为 减 少 细 菌 耐 药 的 发 生, 确 保 利 奈 唑 胺 及 其 他 抗 菌 药 物 的 疗 效, 利 奈 唑 胺 应 仅 用 于 治 疗 或 预 防 确 诊 或 高 度 怀 疑 敏 感 菌 所 致 感 染 如 可 获 得 细 菌 培 养 和 药 物 敏 感 性 结 果, 应 当 考 虑 据

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1 核 准 日 期 :2006 年 09 月 12 日 修 改 日 期 :2008 年 08 月 12 日 ;2009 年 12 月 21 日 ;2010 年 05 月 21 日 ;2011 年 05 月 05 日 ; 2011 年 07 月 18 日 ;2011 年 11 月 28 日 ;2012 年 06 月 25 日 ;2013 年 4 月 12 日 ; 2015 年 02 月 09 日 ;2015 年 03 月 03 日 利 奈 唑 胺 注 射 液 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 药 品 名 称 通 用 名 称 : 利 奈 唑 胺 注 射 液 商 品 名 称 : 斯 沃 / Zyvox 英 文 名 称 :Linezolid Injection 汉 语 拼 音 :Linaizuoan Zhusheye 成 份 本 品 主 要 成 份 为 利 奈 唑 胺 化 学 名 称 :(S)-N[[3-[3- 氟 -4-(4- 吗 啉 基 ) 苯 基 ]-2- 氧 代 -5- 恶 唑 烷 基 ] 甲 基 ]- 乙 酰 胺 化 学 结 构 式 : O N F N O O N H 分 子 式 :C 16 H 20 FN 3 O 4 分 子 量 : 辅 料 为 枸 櫞 酸 钠 枸 櫞 酸 葡 萄 糖 和 水 钠 离 子 含 量 为 0.38mg/ml( 相 当 于 300ml 输 液 袋 中 含 5mEq) O C CH 3 性 状 本 品 为 无 色 至 淡 褐 色 的 澄 清 液 体 适 应 症 本 品 用 于 治 疗 由 特 定 微 生 物 敏 感 株 引 起 的 下 列 感 染 : 院 内 获 得 性 肺 炎 : 由 金 黄 色 葡 萄 球 菌 ( 甲 氧 西 林 敏 感 和 耐 药 的 菌 株 ) 或 肺 炎 链 球 菌 引 起 的 院 内 获 得 性 肺 炎 社 区 获 得 性 肺 炎, 由 肺 炎 链 球 菌 引 起 的 社 区 获 得 性 肺 炎, 包 括 伴 发 的 菌 血 症, 或 由 金 黄 色 葡 萄 球 菌 ( 仅 为 甲 氧 西 林 敏 感 的 菌 株 ) 引 起 的 社 区 获 得 性 肺 炎 复 杂 性 皮 肤 和 皮 肤 软 组 织 感 染, 包 括 未 并 发 骨 髓 炎 的 糖 尿 病 足 部 感 染, 由 金 黄 色 葡 萄 球 菌 ( 甲 氧 西 林 敏 感 和 耐 药 的 菌 株 ) 化 脓 性 链 球 菌 或 无 乳 链 球 菌 引 起 的 复 杂 性 皮 肤 和 皮 肤 软 组 织 感 染 尚 无 利 奈 唑 胺 用 于 治 疗 褥 疮 的 研 究 非 复 杂 性 皮 肤 和 皮 肤 软 组 织 感 染, 由 金 黄 色 葡 萄 球 菌 ( 仅 为 甲 氧 西 林 敏 感 的 菌 株 ) 或 化 脓 性 链 球 菌 引 起 的 非 复 杂 性 皮 肤 和 皮 肤 软 组 织 感 染 万 古 霉 素 耐 药 的 屎 肠 球 菌 感 染, 包 括 伴 发 的 菌 血 症 第 1 页, 共 29 页

2 为 减 少 细 菌 耐 药 的 发 生, 确 保 利 奈 唑 胺 及 其 他 抗 菌 药 物 的 疗 效, 利 奈 唑 胺 应 仅 用 于 治 疗 或 预 防 确 诊 或 高 度 怀 疑 敏 感 菌 所 致 感 染 如 可 获 得 细 菌 培 养 和 药 物 敏 感 性 结 果, 应 当 考 虑 据 此 选 择 或 调 整 抗 菌 治 疗 如 缺 乏 这 些 数 据, 当 地 的 流 行 病 学 资 料 和 药 物 敏 感 性 状 况 可 能 有 助 于 经 验 性 治 疗 的 选 择 在 对 照 临 床 研 究 中, 对 于 应 用 利 奈 唑 胺 制 剂 超 过 28 天 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 未 进 行 评 价 利 奈 唑 胺 不 适 用 于 治 疗 革 兰 阴 性 菌 感 染 如 确 诊 或 疑 诊 合 并 革 兰 阴 性 菌 感 染, 立 即 开 始 针 对 性 的 抗 革 兰 阴 性 菌 治 疗 十 分 重 要 ( 见 警 告 ) 规 格 300ml:600mg 用 法 用 量 本 品 治 疗 感 染 的 推 荐 剂 量 见 表 1 表 1. 利 奈 唑 胺 推 荐 剂 量 感 染 儿 童 患 者 ( 出 生 至 11 岁 ) 剂 量 和 给 药 途 径 成 人 和 青 少 年 (12 岁 及 以 上 ) 建 议 疗 程 ( 连 续 治 疗 天 数 ) 院 内 获 得 性 肺 炎 社 区 获 得 性 肺 炎, 包 括 伴 发 的 菌 血 症 复 杂 性 皮 肤 和 皮 肤 软 组 织 感 染 每 8 小 时,10 mg/kg 静 注 或 口 服 每 12 小 时,600 mg 静 注 或 口 服 10 至 14 万 古 霉 素 耐 药 的 屎 肠 球 菌 感 染, 包 括 伴 发 的 菌 血 症 每 8 小 时,10 mg/kg 静 注 或 口 服 每 12 小 时,600 mg 静 注 或 口 服 14 至 28 <5 岁 : 每 8 小 时,10 mg/kg 口 服 5-11 岁 : 每 12 小 时,10 mg/kg 口 服 成 人 : 每 12 小 时 口 服 400 mg 青 少 年 : 每 12 小 时 口 服 600 mg 非 复 杂 性 皮 肤 和 皮 肤 软 组 织 感 染 10 至 14 指 由 特 定 病 原 体 引 起 的 感 染 ( 参 见 适 应 症 ) <7 天 的 新 生 儿 : 大 多 数 出 生 7 天 以 内 的 早 产 儿 (<34 孕 周 ) 对 利 奈 唑 胺 的 系 统 清 除 率 较 足 月 儿 和 其 他 大 婴 儿 低, 且 AUC 值 更 大 这 些 新 生 儿 的 初 始 剂 量 应 为 10 mg/kg 每 12 小 时 给 药, 当 临 床 效 果 不 佳 时, 应 考 虑 按 剂 量 10 mg/kg 每 8 小 时 给 药 所 有 出 生 7 天 或 以 上 的 新 生 儿 应 按 10 mg/kg 每 8 小 时 的 剂 量 给 药 ( 参 见 药 代 动 力 学 特 殊 人 群 儿 童 用 药 ) 口 服 剂 量 指 利 奈 唑 胺 片 剂 或 利 奈 唑 胺 口 