法 辛 每 日 两 次, 可 换 用 75mg 的 缓 释 胶 囊, 每 日 一 次 必 要 时 需 要 根 据 患 者 的 个 体 情 况 进 行 调 整 特 殊 人 群 对 孕 期 后 3 个 月 的 孕 妇 的 治 疗 在 第 7 孕 月 以 后 暴 露 于 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 其 它 5- 羟 色 胺 和 去 甲 肾 上 腺 素 再 摄 取 抑 制 剂 (SNRIs) 和 选 择 性 5- 羟 色 胺 再 摄 取 抑 制 剂 (SSRIs) 的 新 生 儿, 其 需 要 呼 吸 支 持 胃 管 喂 养 和 延 长 住 院 等 并 发 症 的 发 生 率 增 加 ( 见 [ 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 ]) 在 孕 期 的 后 3 个 月 使 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 时 医 生 应 仔 细 权 衡 利 弊, 需 要 考 虑 减 量 肝 功 能 不 全 患 者 肝 硬 化 和 轻 至 中 度 肝 功 能 不 全 的 患 者 与 健 康 者 相 比, 文 拉 法 辛 和 O- 去 甲 基 文 拉 法 辛 (ODV) 的 清 除 半 衰 期 延 长 清 除 率 下 降 ( 见 [ 药 代 动 力 学 ]), 对 于 轻 度 至 中 度 肝 功 能 不 全 的 患 者 每 日 总 剂 量 必 须 减 少 50% 对 于 有 些 患 者, 甚 至 有 必 要 将 剂 量 减 少 50% 以 上 因 为 肝 硬 化 患 者 的 药 物 清 除 率 有 较 大 个 体 差 异, 个 体 化 用 药 较 合 适 肾 功 能 不 全 患 者 肾 功 能 不 全 患 者 (GFR=10~70 ml/min) 与 健 康 者 相 比, 文 拉 法 辛 的 清 除 率 下 降 文 拉 法 辛 和 ODV 的 清 除 半 衰 期 延 长 ( 见 [ 药 代 动 力 学 ]), 每 日 总 剂 量 必 须 减 少 25%~50% 接 受 透 析 治 疗 的 患 者, 每 日 总 剂 量 必 须 减 少 50% 因 为 肾 功 能 不 全 患 者 的 药 物 清 除 率 有 较 大 个 体 差 异, 对 于 某 些 患 者 应 当 个 体 化 用 药 儿 童 尚 无 18 岁 以 下 患 者 适 用 本 品 的 安 全 性 和 有 效 性 的 数 据 老 年 患 者 老 年 患 者 无 需 因 为 年 龄 调 整 剂 量 然 而 如 同 用 于 抑 郁 症 和 GAD 的 其 它 药 物, 老 年 患 者 用 药 应 谨 慎, 剂 量 应 个 体 化, 如 果 需 要 增 加 剂 量, 应 仔 细 监 测 患 者 情 况 维 持 治 疗 第 3 页, 共 25 页

4 尚 无 来 自 于 对 照 研 究 肯 定 的 依 据 表 明 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 抑 郁 症 和 GAD 时 需 要 治 疗 多 长 时 间 一 般 认 为 在 治 疗 抑 郁 症 的 急 性 症 状 有 效 后, 需 要 药 物 巩 固 治 疗 数 月 或 更 长 时 间 在 1 项 研 究 中, 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 8 周 有 效 的 患 者, 随 机 分 为 安 慰 剂 治 疗 组 与 先 前 治 疗 剂 量 相 同 的 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 ( 每 天 上 午 或 225 毫 克 ) 治 疗 组, 维 持 治 疗 26 周 证 实 了 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 的 长 期 疗 效 根 据 这 些 有 限 的 资 料, 还 不 知 道 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 维 持 治 疗 的 剂 量 是 否 应 等 于 初 始 治 疗 的 有 效 剂 量 治 疗 中 应 定 期 重 新 评 估 维 持 治 疗 的 必 要 性 和 合 适 的 剂 量 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 在 为 期 6 个 月 的 临 床 研 究 中 显 示 对 于 GAD 患 者 的 治 疗 有 效 对 于 怡 诺 思 胶 囊 治 疗 有 效 的 GAD 患 者 继 续 用 药 的 必 要 性 应 该 定 期 重 新 评 估 停 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 和 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 其 它 SNRIs 和 SSRIs 停 药 相 关 的 症 状 已 有 报 告 ( 见 [ 注 意 事 项 ]) 当 患 者 停 药 时 应 注 意 监 测 这 些 症 状, 尽 可 能 推 荐 逐 渐 减 量 而 不 是 突 然 停 药 如 果 使 用 文 拉 法 辛 超 过 6 周, 建 议 逐 渐 减 量 时 间 最 少 要 多 于 两 周 如 果 在 减 药 或 停 药 过 程 中 出 现 不 能 耐 受 的 反 应, 可 以 考 虑 恢 复 至 先 前 的 处 方 剂 量, 以 后 医 生 可 以 再 以 更 慢 的 速 度 减 药 在 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 的 临 床 研 究 中 常 以 每 1 周 减 少 日 剂 量 75 毫 克 逐 渐 减 药, 临 床 上 可 依 据 剂 量 疗 程 和 患 者 个 体 差 异 决 定 逐 渐 减 量 的 时 间 与 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂 (MAOI) 换 用 至 少 停 用 MAOI 14 天 以 后 才 能 开 始 使 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊, 另 外, 至 少 停 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 7 天 以 后 才 能 开 始 MAOI 的 治 疗 ( 见 [ 禁 忌 ] 和 [ 注 意 事 项 ] - 警 告 ) [ 不 良 反 应 ] 按 CIOMS 不 良 反 应 发 生 率 的 分 类, 对 不 良 反 应 列 表 如 下 : 非 常 常 见 10% 常 见 : 1% 少 见 : 0.1% 和 < 1% 罕 见 : 0.01% 和 < 0.1% 非 常 罕 见 : < 0.01% 未 知 发 生 率 : 从 已 有 的 数 据 中 无 法 估 计 缓 释 身 体 各 系 统 不 良 反 应 全 身 症 状 常 见 : 乏 力 / 疲 劳, 寒 战 ; 少 见 : 血 管 性 水 肿, 光 过 敏 反 应 ; 非 常 罕 见 : 过 敏 ; 心 血 管 系 统 常 见 : 高 血 压, 血 管 扩 张 ( 多 为 潮 红 ), 心 悸 ; 少 见 : 低 血 压, 体 位 性 低 血 压, 晕 厥, 心 动 过 速 ; 非 常 罕 见 : QT 间 期 延 长, 心 室 纤 维 性 颤 动, 室 性 心 动 过 速 ( 包 括 torsade de pointes 综 合 征 ); 第 4 页, 共 25 页

5 消 化 系 统 非 常 常 见 : 恶 心 常 见 : 食 欲 下 降, 便 秘, 呕 吐 ; 少 见 : 夜 间 磨 牙, 腹 泻 ; 非 常 罕 见 : 胰 腺 炎 ; 血 液 和 淋 巴 系 统 少 见 : 瘀 斑, 粘 膜 出 血, 胃 肠 道 出 血 ; 罕 见 : 出 血 时 间 延 长, 血 小 板 减 少 症 ; 非 常 罕 见 : 血 恶 液 质 ( 包 括 粒 细 胞 缺 乏, 再 生 障 碍 性 贫 血, 中 性 白 细 胞 减 少 症 和 全 血 细 胞 减 少 ); 代 谢 和 营 养 常 见 : 血 清 胆 固 醇 增 高, 体 重 减 轻 ; 少 见 : 肝 功 能 检 测 异 常, 低 钠 血 症, 体 重 增 加 ; 罕 见 : 肝 炎, 抗 利 尿 激 素 分 泌 异 常 综 合 征 ; 非 常 罕 见 : 催 乳 素 增 加 ; 肌 肉 骨 骼 非 常 罕 见 : 横 纹 肌 溶 解 ; 神 经 系 统 非 常 常 见 : 头 痛, 口 干 常 见 : 梦 境 异 常, 性 欲 下 降, 头 晕, 肌 肉 痉 挛, 失 眠, 神 经 质, 感 觉 异 常, 镇 静, 震 颤, 意 识 摸 糊, 人 格 解 体 ; 少 见 : 情 感 淡 漠, 幻 觉, 肌 阵 挛, 激 越, 协 调 和 平 衡 障 碍 ; 罕 见 : 静 坐 不 能 / 精 神 运 动 性 不 安, 惊 厥, 躁 狂 发 作, 神 经 阻 滞 剂 恶 性 综 合 征,5- 羟 色 胺 综 合 征 ; 非 常 罕 见 : 谵 妄 ; 锥 体 外 系 反 应 ( 包 括 肌 张 力 障 碍, 运 动 障 碍 ), 迟 发 性 运 动 障 碍 ; 未 知 发 生 率 : 自 杀 意 念 和 行 为 眩 晕 攻 击 呼 吸 系 统 常 见 : 呵 欠 ; 非 常 罕 见 : 肺 嗜 酸 细 胞 增 多 症 ; 皮 肤 非 常 常 见 : 出 汗 ( 包 括 夜 汗 ); 少 见 : 皮 疹, 脱 发 ; 非 常 罕 见 : 多 形 性 红 斑,Stevens Johnson 综 合 征, 瘙 痒, 荨 麻 疹 ; 未 知 发 生 率 : 中 毒 性 表 皮 坏 死 松 解 症 特 殊 感 觉 常 见 : 眼 调 节 异 常, 瞳 孔 扩 大, 视 觉 障 碍 ; 少 见 : 味 觉 改 变, 耳 鸣 ; 第 5 页, 共 25 页

6 非 常 罕 见 : 闭 角 型 青 光 眼 ; 泌 尿 生 殖 系 统 常 见 : 射 精 异 常 / 异 常 高 潮 ( 男 性 ), 性 快 感 缺 失, 勃 起 功 能 障 碍, 排 尿 功 能 受 损 ( 多 为 排 尿 延 迟 ), 与 出 血 增 加 或 者 不 规 则 出 血 增 加 相 关 ( 例 如, 月 经 过 多, 子 宫 不 规 则 出 血 ) 的 月 经 失 调, 尿 频 ; 少 见 : 异 常 高 潮 ( 女 性 ), 尿 潴 留 ; 罕 见 : 尿 失 禁 ; 文 拉 法 辛 被 突 然 停 用 剂 量 降 低 或 逐 渐 减 少 时, 有 报 告 以 下 的 症 状 : 轻 躁 狂 焦 虑 激 越 神 经 质 意 识 模 糊 失 眠 或 其 它 睡 眠 干 扰 疲 劳 嗜 睡 感 觉 异 常 头 晕 惊 厥 眩 晕 头 痛 流 行 性 感 冒 样 症 状 耳 鸣 协 调 和 平 衡 障 碍 震 颤 出 汗 口 干 厌 食 腹 泻 恶 心 或 呕 吐 在 上 市 前 的 研 究 中, 绝 大 多 数 的 停 药 反 应 是 轻 度 的 并 且 无 需 治 疗 即 可 恢 复 儿 童 患 者 总 体 而 言, 文 拉 法 辛 在 儿 童 / 青 少 年 (6-17 岁 ) 中 的 不 良 反 应 与 成 人 相 似 例 如 : 可 出 现 食 欲 下 降 体 重 减 轻 血 压 升 高 和 胆 固 醇 升 高 在 儿 童 的 临 床 试 验 中, 观 察 到 有 自 杀 意 念 的 不 良 反 应 发 生 另 外 敌 意 和 自 伤 的 报 告 也 增 多, 自 伤 尤 见 于 抑 郁 症 患 者 特 别 地, 还 可 见 以 下 不 良 事 件 : 消 化 不 良 腹 痛 激 越 淤 斑 鼻 衄 和 肌 痛 [ 禁 忌 ] 禁 用 于 对 盐 酸 文 拉 法 辛 或 任 何 赋 形 剂 过 敏 的 患 者 禁 用 于 同 时 服 用 MAOIs 的 患 者 : 在 停 用 MAOIs 后 至 少 14 天 内 不 得 开 始 使 用 文 拉 法 辛, 对 于 可 逆 性 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂, 此 间 期 可 相 应 缩 短 ( 参 考 可 逆 性 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂 的 说 明 书 ); 停 用 文 拉 法 辛 至 少 7 天 后 方 可 开 始 以 MAOIs 进 行 治 疗 [ 注 意 事 项 ] 警 告 : 临 床 症 状 的 恶 化 和 自 杀 风 险 患 有 抑 郁 症 的 成 年 和 儿 童 患 者, 无 论 是 否 服 用 抗 抑 郁 药 物, 他 们 的 抑 郁 症 都 有 可 能 恶 化, 并 有 可 能 出 现 自 杀 意 念 和 自 杀 行 为 以 及 行 为 异 常 变 化, 这 种 风 险 一 直 会 持 续 到 病 情 发 生 明 显 缓 解 时 为 止 已 知 抑 郁 和 某 些 精 神 障 碍 与 自 杀 风 险 有 关, 并 且 这 些 精 神 障 碍 本 身 为 自 杀 的 最 强 的 预 兆 然 而, 长 期 以 来 一 直 有 这 些 的 担 忧 : 在 某 些 患 者 治 疗 早 期, 抗 抑 郁 药 物 可 能 对 诱 导 抑 郁 症 状 恶 化, 以 及 产 生 自 杀 意 念 行 为 中 起 着 作 用 抗 抑 郁 药 物 (SSRIs 和 其 他 ) 短 期 安 慰 剂 对 照 研 究 汇 总 分 析 显 示, 在 患 有 抑 郁 症 (MDD) 和 其 它 精 神 障 碍 的 儿 童 青 少 年 和 青 年 (18-24 岁 ) 中, 与 安 慰 剂 相 比, 抗 抑 郁 药 物 增 加 了 产 生 自 杀 想 法 和 实 施 自 杀 行 为 ( 自 杀 意 念 行 为 ) 的 风 险 但 短 期 的 临 床 试 验 没 有 显 示, 在 年 龄 大 于 24 岁 的 成 年 人 中, 与 安 慰 剂 相 比, 使 用 抗 抑 郁 药 物 会 增 加 自 杀 意 念 行 为 的 风 险 ; 在 年 龄 65 岁 及 以 上 的 成 年 人 中, 使 用 抗 抑 郁 药 物 后, 自 杀 意 念 行 为 的 风 险 有 所 降 低 在 患 有 抑 郁 症 强 迫 症 (OCD) 或 其 它 精 神 障 碍 的 儿 童 和 青 少 年 中 进 行 的 安 慰 剂 对 照 试 验 ( 共 计 24 项 短 期 临 床 试 验,9 种 抗 抑 郁 药 物, 包 括 愈 4400 例 患 者 ) 和 在 患 有 抑 郁 症 或 其 它 精 神 障 碍 第 6 页, 共 25 页

7 的 成 年 患 者 中 进 行 的 安 慰 剂 对 照 试 验 ( 共 计 295 项 短 期 临 床 试 验 ( 中 位 持 续 时 间 为 2 个 月 ),11 种 抗 抑 郁 药 物, 愈 例 患 者 ), 各 种 药 物 引 起 的 自 杀 意 念 行 为 的 风 险 有 很 大 的 差 异, 但 是 大 部 分 的 药 物 研 究 显 现 出 较 年 轻 患 者 自 杀 意 念 行 为 风 险 增 加 的 趋 势 在 各 个 不 同 的 适 应 症 中, 自 杀 意 念 行 为 的 绝 对 风 险 不 同, 在 抑 郁 症 中 的 绝 对 风 险 最 高 虽 然 在 各 个 适 应 症 中 的 绝 对 风 险 有 所 不 同 ( 药 物 和 安 慰 剂 相 比 ), 但 是, 在 不 同 适 应 症 的 年 龄 层 中 的 风 险 相 对 稳 定 表 1 提 供 了 风 险 差 异 ( 每 1000 名 患 者 中 药 物 和 安 慰 剂 治 疗 产 生 的 自 杀 意 念 行 为 风 险 差 异 的 例 数 ) 表 1 年 龄 范 围 每 1000 名 患 者 中 药 物 和 安 慰 剂 治 疗 产 生 的 自 杀 意 念 行 为 风 险 差 异 的 例 数 药 物 与 安 慰 剂 相 比 增 加 的 例 数 <18 增 加 14 例 增 加 5 例 药 物 与 安 慰 剂 相 比 减 少 的 例 数 减 少 1 例 65 减 少 6 例 在 儿 童 临 床 试 验 中 没 有 自 杀 事 件 发 生 在 成 人 临 床 试 验 中 有 自 杀 事 件 的 发 生, 但 是 发 生 的 数 量 不 足 以 对 药 物 在 自 杀 中 的 影 响 做 出 结 论 自 杀 意 念 行 为 的 风 险 在 长 期 用 药 过 程 中 ( 如 几 个 月 后 ) 是 否 会 延 续 尚 不 可 知 但 是, 从 在 成 年 抑 郁 症 患 者 中 进 行 的 安 慰 剂 对 照 的 维 持 治 疗 临 床 试 验 的 证 据 充 分 显 示, 使 用 抗 抑 郁 药 物 可 以 延 缓 抑 郁 症 的 复 发 无 论 治 疗 哪 种 适 应 症, 对 接 受 抗 抑 郁 药 物 治 疗 的 所 有 患 者, 都 应 当 适 当 监 察 和 密 切 观 察 其 临 床 症 状 恶 化 自 杀 倾 向 以 及 行 为 变 化 异 常 情 况 尤 其 在 药 物 最 初 治 疗 的 数 月 内, 及 增 加 或 减 少 剂 量 的 时 候 用 抗 抑 郁 药 物 治 疗 患 有 抑 郁 症 其 它 精 神 病 性 或 非 精 神 病 性 障 碍 的 成 年 和 儿 童 患 者 时, 可 以 出 现 下 列 症 状 : 焦 虑 激 越 惊 恐 发 作 失 眠 易 激 惹 敌 意 攻 击 性 冲 动 静 坐 不 能 ( 精 神 运 动 性 不 安 ) 以 及 轻 躁 狂 和 躁 狂 虽 然 尚 未 建 立 这 些 症 状 的 出 现 与 抑 郁 症 的 恶 化 和 / 或 自 杀 冲 动 的 产 生 之 间 的 因 果 关 系, 但 注 意 到 了 这 些 症 状 的 出 现 可 能 是 产 生 自 杀 倾 向 的 先 兆 当 患 者 的 抑 郁 症 状 持 续 恶 化, 出 现 自 杀 倾 向, 或 出 现 可 能 是 抑 郁 症 状 恶 化 或 自 杀 倾 向 的 先 兆 症 状 时, 应 当 仔 细 考 虑 包 括 可 能 中 止 药 物 治 疗 在 内 的 治 疗 方 案 调 整 如 果 这 些 症 状 是 严 重 的 突 发 的 或 与 患 者 当 前 症 状 不 符 合 时 更 应 如 此 如 果 决 定 中 止 治 疗, 剂 量 应 当 尽 快 递 减, 但 需 意 识 到 突 然 停 药 可 能 会 引 起 某 些 症 状 ( 参 见 [ 注 意 事 项 ] 和 [ 用 法 用 量 ], 停 止 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 中 的 风 险 描 述 ) 用 抗 抑 郁 药 物 治 疗 患 有 抑 郁 症 或 其 它 精 神 病 性 或 非 精 神 病 性 障 碍 的 儿 童 患 者 时, 应 当 提 醒 家 属 以 及 看 护 者 有 必 要 监 察 患 者 是 否 出 现 激 越 易 激 惹 行 为 异 常 变 化 其 它 以 上 提 及 的 症 状 以 及 出 现 自 杀 倾 向 的 情 况, 一 旦 出 现, 立 即 向 医 疗 卫 生 专 业 人 士 汇 报 这 些 症 状 家 属 以 及 看 护 者 应 当 每 日 对 患 者 进 行 以 上 监 察 使 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 时, 处 方 应 当 从 最 小 量 开 始, 并 配 合 良 好 的 患 者 管 理, 以 减 少 过 量 用 药 的 危 险 第 7 页, 共 25 页

8 双 相 情 感 障 碍 患 者 的 筛 查 : 抑 郁 发 作 可 能 是 双 相 情 感 障 碍 的 初 期 表 现 一 般 认 为 ( 虽 然 未 通 过 对 照 试 验 明 确 ), 单 用 抗 抑 郁 药 物 治 疗 这 类 发 作 可 能 增 加 具 有 双 相 情 感 障 碍 危 险 患 者 的 混 合 型 / 躁 狂 发 作 的 可 能 性 尚 不 明 确 以 上 提 及 的 症 状 是 否 意 味 着 可 能 出 现 这 种 转 变 然 而, 在 用 抗 抑 郁 药 物 开 始 治 疗 之 前, 应 当 对 有 抑 郁 症 状 的 患 者 进 行 充 分 的 筛 查, 以 确 定 他 们 是 否 具 有 双 相 情 感 障 碍 的 危 险 ; 该 筛 查 应 当 包 括 自 杀 家 族 史, 双 相 情 感 障 碍 和 抑 郁 症 家 族 史 在 内 详 细 的 精 神 病 史 应 当 注 意 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 未 经 批 准 用 于 治 疗 双 相 情 感 障 碍 的 抑 郁 发 作 对 使 用 文 拉 法 辛 的 所 有 患 者 应 当 给 予 适 当 监 测 和 密 切 观 察 临 床 症 状 恶 化 和 自 杀 行 为, 应 当 提 醒 患 者 家 人 以 及 看 护 者 警 惕 患 者 是 否 出 现 焦 虑 激 越 惊 恐 发 作 失 眠 易 激 惹 敌 意 攻 击 性 冲 动 静 坐 不 能 ( 精 神 运 动 性 不 安 ) 轻 躁 狂 躁 狂 其 它 行 为 异 常 变 化 抑 郁 症 状 恶 化 以 及 出 现 自 杀 倾 向 的 情 况, 尤 其 在 开 始 治 疗 或 者 是 改 变 剂 量 或 改 变 剂 量 方 案 期 间 必 须 考 虑 可 能 存 在 自 杀 企 图 的 风 险, 尤 其 对 抑 郁 症 患 者, 应 当 给 予 最 小 包 装 量 ( 即 盒 数 ) 的 药 物, 同 时 对 患 者 进 行 有 效 管 理, 以 减 少 过 量 的 风 险 ( 见 [ 儿 童 用 药 ] 和 [ 不 良 反 应 ]) 已 知 自 杀 行 为 预 示 着 抑 郁 症 和 其 他 某 些 精 神 疾 病 的 风 险, 反 之 这 些 疾 病 本 身 也 是 自 杀 的 高 危 因 素 汇 总 分 析 短 期 安 慰 剂 对 照 试 验 显 示 治 疗 抑 郁 症 和 其 他 精 神 疾 病 时, 抗 抑 郁 药 物 (SSRIs 和 其 它 ) 会 增 加 儿 童 青 少 年 和 青 年 (18-24 岁 ) 的 自 杀 风 险 短 期 的 对 照 试 验 研 究 未 显 示 在 24 岁 以 上 的 成 人 中 使 用 抗 抑 郁 药 物, 自 杀 的 风 险 与 安 慰 剂 相 比 有 所 增 加 在 65 岁 及 以 上 的 成 人 中 使 用 抗 抑 郁 药 物, 自 杀 的 风 险 与 安 慰 剂 相 比 有 所 减 少 类 似 其 它 5- 羟 色 胺 能 药 物, 使 用 文 拉 法 辛 治 疗 尤 其 是 在 合 并 使 用 其 它 作 用 于 5- 羟 色 胺 递 质 系 统 的 药 物 ( 包 括 SSRIs SNRIs 和 曲 坦 ) 或 可 能 损 害 5- 羟 色 胺 代 谢 的 药 物 ( 包 括 MAOIs, 例 如 : 亚 甲 蓝 ) 或 抗 精 神 病 药 或 其 他 多 巴 胺 拮 抗 剂 时, 可 能 会 发 生 潜 在 威 胁 生 命 的 5- 羟 色 胺 综 合 征 或 神 经 阻 滞 剂 恶 性 综 合 征 (NMS) 样 反 应 5- 羟 色 胺 综 合 征 可 能 包 括 精 神 状 态 改 变 ( 例 如 : 激 越 幻 觉 和 昏 迷 ) 自 主 神 经 不 稳 定 ( 例 如 : 心 动 过 速 血 压 不 稳 和 高 热 ) 神 经 肌 肉 失 常 ( 例 如 : 反 射 亢 进 平 衡 失 调 ) 和 / 或 胃 肠 道 反 应 ( 例 如 : 恶 心 呕 吐 和 腹 泻 ) 5- 羟 色 胺 综 合 征 最 严 重 的 表 现 形 式 和 NMS 相 似, 包 括 高 热 肌 僵 硬 伴 有 可 能 生 命 体 征 快 速 波 动 的 自 主 神 经 不 稳 定 和 精 神 状 态 改 变 ( 见 [ 药 物 相 互 作 用 ] - 5- 羟 色 胺 综 合 征 ) 如 果 临 床 上 有 合 理 需 要, 要 合 并 使 用 文 拉 法 辛 和 其 他 能 影 响 5- 羟 色 胺 能 和 / 或 多 巴 胺 能 神 经 递 质 系 统 的 药 物, 建 议 仔 细 观 察 病 人, 尤 其 在 治 疗 初 始 和 剂 量 增 加 阶 段 不 建 议 合 并 使 用 文 拉 法 辛 和 5- 羟 色 胺 前 体 ( 如 : 色 氨 酸 补 充 剂 ) 与 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂 (MAOIs) 潜 在 的 相 互 作 用 如 果 停 用 MAOIs 不 久 后 开 始 文 拉 法 辛 治 疗, 或 停 用 文 拉 法 辛 不 久 就 开 始 MAOIs 治 疗, 可 能 会 发 生 不 良 反 应 有 时 甚 至 是 严 重 不 良 反 应 这 些 不 良 反 应 包 括 震 颤 肌 痉 挛 多 汗 恶 心 呕 吐 潮 红 头 晕 伴 有 类 似 于 恶 性 综 合 征 的 高 热 癫 痫 发 作 以 至 死 亡 已 有 关 于 药 理 作 用 类 似 于 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 的 其 它 抗 抑 郁 药 合 并 MAOIs 产 生 严 重 甚 至 致 死 性 的 不 良 反 应 报 告 如 MAOIs 合 并 SSRIs 类 药 物, 这 些 不 良 反 应 还 包 括 : 高 热 强 直 肌 痉 挛 和 生 命 体 征 不 稳 定 精 神 状 态 的 改 变 ( 包 括 极 度 的 激 越, 逐 渐 进 展 为 谵 妄 和 昏 迷 ) 有 报 告 在 三 环 类 抗 抑 郁 药 (TCAs) 合 并 MAOIs 治 疗 的 一 些 病 例 中 出 现 恶 性 综 合 征 ( 严 重 高 热 癫 痫 发 作 ), 有 时 可 以 致 命 在 停 用 TCAs 后 很 快 使 用 MAOIs 治 疗 的 患 者 中 也 有 类 似 报 告 尚 无 合 并 使 用 文 拉 法 辛 和 MAOIs 的 人 体 和 动 物 研 究, 因 为 文 拉 法 辛 同 时 抑 制 是 去 甲 肾 上 腺 素 和 5-HT 的 再 摄 取, 因 此 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 不 第 8 页, 共 25 页