服 混 悬 剂 MRSA 感 染 的 成 年 患 者 应 采 用 利 奈 唑 胺 600mg 每 12 小 时 一 次 进 行 治 疗 在 有 限 的 临 床 经 验 中,6 例 儿 童 患 者 中 的 5 例 (83%), 利 奈 唑 胺 对 其 感 染 的 革 兰 阳 性 病 原 体 的 最 低 抑 菌 浓 度 为 4μg/ml, 经 利 奈 唑 胺 治 疗 后 临 床 痊 愈 然 而, 与 成 人 相 比, 儿 童 患 者 的 利 奈 唑 胺 清 除 率 和 全 身 药 物 暴 露 量 (AUC) 的 变 化 范 围 更 宽 当 儿 童 患 者 的 临 床 疗 效 未 达 到 最 佳 时, 尤 其 是 对 于 利 奈 唑 胺 最 低 抑 菌 浓 度 为 4μg/ml 的 病 原 体, 在 做 疗 效 评 估 时 应 考 虑 其 较 低 的 全 身 暴 露 药 量 感 染 部 位 及 其 严 重 程 度 以 及 其 基 础 疾 病 ( 见 药 代 动 力 学 - 特 殊 人 群 儿 童 和 儿 童 用 药 ) 在 对 照 临 床 研 究 中, 研 究 方 案 所 设 定 的 治 疗 所 有 感 染 的 疗 程 均 为 7 至 28 天 总 的 疗 程 由 治 疗 医 生 根 据 感 染 部 位 和 严 重 程 度 及 病 人 对 治 疗 的 反 应 而 制 定 第 2 页, 共 29 页

3 当 从 静 脉 给 药 转 换 成 口 服 给 药 时 无 需 调 整 剂 量 对 起 始 治 疗 时 应 用 利 奈 唑 胺 注 射 液 的 患 者, 医 生 可 根 据 临 床 状 况, 予 以 利 奈 唑 胺 片 剂 或 口 服 混 悬 液 继 续 治 疗 静 脉 给 药 利 奈 唑 胺 静 脉 注 射 剂 为 单 次 使 用 的 即 用 型 输 液 袋 静 脉 给 药 时, 应 在 使 用 前 目 测 微 粒 物 质 用 力 挤 压 输 液 袋 以 检 查 细 微 的 渗 漏 鉴 于 无 菌 状 况 可 能 受 损 害, 若 发 现 有 渗 漏 应 丢 弃 溶 液 利 奈 唑 胺 静 脉 注 射 剂 应 在 30 至 120 分 钟 内 静 脉 输 注 完 毕 不 能 将 此 静 脉 输 液 袋 串 联 在 其 它 静 脉 给 药 通 路 中 不 可 在 此 溶 液 中 加 入 其 它 药 物 如 果 利 奈 唑 胺 静 脉 注 射 需 与 其 它 药 物 合 并 应 用, 应 根 据 每 种 药 物 的 推 荐 剂 量 和 给 药 途 径 分 别 应 用 尤 其 应 注 意, 利 奈 唑 胺 静 脉 注 射 剂 与 下 列 药 物 通 过 Y 型 接 口 联 合 给 药 时, 可 导 致 物 理 性 质 不 配 伍 这 些 药 物 包 括 : 二 性 霉 素 B 盐 酸 氯 丙 嗪 安 定 喷 他 脒 异 硫 代 硫 酸 盐 红 霉 素 乳 糖 酸 脂 苯 妥 英 钠 和 甲 氯 苄 啶 - 磺 胺 甲 基 异 噁 唑 此 外, 利 奈 唑 胺 静 脉 注 射 液 与 头 孢 曲 松 钠 合 用 可 致 二 者 的 化 学 性 质 不 配 伍 如 果 同 一 静 脉 通 路 用 于 几 个 药 物 依 次 给 药, 在 应 用 利 奈 唑 胺 静 脉 注 射 液 前 及 使 用 后, 应 使 用 与 利 奈 唑 胺 静 脉 注 射 剂 和 其 它 药 物 可 配 伍 的 溶 液 进 行 冲 洗 ( 见 可 配 伍 静 脉 注 射 液 ) 可 配 伍 的 静 脉 注 射 液 5% 葡 萄 糖 注 射 液,USP 0.9% 氯 化 钠 注 射 液,USP 乳 酸 林 格 氏 液,USP 在 使 用 时 方 可 拆 除 输 液 袋 的 外 包 装 袋 在 室 温 下 贮 藏, 避 免 冷 冻 利 奈 唑 胺 静 脉 注 射 液 可 呈 黄 色, 且 随 着 时 间 延 长 可 加 深, 但 对 药 物 含 量 没 有 不 良 影 响 不 良 反 应 因 为 开 展 临 床 试 验 的 条 件 各 不 相 同, 在 某 种 药 物 的 临 床 试 验 中 观 察 到 的 不 良 反 应 率 不 能 与 另 一 种 药 物 在 临 床 试 验 中 的 不 良 反 应 率 直 接 比 较, 并 且 可 能 无 法 反 映 在 临 床 实 践 中 观 察 到 的 不 良 反 应 率 成 年 患 者 在 疗 程 最 长 达 28 天 的 7 个 III 期 阳 性 药 物 对 照 临 床 研 究 中, 入 选 了 2046 例 患 者 以 评 价 利 奈 唑 胺 的 安 全 性 在 治 疗 非 复 杂 性 皮 肤 和 皮 肤 软 组 织 感 染 (usssi) 的 患 者 中,25.4% 的 使 用 利 奈 唑 胺 的 患 者 和 19.6% 的 使 用 对 照 药 物 的 患 者 至 少 出 现 一 起 与 药 物 相 关 的 不 良 事 件 对 于 所 有 其 它 适 应 症, 20.4% 的 使 用 利 奈 唑 胺 的 患 者 和 14.3% 的 使 用 对 照 药 物 的 患 者 至 少 出 现 一 起 与 药 物 相 关 的 不 良 事 件 在 这 些 研 究 中, 按 不 良 事 件 的 严 重 程 度 统 计,85% 的 利 奈 唑 胺 不 良 事 件 为 轻 至 中 度 表 2 为 发 生 率 超 过 2% 的 不 良 事 件 利 奈 唑 胺 最 常 见 的 不 良 事 件 为 腹 泻 ( 不 同 研 究 中 发 生 率 为 2.8% 至 11.0%), 头 痛 ( 不 同 研 究 中 发 生 率 为 0.5% 至 11.3%) 和 恶 心 ( 不 同 研 究 中 发 生 率 为 3.4% 至 9.6%) 表 2 利 奈 唑 胺 阳 性 药 物 对 照 的 临 床 研 究 中, 成 年 患 者 中 发 生 率 2% 的 不 良 事 件 事 件 利 奈 唑 胺 (n=2046) 所 有 对 照 药 (n=2001) 腹 泻 头 痛 第 3 页, 共 29 页

4 恶 心 呕 吐 失 眠 便 秘 皮 疹 头 晕 发 热 对 照 药 包 括 头 孢 泊 肟 酯 200mg 每 12 小 时 口 服 一 次 ; 头 孢 曲 松 1g 每 12 小 时 静 脉 注 射 一 次 ; 克 拉 霉 素 250mg 每 12 小 时 口 服 一 次 ; 双 氯 西 林 500mg 每 6 小 时 口 服 一 次 ; 苯 唑 西 林 2g 每 6 小 时 静 脉 注 射 一 次 ; 万 古 霉 素 1g 每 12 小 时 静 脉 注 射 一 次 其 它 在 II 期 和 III 期 研 究 中 报 告 的 不 良 事 件 包 括 : 口 腔 念 珠 菌 病 阴 道 念 珠 菌 病 高 血 压 消 化 不 良 局 部 腹 痛, 瘙 痒 舌 褪 色 表 3 为 不 同 剂 量 利 奈 唑 胺 的 阳 性 药 物 对 照 临 床 研 究 中, 成 年 患 者 中 随 治 疗 出 现 的 发 生 率 大 于 1% 的 具 有 任 何 因 果 关 系 的 不 良 事 件 表 3 利 奈 唑 胺 阳 性 药 物 对 照 的 临 床 研 究 中, 成 年 患 者 中 治 疗 出 现 的 发 生 率 大 于 1% 的 不 良 反 应 非 复 杂 性 皮 肤 和 皮 肤 软 组 织 感 染 所 有 其 它 适 应 症 利 奈 唑 胺 400 mg 口 服 每 12 小 时 一 次 (n=548) 克 拉 霉 素 250 mg 口 服 每 12 小 时 一 次 (n=537) 利 奈 唑 胺 600 mg 每 12 小 时 一 次 (n=1498) 不 良 反 应 所 有 其 它 对 照 药 (n=1464) 头 痛 腹 泻 恶 心 呕 吐 头 晕 皮 疹 贫 血 味 觉 改 变 阴 道 念 珠 菌 病 口 腔 念 珠 菌 病 肝 功 能 检 查 异 常 真 菌 感 染 舌 褪 色 局 部 腹 痛 弥 漫 性 腹 痛 对 照 药 包 括 头 孢 泊 肟 酯 200mg 每 12 小 时 口 服 一 次 ; 头 孢 曲 松 1g 每 12 小 时 静 注 一 次 ; 双 氯 西 林 500mg 每 6 小 时 口 服 一 次 ; 苯 唑 西 林 2g, 每 6 小 时 静 注 一 次 ; 万 古 霉 素 1g, 每 12 小 时 静 注 一 次 在 治 疗 usssi 的 患 者 中,3.5% 的 使 用 利 奈 唑 胺 的 患 者 和 2.4% 的 使 用 对 照 药 物 的 患 者 因 与 药 物 相 关 的 不 良 事 件 而 停 止 治 疗 对 于 所 有 其 它 适 应 症,2.1% 的 使 用 利 奈 唑 胺 的 患 者 和 1.7% 的 使 用 对 照 药 物 的 患 者 因 与 药 物 相 关 的 不 良 事 件 而 停 止 治 疗 最 常 见 的 与 药 物 相 关 并 因 此 第 4 页, 共 29 页

5 而 停 止 治 疗 的 不 良 事 件 为 恶 心 头 痛 腹 泻 和 呕 吐 下 表 列 出 了 频 率 基 于 临 床 研 究 中 的 全 因 数 据 的 药 物 不 良 反 应 这 些 研 究 共 招 募 2000 名 成 年 患 者, 给 予 推 荐 剂 量 的 利 奈 唑 胺 长 达 28 天 报 道 最 多 的 为 腹 泻 (8.4%) 头 痛 (6.5%) 恶 心 (6.3%) 和 呕 吐 (4.0%) 导 致 治 疗 停 止 的 最 常 见 药 物 相 关 不 良 事 件 有 头 痛 腹 泻 恶 心 和 呕 吐 约 3% 的 患 者 因 出 现 药 物 相 关 不 良 事 件 而 停 止 治 疗 上 市 后 报 告 的 其 他 不 良 反 应 在 下 表 中 的 频 率 类 别 为 未 知, 因 为 无 法 根 据 现 有 数 据 估 计 实 际 的 频 率 使 用 利 奈 唑 胺 治 疗 期 间 观 察 到 并 报 告 了 以 下 不 良 反 应, 这 些 反 应 按 以 下 频 率 分 类 : 极 为 常 见 ( 1/10) 常 见 ( 1/100 至 <1/10) 少 见 ( 1/1000 至 <1/100) 罕 见 ( 1/10000 至 <1/1000) 非 常 罕 见 (<1/10000) 未 知 ( 无 法 根 据 现 有 数 据 估 计 ) 系 统 器 官 分 类 常 见 少 见 罕 见 ( 1/100 至 ( 1/1000 至 ( 1/10000 <1/10) <1/100) 至 <1/1000) 感 染 和 侵 染 念 珠 菌 病 阴 道 炎 抗 生 素 相 关 口 腔 念 珠 菌 结 肠 炎, 包 括 病 阴 道 念 伪 膜 性 结 肠 珠 菌 病 真 炎 菌 感 染 血 液 和 淋 巴 系 贫 血 白 细 胞 减 少 中 全 血 细 胞 减 统 异 常 性 粒 细 胞 减 少 少 血 小 板 减 少 嗜 酸 细 胞 增 多 免 疫 系 统 异 常 代 谢 和 营 养 异 低 钠 血 症 常 精 神 异 常 失 眠 神 经 系 统 异 常 头 痛 味 觉 倒 错 ( 口 腔 金 属 味 ) 头 晕 惊 厥 感 觉 减 退 触 觉 异 常 眼 部 异 常 视 力 模 糊 视 野 缺 损 变 化 耳 及 迷 路 异 常 耳 鸣 心 脏 异 常 心 律 失 常 ( 心 动 非 常 罕 见 ( <1/100 00) 未 知 ( 无 法 根 据 现 有 数 据 估 计 ) 骨 髓 抑 制 铁 粒 幼 细 胞 贫 血 过 敏 反 应 乳 酸 性 酸 中 毒 5- 羟 色 胺 综 合 征 周 围 神 经 病 变 视 神 经 病 变 视 神 经 炎 视 觉 丧 失 视 敏 度 改 变 色 觉 变 化 第 5 页, 共 29 页

6 系 统 器 官 分 类 常 见 少 见 罕 见 非 常 罕 见 未 知 ( 无 法 根 ( 1/100 至 ( 1/1000 至 ( 1/10000 ( <1/100 据 现 有 数 据 估 <1/10) <1/100) 至 <1/1000) 00) 计 ) 过 速 ) 血 管 异 常 高 血 压 短 暂 性 脑 缺 血 发 作 静 脉 炎 血 栓 性 静 脉 炎 胃 肠 道 异 常 腹 泻 恶 心 胰 腺 炎 胃 炎 牙 表 面 变 色 呕 吐 局 部 腹 胀 口 干 舌 腹 痛 或 全 腹 炎 稀 便 口 腔 痛 便 秘 炎 舌 褪 色 或 舌 消 化 不 良 疾 病 肝 胆 异 常 肝 功 能 检 测 总 胆 红 素 升 高 异 常 ;AST ALT 或 碱 性 磷 酸 酶 升 高 皮 肤 和 皮 下 组 瘙 痒 皮 疹 荨 麻 疹 皮 炎 表 现 为 织 异 常 发 汗 Stevens-Johnso n 综 合 征 和 中 毒 性 表 皮 坏 死 松 解 症 的 大 疱 病 血 管 性 水 肿 脱 发 肾 脏 和 泌 尿 系 血 尿 素 氮 升 肾 衰 竭 肌 酸 酐 统 异 常 高 升 高 多 尿 生 殖 系 统 及 乳 外 阴 阴 道 病 症 房 异 常 全 身 异 常 和 给 发 热 局 部 寒 战 疲 劳 注 药 部 位 反 应 疼 痛 射 部 位 疼 痛 口 渴 增 加 实 验 室 检 查 生 化 生 化 乳 酸 脱 氢 钠 或 钙 升 高 非 酶 肌 酸 激 空 腹 血 糖 降 低 酶 脂 肪 酶 氯 化 物 升 高 或 降 淀 粉 酶 或 非 低 空 腹 血 糖 升 高 总 蛋 白 白 蛋 白 钠 或 钙 减 少 钾 或 碳 酸 氢 盐 升 高 或 降 低 第 6 页, 共 29 页