9 能 与 MAOIs 同 时 服 用, 在 至 少 停 用 MAOIs 14 天 后, 才 能 使 用 本 品, 或 者 至 少 停 用 本 品 7 天 后, 才 能 使 用 MAOIs 5- 羟 色 胺 综 合 征 使 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 时, 可 能 发 生 一 种 潜 在 生 命 威 胁 的 5- 羟 色 胺 综 合 征 或 者 抗 精 神 药 物 恶 性 综 合 征 (NMS) 样 反 应, 尤 其 是 在 与 以 下 药 物 合 并 使 用 时 : 作 用 于 5- 羟 色 胺 递 质 系 统 的 药 物 ( 包 括 SSRIs SNRIs 和 曲 坦 ) 和 损 害 5- 羟 色 胺 代 谢 的 药 物,( 包 括 MAOIs, 例 如 亚 甲 蓝 ) 或 合 并 应 用 抗 精 神 病 药 物 或 其 他 多 巴 胺 拮 抗 剂 5- 羟 色 胺 综 合 征 可 能 包 括 精 神 状 态 的 改 变 ( 例 如, 激 越 幻 觉 昏 迷 ) 自 主 神 经 不 稳 定 ( 例 如, 心 动 过 速 血 压 不 稳 高 热 ) 神 经 肌 肉 系 统 失 调 ( 例 如, 反 射 亢 进 动 作 失 调 ) 和 / 或 胃 肠 道 症 状 ( 例 如, 恶 心 呕 吐 腹 泻 ) 最 严 重 的 5- 羟 色 胺 综 合 征 与 抗 精 神 病 药 物 恶 性 综 合 征 的 表 现 相 似, 包 括 高 热 肌 肉 强 直 自 主 神 经 不 稳 定 可 能 伴 有 生 命 体 征 的 快 速 波 动, 以 及 精 神 状 态 的 改 变 ( 见 [ 药 物 相 互 作 用 ] ) 禁 止 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 与 MAIOs 合 用 治 疗 抑 郁 症 ( 见 [ 禁 忌 ] 和 [ 注 意 事 项 ]- 警 告, 与 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂 (MAOIs) 潜 在 的 相 互 作 用 ) 如 果 临 床 上 有 合 理 需 要, 要 合 并 使 用 文 拉 法 辛 和 某 种 SSRI SNRI 或 5- 羟 色 胺 受 体 激 动 剂 ( 曲 坦 ), 建 议 密 切 观 察 患 者 情 况, 尤 其 在 治 疗 初 期 和 增 加 剂 量 时 ( 见 [ 药 物 相 互 作 用 ]) 不 推 荐 合 并 使 用 文 拉 法 辛 和 5- 羟 色 胺 前 体 物 质 ( 如 : 色 氨 酸 补 充 剂 )( 见 [ 药 物 相 互 作 用 ]) 持 续 性 高 血 压 文 拉 法 辛 的 治 疗 与 部 分 患 者 持 续 的 血 压 升 高 有 关 ( 定 义 为 卧 位 舒 张 压 (SDBP) 90 mmhg, 并 且 连 续 3 次 血 压 监 测 高 于 基 线 血 压 10 mmhg, 见 表 2) 在 对 符 合 持 续 性 高 血 压 标 准 的 服 用 怡 诺 思 ( 常 释 ) 患 者 分 析 显 示, 使 用 怡 诺 思 ( 常 释 ) 发 生 持 续 性 高 血 压 的 发 生 率 与 剂 量 增 加 有 关 ( 见 表 3) 为 了 充 分 评 价 在 高 剂 量 下 的 血 压 持 续 性 升 高 的 发 生 率, 进 行 了 接 受 平 均 剂 量 大 于 300mg/ 天 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 的 研 究, 但 病 例 数 较 少 表 2. 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 上 市 前 根 据 不 同 的 适 应 症 划 分, 发 生 卧 位 舒 张 压 (SDBP) 持 续 升 高 的 数 目 (%) 各 种 类 型 抑 郁 症 (MDD) 广 泛 性 焦 虑 症 (GAD) (75-375mg/ 天 ) ( mg/ 天 ) 19/705(3) 5/1011(0.5) 表 3. 怡 诺 思 ( 常 释 ) 的 卧 位 舒 张 压 (SDBP) 持 续 升 高 的 发 生 率 怡 诺 思 (mg/ 天 ) 发 生 率 <100 3% > % > % >300 13% 第 9 页, 共 25 页

10 上 市 前 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 抑 郁 症 患 者 的 研 究 中, 有 0.7% (5/705) 的 患 者 由 于 血 压 的 升 高 而 中 止 治 疗, 其 中 大 部 分 患 者 是 中 度 的 血 压 升 高 (SDBP 升 高 12 到 16 mm Hg) 在 治 疗 GAD 的 2 项 研 究 中, 在 8 周 或 6 个 月 的 随 访 期 内 分 别 有 0.7% (10/1381) 和 1.3% (7/535) 的 患 者 由 于 血 压 的 升 高 而 中 止, 其 中 大 部 分 患 者 是 中 度 的 血 压 升 高 (8 周 时 SDBP 升 高 12 到 25 mm Hg,6 个 月 时 升 高 8 到 28 mm Hg) 持 续 的 SDBP 升 高 会 产 生 不 利 的 后 果, 在 上 市 后 的 研 究 中, 有 报 告 需 要 立 刻 治 疗 的 高 血 压 发 生, 在 使 用 文 拉 法 辛 进 行 治 疗 前, 必 须 对 已 有 的 高 血 压 进 行 控 制 推 荐 在 使 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 的 患 者 中 应 定 期 监 测 血 压 对 于 使 用 文 拉 法 辛 治 疗 后 出 现 持 续 性 血 压 升 高 的 患 者, 应 考 虑 减 药 或 停 止 治 疗 收 缩 压 和 舒 张 压 升 高 在 安 慰 剂 对 照 的 上 市 前 研 究 中, 平 均 血 压 的 变 化 见 表 4 仰 卧 位 收 缩 压 和 舒 张 压 的 平 均 变 化 在 不 同 的 适 应 症 间, 在 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 的 患 者 中 证 实 仰 卧 位 收 缩 和 舒 张 压 与 剂 量 的 增 加 相 关 表 4. 安 慰 剂 对 照 临 床 试 验 中, 不 同 适 应 症 试 验 持 续 时 间 和 剂 量 组 的 仰 卧 位 收 缩 压 和 舒 张 压 与 基 线 相 比 的 平 均 变 化 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 mg/ 天 安 慰 剂 75 >75 SSBP 1 SDBP 2 SSBP SDBP SSBP SDBP 各 种 类 型 抑 郁 症 8-12 周 广 泛 性 焦 虑 症 8 周 个 月 仰 卧 位 收 缩 压 2 仰 卧 位 舒 张 压 在 抑 郁 症 和 广 泛 性 焦 虑 症 的 所 有 临 床 试 验 间, 接 受 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 的 患 者 仰 卧 位 舒 张 压 升 高 15 mmhg 的 占 1.4%( 舒 张 压 105 mmhg), 而 安 慰 剂 为 0.9% 同 样 的 接 受 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 的 患 者 仰 卧 位 收 缩 压 升 高 20 mmhg 的 占 1%( 收 缩 压 180 mmhg), 而 安 慰 剂 为 0.3% 瞳 孔 扩 大 有 患 者 出 现 瞳 孔 扩 大 现 象, 可 能 与 文 拉 法 辛 的 治 疗 有 关 因 此 对 有 眼 压 增 高 或 者 急 性 窄 角 型 青 光 眼 ( 闭 角 型 青 光 眼 ) 的 患 者 应 密 切 监 测 一 般 注 意 事 项 : 停 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 对 于 使 用 文 拉 法 辛 治 疗 的 患 者 停 药 时 应 系 统 评 估 其 停 药 症 状, 包 括 文 拉 法 辛 治 疗 GAD 的 临 床 研 究 的 前 瞻 性 分 析 和 治 疗 抑 郁 症 的 回 顾 性 调 查 的 结 果 当 患 者 突 然 的 停 药 或 高 剂 量 药 物 减 少 时 会 出 现 一 些 新 的 症 状, 出 现 的 频 率 随 着 药 物 的 剂 量 和 治 疗 时 间 的 增 加 而 增 高 报 告 的 症 状 包 括 : 激 越 厌 食 焦 虑 意 识 模 糊 协 调 和 平 衡 障 碍 腹 泻 头 晕 口 干 情 绪 烦 躁 肌 束 震 颤 疲 劳 头 痛 轻 躁 狂 失 眠 恶 心 神 经 质 恶 梦 感 觉 异 常 ( 电 击 样 感 觉 ) 嗜 睡 出 汗 震 颤 眩 晕 和 呕 吐 第 10 页, 共 25 页

11 在 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 其 它 SNRIs 和 SSRIs 上 市 后 陆 续 有 一 些 停 药 后 不 良 事 件 自 发 的 报 告, 尤 其 在 突 然 停 药 时 常 可 见 : 情 绪 烦 躁 易 激 惹 激 越 头 晕 感 觉 异 常 ( 如 电 击 感 ) 焦 虑 意 识 模 糊 头 痛 昏 睡 情 绪 不 稳 定 失 眠 轻 躁 狂 耳 鸣 和 癫 痫 发 作 等 以 上 表 现 一 般 为 自 限 性, 也 有 严 重 停 药 反 应 的 报 告 当 患 者 停 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 时, 应 注 意 监 测 这 些 可 能 出 现 的 停 药 症 状 推 荐 任 一 剂 型 的 文 拉 法 辛 均 应 逐 渐 减 量, 避 免 突 然 停 药, 并 且 对 患 者 进 行 监 控 如 果 在 减 药 和 停 药 过 程 中 出 现 难 以 耐 受 的 症 状 时, 可 以 考 虑 恢 复 至 先 前 治 疗 剂 量, 随 后 医 生 再 以 更 慢 的 速 度 减 药 ( 见 [ 用 法 用 量 ]) 失 眠 和 神 经 质 在 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 短 期 治 疗 抑 郁 症 和 GAD 时, 与 安 慰 剂 相 比, 常 引 起 失 眠 和 神 经 质 见 表 5 表 5. 治 疗 抑 郁 症 和 GAD 的 安 慰 剂 对 照 研 究 中 失 眠 和 神 经 质 的 发 生 率 抑 郁 症 GAD 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 安 慰 剂 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 安 慰 剂 症 状 n = 357 n = 285 n = 1381 n = 555 失 眠 17% 11% 15% 10% 神 经 质 10% 5% 6% 4% 在 使 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 抑 郁 症 时, 患 者 分 别 由 于 失 眠 和 神 经 质 导 致 停 药 的 发 生 率 均 为 0.9% 在 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 GAD 的 研 究 中, 在 治 疗 8 周 以 上 的 患 者 中 由 于 失 眠 和 神 经 质 导 致 停 药 的 发 生 率 分 别 为 3% 和 2%, 在 治 疗 6 个 月 以 上 的 患 者 中 分 别 为 2% 和 0.7% 体 重 的 变 化 成 年 患 者 : 临 床 研 究 显 示 有 7% 接 受 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 和 2% 接 受 安 慰 剂 治 疗 的 抑 郁 症 患 者 体 重 下 降 超 过 5% 因 为 体 重 下 降 而 停 药 的 患 者 比 例 为 0.1% 在 与 安 慰 剂 对 照 治 疗 GAD 的 研 究 中,6 个 月 后 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 组 和 安 慰 剂 组 分 别 有 3% 和 1% 的 患 者 体 重 下 降 超 过 7% 随 访 至 8 周 时 有 0.3% 服 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 的 GAD 患 者 因 为 体 重 下 降 停 药 文 拉 法 辛 合 并 减 肥 药 ( 如 芬 特 明 ) 的 疗 效 和 安 全 性 尚 未 明 确, 建 议 不 合 并 使 用 文 拉 法 辛 和 减 肥 药 文 拉 法 辛 也 未 批 准 单 独 或 合 并 用 于 降 低 体 重 的 治 疗 儿 童 患 者 : 儿 童 患 者 接 受 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 有 体 重 下 降 的 报 告 对 于 4 项 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 双 盲 安 慰 剂 对 照 可 变 剂 量 治 疗 抑 郁 症 为 期 8 周 的 临 床 研 究 的 汇 总 分 析 显 示, 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 的 患 者 体 重 平 均 下 降 0.45kg(n=333), 安 慰 剂 组 患 者 的 体 重 下 降 为 0.77kg(n=333) 在 抑 郁 症 和 GAD 的 患 者 的 治 疗 中, 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 与 安 慰 剂 相 比 有 更 多 患 者 体 重 下 降 至 少 达 到 3.5%( 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 组 的 18% 比 安 慰 剂 组 的 3.6%,p <0.001) 因 治 疗 而 引 起 的 厌 食 症 状 对 患 者 体 重 下 降 的 影 响 可 能 更 广, 难 以 评 价 ( 见 [ 注 意 事 项 ] - 食 欲 的 变 化 ) 在 一 项 开 放 的 儿 童 和 青 少 年 接 受 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 6 个 月 治 疗 抑 郁 症 的 研 究 中, 评 价 药 物 长 期 治 疗 的 风 险 结 果 显 示, 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 的 儿 童 和 青 少 年 体 重 的 增 加 少 于 那 些 年 龄 和 性 别 匹 配 第 11 页, 共 25 页