7 系 统 器 官 分 类 常 见 ( 1/100 至 <1/10) 少 见 ( 1/1000 至 <1/100) 罕 见 ( 1/10000 至 <1/1000) 非 常 罕 见 ( <1/100 00) 未 知 ( 无 法 根 据 现 有 数 据 估 计 ) 血 液 学 中 性 粒 细 胞 或 嗜 酸 粒 细 胞 增 加 血 红 蛋 白 血 细 胞 比 容 或 红 细 胞 计 数 减 少 血 小 板 或 白 细 胞 计 数 下 降 或 升 高 血 液 学 网 织 红 细 胞 计 数 升 高 中 性 粒 细 胞 减 少 参 见 [ 注 意 事 项 ] 参 见 [ 禁 忌 ] 和 [ 注 意 事 项 ] 见 下 文 以 下 为 利 奈 唑 胺 的 罕 见 严 重 不 良 反 应 : 局 部 腹 痛 短 暂 性 脑 缺 血 发 作 和 高 血 压 在 给 予 利 奈 唑 胺 长 达 28 天 的 对 照 临 床 试 验 中,2% 的 患 者 报 告 了 贫 血 患 有 危 及 生 命 的 感 染 和 潜 在 合 并 疾 病 的 患 者 在 同 情 性 使 用 项 目 中 接 受 利 奈 唑 胺, 28 天 时 出 现 贫 血 的 患 者 百 分 比 为 2.5%(33/1326), 相 比 之 下 治 疗 >28 天 时 出 现 贫 血 的 患 者 百 分 比 为 12.3%(53/430) 就 报 告 药 物 相 关 严 重 贫 血 并 需 要 输 血 的 比 例 而 言, 在 治 疗 28 天 的 患 者 中 为 9%(3/33), 在 治 疗 >28 天 的 患 者 中 为 15%(8/53) 儿 童 患 者 基 于 500 名 左 右 儿 童 患 者 ( 从 出 生 至 17 岁 ) 的 临 床 研 究 的 安 全 性 数 据 未 表 明 利 奈 唑 胺 对 儿 童 患 者 的 安 全 特 性 不 同 于 成 人 患 者 在 215 例 出 生 至 11 岁 和 248 例 5 至 17 岁 ( 其 中 146 例 为 5 至 11 岁,102 例 为 12 至 17 岁 ) 的 儿 童 患 者 中 评 价 了 利 奈 唑 胺 的 安 全 性 患 者 入 选 至 两 个 III 期 阳 性 药 物 对 照 的 临 床 研 究 中, 最 长 用 药 28 天 研 究 中, 按 不 良 事 件 发 生 的 严 重 程 度, 利 奈 唑 胺 组 报 告 的 不 良 事 件 中 归 为 轻 至 中 度 的 分 别 为 83% 和 99% 对 革 兰 阳 性 菌 感 染 的 住 院 儿 童 患 者 进 行 的 研 究 中 ( 患 者 年 龄 为 刚 出 生 至 11 岁 ), 患 者 按 2: 1 随 机 地 分 入 两 组 ( 利 奈 唑 胺 比 万 古 霉 素 ), 利 奈 唑 胺 组 与 万 古 霉 素 组 的 死 亡 率 分 别 为 6.0%(13/215) 和 3.0%(3/101) 鉴 于 这 些 患 者 均 有 严 重 的 基 础 疾 病, 因 此 不 能 建 立 因 果 关 系 表 4 为 研 究 中, 利 奈 唑 胺 组 儿 童 患 者 发 生 率 至 少 为 2% 的 不 良 事 件 在 治 疗 usssi 的 儿 童 患 者 中,19.2% 的 使 用 利 奈 唑 胺 的 患 者 和 14.1% 的 使 用 对 照 药 物 的 患 者 至 少 出 现 一 起 与 药 物 相 关 的 不 良 事 件 对 于 所 有 其 它 适 应 症,18.8% 的 使 用 利 奈 唑 胺 的 患 者 和 34.3% 的 使 用 对 照 药 物 的 患 者 至 少 出 现 一 起 与 药 物 相 关 的 不 良 事 件 第 7 页, 共 29 页

8 表 4. 在 利 奈 唑 胺 阳 性 药 物 对 照 的 临 床 研 究 中, 儿 童 患 者 发 生 率 2% 的 不 良 事 件 不 良 事 件 非 复 杂 性 皮 肤 和 皮 肤 软 组 织 感 染 所 有 其 他 适 应 症 利 奈 唑 胺 头 孢 羟 氨 苄 利 奈 唑 胺 万 古 霉 素 (n=248) (n = 251) (n = 215) (n=101) 发 热 腹 泻 呕 吐 脓 毒 血 症 皮 疹 头 痛 贫 血 血 小 板 减 少 上 呼 吸 道 感 染 恶 心 呼 吸 困 难 注 射 或 导 管 留 置 部 位 反 应 创 伤 咽 炎 惊 厥 低 血 钾 肺 炎 血 小 板 增 多 咳 嗽 弥 漫 性 腹 痛 局 部 腹 痛 呼 吸 暂 停 胃 肠 道 出 血 全 身 性 水 肿 稀 便 局 部 疼 痛 皮 肤 病 变 至 11 岁 的 儿 童 患 者 : 利 奈 唑 胺 按 10mg/kg 每 12 小 时 口 服 一 次 或 头 孢 羟 氨 苄 按 15mg/kg 每 12 小 时 口 服 一 次 12 岁 或 更 大 的 儿 童 患 者 : 利 奈 唑 胺 按 600mg 每 12 小 时 口 服 一 次 或 头 孢 羟 氨 苄 按 500mg 每 12 小 时 口 服 一 次 刚 出 生 至 11 岁 的 儿 童 患 者 : 利 奈 唑 胺 按 10mg/kg 每 8 小 时 口 服 或 静 注 一 次 ; 万 古 霉 素 根 据 年 龄 和 肾 清 除 率 按 10-15mg/kg 每 6-24 小 时 静 注 一 次 表 5 为 III 期 阳 性 药 物 对 照 的 临 床 研 究 中, 任 一 治 疗 组 的 儿 童 患 者 中 随 治 疗 出 现 具 有 任 何 因 果 关 系 且 发 生 率 超 过 1%( 并 多 于 1 例 患 者 ) 的 不 良 事 件 第 8 页, 共 29 页

9 不 良 反 应 表 5. 阳 性 药 物 对 照 的 临 床 研 究 中, 任 一 治 疗 组 的 儿 童 患 者 中 随 治 疗 出 现 的 发 生 率 超 过 1%( 并 多 于 1 例 患 者 ) 的 不 良 反 应 非 复 杂 性 皮 肤 和 皮 肤 软 组 织 感 所 有 其 它 适 应 症 染 利 奈 唑 胺 头 孢 羟 氨 苄 利 奈 唑 胺 万 古 霉 素 (n=248) (n=251) (n=215) (n=101) 腹 泻 呕 吐 头 痛 贫 血 血 小 板 减 少 恶 心 弥 漫 性 腹 痛 局 部 腹 痛 稀 便 嗜 酸 细 胞 增 多 非 注 射 部 位 的 瘙 痒 症 眩 晕 至 11 岁 的 儿 童 患 者 : 利 奈 唑 胺 按 10 mg/kg 每 12 小 时 口 服 一 次 或 头 孢 羟 氨 苄 按 15 mg/kg 每 12 小 时 口 服 一 次 12 岁 或 更 大 的 儿 童 患 者 : 利 奈 唑 胺 按 600mg 每 12 小 时 口 服 一 次 或 头 孢 羟 氨 苄 按 500mg 每 12 小 时 口 服 一 次 刚 出 生 至 11 岁 的 儿 童 患 者 : 利 奈 唑 胺 按 10 mg/kg 每 8 小 