12 的 儿 童 和 青 少 年 的 预 期 体 重 增 加 值 这 种 差 异 在 儿 童 中 (<12 岁 ) 比 在 青 少 年 中 (>12 岁 ) 更 为 明 显 身 高 的 变 化 儿 童 患 者 : 在 8 周 的 安 慰 剂 对 照 治 疗 GAD 的 研 究 中, 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 的 患 者 ( 年 龄 6~ 17 岁 ) 的 身 高 平 均 增 加 0.3cm(n=132), 安 慰 剂 组 平 均 增 加 1.0cm(n=132),p=0.041 这 种 身 高 增 加 的 差 异 在 低 于 12 岁 的 患 者 中 更 为 明 显 在 为 期 8 周 安 慰 剂 对 照 治 疗 抑 郁 症 的 研 究 中, 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 的 患 者 的 身 高 平 均 增 加 0.8cm (n=146), 安 慰 剂 组 为 0.7cm(n=147) 在 1 项 6 个 月 的 抑 郁 症 开 放 研 究 中, 接 受 治 疗 的 儿 童 和 青 少 年 身 高 增 长, 但 低 于 其 基 于 年 龄 和 性 别 相 匹 配 的 预 期 值, 年 龄 <12 岁 的 儿 童 的 这 种 实 际 身 高 与 预 期 身 高 的 差 异 更 大 食 欲 的 变 化 成 年 患 者 : 通 过 对 短 程 双 盲 和 安 慰 剂 对 照 治 疗 抑 郁 症 的 研 究 的 汇 总 分 析, 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 组 比 安 慰 剂 组 有 更 多 的 患 者 出 现 厌 食, 分 别 达 到 8% 和 4% 治 疗 抑 郁 症 的 过 程 中 有 1% 的 患 者 因 为 厌 食 停 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 通 过 对 短 程 双 盲 和 安 慰 剂 对 照 治 疗 GAD 的 研 究 的 汇 总 分 析, 在 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 组 比 安 慰 剂 组 有 更 多 的 患 者 出 现 厌 食, 分 别 达 到 8% 和 2%, 在 8 周 的 治 疗 期 内, 有 0.9% 的 GAD 患 者 因 为 厌 食 停 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 儿 童 患 者 : 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 和 安 慰 剂 对 照 治 疗 的 GAD 抑 郁 症 的 儿 童 患 者 中 也 出 现 厌 食, 有 10% 的 年 龄 在 6~17 岁 的 患 者 服 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 过 程 出 现 厌 食, 安 慰 剂 组 为 3% 没 有 患 者 因 为 厌 食 和 体 重 下 降 而 停 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 诱 发 躁 狂 / 轻 躁 狂 上 市 前 的 临 床 研 究 显 示 : 用 于 治 疗 抑 郁 症 时, 有 0.3% 的 服 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 的 患 者 出 现 躁 狂 或 轻 躁 狂, 安 慰 剂 组 为 0%; 用 于 治 疗 GAD 时, 服 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 的 患 者 无 一 出 现 躁 狂 或 轻 躁 狂, 安 慰 剂 组 躁 狂 或 轻 躁 狂 发 生 率 为 0.2% 在 所 有 的 怡 诺 思 ( 常 释 ) 治 疗 抑 郁 症 的 研 究 中, 服 用 文 拉 法 辛 的 患 者 中 有 0.5% 发 生 躁 狂 或 轻 躁 狂, 而 安 慰 剂 组 却 未 发 生 据 报 告 已 上 市 的 抗 抑 郁 药 物 ( 包 括 文 拉 法 辛 ) 治 疗 抑 郁 症 时 也 有 少 数 的 患 者 出 现 躁 狂 或 轻 躁 狂 和 所 有 的 抗 抑 郁 药 物 一 样, 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 慎 用 于 有 双 相 情 感 障 碍 病 史 或 家 族 史 的 患 者 攻 击 性 行 为 较 小 比 例 的 曾 经 接 受 抗 抑 郁 药 物 治 疗 ( 包 括 文 拉 法 辛 的 治 疗, 降 低 剂 量 和 中 断 治 疗 ) 的 患 者 可 能 发 生 攻 击 性 行 为 与 使 用 其 它 抗 抑 郁 药 物 类 似, 对 于 具 有 攻 击 性 倾 向 病 史 的 患 者 使 用 文 拉 法 辛 需 要 谨 慎 低 钠 血 症 通 常 在 低 血 容 量 或 者 脱 水 患 者 中, 使 用 SSRIs 和 SNRIs 药 物 包 括 文 拉 法 辛 时 可 能 发 生 低 钠 血 症 和 / 或 抗 利 尿 激 素 分 泌 异 常 综 合 征 老 年 患 者 服 用 利 尿 剂 的 患 者 和 由 于 其 他 原 因 导 致 的 低 血 容 量 者, 有 较 大 的 风 险 出 现 低 钠 血 症 在 大 多 数 情 况 下, 低 钠 血 症 是 由 于 抗 利 尿 素 分 泌 异 常 综 合 征 (SIADH) 引 起 的 有 病 例 报 告 血 清 钠 低 于 110mmol/L 对 于 出 现 低 钠 血 症 症 状 的 患 者 应 考 虑 停 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊, 并 且 采 取 合 适 的 医 学 干 预 措 施 低 钠 血 症 的 症 状 包 括 头 痛 思 想 集 中 困 难 记 忆 损 伤 意 识 模 糊 虚 弱 可 能 导 致 跌 倒 的 摇 摆 不 定 严 重 或 急 性 的 症 状 包 括 幻 觉 晕 厥 癫 痫 发 作 昏 迷 呼 吸 停 止 和 死 亡 惊 厥 第 12 页, 共 25 页

13 如 同 其 它 抗 抑 郁 药, 文 拉 法 辛 可 能 会 引 起 惊 厥 有 惊 厥 史 的 患 者 应 慎 用 癫 痫 发 作 在 上 市 前 的 临 床 研 究 中, 所 有 的 705 例 接 受 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 的 抑 郁 症 患 者 和 1381 例 GAD 患 者 中 没 有 出 现 癫 痫 发 作 在 所 有 的 怡 诺 思 ( 常 释 ) 上 市 前 研 究 中, 在 接 受 不 同 剂 量 文 拉 法 辛 治 疗 的 患 者 中 有 0.3%(8/3082) 出 现 癫 痫 发 作 和 其 它 抗 抑 郁 药 物 一 样, 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 应 慎 用 于 有 癫 痫 发 作 病 史 的 患 者, 当 患 者 癫 痫 发 作 时 应 停 药 异 常 出 血 SSRIs 和 SNRIs, 包 括 怡 诺 思 缓 释 胶 囊, 可 能 增 加 出 血 事 件 发 生 的 风 险 与 阿 司 匹 林 非 甾 体 类 的 抗 炎 药 华 法 令 和 其 它 抗 凝 药 合 并 使 用 可 能 会 增 加 该 风 险 病 例 报 告 和 流 行 病 学 研 究 ( 病 例 对 照 和 组 群 设 计 ) 已 经 证 明 干 扰 5- 羟 色 胺 再 摄 取 的 药 物 与 胃 肠 道 出 血 的 相 关 性 与 使 用 SSRIs 和 SNRIs 药 物 相 关 的 出 血 事 件 包 括 瘀 斑 血 肿 鼻 衄 瘀 点 和 有 生 命 危 险 的 出 血 当 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 与 非 甾 体 性 抗 炎 药 阿 司 匹 林 或 其 他 任 何 影 响 凝 血 的 药 合 用 时, 患 者 应 注 意 异 常 出 血 风 险 抑 制 5- 羟 色 胺 再 摄 取 的 药 物 可 导 致 血 小 板 聚 集 的 异 常 服 用 文 拉 法 辛 的 患 者 皮 肤 及 粘 膜 出 血, 包 括 胃 肠 道 出 血 的 风 险 可 能 增 加 因 此, 和 其 它 5- 羟 色 胺 再 摄 取 抑 制 剂 一 样, 有 出 血 倾 向 的 患 者, 包 括 使 用 抗 凝 药 及 血 小 板 抑 制 剂 的 患 者 应 慎 用 文 拉 法 辛 血 清 胆 固 醇 的 升 高 在 为 期 3 个 月 以 上 的 安 慰 剂 对 照 研 究 中, 接 受 文 拉 法 辛 治 疗 的 患 者 中 有 5.3% 出 现 有 临 床 意 义 的 血 清 胆 固 醇 的 升 高, 安 慰 剂 组 为 0% 在 长 期 治 疗 的 患 者 中 应 监 测 血 清 胆 固 醇 水 平 间 质 性 肺 病 和 嗜 酸 细 胞 性 肺 炎 与 使 用 文 拉 法 辛 治 疗 相 关 的 间 质 性 肺 病 和 嗜 酸 细 胞 性 肺 炎 鲜 有 报 告 在 有 进 行 性 呼 吸 困 难 咳 嗽 或 胸 部 不 适 症 状 的 文 拉 法 辛 使 用 患 者 应 该 考 虑 这 些 不 良 事 件 的 可 能 性, 应 该 对 这 些 患 者 立 刻 进 行 医 学 评 估, 并 且 考 虑 停 止 使 用 文 拉 法 辛 治 疗 用 于 有 伴 发 疾 病 的 患 者 在 上 市 前, 文 拉 法 辛 用 于 伴 发 躯 体 疾 病 患 者 的 经 验 有 限 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 用 于 伴 有 躯 体 疾 病 的 患 者 可 能 会 影 响 血 液 动 力 学 和 代 谢, 处 方 时 需 加 以 注 意 某 些 使 用 文 拉 法 辛 的 患 者 据 报 告 可 发 生 剂 量 相 关 性 的 血 压 升 高 在 上 市 后 的 临 床 经 验 中, 有 报 告 需 要 立 即 治 疗 的 血 压 升 高 的 病 例 因 此 使 用 文 拉 法 辛 的 患 者 建 议 监 测 血 压 在 进 行 文 拉 法 辛 治 疗 前, 应 该 对 先 前 存 在 的 高 血 压 进 行 控 制 那 些 原 有 基 础 疾 病 会 因 血 压 升 高 而 恶 化 的 患 者 应 谨 慎 对 于 近 期 心 肌 梗 塞 或 不 稳 定 心 脏 疾 病 史 的 患 者, 尚 缺 乏 应 用 文 拉 法 辛 的 经 验, 故 难 以 进 行 评 价 因 此 这 些 患 者 应 慎 用 该 药 在 上 市 前 研 究 时 有 这 些 疾 病 的 患 者 均 已 被 剔 除 在 治 疗 抑 郁 症 为 期 8~12 周 的 双 盲 安 慰 剂 对 照 的 研 究 中, 有 275 例 服 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 的 患 者 和 220 例 服 用 安 慰 剂 的 患 者, 在 1 项 8 周 双 盲 安 慰 剂 对 照 治 疗 GAD 的 研 究 中 服 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 的 610 例 患 者 和 服 用 安 慰 剂 的 298 例 患 者 中, 通 过 分 析 上 述 患 者 的 心 电 图, 发 现 采 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 和 安 慰 剂 组 的 抑 郁 症 患 者 QT 间 期 (QTc) 与 基 线 相 比 有 所 延 长 ( 服 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 者 延 长 4.7msec, 安 慰 剂 组 患 者 缩 短 1.9msec), 采 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 和 安 慰 剂 组 GAD 患 者 QT 间 期 (QTc) 与 基 线 相 比 无 明 显 变 化 第 13 页, 共 25 页

14 在 这 些 研 究 中, 对 于 抑 郁 症 的 治 疗, 接 受 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 的 患 者 的 心 率 相 对 于 基 线 的 变 化 明 显 高 于 安 慰 剂 组 ( 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 组 平 均 增 加 4 次 / 分 钟, 安 慰 剂 组 为 1 次 / 分 钟 ) 治 疗 GAD 的 研 究 中, 接 受 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 的 患 者 的 心 率 相 对 于 基 线 的 变 化 明 显 高 于 安 慰 剂 组 ( 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 组 平 均 增 加 3 次 / 分 钟, 安 慰 剂 组 无 变 化 ) 在 1 项 可 变 剂 量 的 研 究 中, 当 怡 诺 思 ( 常 释 ) 的 剂 量 达 到 200~375mg/ 天, 平 均 剂 量 高 于 300mg/ 天 时, 服 用 怡 诺 思 的 患 者 的 心 率 平 均 增 加 8.5 次 / 分 钟, 而 安 慰 剂 组 平 均 增 加 1.7 次 / 分 钟 因 为 怡 诺 思 有 加 快 心 率 的 可 能, 应 注 意 可 能 由 于 心 率 增 加 会 危 及 伴 有 潜 在 疾 病 ( 如 甲 状 腺 功 能 亢 进 心 力 衰 竭 或 近 期 的 心 肌 梗 塞 ) 的 患 者 的 安 全, 尤 其 在 服 用 高 剂 量 怡 诺 思 情 况 下 时 因 此, 对 于 可 能 由 于 心 率 加 快 而 影 响 健 康 状 况 的 患 者 应 慎 用 该 药 在 一 项 为 期 4-6 周 双 盲 安 慰 剂 对 照 的 临 床 试 验 中, 对 其 中 769 例 服 用 怡 诺 思 ( 常 释 ) 患 者 的 心 电 图 评 估 显 示, 试 验 引 起 的 传 导 异 常 发 生 率 与 安 慰 剂 相 比 没 有 异 常 在 肾 功 能 不 全 (GFR = 10 到 70 ml/min) 和 肝 硬 化 的 患 者 中, 由 于 文 拉 法 辛 及 其 代 谢 产 物 的 清 除 率 减 低, 消 除 半 衰 期 延 长, 因 此 应 使 用 较 小 的 剂 量 ( 见 [ 用 法 用 量 ]), 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 和 其 它 抗 抑 郁 药 一 样, 对 这 些 患 者 应 慎 用 静 坐 不 能 / 精 神 运 动 性 不 安 使 用 文 拉 法 辛 时 可 出 现 静 坐 不 能, 其 特 征 表 现 为 主 观 性 的 不 愉 快 的 或 令 人 苦 恼 的 坐 立 不 安, 需 要 来 回 走 动, 并 且 常 常 伴 无 法 静 坐 或 安 静 站 立 可 能 发 生 于 治 疗 的 前 几 周 内 如 果 患 者 发 生 了 这 些 症 状, 增 加 剂 量 可 能 有 害 口 干 10% 应 用 文 拉 法 辛 的 患 者 报 告 口 干 这 可 能 会 增 加 龋 齿 风 险, 应 建 议 患 者 注 重 口 腔 卫 生 糖 尿 病 糖 尿 病 患 者 应 用 SSRI 或 文 拉 法 辛, 可 能 会 影 响 目 前 的 血 糖 水 平 所 以, 可 能 需 要 调 整 胰 岛 素 和 / 或 其 他 抗 糖 尿 病 口 服 药 物 的 剂 量 患 者 用 药 信 息 医 生 或 其 他 医 疗 卫 生 专 业 人 士 应 当 告 知 患 者 他 们 的 家 属 和 他 们 的 看 护 人 有 关 使 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 的 利 益 和 风 险, 并 且 告 知 他 们 正 确 的 用 药 方 法 应 建 议 患 者 关 注 以 下 内 容, 并 要 求 他 们 在 服 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 时 出 现 这 些 情 况 时 及 时 通 知 医 生 临 床 症 状 的 恶 化 及 自 杀 风 险 : 应 当 鼓 励 患 者 他 们 的 家 属 和 他 们 的 看 护 者 警 惕 下 列 症 状 的 发 生 : 焦 虑 激 越 惊 恐 发 作 失 眠 易 激 惹 敌 意 攻 击 性 冲 动 静 坐 不 能 ( 精 神 运 动 性 不 安 ) 轻 躁 狂 躁 狂 其 它 行 为 异 常 变 化 抑 郁 症 状 恶 化 自 杀 意 念 尤 其 是 在 使 用 抗 抑 郁 药 物 治 疗 的 早 期 和 增 加 或 减 少 剂 量 时 由 于 这 些 变 化 可 能 是 突 发 的, 因 此 应 当 建 议 患 者 的 家 属 和 看 护 人 每 天 都 查 找 这 些 症 状 是 否 出 现, 应 当 向 患 者 的 医 生 或 医 疗 卫 生 专 业 人 士 报 告 这 些 症 状, 尤 其 是 出 现 严 第 14 页, 共 25 页

15 重 的 突 发 的 或 不 同 于 患 者 主 诉 的 症 状 因 为 这 些 症 状 可 能 增 加 自 杀 意 念 和 行 为 的 发 生 率, 有 密 切 监 察 和 改 变 药 物 治 疗 的 必 要 对 认 知 和 运 动 功 能 的 妨 碍 虽 然 文 拉 法 辛 不 影 响 健 康 志 愿 者 的 精 神 运 动 性 认 知 或 复 杂 行 为 的 执 行 能 力, 但 是 任 何 精 神 活 性 药 物 可 能 损 害 判 断 思 维 和 运 动 的 执 行 能 力 因 此, 在 明 确 文 拉 法 辛 不 会 对 他 们 这 些 能 力 带 来 负 面 影 响 前, 患 者 在 驾 驶 车 辆 和 操 纵 危 险 的 机 器 时 应 谨 慎 伴 随 用 药 因 为 药 物 之 间 有 潜 在 相 互 作 用 的 可 能, 建 议 患 者 正 在 或 准 备 服 用 任 何 处 方 药 或 非 处 方 药 ( 包 括 草 药 和 营 养 补 充 剂 ) 时 通 知 医 生 患 者 应 该 对 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 合 并 下 列 药 物 引 起 5- 羟 色 胺 综 合 征 的 风 险 保 持 谨 慎, 这 些 药 物 包 括 曲 坦 曲 马 朵 色 氨 酸 补 充 剂 和 其 他 5- 羟 色 胺 能 的 药 物 ( 见 [ 药 物 相 互 作 用 ]) 患 者 对 于 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 和 非 甾 体 性 抗 炎 药 阿 司 匹 林 华 法 令 或 其 他 影 响 血 小 板 凝 集 的 药 物 合 用 时 应 谨 慎, 因 为 这 些 药 物 和 影 响 5- 羟 色 胺 再 摄 取 的 精 神 治 疗 药 物 合 用 与 出 血 风 险 增 加 相 关 ( 见 [ 注 意 事 项 ]- 一 般 注 意 事 项, 异 常 出 血 ) 酒 精 尽 管 文 拉 法 辛 不 会 增 加 酒 精 引 起 的 精 神 和 运 动 技 能 的 损 害, 但 建 议 患 者 服 用 文 拉 法 辛 时 应 戒 酒 过 敏 反 应 建 议 当 患 者 出 现 皮 疹 荨 麻 疹 和 与 过 敏 有 关 的 表 现 时 通 知 他 们 的 医 生 妊 娠 建 议 患 者 在 治 疗 期 内 怀 孕 或 准 备 怀 孕 时 通 知 她 们 的 医 生 哺 乳 患 者 如 果 是 母 乳 喂 养 婴 儿, 应 通 知 她 们 的 医 生 躯 体 和 精 神 依 赖 体 外 研 究 显 示 文 拉 法 辛 对 阿 片 受 体 苯 二 氮 艹 卓 受 体 苯 环 己 哌 啶 (PCP) 受 体 和 NMDA 受 体 无 亲 和 力 文 拉 法 辛 对 啮 齿 类 动 物 的 中 枢 神 经 系 统 无 兴 奋 作 用 在 对 灵 长 类 动 物 的 研 究 中, 文 拉 法 辛 无 明 显 兴 奋 性 和 镇 静 方 面 的 滥 用 倾 向 文 拉 法 辛 停 药 反 应 有 所 报 告 ( 见 [ 用 法 用 量 ]) 目 前 尚 无 文 拉 法 辛 是 否 存 在 潜 在 滥 用 的 系 统 性 临 床 研 究, 其 它 一 些 临 床 研 究 中 未 见 觅 药 行 为 然 而 对 于 一 个 中 枢 神 经 系 统 (CNS) 活 性 药 物 而 言, 上 市 前 临 床 研 究 的 经 验 不 能 预 示 药 物 上 市 后 有 无 误 用 和 / 或 滥 用 的 可 能 故 医 生 应 仔 细 评 估 和 密 切 随 访 有 药 物 滥 用 史 的 患 者, 以 及 时 发 现 他 们 对 文 拉 法 辛 的 误 用 或 滥 用 ( 如 : 耐 受 性 增 强 药 物 的 加 量 和 觅 药 行 为 ) [ 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 ] 妊 娠 第 15 页, 共 25 页

16 孕 妇 使 用 文 拉 法 辛 缓 释 胶 囊 的 安 全 性 尚 未 建 立 如 果 在 治 疗 期 间 发 生 怀 孕 或 计 划 怀 孕, 应 告 知 医 师 仅 当 使 用 文 拉 法 辛 的 益 处 确 大 于 可 能 的 风 险 时 方 可 使 用 本 品 如 果 文 拉 法 辛 一 直 用 至 分 娩 或 分 娩 前, 应 考 虑 到 新 生 儿 出 现 的 停 药 反 应 某 些 第 7 至 第 9 孕 月 以 后 暴 露 于 文 拉 法 辛 的 新 生 儿 已 有 需 要 鼻 饲 呼 吸 支 持 或 延 长 住 院 的 并 发 症 的 发 生 这 些 并 发 症 会 在 新 生 儿 出 生 后 立 即 发 生 流 行 病 学 资 料 提 示, 妊 娠 期 使 用 SSRIs, 尤 其 是 在 妊 娠 后 期, 可 增 加 新 生 儿 持 续 性 肺 高 压 (PPHN) 的 风 险 尽 管 尚 无 研 究 探 索 PPHN 与 SNRI 治 疗 的 相 关 性, 但 是 考 虑 到 文 法 拉 辛 的 相 关 作 用 机 制 ( 抑 制 5- 羟 色 胺 的 重 吸 收 ), 不 能 排 除 文 法 拉 辛 的 该 潜 在 风 险 如 果 母 亲 在 妊 娠 后 期 使 用 了 SSRI/SNRI, 新 生 儿 可 发 生 下 列 症 状 : 易 激 惹 震 颤 张 力 减 低 持 续 哭 闹 和 吸 吮 及 睡 眠 困 难 这 些 症 状 可 能 是 因 5- 羟 色 胺 能 效 应 或 暴 露 症 状 所 致 在 大 多 数 情 况 下, 这 些 并 发 症 在 分 娩 后 立 即 出 现 或 在 分 娩 后 24 小 时 内 出 现 致 畸 作 用 给 大 鼠 和 家 兔 投 予 怡 诺 思, 剂 量 ( 以 mg/m 2 换 算 ) 相 当 于 人 类 最 大 推 荐 剂 量 的 2.5 倍 ( 大 鼠 ) 和 4 倍 ( 家 兔 ), 文 拉 法 辛 没 有 致 畸 作 用 然 而 如 果 在 妊 娠 期 开 始 使 用 文 拉 法 辛 直 到 仔 鼠 断 奶, 当 药 物 剂 量 相 当 于 人 类 最 大 推 荐 剂 量 的 2.5 倍 时 就 会 使 大 鼠 仔 鼠 的 体 重 下 降, 死 胎 的 机 会 增 多, 同 时 在 出 生 的 最 初 5 天 仔 鼠 的 死 亡 率 也 上 升, 死 亡 率 上 升 的 原 因 不 明 当 文 拉 法 辛 的 剂 量 相 当 于 人 类 最 大 推 荐 剂 量 的 1/4 时 不 会 引 起 仔 鼠 死 亡 率 的 增 加 在 孕 妇 中 目 前 尚 无 适 当 和 对 照 良 好 的 研 究 因 为 动 物 的 生 殖 研 究 的 结 果 不 一 定 预 示 人 体 的 反 应 故 除 非 必 须, 否 则 文 拉 法 辛 不 应 用 于 孕 妇 非 致 畸 作 用 妊 娠 后 3 个 月 的 胎 儿 暴 露 在 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 其 它 SNRIs(5-HT 和 去 甲 肾 上 腺 素 再 摄 取 抑 制 剂 ) 或 SSRIs 治 疗 的 环 境 下, 分 娩 后 住 院 时 间 延 长 呼 吸 支 持 和 胃 管 喂 养 的 并 发 症 增 多 报 告 的 临 床 表 现 还 包 括 呼 吸 窘 迫 紫 绀 肌 张 力 增 高 / 降 低 体 温 不 稳 定 喂 养 困 难 呕 吐 低 血 糖 反 射 亢 进 震 颤 易 激 惹 和 哭 泣 不 止 等 这 些 表 现 与 SSRIs 和 SNRIs 的 直 接 毒 性 作 用 相 似, 也 可 能 是 一 种 停 药 综 合 征 需 要 注 意 的 是 部 分 患 者 的 临 床 表 现 与 5-HT 综 合 征 相 似 ( 见 [ 药 物 相 互 作 用 ] - 中 枢 神 经 系 统 活 性 药 物 ) 当 给 孕 期 后 3 个 月 的 孕 妇 使 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 时, 医 生 应 仔 细 权 衡 治 疗 的 利 弊 ( 见 [ 用 法 用 量 ]) 产 程 和 分 娩 文 拉 法 辛 对 于 人 类 产 程 和 分 娩 过 程 的 作 用 不 明 哺 乳 妇 女 报 告 文 拉 法 辛 和 ODV 可 由 母 乳 分 泌 曾 有 上 市 后 报 告 称 母 乳 喂 养 婴 儿 易 哭 易 激 惹 和 睡 眠 节 律 异 常 停 止 母 乳 喂 养 后 也 报 告 与 文 法 拉 辛 停 药 后 相 一 致 的 症 状 因 为 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 对 喂 养 的 胎 儿 有 潜 在 严 重 不 良 反 应 的 可 能, 必 须 考 虑 母 亲 用 药 的 必 要 性, 并 在 停 止 哺 乳 和 停 药 之 间 作 出 选 择 [ 儿 童 用 药 ] 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 不 应 使 用 于 18 岁 以 下 的 儿 童 和 青 少 年 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 用 于 儿 童 (18 岁 以 下 ) 的 疗 效 和 安 全 性 尚 未 证 实 ( 见 [ 注 意 事 项 ] - 警 告, 临 床 症 状 的 恶 化 和 自 杀 风 险 ) 尽 管 有 2 项 安 慰 剂 对 照 研 究 中 的 766 例 抑 郁 症 儿 童 和 2 项 安 慰 剂 对 照 研 究 中 的 793 例 儿 童 GAD 患 者 使 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊, 但 以 上 数 据 尚 不 足 以 支 持 该 药 适 用 于 儿 童 患 者 在 儿 童 的 临 床 试 验 中, 观 察 到 有 自 杀 意 念 的 不 良 反 应 发 生 另 外 敌 意 和 自 伤 的 报 告 也 增 多, 自 伤 尤 见 于 抑 郁 症 患 者 第 16 页, 共 25 页

17 尽 管 尚 无 研 究 直 接 评 估 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 对 儿 童 和 青 少 年 生 长 发 育 和 成 熟 的 影 响, 但 先 前 的 研 究 提 示 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 可 能 对 身 高 和 体 重 带 来 负 面 的 影 响 ( 见 [ 注 意 事 项 ] - 身 高 和 体 重 的 改 变 ) 当 决 定 给 儿 童 患 者 使 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊, 尤 其 是 长 期 用 药 时, 建 议 定 期 监 测 身 高 和 体 重 对 儿 童 患 者 连 续 使 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 超 过 6 个 月 的 安 全 性 尚 缺 乏 系 统 性 地 评 估 与 成 年 患 者 相 似, 儿 童 和 青 少 年 患 者 (6~17 岁 ) 中 观 察 到 食 欲 下 降 体 重 减 轻, 血 压 升 高 和 胆 固 醇 水 平 升 高 如 果 儿 童 / 青 少 年 使 用 文 拉 法 辛, 建 议 定 期 测 查 体 重 和 血 压 如 果 有 持 续 血 压 升 高, 应 该 停 用 文 拉 法 辛, 儿 童 / 青 少 年 长 期 应 用 文 拉 法 辛, 应 测 查 血 清 胆 固 醇 故 对 成 年 患 者 的 警 示 也 适 用 于 儿 童 患 者 ( 见 [ 注 意 事 项 ] - 持 续 性 高 血 压 和 [ 注 意 事 项 ] - 血 清 胆 固 醇 升 高 ) 6 岁 以 下 儿 童 安 全 性 尚 未 评 估 [ 老 年 用 药 ] 大 约 分 别 有 4%(14/357) 和 6%(77/1381) 的 参 加 上 市 前 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 与 安 慰 剂 对 照 治 疗 抑 郁 症 和 GAD 的 患 者 的 年 龄 高 于 65 岁 参 加 怡 诺 思 ( 常 释 ) 治 疗 抑 郁 症 上 市 前 研 究 的 2897 例 患 者 中,12%(357) 的 患 者 年 龄 高 于 65 岁 未 发 现 老 年 患 者 与 年 轻 患 者 在 疗 效 安 全 性 方 面 有 根 本 的 差 异, 在 其 它 报 告 中, 临 床 疗 效 方 面 也 没 有 差 异 老 年 患 者 使 用 SSRIs SNRIs 包 括 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 与 临 床 上 的 低 钠 血 症 的 发 生 有 关, 并 且 发 生 该 不 良 反 应 的 风 险 更 高 ( 见 [ 注 意 事 项 ]- 一 般 注 意 事 项, 低 钠 血 症 ) 老 年 患 者 的 文 拉 法 辛 和 ODV 的 药 动 学 无 本 质 的 变 化 ( 见 [ 药 代 动 力 学 ]) 无 需 根 据 患 者 的 年 龄 调 整 药 物 的 剂 量, 当 然 在 有 其 它 常 见 于 老 年 人 的 临 床 状 况 如 肾 功 能 或 肝 功 能 不 全 时, 应 适 当 减 量 ( 见 [ 用 法 用 量 ]) [ 药 物 相 互 作 用 ] 通 过 复 杂 的 作 用 机 制, 文 拉 法 辛 有 可 能 和 其 它 药 物 产 生 潜 在 的 相 互 作 用 酒 精 15 例 男 性 健 康 志 愿 者 服 用 文 拉 法 辛 150 mg/ 天 后 单 次 摄 入 酒 精 (0.5 g/kg), 未 对 文 拉 法 辛 和 ODV 的 药 动 学 带 来 影 响 另 外, 在 上 述 人 群 中 规 则 服 用 文 拉 法 辛 未 加 剧 酒 精 引 起 的 精 神 运 动 和 心 理 测 定 的 改 变 但 是 服 用 文 拉 法 辛 期 间 应 建 议 患 者 避 免 饮 酒 西 咪 替 丁 在 18 例 健 康 志 愿 者 中 合 并 使 用 文 拉 法 辛 和 西 咪 替 丁 会 抑 制 文 拉 法 辛 的 首 过 代 谢 口 服 文 拉 法 辛 的 清 除 率 降 低 约 43%, 药 物 的 AUC 和 C max 增 加 约 60%, 但 合 并 使 用 西 米 替 丁 对 ODV 的 代 谢 没 有 影 响, 因 为 ODV 在 血 循 环 中 的 量 远 多 于 文 拉 法 辛, 因 此 文 拉 法 辛 和 ODV 相 加 的 药 理 作 用 仅 有 轻 度 增 强, 对 于 大 多 数 成 人 不 必 调 整 药 物 的 剂 量 但 对 于 先 前 有 高 血 压 老 年 人 和 肝 功 能 不 全 的 患 者 来 说, 文 拉 法 辛 与 西 米 替 丁 的 相 互 作 用 可 能 会 更 显 著, 应 该 慎 用 地 西 泮 18 例 健 康 志 愿 者 口 服 150mg/ 天 文 拉 法 辛 达 到 稳 态 的 条 件 下, 单 次 服 用 10mg 的 地 西 泮 对 文 拉 法 辛 和 ODV 的 药 动 学 均 无 影 响 文 拉 法 辛 对 地 西 泮 及 其 活 性 代 谢 产 物 的 代 谢 也 无 任 何 影 响, 对 地 西 泮 引 起 的 精 神 运 动 和 心 理 测 定 的 改 变 也 无 影 响 氟 哌 啶 醇 第 17 页, 共 25 页