时 口 服 或 静 注 一 次 ; 万 古 霉 素 根 据 年 龄 和 肾 清 除 率 按 mg/kg 每 6-24 小 时 静 注 一 次 在 治 疗 usssi 的 儿 童 患 者 中,1.6% 的 使 用 利 奈 唑 胺 的 患 者 和 2.4% 的 使 用 对 照 药 物 的 患 者 因 与 药 物 相 关 的 不 良 事 件 而 停 止 治 疗 对 于 所 有 其 它 适 应 症,0.9% 的 使 用 利 奈 唑 胺 的 患 者 和 6.1% 的 使 用 对 照 药 物 的 患 者 因 与 药 物 相 关 的 不 良 事 件 而 停 止 治 疗 实 验 室 检 查 的 改 变 当 剂 量 最 高 达 到 600mg 每 12 小 时 一 次 最 长 达 28 天 时, 利 奈 唑 胺 与 血 小 板 减 少 相 关 在 III 期 阳 性 药 物 对 照 的 临 床 研 究 中, 成 人 出 现 明 显 血 小 板 减 少 ( 定 义 为 低 于 正 常 值 或 基 础 值 的 75%) 的 患 者 百 分 比, 利 奈 唑 胺 组 为 2.4%( 发 生 率 的 范 围 为 %), 对 照 组 为 1.5% ( 发 生 率 的 范 围 为 0.4%-7.0%) 在 一 项 刚 出 生 至 11 岁 的 住 院 儿 童 患 者 的 研 究 中, 出 现 明 显 血 小 板 减 少 ( 定 义 为 低 于 正 常 值 或 基 础 值 75%) 的 患 者 百 分 比, 利 奈 唑 胺 组 为 12.9%, 万 古 霉 素 组 为 13.4% 在 另 一 项 5 岁 至 17 岁 的 门 诊 儿 童 患 者 的 研 究 中, 出 现 明 显 血 小 板 减 少 ( 定 义 为 低 于 正 常 值 或 基 础 值 75%) 的 患 者 百 分 比, 利 奈 唑 胺 组 为 0%, 头 孢 羟 氨 苄 组 为 0.4% 利 奈 唑 胺 相 关 的 血 小 板 减 少 表 现 为 与 疗 程 相 关 ( 通 常 疗 程 均 超 过 2 周 ) 大 多 数 患 者 的 血 小 板 计 数 在 随 访 阶 段 恢 复 至 正 常 / 基 础 水 平 在 III 期 临 床 研 究 中, 血 小 板 减 少 患 者 未 见 临 床 相 关 的 第 9 页, 共 29 页

10 不 良 事 件 出 血 事 件 仅 见 于 利 奈 唑 胺 同 情 性 应 用 项 目 中 的 血 小 板 减 少 患 者 ; 不 能 确 定 利 奈 唑 胺 在 这 些 不 良 事 件 中 的 作 用 ( 见 警 告 ) 其 它 实 验 室 检 查 结 果 的 变 化 显 示, 无 论 是 否 与 药 物 相 关, 利 奈 唑 胺 与 对 照 药 之 间 均 无 明 显 差 别 这 些 改 变 一 般 无 显 著 的 临 床 意 义, 未 导 致 停 药, 并 且 是 可 逆 的 成 年 和 儿 童 患 者 出 现 至 少 一 次 明 显 血 常 规 血 生 化 异 常 的 患 者 百 分 比 见 表 和 表 9 表 6. 在 利 奈 唑 胺 阳 性 药 物 对 照 的 临 床 研 究 中, 成 年 患 者 出 现 至 少 一 次 明 显 血 常 规 异 常 的 患 者 百 分 比 实 验 室 检 查 非 复 杂 性 皮 肤 和 皮 肤 软 组 织 感 染 其 它 适 应 症 利 奈 唑 胺 400mg 每 12 小 时 一 次 克 拉 霉 素 250mg 每 12 小 时 一 次 利 奈 唑 胺 600mg 每 12 小 时 一 次 所 有 其 它 对 照 药 血 红 蛋 白 (g/dl) 血 小 板 ( 10 3 /mm 3 ) 白 细 胞 ( 10 3 /mm 3 ) 中 性 粒 细 胞 ( 10 3 /mm 3 ) 对 基 础 值 正 常 者, 75%( 中 性 粒 细 胞 为 50%) 的 正 常 值 下 限 (LLN); 对 基 础 值 异 常 患 者, 75%( 中 性 粒 细 胞 为 50%) 的 正 常 值 下 限 及 75%( 中 性 粒 细 胞 为 50%) 的 基 础 值 对 照 药 包 括 头 孢 泊 肟 酯 200mg 每 12 小 时 口 服 一 次 ; 头 孢 曲 松 1g 每 12 小 时 静 脉 注 射 一 次 ; 双 氯 西 林 500mg 每 6 小 时 口 服 一 次 ; 苯 唑 西 林 2g 每 6 小 时 静 脉 注 射 一 次 ; 万 古 霉 素 1g 每 12 小 时 静 脉 注 射 一 次 表 7. 在 利 奈 唑 胺 阳 性 药 物 对 照 的 临 床 研 究 中, 成 年 患 者 出 现 至 少 一 次 明 显 血 生 化 实 验 室 检 查 异 常 的 患 者 百 分 比 实 验 室 检 查 非 复 杂 性 皮 肤 和 皮 肤 软 组 织 感 染 所 有 其 它 适 应 症 利 奈 唑 胺 400mg 每 12 小 时 一 次 克 拉 霉 素 250mg 每 12 小 时 一 次 利 奈 唑 胺 600mg 每 12 小 时 一 次 所 有 其 它 对 照 药 AST(U/L) ALT(U/L) LDH(U/L) 碱 性 磷 酸 酶 (U/L) 脂 肪 酶 (U/L) 淀 粉 酶 (U/L) 总 胆 红 素 (mg/dl) BUN(mg/dL) 肌 酐 (mg/dl) 对 基 础 值 正 常 者, 2 倍 正 常 上 限 (ULN) 对 基 础 值 异 常 者, 为 2 倍 正 常 值 上 限 及 2 倍 的 基 础 值 对 照 药 包 括 头 孢 泊 肟 酯 200mg 每 12 小 时 口 服 一 次 ; 头 孢 曲 松 1g 每 12 小 时 静 脉 注 射 一 次 ; 双 氯 西 林 500mg 每 6 小 时 口 服 一 次 ; 苯 唑 西 林 2g 每 6 小 时 静 脉 注 射 一 次 ; 万 古 霉 素 1g 每 12 小 时 静 脉 注 射 一 次 表 8. 在 利 奈 唑 胺 阳 性 药 物 对 照 的 临 床 研 究 中, 儿 童 患 者 出 现 至 少 一 次 明 显 血 常 规 异 常 的 患 者 百 分 数 实 验 室 检 查 非 复 杂 性 皮 肤 和 皮 肤 软 组 织 感 染 所 有 其 他 适 应 症 第 10 页, 共 29 页