18 与 氟 哌 啶 醇 进 行 的 药 代 动 力 学 研 究 发 现, 氟 哌 啶 醇 的 总 口 服 清 除 率 降 低 42%,AUC 增 加 70%, 最 大 血 药 浓 度 增 加 88%, 但 是 氟 哌 啶 醇 的 消 除 半 衰 期 没 有 变 化, 目 前 仍 不 明 这 种 变 化 的 机 制 酮 康 唑 在 一 项 药 代 动 力 学 研 究 中, 给 予 酮 康 唑 100mg( 一 日 二 次 ) 后 再 给 予 单 剂 文 拉 法 辛 50mg, 受 试 者 (CYP2D6 的 加 快 代 谢 反 应 (EM;n=14) 型 或 25mg 减 慢 代 谢 反 应 (PM;n=6) 型 ) 的 文 拉 法 辛 和 ODV 的 血 药 浓 度 都 升 高 对 于 加 快 代 谢 反 应 (EM) 的 受 试 者, 文 拉 法 辛 C max 升 高 26%; 而 对 于 减 慢 代 谢 反 应 (PM) 的 受 试 者, 文 拉 法 辛 C max 升 高 48% 对 于 加 快 代 谢 反 应 (EM) 和 减 慢 代 谢 反 应 (PM) 的 受 试 者,ODV 的 C max 分 别 升 高 14% 和 29% 对 于 加 快 代 谢 反 应 (EM) 的 受 试 者, 文 拉 法 辛 AUC 值 升 高 21%; 而 对 于 减 慢 代 谢 反 应 (PM) 的 受 试 者, 文 拉 法 辛 AUC 值 升 高 70%(PM 的 范 围 为 -2%-206%) 对 于 加 快 代 谢 反 应 (EM) 和 减 慢 代 谢 反 应 (PM) 的 受 试 者,ODV 的 AUC 值 分 别 升 高 23% 和 33%(PM 的 范 围 为 - 38%-105%) 文 拉 法 辛 和 ODV 的 联 合 AUC 平 均 增 加 大 约 23% 的 EM 和 53% 的 PM(PM 的 范 围 为 - 4%-134%) 美 托 洛 尔 一 项 药 代 动 力 学 研 究 中, 同 时 给 予 健 康 志 愿 者 文 拉 法 辛 ( 每 8 小 时 给 予 50mg 连 续 5 天 ) 和 美 托 洛 尔 ( 每 24 小 时 给 予 100mg 连 续 5 天 ), 显 示 美 托 洛 尔 的 血 药 浓 度 升 高 约 30-40%, 而 其 活 性 代 谢 产 物 α- 羟 基 美 托 洛 尔 的 血 药 浓 度 没 有 受 到 影 响 在 该 研 究 中, 文 拉 法 辛 似 乎 减 弱 了 美 托 洛 尔 在 健 康 志 愿 者 中 的 作 用, 而 降 低 了 血 压 对 于 高 血 压 患 者 的 相 关 临 床 意 义 尚 不 明 确 美 托 洛 尔 不 改 变 文 拉 法 辛 或 其 活 性 代 谢 产 物 ODV 的 药 代 动 力 学 特 性 当 合 并 使 用 美 托 洛 尔 和 文 拉 法 辛 时 应 谨 慎 在 某 些 患 者 中, 文 拉 法 辛 治 疗 与 血 压 升 高 呈 剂 量 相 关 性 建 议 患 者 在 服 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 时 应 定 期 监 测 血 压 ( 见 [ 注 意 事 项 ]- 警 告 ) 锂 盐 12 名 健 康 志 愿 者 口 服 单 剂 量 600mg 的 锂 盐 时, 对 服 用 文 拉 法 辛 150 mg/ 天 并 达 到 稳 态 的 药 动 学 不 受 影 响, 锂 盐 对 ODV 的 代 谢 也 无 影 响 文 拉 法 辛 对 锂 盐 的 代 谢 也 无 影 响 ( 另 见 中 枢 神 经 系 统 活 性 药 物 ) 血 浆 蛋 白 结 合 率 高 的 药 物 文 拉 法 辛 是 一 个 蛋 白 结 合 率 较 低 的 药 物, 因 此, 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 不 可 能 使 其 它 蛋 白 结 合 率 高 的 药 物 的 游 离 浓 度 升 高 干 扰 凝 血 的 药 物 ( 例 如 非 甾 体 性 抗 炎 药 阿 司 匹 林 和 华 法 令 ) 血 小 板 5- 羟 色 胺 释 放 在 凝 血 过 程 中 起 了 重 要 的 作 用 病 例 对 照 和 组 群 设 计 的 流 行 病 学 研 究 证 明 这 些 药 物 与 精 神 治 疗 药 物 联 合 使 用 可 以 干 扰 5- 羟 色 胺 的 再 摄 取, 并 且 上 胃 肠 道 出 血 的 发 生 显 示 非 甾 体 性 抗 炎 药 或 阿 司 匹 林 与 精 神 药 物 合 并 使 用 可 能 产 生 出 血 的 风 险 在 SSRIs 和 SNRIs 药 物 与 华 法 令 合 并 使 用 时, 有 报 告 改 变 抗 凝 效 应, 包 括 出 血 的 增 加 使 用 华 法 令 的 患 者 开 始 或 中 断 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 时 应 仔 细 监 测 其 他 可 能 影 响 文 拉 法 辛 的 药 物 第 18 页, 共 25 页

19 文 拉 法 辛 的 代 谢 通 路 包 括 CYP2D6 和 CYP3A4 文 拉 法 辛 主 要 由 细 胞 色 素 P450 CYP2D6 酶 代 谢 为 活 性 的 代 谢 产 物 ODV 相 对 于 CYP2D6,CYP3A4 在 文 拉 法 辛 的 代 谢 过 程 中 是 次 要 通 路 CYP2D6 抑 制 剂 : 体 外 和 在 体 的 研 究 证 实 文 拉 法 辛 主 要 由 CYP2D6 酶 代 谢 为 有 活 性 的 代 谢 产 物 ODV,CYP2D6 酶 对 多 种 抗 抑 郁 药 的 代 谢 活 性 决 定 于 基 因 多 态 性 当 文 拉 法 辛 和 CYP2D6 抑 制 剂 合 用 时, 可 能 会 降 低 文 拉 法 辛 代 谢 成 为 ODV, 结 果 导 致 文 拉 法 辛 血 药 浓 度 升 高,ODV 的 浓 度 降 低 这 种 作 用 与 CYP2D6 酶 低 活 性 的 人 群 代 谢 特 征 相 似 ( 见 [ 药 代 动 力 学 ] - 代 谢 和 排 泄 ) 由 于 文 拉 法 辛 和 ODV 均 具 有 药 理 活 性, 因 此 当 文 拉 法 辛 和 抑 制 CYP2D6 的 药 物 合 用 时 无 需 调 整 剂 量 CYP3A4 抑 制 剂 : 合 并 使 用 CYP3A4 抑 制 剂 和 文 拉 法 辛 可 能 会 升 高 文 拉 法 辛 和 ODV 水 平 ( 见 [ 药 物 相 互 作 用 ] - 酮 康 唑 ) 因 此, 当 合 并 使 用 CYP3A4 抑 制 剂 和 文 拉 法 辛 时 应 谨 慎 CYP2D6 和 CYP3A4 双 重 抑 制 剂 : 文 拉 法 辛 主 要 的 代 谢 酶 是 CYP2D6 和 CYP3A4, 尚 无 文 拉 法 辛 与 同 时 抑 制 CYP2D6 和 CYP3A4 酶 的 药 物 合 用 的 研 究 但 可 以 预 见 如 合 用 会 使 文 拉 法 辛 血 药 浓 度 升 高 因 此, 当 文 拉 法 辛 与 这 些 CYP2D6 和 CYP3A4 双 重 抑 制 剂 合 并 使 用 时 需 谨 慎 经 细 胞 色 素 P450 酶 代 谢 的 药 物 CYP2D6: 体 外 研 究 显 示 文 拉 法 辛 对 CYP2D6 的 抑 制 作 用 较 弱, 这 在 文 拉 法 辛 和 氟 西 汀 对 经 CYP2D6 酶 代 谢 的 药 物 美 沙 芬 的 代 谢 影 响 的 对 照 研 究 中 也 得 到 证 实 丙 咪 嗪 : 文 拉 法 辛 对 丙 咪 嗪 和 2- 羟 丙 咪 嗪 的 药 动 学 没 有 影 响 但 文 拉 法 辛 使 地 昔 帕 明 的 AUC Cmax 和 Cmin 升 高 约 35% 2- 羟 地 昔 帕 明 的 AUC 可 升 高 2.5 倍 至 4.5 倍 丙 咪 嗪 不 影 响 文 拉 法 辛 和 ODV 的 代 谢 2- 羟 地 昔 帕 明 浓 度 升 高 的 临 床 意 义 尚 不 明 利 培 酮 : 口 服 文 拉 法 辛 150 mg/ 天 达 到 稳 态 时 轻 度 抑 制 由 CYP2D6 酶 代 谢 的 利 培 酮 ( 单 次 口 服 1mg) 代 谢 为 活 性 代 谢 产 物 9- 羟 利 培 酮, 导 致 利 培 酮 的 AUC 增 加 约 32% 但 是 合 用 文 拉 法 辛 对 总 体 活 性 部 分 ( 利 培 酮 和 9- 羟 利 培 酮 ) 的 药 物 动 力 学 特 征 无 明 显 影 响 CYP3A4: 在 体 外 文 拉 法 辛 不 抑 制 CYP3A4 的 活 性 这 在 人 体 的 药 物 相 互 作 用 研 究 中 得 到 证 实, 文 拉 法 辛 不 抑 制 阿 普 唑 仑 地 西 泮 和 特 非 那 丁 等 CYP3A4 酶 底 物 的 代 谢 印 地 那 韦 : 在 9 名 健 康 志 愿 者 的 研 究 中, 口 服 文 拉 法 辛 150 mg/ 天 达 到 稳 态 时, 文 拉 法 辛 使 单 次 口 服 800mg 的 印 地 那 韦 的 AUC 下 降 28%, 使 Cmax 减 低 36% 印 地 那 韦 不 影 响 文 拉 法 辛 和 ODV 的 代 谢 临 床 意 义 不 明 CYP1A2: 在 体 外 文 拉 法 辛 不 抑 制 CYP1A2 这 在 人 体 的 药 物 相 互 作 用 研 究 中 得 以 证 实, 文 拉 法 辛 不 抑 制 咖 啡 因 ( 一 种 CYP1A2 底 物 ) 的 代 谢 CYP2C9: 在 体 外 文 拉 法 辛 不 抑 制 CYP2C9 在 体 内, 口 服 文 拉 法 辛 (75mg,q12h, 连 服 1 月 ) 不 影 响 单 剂 量 500mg 的 甲 苯 磺 丁 脲 或 4- 羟 甲 苯 磺 丁 脲 的 代 谢 CYP2C19: 文 拉 法 辛 不 影 响 主 要 由 CYP2C19 代 谢 的 地 西 泮 的 代 谢 ( 见 地 西 泮 ) 第 19 页, 共 25 页

20 MAOIs 如 果 停 用 MAOIs 不 久 后 开 始 文 拉 法 辛 治 疗, 或 停 用 文 拉 法 辛 不 久 就 开 始 MAOIs 治 疗, 会 发 生 不 良 的 有 时 甚 至 是 严 重 的 反 应 这 些 不 良 反 应 包 括 震 颤 肌 痉 挛 多 汗 恶 心 呕 吐 潮 红 头 晕 伴 有 类 似 于 神 经 阻 滞 剂 恶 性 综 合 征 特 征 的 高 热 癫 痫 发 作 以 至 死 亡 ( 见 [ 禁 忌 ] 和 [ 注 意 事 项 ] - 警 告 ) 中 枢 神 经 系 统 活 性 药 物 除 了 前 文 提 到 的 有 关 药 物 外, 文 拉 法 辛 和 其 它 中 枢 神 经 系 统 活 性 药 物 合 用 的 风 险 缺 乏 系 统 地 评 估 因 此, 当 文 拉 法 辛 和 其 它 中 枢 神 经 系 统 活 性 药 物 合 并 使 用 时 应 慎 重 根 据 文 拉 法 辛 的 作 用 机 制, 该 药 有 引 起 5-HT 综 合 征 的 可 能, 应 注 意 文 拉 法 辛 和 其 它 作 用 于 5-HT 系 统 的 药 物 ( 如 阿 米 替 林 SSRIs 和 锂 盐 ) 合 用 时 的 风 险 5- 羟 色 胺 综 合 征 类 似 其 它 5- 羟 色 胺 能 药 物, 使 用 文 拉 法 辛 治 疗 时, 可 能 发 生 5- 羟 色 胺 综 合 征 ( 一 种 有 潜 在 生 命 威 胁 的 情 况 ), 尤 其 是 在 与 以 下 药 物 合 并 使 用 时 : 其 它 作 用 于 5- 羟 色 胺 递 质 系 统 的 药 物 ( 包 括 曲 坦 SSRIs 其 它 SNRIs 锂 盐 西 布 曲 明 曲 马 多 或 圣 约 翰 草 [ 金 丝 桃 属 植 物 提 取 物 ]), 损 害 5- 羟 色 胺 代 谢 的 药 物 ( 如 MAOIs, 包 括 利 奈 唑 胺 [ 一 种 抗 生 素, 是 可 逆 性 非 选 择 性 的 MAOI] 和 亚 甲 蓝 ) 或 5- 羟 色 胺 前 体 ( 如 : 色 氨 酸 补 充 剂 )( 见 [ 禁 忌 ] 和 [ 注 意 事 项 ]) 如 果 临 床 上 有 合 理 需 要, 要 合 并 使 用 文 拉 法 辛 和 某 种 SSRI SNRI 或 5- 羟 色 胺 受 体 激 动 剂 ( 曲 坦 ), 建 议 密 切 观 察 患 者 情 况, 尤 其 在 治 疗 初 期 和 增 加 剂 量 时 不 推 荐 合 并 使 用 文 拉 法 辛 和 5- 羟 色 胺 前 体 物 质 ( 如 : 色 氨 酸 补 充 剂 )( 见 [ 注 意 事 项 ]) 曲 坦 : 合 并 使 用 SSRI 和 曲 坦 引 起 的 5- 羟 色 胺 综 合 征 上 市 后 报 告 罕 见 如 果 临 床 上 需 要 同 时 使 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 和 曲 坦, 建 议 仔 细 观 察 患 者, 尤 其 在 治 疗 初 期 和 增 加 剂 量 时 ( 见 [ 注 意 事 项 ]) 电 抽 搐 治 疗 目 前 尚 无 临 床 资 料 提 示 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 合 并 电 抽 搐 治 疗 的 益 处 上 市 后 自 发 的 药 物 相 互 作 用 报 告 见 [ 不 良 反 应 ] [ 药 物 过 量 ] 人 类 经 验 在 上 市 前 以 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 抑 郁 症 的 研 究 中, 有 2 例 报 告 急 性 药 物 过 量 ( 或 单 用 本 品 或 与 其 它 药 物 合 用 ) 其 中 1 例 患 者 服 用 6g 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 和 2.5mg 劳 拉 西 泮, 被 收 住 入 院, 进 行 对 症 治 疗 后 康 复, 没 有 进 一 步 的 影 响 另 1 例 患 者 服 用 2.85g 怡 诺 思 缓 释 胶 囊, 四 肢 出 现 感 觉 异 常, 恢 复 后 未 留 下 后 遗 症 在 上 市 前 以 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 GAD 的 研 究 中, 有 2 例 报 告 急 性 药 物 过 量 ( 或 单 用 本 品 或 与 其 它 药 物 合 用 ) 其 中 1 例 患 者 服 用 0.75 g 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 200mg 的 帕 罗 西 汀 和 50mg 的 唑 吡 坦, 患 者 意 识 清 醒, 可 以 交 谈 轻 度 嗜 睡, 被 收 住 入 院, 使 用 活 性 碳 治 疗 后 康 复, 没 有 进 一 步 的 影 响 另 1 例 患 者 服 用 1.2g 怡 诺 思 缓 释 胶 囊, 表 现 中 度 的 头 晕 恶 心 手 脚 麻 木 和 时 冷 时 热 5 天, 症 状 在 1 周 后 恢 复, 未 见 其 它 特 殊 情 况 第 20 页, 共 25 页

21 包 括 怡 诺 思 ( 常 释 ) 上 市 前 的 研 究 在 内, 共 有 14 例 急 性 文 拉 法 辛 ( 单 用 或 与 其 它 药 物 或 酒 精 ) 过 量 的 报 告 大 部 分 的 病 例 服 用 文 拉 法 辛 的 剂 量 不 高 于 数 倍 的 常 用 剂 量, 服 药 量 最 大 的 3 例 患 者 约 口 服 6.75 g 2.75 g 和 2.5 g. 的 文 拉 法 辛, 后 2 例 患 者 的 文 拉 法 辛 血 药 峰 浓 度 分 别 达 到 6.24 和 2.35 µg/ml 未 得 到 服 用 6.75 g 药 物 患 者 的 药 物 浓 度 所 有 的 14 例 患 者 均 康 复 无 后 遗 症 大 部 分 患 者 无 症 状, 余 下 的 患 者 中, 嗜 睡 是 最 多 见 的 症 状 观 察 到 服 用 2.75 g 文 拉 法 辛 的 患 者 有 2 次 全 身 的 抽 搐 和 QTc 与 基 线 相 比 延 长 至 500ms 在 其 他 患 者 中 有 2 例 窦 性 心 动 过 速 的 报 告 在 文 拉 法 辛 上 市 后 的 使 用 中, 文 拉 法 辛 药 物 过 量 多 与 其 它 药 物 / 酒 精 合 用 药 物 过 量 最 常 报 告 的 事 件 包 括 心 动 过 速 意 识 水 平 改 变 ( 从 嗜 睡 到 昏 迷 ) 瞳 孔 扩 大 癫 痫 发 作 和 呕 吐 其 它 报 告 的 事 件 包 括 心 电 图 变 化 ( 例 如,QT 间 期 延 长 束 支 性 传 导 阻 滞 和 QRS 延 长 ) 室 性 心 动 过 速 心 动 过 缓 低 血 压 横 纹 肌 溶 解 眩 晕 肝 坏 死 5- 羟 色 胺 综 合 征 和 死 亡 公 开 发 表 的 回 顾 性 研 究 报 告 指 出, 与 5- 羟 色 胺 再 摄 取 抑 制 剂 (SSRI) 类 抗 抑 郁 药 中 观 察 到 的 相 比, 文 拉 法 辛 过 量 可 能 与 致 死 风 险 的 升 高 有 关, 但 其 过 量 引 起 的 致 死 风 险 较 三 环 类 抗 抑 郁 药 低 流 行 病 学 研 究 显 示, 与 使 用 SSRI 的 患 者 相 比, 使 用 文 拉 法 辛 的 患 者 存 在 较 高 的 自 杀 风 险 因 素 文 拉 法 辛 过 量 导 致 死 亡 的 风 险 增 加 归 咎 于 文 拉 法 辛 过 量 所 产 生 的 毒 性 以 及 使 用 文 拉 法 辛 的 患 者 群 的 某 些 特 质, 但 其 程 度 尚 不 清 楚 医 生 在 处 方 文 拉 法 辛 时 应 给 予 最 小 包 装 量 ( 即 盒 数 ) 的 药 物, 同 时 对 患 者 进 行 有 效 管 理, 以 减 少 文 拉 法 辛 过 量 的 危 险 药 物 过 量 的 处 理 一 般 处 理 措 施 与 其 它 抗 抑 郁 药 过 量 相 似, 保 证 气 道 通 畅 和 适 当 的 吸 氧 和 换 气, 监 测 心 率 和 生 命 体 征, 采 用 一 般 性 的 支 持 和 对 症 治 疗 如 有 吸 入 风 险, 不 推 荐 采 用 催 吐, 对 于 出 现 症 状 或 服 药 不 久 的 患 者 可 进 行 洗 胃, 洗 胃 时 保 持 呼 吸 道 通 畅 可 考 虑 使 用 活 性 碳 ( 可 限 制 药 物 的 吸 收 ) 因 为 药 物 有 较 大 的 分 布 容 积, 强 利 尿 透 析 血 液 灌 注 以 及 换 血 疗 法 可 能 疗 效 不 大 目 前 尚 无 特 殊 的 解 毒 药 处 理 药 物 过 量 时, 应 考 虑 到 同 时 服 用 多 种 药 物 的 可 能, 医 生 应 联 系 毒 物 控 制 中 心 获 取 进 一 步 的 信 息 [ 临 床 试 验 ] 各 种 类 型 抑 郁 症 已 完 成 的 2 项 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 与 安 慰 剂 对 照 可 调 整 剂 量 短 期 的 临 床 研 究 评 价 了 其 治 疗 抑 郁 症 的 疗 效, 对 象 为 符 合 DSM-III-R 或 DSM-IV 诊 断 标 准 的 成 人 抑 郁 症 门 诊 患 者 1 项 为 期 12 周 的 研 究 采 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 的 剂 量 范 围 为 75~150mg/ 天 ( 完 成 试 验 者 的 平 均 剂 量 为 136 mg/ 天 ), 另 1 项 为 期 8 周 研 究 采 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 的 剂 量 范 围 为 75~225mg/ 天 ( 完 成 试 验 者 的 平 均 剂 量 为 177 mg/ 天 ),2 项 研 究 均 证 实 怡 诺 思 在 HAM-D 总 分 HAM-D 抑 郁 情 绪 因 子 MADRS 总 分 临 床 总 体 印 象 量 表 (CGI) 疾 病 严 重 度 和 改 善 程 度 方 面 均 优 于 安 慰 剂 ; 同 时 显 示 怡 诺 思 对 HAM-D 量 表 中 一 些 特 定 因 子 如 焦 虑 和 躯 体 化 认 知 迟 滞 以 及 精 神 焦 虑 因 子 分 的 改 善 明 显 优 于 安 慰 剂 一 项 为 期 4 周 的, 住 院 患 者 ( 符 合 DSM-III-R 对 于 抑 郁 症 标 准 ) 使 用 怡 诺 思 ( 常 释 )( mg/ 天, 一 日 三 次 ) 治 疗 的 临 床 试 验, 证 明 怡 诺 思 优 于 安 慰 剂 完 成 试 验 的 患 者 的 平 均 剂 量 为 350mg/ 天 男 女 患 者 的 疗 效 无 差 别 第 21 页, 共 25 页

22 一 项 为 期 8 周 的 开 放 的 采 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 (75,150, 或 者 225mg,qAM) 治 疗 的 临 床 研 究 结 束 后, 将 其 中 治 疗 有 效 的 并 符 合 DSM-IV 对 于 抑 郁 症 标 准 的 门 诊 患 者, 随 机 分 组 进 行 后 续 研 究, ( 给 予 相 同 剂 量 的 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 或 安 慰 剂 ) 继 续 观 察 26 周 内 的 疾 病 复 发 情 况 在 开 放 阶 段 治 疗 有 效 被 定 义 为 在 第 56 天 的 评 价 中 CGI 疾 病 严 重 项 目 分 数 3 和 HAM-D-21 总 分 10 在 双 盲 阶 段 的 复 发 被 定 义 为 :(1) 抑 郁 症 的 复 发 定 义 为 符 合 DSM-IV 诊 断 标 准 并 且 CGI 疾 病 严 重 项 目 分 数 4 ( 中 度 疾 病 ),(2)2 次 连 续 随 访 的 CGI 疾 病 严 重 项 目 分 数 4, 或 者 (3) 任 何 病 人 因 为 各 种 原 因 从 试 验 中 退 出 的 一 个 最 终 的 CGI 疾 病 严 重 项 目 分 数 4 与 安 慰 剂 相 比, 在 26 周 中 连 续 使 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 患 者 的 疾 病 复 发 率 明 显 低 另 一 个 后 续 的 研 究 中, 治 疗 有 效 的 患 者 被 随 机 给 予 相 同 剂 量 的 怡 诺 思 或 者 安 慰 剂,( 门 诊 抑 郁 症, 符 合 DSM-III-R 诊 断 标 准, 复 发, 治 疗 有 效 ( 在 第 56 天 评 价 时 HAM-D-21 总 分 12) 并 且 继 续 有 进 步 [ 定 义 为 如 下 标 准, 在 56 天 到 180 天 (1) 没 有 HAM-D-21 总 分 20;(2)HAM-D-21 总 分 10 不 超 过 2 次 随 访 和 (3) 在 起 初 的 26 周 的 随 机 使 用 怡 诺 思 ( 常 释 )[ mg/ 天, 一 日 二 次 ] 没 有 单 个 CGI 疾 病 严 重 项 目 分 数 4( 中 度 疾 病 )]) 之 后 的 52 周 观 察 病 人 复 发 情 况, 复 发 定 义 为 CGI 疾 病 严 重 分 数 4 后 续 52 周 继 续 接 受 怡 诺 思 治 疗 的 患 者 疾 病 复 发 率 与 安 慰 剂 相 比, 明 显 较 低 广 泛 性 焦 虑 症 已 完 成 的 有 关 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 治 疗 广 泛 性 焦 虑 症 (GAD) 疗 效 的 临 床 研 究 包 括 :2 项 为 期 8 周, 安 慰 剂 对 照 固 定 剂 量 的 研 究,1 项 为 期 6 个 月 的 安 慰 剂 对 照 固 定 剂 量 的 研 究 和 1 项 为 期 6 个 月, 针 对 符 合 DSM-IV GAD 诊 断 标 准 的 成 年 门 诊 患 者 的 安 慰 剂 对 照 可 变 剂 量 的 研 究 1 项 为 期 8 周 的 研 究 评 估 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 和 225mg/ 天 的 剂 量 和 安 慰 剂 对 GAD 的 疗 效, 发 现 在 225mg/ 天 的 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 在 HAM-A 量 表 总 分 HAM-A 焦 虑 和 紧 张 因 子 分 值 以 及 CGI 分 值 的 改 善 明 显 优 于 安 慰 剂, 同 时 75 和 150mg/ 天 的 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 的 疗 效 也 优 于 安 慰 剂, 只 是 较 小 剂 量 药 物 的 疗 效 不 如 高 剂 量 药 物 那 样 持 续 有 效 第 2 项 为 期 8 周 的 研 究 评 估 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 mg/ 天 的 剂 量 和 安 慰 剂 对 GAD 的 疗 效, 结 果 显 示 2 种 剂 量 的 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 的 疗 效 均 优 于 安 慰 剂, 然 而, 采 用 75mg/ 天 药 物 治 疗 的 患 者, 其 疗 效 优 于 150mg/ 天 的 患 者 治 疗 GAD 患 者 时, 在 75~225mg/ 天 的 剂 量 范 围 内, 其 疗 效 与 剂 量 之 间 的 相 关 性 尚 不 能 确 立 思 2 项 为 期 6 个 月 的 研 究 中, 其 中 1 项 评 估 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 和 150mg/ 天, 另 1 项 评 估 怡 诺 缓 释 胶 囊 75~225mg/ 天 对 于 GAD 的 疗 效, 发 现 用 75mg/ 天 或 高 于 75mg/ 天 治 疗 6 个 月 后, HAM- A 量 表 总 分 HAM-A 焦 虑 和 紧 张 因 子 分 值 以 及 CGI 分 值 的 改 善 明 显 优 于 安 慰 剂 同 时 也 有 证 据 提 示 37.5mg/ 天 药 物 的 疗 效 优 于 安 慰 剂, 但 此 剂 量 的 疗 效 不 如 高 剂 量 药 物 那 样 持 续 有 效 对 于 不 同 性 别 患 者 的 疗 效 进 行 分 析, 未 发 现 有 任 何 疗 效 上 的 区 别 [ 药 理 毒 理 ] 药 理 作 用 非 临 床 研 究 显 示, 文 拉 法 辛 及 其 活 性 代 谢 物 O- 去 甲 基 文 拉 法 辛 是 5-HT NE 再 摄 取 的 强 抑 制 剂, 是 多 巴 胺 的 弱 抑 制 剂 体 外 试 验 未 发 现 文 拉 法 辛 及 O- 去 甲 基 文 拉 法 辛 对 M 胆 碱 受 体 H1 组 胺 受 体 α 1 - 肾 上 腺 素 能 受 体 有 明 显 的 亲 和 力 文 拉 法 辛 及 O- 去 甲 基 文 拉 法 辛 无 MAO 抑 制 活 性 毒 理 研 究 遗 传 毒 性 第 22 页, 共 25 页