11 利 奈 唑 胺 头 孢 羟 氨 苄 利 奈 唑 胺 万 古 霉 素 血 红 蛋 白 (g/dl) 血 小 板 ( 10 3 /mm 3 ) 白 细 胞 ( 10 3 /mm 3 ) 中 性 粒 细 胞 ( 10 3 /mm 3 ) 对 基 础 值 正 常 者, 75%( 中 性 粒 细 胞 为 50%) 的 正 常 值 下 限 (LLN) 对 基 础 值 异 常 患 者, 75%( 中 性 粒 细 胞 为 50%) 的 正 常 值 下 限 及 75%( 如 基 础 值 低 于 正 常 值, 中 性 粒 细 胞 为 50%, 血 红 蛋 白 <90%) 的 基 础 值 5-11 岁 的 儿 童 按 利 奈 唑 胺 10 mg/kg 每 12 小 时 口 服 一 次 ; 头 孢 羟 氨 苄 按 15 mg/kg 每 12 小 时 口 服 一 次 12 岁 或 以 上 的 儿 童 患 者 利 奈 唑 胺 每 12 小 时 口 服 600 mg 或 每 12 小 时 口 服 头 孢 羟 氨 苄 500 mg 刚 出 生 至 11 岁 的 儿 童 患 者 利 奈 唑 胺 按 10 mg/kg 每 8 小 时 静 注 / 口 服 一 次 ; 万 古 霉 素 按 年 龄 和 肾 清 除 率 每 6-24 小 时 以 mg/kg 静 注 一 次 表 9. 在 利 奈 唑 胺 阳 性 药 物 对 照 的 临 床 研 究 中, 儿 童 患 者 出 现 至 少 一 次 明 显 血 生 化 异 常 的 患 者 百 分 数 非 复 杂 性 皮 肤 和 皮 肤 软 组 织 感 染 所 有 其 他 适 应 症 实 验 室 检 查 利 奈 唑 胺 头 孢 羟 氨 苄 利 奈 唑 胺 万 古 霉 素 ALT (U/L) 脂 肪 酶 (U/L) 淀 粉 酶 (U/L) 总 胆 红 素 (mg/dl) 肌 酐 (mg/dl) 对 基 础 值 正 常 者, 2 倍 正 常 上 限 (ULN) 对 基 础 值 异 常 者, 为 2 倍 正 常 值 上 限 及 2 倍 ( 1.5 总 胆 红 素 ) 的 基 础 值 5-11 岁 的 儿 童 患 者 : 按 利 奈 唑 胺 10mg/kg 每 12 小 时 口 服 一 次 ; 头 孢 羟 氨 苄 按 15mg/kg 每 12 小 时 口 服 一 次 12 岁 或 以 上 的 儿 童 患 者 : 利 奈 唑 胺 每 12 小 时 口 服 600mg 或 每 12 小 时 口 服 头 孢 羟 氨 苄 500mg 刚 出 生 至 11 岁 的 儿 童 患 者 : 利 奈 唑 胺 按 10mg/kg 每 8 小 时 静 注 / 口 服 一 次 ; 万 古 霉 素 按 年 龄 和 肾 清 除 率 每 6-24 小 时 以 10-15mg/kg 静 注 一 次 上 市 后 的 经 验 利 奈 唑 胺 上 市 后 的 临 床 应 用 中, 有 骨 髓 抑 制 报 道 ( 包 括 贫 血 白 细 胞 减 少 全 血 细 胞 减 少 和 血 小 板 减 少 )( 参 见 警 告 ) 曾 有 周 围 神 经 病 和 视 神 经 病 变 有 时 进 展 至 视 觉 丧 失 的 报 道 应 用 利 奈 唑 胺 过 程 中, 有 乳 酸 性 酸 中 毒 的 报 道 ( 见 注 意 事 项, 一 般 注 意 事 项 ) 虽 然 上 述 报 道 主 要 出 现 在 应 用 利 奈 唑 胺 超 过 推 荐 的 最 长 应 用 时 间 (28 天 ) 的 患 者 中, 但 在 用 药 时 间 较 短 的 患 者 中 也 有 报 道 利 奈 唑 胺 合 用 5- 羟 色 胺 类 药 物, 包 括 抗 抑 郁 药 物 如 : 选 择 性 5- 羟 色 胺 再 摄 取 抑 制 剂 (SSRIs) 的 患 者 中, 有 5- 羟 色 胺 综 合 征 的 报 告 ( 见 注 意 事 项, 一 般 注 意 事 项 ) 在 利 奈 唑 胺 应 用 的 过 程 中 有 惊 厥 的 报 道 ( 见 注 意 事 项, 一 般 注 意 事 项 ) 过 敏 性 反 应 血 管 性 水 肿 描 述 为 Stevens Johnson 综 合 征 的 皮 肤 水 疱 也 有 报 道 曾 有 使 用 利 奈 唑 胺 后 出 现 牙 齿 和 舌 褪 色 的 报 道 在 已 知 结 果 的 病 例 中, 牙 齿 褪 色 可 以 通 过 专 业 牙 科 清 洁 ( 手 工 除 垢 ) 来 清 除 有 低 血 糖 包 括 症 状 发 作 的 报 道 ( 见 警 告 ) 这 些 不 良 事 件 可 能 由 于 其 严 重 性 报 告 的 频 度 与 利 奈 唑 胺 可 能 的 相 关 性, 或 同 时 伴 有 以 上 多 种 因 素 而 被 列 出 由 于 上 述 事 件 为 自 发 性 报 告, 无 法 知 晓 其 来 源 于 多 大 样 本 的 患 者 人 群, 故 不 能 对 其 发 生 率 进 行 估 计, 也 不 能 准 确 地 判 定 其 与 用 药 的 因 果 关 系 第 11 页, 共 29 页

12 禁 忌 本 品 禁 用 于 已 知 对 利 奈 唑 胺 或 本 品 其 他 成 分 过 敏 的 患 者 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂 正 在 使 用 任 何 能 抑 制 单 胺 氧 化 酶 A 或 B 的 药 物 ( 如 : 苯 乙 肼 异 卡 波 肼 ) 的 患 者, 或 两 周 内 曾 经 使 用 过 这 类 药 物 的 患 者 不 应 使 用 利 奈 唑 胺 引 起 血 压 升 高 的 潜 在 相 互 作 用 除 非 能 够 对 于 患 者 可 能 出 现 的 血 压 升 高 进 行 监 测, 否 则 利 奈 唑 胺 不 应 用 于 存 在 以 下 潜 在 临 床 状 况 或 同 时 使 用 以 下 类 型 药 物 的 患 者 : - 高 血 压 未 控 制 的 患 者 嗜 铬 细 胞 瘤 类 癌 甲 状 腺 机 能 亢 进 双 相 抑 郁 分 裂 情 感 性 精 神 障 碍 或 处 于 急 性 意 识 模 糊 状 态 的 患 者 - 使 用 以 下 任 何 药 物 的 患 者 :5- 羟 色 胺 再 摄 取 抑 制 剂 三 环 类 抗 抑 郁 药 5- 羟 色 胺 5-HT 1 受 体 激 动 剂 ( 曲 普 坦 类 ) 直 接 或 间 接 拟 交 感 神 经 药 物 (( 包 括 肾 上 腺 素 支 气 管 扩 张 药 伪 麻 黄 碱 和 去 甲 麻 黄 碱 ) 血 管 加 压 药 物 ( 如 : 肾 上 腺 素 去 甲 肾 上 腺 素 ), 多 巴 胺 类 药 物 ( 如 : 多 巴 胺 多 巴 酚 丁 胺 ) 哌 替 啶 或 丁 螺 环 酮 ( 见 注 意 事 项 药 物 相 互 作 用 ) 动 物 数 据 表 明, 利 奈 唑 胺 及 其 代 谢 产 物 可 进 入 乳 汁, 因 此 使 用 本 品 治 疗 之 前 和 期 间 应 停 止 哺 乳 ( 见 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 ) 与 5- 羟 色 胺 类 药 物 潜 在 的 相 互 作 用 除 非 密 切 观 察 患 者 5- 羟 色 胺 综 合 征 的 体 征 和 / 或 症 状, 否 