23 文 拉 法 辛 及 O- 去 甲 基 文 拉 法 辛 Ames 试 验 CHO/HGPRT 哺 乳 动 物 细 胞 正 向 基 因 突 变 试 验 结 果 均 为 阴 性 文 拉 法 辛 BALB/c-3T3 小 鼠 细 胞 转 化 试 验 CHO 细 胞 姐 妹 染 色 体 交 换 试 验 大 鼠 微 核 试 验 结 果 均 为 阴 性 O- 去 甲 基 文 拉 法 辛 CHO 染 色 体 畸 变 试 验 结 果 为 阴 性, 大 鼠 微 核 试 验 结 果 为 阳 性 生 殖 毒 性 按 mg/m 2 推 算 ( 以 下 同 ), 雄 性 大 鼠 经 口 给 药 剂 量 达 最 大 推 荐 人 用 剂 量 (MRHD) 的 2 倍 时, 未 见 对 生 育 力 的 影 响 大 鼠 和 家 兔 妊 娠 和 哺 乳 期 间 经 口 给 药, 剂 量 分 别 为 最 大 推 荐 人 日 用 剂 量 的 2.5 和 4 倍 时, 未 见 畸 形, 但 可 见 大 鼠 幼 仔 体 重 减 轻 死 亡 率 增 加 哺 乳 前 5 天 死 亡 幼 仔 数 增 加 动 物 死 亡 原 因 不 明, 对 幼 仔 死 亡 的 无 影 响 剂 量 为 最 大 推 荐 人 日 用 剂 量 的 0.25 倍 此 外, 在 一 项 在 雄 性 和 雌 性 SD 大 鼠 经 口 给 予 O- 去 甲 基 文 拉 法 辛 琥 珀 酸 盐 mg/kg, 可 见 各 剂 量 组 出 现 动 情 周 期 紊 乱 和 交 配 时 间 延 长 ; 中 高 剂 量 组 可 见 生 育 力 降 低, 高 剂 量 组 着 床 前 死 亡 率 增 加, 胎 仔 体 重 降 低 100mg/kg 剂 量 ( 相 当 于 文 拉 法 辛 MRHD 的 4.5 倍 ) 时 O- 去 甲 基 文 拉 法 辛 的 暴 露 量 约 为 文 拉 法 辛 人 用 剂 量 225mg/ 日 时 的 2 3 倍 致 癌 性 小 鼠 经 口 给 予 文 拉 法 辛 剂 量 高 达 120mg/kg/ 天 ( 最 大 人 推 荐 剂 量 的 1.7 倍 ) 连 续 18 个 月, 大 鼠 经 口 给 予 文 拉 法 辛 剂 量 高 达 120mg/kg/ 天 连 续 24 个 月 ( 雄 性 大 鼠 和 雌 性 大 鼠 文 拉 法 辛 血 药 浓 度 分 别 为 最 大 推 荐 人 用 剂 量 时 人 血 药 浓 度 的 1 倍 和 6 倍, 但 O- 去 甲 基 文 拉 法 辛 水 平 低 于 人 体 ) 连 续 24 个 月, 未 见 肿 瘤 发 生 率 增 加 [ 药 代 动 力 学 ] 通 过 多 次 口 服 用 药, 文 拉 法 辛 和 ODV 在 3 天 内 达 到 稳 态 血 药 浓 度 在 75~450 mg/ 天 的 剂 量 范 围 内 文 拉 法 辛 和 ODV 属 线 性 药 动 学 模 型, 平 均 稳 态 血 浆 清 除 率 分 别 为 1.3 ±0.6 和 0.4 ±0.2 L/h/kg, 表 观 清 除 半 衰 期 分 别 为 5 ±2 和 11 ±2h, 表 观 ( 稳 态 ) 分 布 容 积 分 别 为 7.5 ±3.7 和 5.7 ±1.8 L/kg 文 拉 法 辛 和 ODV 在 治 疗 血 药 浓 度 下 与 血 浆 蛋 白 的 结 合 率 较 小, 分 别 为 27% 和 30% 吸 收 文 拉 法 辛 容 易 吸 收, 主 要 在 肝 脏 内 代 谢,ODV 是 其 主 要 的 活 性 代 谢 产 物 单 次 口 服 文 拉 法 辛 后, 至 少 有 92% 被 吸 收 文 拉 法 辛 的 绝 对 生 物 利 用 度 约 为 45% 服 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 (150mg, q24h) 通 常 具 有 较 低 的 峰 浓 度 ( 文 拉 法 辛 和 ODV 分 别 为 150 ng/ml 和 260 ng/ml), 较 迟 的 达 峰 时 间 ( 文 拉 法 辛 和 ODV 分 别 为 5.5 h 和 9 h) 当 每 天 服 用 的 文 拉 法 辛 剂 量 相 同 时, 服 用 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 的 患 者 的 血 药 浓 度 的 波 动 明 显 较 低 因 此 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 与 常 释 片 相 比 吸 收 较 慢, 但 是 吸 收 的 药 物 总 量 相 同 使 用 75mg 的 怡 诺 思 缓 释 胶 囊 时 发 现 食 物 对 文 拉 法 辛 和 其 活 性 代 谢 产 物 ODV 的 生 物 利 用 度 没 有 影 响, 服 药 时 间 ( 上 午 或 下 午 ) 的 不 同 也 不 影 响 文 拉 法 辛 和 ODV 的 药 物 代 谢 代 谢 和 排 泄 文 拉 法 辛 吸 收 后 在 肝 脏 进 行 首 过 代 谢, 主 要 代 谢 产 物 为 ODV, 同 时 包 括 N- 去 甲 基 文 拉 法 辛 N,O- 去 二 甲 基 文 拉 法 辛 以 及 其 它 少 量 代 谢 产 物 体 外 研 究 显 示 ODV 是 通 过 CYP2D6 酶 的 代 谢 产 生 的, 临 床 研 究 也 证 实 CYP2D6 活 性 低 ( 慢 代 谢 ) 的 患 者 与 具 有 正 常 CYP2D6 活 性 者 相 比 具 有 较 高 的 文 拉 法 辛 和 较 低 的 ODV 药 物 浓 度 因 为 在 CYP2D6 活 性 不 同 的 2 组 患 者 中, 其 文 拉 法 辛 和 ODV 的 总 第 23 页, 共 25 页

24 量 接 近, 而 且 ODV 与 文 拉 法 辛 具 有 相 似 的 药 理 作 用 和 作 用 强 度, 故 这 种 代 谢 能 力 的 不 同 并 无 重 要 的 临 床 意 义 在 服 用 文 拉 法 辛 48 小 时 后 约 有 87% 的 药 物 经 尿 排 出 体 外, 其 中 包 括 5% 的 原 型 药 29% 非 结 合 的 ODV 26% 结 合 的 ODV 和 27% 无 活 性 的 代 谢 产 物 因 而, 文 拉 法 辛 及 其 代 谢 产 物 主 要 通 过 肾 脏 排 泄 特 殊 人 群 的 应 用 年 龄 和 性 别 :2 项 由 404 例 患 者 参 加 的 药 动 学 研 究 显 示, 在 每 日 服 药 2 次 和 3 次 的 患 者 中 其 文 拉 法 辛 和 ODV 的 血 药 浓 度 均 不 受 年 龄 和 性 别 的 影 响 因 此 一 般 不 必 根 据 患 者 的 年 龄 和 性 别 调 整 药 物 的 剂 量 ( 见 [ 用 法 用 量 ]) 快 代 谢 / 慢 代 谢 者 :CYP2D6 活 性 较 低 的 患 者 与 快 代 谢 的 患 者 相 比 具 有 较 高 文 拉 法 辛 的 血 药 浓 度, 因 为 文 拉 法 辛 和 ODV 的 总 AUC 接 近, 因 此 也 没 有 必 要 在 这 2 组 患 者 中 采 用 不 同 的 剂 量 肝 脏 疾 病 : 在 9 例 伴 有 肝 硬 化 的 患 者 口 服 文 拉 法 辛 后, 文 拉 法 辛 和 ODV 的 药 物 代 谢 明 显 受 到 影 响, 肝 硬 化 患 者 与 健 康 者 相 比 的 文 拉 法 辛 的 消 除 半 衰 期 延 长 约 30%, 药 物 清 除 率 下 降 50%,ODV 的 消 除 半 衰 期 延 长 约 60%, 药 物 清 除 率 下 降 30% 同 时 也 注 意 到 药 物 的 清 除 率 有 更 大 的 变 化,3 例 较 为 严 重 的 肝 硬 化 患 者 文 拉 法 辛 的 清 除 率 下 降 更 明 显 ( 约 90%) 在 另 一 项 研 究 中, 在 正 常 受 试 者 中 (n=21) 口 服 和 静 脉 注 射 文 拉 法 辛, 按 Child-Pugh 分 级, Child-Pugh A 级 (n=8),child-pugh B 级 (n=11)( 轻 度 和 中 度 损 害 ) 文 拉 法 辛 口 服 生 物 利 用 度 增 加 2-3 倍, 与 正 常 受 试 者 相 比, 口 服 消 除 半 衰 期 延 长 至 约 2 倍, 而 口 服 清 除 率 也 降 低 了 超 过 一 半 在 肝 功 能 不 全 的 受 试 者 中,ODV 的 口 服 消 除 半 衰 期 延 长 了 大 约 40%, 而 口 服 清 除 率 和 正 常 受 试 者 相 似 注 意 到 受 试 个 体 之 间 的 差 异 很 大 对 于 伴 有 肝 功 能 不 全 的 患 者 必 须 调 整 用 药 的 剂 量 ( 见 [ 用 法 用 量 ]) 肾 脏 疾 病 : 与 正 常 人 相 比, 肾 功 能 不 全 (GFR 为 10~70 ml/min) 的 患 者, 其 文 拉 法 辛 的 消 除 半 衰 期 延 长 约 50%, 清 除 率 下 降 约 24% 对 于 透 析 的 患 者, 文 拉 法 辛 的 消 除 半 衰 期 延 长 约 180%, 清 除 率 约 下 降 57% 同 样 地, 在 肾 功 能 不 全 (GFR 为 10~70 ml/min) 的 患 者 中,ODV 的 消 除 半 衰 期 延 长 约 40%, 但 清 除 率 没 有 变 化 接 受 透 析 治 疗 的 患 者, 与 正 常 人 相 比,ODV 的 清 除 半 衰 期 延 长 约 142%, 清 除 率 下 降 约 56% 同 时 需 注 意 这 些 人 群 中 有 较 大 的 个 体 差 异, 在 此 类 患 者 中 应 用 文 拉 法 辛 时 必 须 调 整 药 物 剂 量 ( 见 [ 用 法 用 量 ]) [ 贮 藏 ] 25 C 以 下 室 温 干 燥 处 保 存 [ 包 装 ] 75mg: 铝 塑 包 装,75mg/ 粒,7 粒 / 板,2 板 / 盒 150mg: 铝 塑 包 装,150mg/ 粒,7 粒 / 板,2 板 / 盒 [ 有 效 期 ] 36 个 月 第 24 页, 共 25 页

25 [ 执 行 标 准 ] 进 口 药 品 注 册 标 准 :JX [ 批 准 文 号 ] 进 口 药 品 注 册 证 号 : 75mg: H ; H mg: H ; H 分 包 装 批 准 文 号 : 75mg: 国 药 准 字 J mg: 国 药 准 字 J [ 生 产 企 业 ] 企 业 名 称 : 生 产 地 址 : 爱 尔 兰 惠 氏 药 厂 Wyeth Medica Ireland Little Connell, Newbridge, Co Kildare, Ireland 分 包 装 企 业 : 惠 氏 制 药 有 限 公 司 分 包 装 地 址 : 江 苏 省 苏 州 市 宝 带 西 路 4 号 邮 政 编 码 : 电 话 号 码 : 传 真 号 码 : 网 址 : Efexor 是 美 国 惠 氏 药 厂 拥 有 的 注 册 商 标 CDS 24.0 第 25 页, 共 25 页