则 利 奈 唑 胺 不 应 用 于 类 癌 综 合 征 的 患 者 和 / 或 使 用 任 何 以 下 药 物 的 患 者 :5- 羟 色 胺 再 摄 取 抑 制 剂, 三 环 类 抗 抑 郁 药,5- 羟 色 胺 5-HT1 受 体 激 动 剂 ( 曲 普 坦 类 药 物 ) 哌 替 啶 或 丁 螺 环 酮 ( 见 注 意 事 项 一 般 注 意 事 项 和 药 物 相 互 作 用 ) 注 意 事 项 为 减 少 耐 药 细 菌 的 产 生, 并 确 保 本 品 和 其 他 抗 菌 药 物 的 疗 效, 利 奈 唑 胺 应 该 仅 用 于 治 疗 或 预 防 已 经 证 实 或 者 高 度 怀 疑 由 细 菌 引 起 的 感 染 性 疾 病 警 告 在 应 用 利 奈 唑 胺 的 患 者 中 有 出 现 骨 髓 抑 制 的 报 道 ( 包 括 贫 血 白 细 胞 减 少 全 血 细 胞 减 少 和 血 小 板 减 少 ) 在 已 知 转 归 的 病 例 中, 停 用 利 奈 唑 胺 后 血 象 指 标 可 以 上 升 并 回 复 到 治 疗 前 的 水 平 出 现 这 些 影 响 的 风 险 似 乎 与 疗 程 有 关 使 用 利 奈 唑 胺 治 疗 的 老 年 患 者 出 现 血 恶 液 质 的 风 险 高 于 年 轻 患 者 血 小 板 减 少 在 严 重 肾 功 能 不 全 ( 无 论 是 否 正 在 接 受 透 析 ) 患 者 中 更 常 见 对 应 用 利 奈 唑 胺 的 患 者 应 每 周 进 行 全 血 细 胞 计 数 的 检 查, 尤 其 是 那 些 用 药 超 过 两 周, 或 用 药 前 已 有 贫 血 粒 细 胞 减 少 血 小 板 减 少 骨 髓 抑 制, 或 合 并 应 用 可 降 低 血 红 蛋 白 水 平 抑 制 白 细 胞 计 数 对 血 小 板 计 数 或 功 能 产 生 不 良 影 响 能 导 致 骨 髓 抑 制 的 其 他 药 物, 患 有 严 重 肾 功 能 不 全 的 患 者 ; 接 受 治 疗 天 以 上 的 患 者 或 患 慢 性 感 染 既 往 或 目 前 合 并 接 受 其 他 抗 生 素 治 疗 的 患 者 只 有 在 可 以 密 切 监 测 血 红 蛋 白 水 平 白 细 胞 计 数 和 血 小 板 计 数 的 情 况 下 这 些 患 者 才 能 使 用 利 奈 唑 胺 对 发 生 骨 髓 抑 制 或 骨 髓 抑 制 发 生 恶 化 的 患 者 应 考 虑 停 用 利 奈 唑 胺 治 疗 除 非 绝 对 有 必 要 继 续 治 疗, 在 此 情 况 下 应 更 频 繁 地 监 测 血 细 胞 计 数 并 采 取 适 当 的 处 理 策 略 此 外 建 议, 应 每 周 监 测 接 受 利 奈 唑 胺 的 患 者 的 全 血 细 胞 计 数 ( 包 括 血 红 蛋 白 水 平 血 小 板 白 细 胞 总 数 和 分 类 计 数 ), 不 论 其 基 线 血 细 胞 计 数 情 况 如 何 第 12 页, 共 29 页

13 在 同 情 性 使 用 研 究 中, 利 奈 唑 胺 疗 程 超 过 最 长 推 荐 的 28 天 时 会 增 加 严 重 贫 血 发 生 率 这 些 患 者 经 常 需 要 输 血 上 市 后 也 有 需 要 输 血 的 贫 血 病 例 报 告, 更 多 病 例 出 现 在 接 受 利 奈 唑 胺 治 疗 超 过 28 天 的 患 者 中 上 市 后 曾 报 告 过 铁 粒 幼 细 胞 贫 血 病 例 在 已 知 其 发 病 时 间 的 患 者 中, 大 多 数 患 者 的 利 奈 唑 胺 疗 程 超 过 28 天 大 多 数 患 者 在 停 用 利 奈 唑 胺 后, 无 论 是 否 接 受 贫 血 治 疗, 都 可 以 完 全 或 部 分 康 复 在 成 年 和 未 成 年 的 狗 和 大 鼠 中, 曾 观 察 到 骨 髓 抑 制 脾 脏 和 肝 脏 的 髓 外 血 细 胞 生 成 减 少 胸 腺 淋 巴 结 和 脾 脏 的 淋 巴 细 胞 减 少 的 现 象 ( 见 药 理 毒 理 ) 在 一 项 导 管 相 关 血 流 感 染 包 括 插 管 部 位 感 染 的 研 究 中 发 现 死 亡 率 的 不 均 衡 一 项 利 奈 唑 胺 对 比 万 古 霉 素 / 双 氯 西 林 / 苯 唑 西 林 治 疗 血 管 内 导 管 相 关 感 染 的 重 症 患 者 的 开 放 性 研 究 中, 发 现 两 组 死 亡 率 的 不 均 衡 [ 利 奈 唑 胺 组 死 亡 率 为 78/363 (21.5%), 对 照 组 为 58/363 (16.0%); 比 值 比 为 1.426, 95% 可 信 区 间 为 0.970, 2.098] 其 因 果 关 系 尚 未 确 定, 病 死 率 的 不 均 衡 主 要 发 生 于 革 兰 阴 性 菌 感 染 革 兰 阴 性 菌 和 革 兰 阳 性 菌 混 合 感 染 或 基 线 未 分 离 到 病 原 菌 的 利 奈 唑 胺 组 患 者, 在 单 纯 革 兰 阳 性 菌 感 染 的 患 者 中 未 发 现 死 亡 率 的 不 均 衡 影 响 死 亡 率 的 主 要 因 素 为 基 线 时 的 革 兰 阳 性 菌 感 染 情 况 单 纯 革 兰 阳 性 菌 感 染 的 患 者 死 亡 率 相 似 ( 比 值 比 为 0.96;95% 置 信 区 间 : ), 但 基 线 时 合 并 其 他 病 原 体 或 无 病 原 体 感 染 时 利 奈 唑 胺 治 疗 组 的 死 亡 率 明 显 更 高 (p=0.0162)( 比 值 比 为 2.48;95% 置 信 区 间 : ) 治 疗 期 间 以 及 停 用 研 究 药 物 后 7 天 内 死 亡 率 最 异 常 利 奈 唑 胺 治 疗 组 较 多 患 者 在 研 究 期 间 感 染 革 兰 阴 性 菌 病 原 体, 并 死 于 革 兰 阴 性 菌 病 原 体 引 起 的 感 染 和 多 种 微 生 物 感 染 因 此, 治 疗 复 杂 性 皮 肤 和 软 组 织 感 染 时, 只 有 在 无 替 代 治 疗 方 案 可 用 时, 利 奈 唑 胺 才 可 应 用 于 已 知 或 疑 似 合 并 感 染 革 兰 阴 性 菌 的 患 者 在 这 些 情 况 下, 必 须 同 时 开 始 抗 革 兰 阴 性 菌 治 疗 利 奈 唑 胺 未 被 批 准 且 不 应 用 于 治 疗 导 管 相 关 血 流 感 染 或 插 管 部 位 感 染 的 患 者 利 奈 唑 胺 对 革 兰 阴 性 病 原 体 没 有 临 床 疗 效, 不 适 用 于 治 疗 革 兰 阴 性 菌 感 染 如 确 诊 或 疑 诊 合 并 革 兰 阴 性 菌 病 原 体 感 染, 立 即 开 始 针 对 性 的 抗 革 兰 阴 性 菌 治 疗 十 分 重 要 ( 见 适 应 症 和 用 法 用 量 ) 抗 生 素 相 关 腹 泻 和 结 肠 炎 使 用 几 乎 所 有 抗 菌 药 物 ( 包 括 利 奈 唑 胺 ) 时 都 曾 有 伪 膜 性 结 肠 炎 报 告 因 此, 如 果 在 接 受 任 何 抗 菌 药 物 后 患 者 出 现 腹 泻, 则 应 考 虑 伪 膜 性 结 肠 炎 诊 断 如 果 疑 诊 或 确 诊 患 有 抗 生 素 相 关 结 肠 炎, 可 能 需 要 停 用 利 奈 唑 胺 应 采 取 适 当 的 处 理 措 施 几 乎 所 有 抗 菌 药 物 ( 也 包 括 斯 沃 ) 使 用 中 都 曾 有 抗 生 素 相 关 腹 泻 和 结 肠 炎 ( 包 括 伪 膜 性 结 肠 炎 和 难 辨 梭 菌 相 关 腹 泻 (CDAD)) 的 报 道, 严 重 程 度 可 从 轻 度 腹 泻 到 致 命 性 结 肠 炎 抗 菌 药 物 治 疗 可 改 变 肠 道 正 常 菌 群, 导 致 难 辨 梭 菌 的 过 度 生 长 难 辨 梭 菌 产 生 A 毒 素 和 B 毒 素, 与 CDAD 的 发 生 有 关 难 辨 梭 菌 的 高 量 产 毒 株 可 导 致 发 病 率 和 死 亡 率 升 高, 这 类 感 染 用 抗 生 素 治 疗 困 难, 有 可 能 需 要 结 肠 切 除 使 用 抗 生 素 治 疗 的 患 者 如 果 出 现 腹 泻 则 必 须 要 考 虑 CDAD 的 可 能 据 报 道, 有 时 CDAD 甚 至 有 可 能 在 使 用 抗 菌 药 物 后 2 月 后 才 出 现, 故 需 要 详 细 了 解 病 史 因 此, 如 果 患 者 在 利 奈 唑 胺 治 疗 期 间 或 之 后 出 现 严 重 腹 泻, 则 应 考 虑 该 诊 断 如 果 疑 诊 或 确 诊 抗 生 素 相 关 腹 泻 或 CDAD, 可 能 需 要 停 用 对 难 辨 梭 菌 没 有 直 接 活 性 的 正 在 进 行 的 抗 菌 药 物 治 疗 ( 包 括 利 奈 唑 胺 ) 并 立 即 采 取 适 当 的 治 疗 措 施 根 据 临 床 指 征, 可 适 当 补 液 维 持 电 解 质 平 衡 和 补 充 蛋 白 质, 给 予 针 对 难 辨 梭 菌 的 抗 生 素 治 疗, 并 进 行 外 科 手 术 评 估 在 此 情 况 下 应 禁 用 抑 制 肠 蠕 动 的 药 物 低 血 糖 第 13 页, 共 29 页

14 在 利 奈 唑 胺 上 市 后 的 应 用 中, 使 用 利 奈 唑 胺 ( 可 逆 的, 非 选 择 性 的 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂 ) 同 时 接 受 胰 岛 素 治 疗 或 口 服 降 糖 药 物 的 糖 尿 病 患 者 有 症 状 性 低 血 糖 的 报 道 一 些 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂 与 接 受 胰 岛 素 或 降 糖 药 物 的 糖 尿 病 患 者 的 低 血 糖 发 作 有 联 系 虽 然 使 用 利 奈 唑 胺 与 低 血 糖 的 因 果 关 系 并 未 建 立, 但 是 应 警 告 糖 尿 病 患 者 使 用 利 奈 唑 胺 时 可 能 发 生 的 低 血 糖 反 应 如 果 低 血 糖 发 生, 应 降 低 胰 岛 素 或 口 服 降 糖 药 的 剂 量, 或 停 止 口 服 降 糖 药 胰 岛 素 或 利 奈 唑 胺 的 治 疗 一 般 注 意 事 项 乳 酸 性 酸 中 毒 应 用 利 奈 唑 胺 过 程 中, 有 乳 酸 性 酸 中 毒 的 报 道 在 报 道 的 病 例 中, 病 人 反 复 出 现 恶 心 和 呕 吐 患 者 在 接 受 利 奈 唑 胺 时, 如 发 生 反 复 恶 心 或 呕 吐 腹 痛 有 原 因 不 明 的 酸 中 毒 低 碳 酸 血 症 或 换 气 过 度, 需 要 立 即 进 行 临 床 检 查 如 果 出 现 乳 酸 性 酸 中 毒, 应 针 对 潜 在 风 险 权 衡 继 续 使 用 利 奈 唑 胺 的 益 处 线 粒 体 功 能 障 碍 利 奈 唑 胺 可 抑 制 线 粒 体 蛋 白 合 成 该 抑 制 作 用 可 能 导 致 不 良 事 件, 如 乳 酸 性 酸 中 毒 贫 血 和 神 经 病 变 ( 视 神 经 病 变 和 周 围 神 经 病 变 ); 这 些 事 件 在 使 用 药 物 超 过 28 天 的 情 况 下 较 常 见 5- 羟 色 胺 综 合 征 利 奈 唑 胺 合 用 5- 羟 色 胺 类 药 物, 包 括 抗 抑 郁 药, 如 : 选 择 性 5- 羟 色 胺 再 摄 取 抑 制 剂 (SSRIs), 患 者 中 有 关 于 5- 羟 色 胺 综 合 征 的 自 发 性 报 告 ( 见 注 意 事 项 中 的 药 物 相 互 作 用 ) 因 此, 利 奈 唑 胺 禁 止 与 5- 羟 色 胺 类 药 物 合 用 ( 参 见 禁 忌 ) 除 非 临 床 上 合 适 并 且 密 切 监 测 患 者 是 否 出 现 5- 羟 色 胺 综 合 征 或 恶 性 综 合 征 样 (NMS-like) 反 应 的 相 关 体 征 和 / 或 症 状, 否 则 利 奈 唑 胺 不 可 用 于 类 癌 综 合 征 和 / 或 应 用 以 下 药 物 的 患 者 :5- 羟 色 胺 再 摄 取 抑 制 剂 三 环 抗 抑 郁 药 5- 羟 色 胺 5-HT1 受 体 激 动 剂 ( 曲 普 坦 类 ) 哌 替 啶 安 非 他 酮 或 丁 螺 环 酮 当 临 床 上 利 奈 唑 胺 需 与 5- 羟 色 胺 类 药 物 合 用 时, 应 密 切 观 察 患 者 是 否 出 现 5- 羟 色 胺 综 合 征 的 症 状 和 体 征, 如 认 知 障 碍 高 热 反 射 亢 进 和 共 济 失 调 如 果 出 现 了 上 述 体 征 或 症 状, 医 生 应 考 虑 停 用 其 中 1 种 药 物 或 2 种 药 物 均 停 用 在 某 些 情 况 下, 已 接 受 5- 羟 色 胺 类 抗 抑 郁 药 或 丁 螺 环 酮 的 患 者 可 能 需 要 使 用 利 奈 唑 胺 紧 急 治 疗 如 果 没 有 利 奈 唑 胺 替 代 药 物 可 用 且 应 用 利 奈 唑 胺 的 潜 在 益 处 大 于 5- 羟 色 胺 综 合 征 或 NMS-like 反 应 的 风 险, 应 立 即 停 用 5- 羟 色 胺 类 抗 抑 郁 药 并 使 用 利 奈 唑 胺 患 者 应 接 受 两 周 ( 如 使 用 氟 西 汀 则 为 五 周 ) 监 测 或 直 到 最 后 一 剂 利 奈 唑 胺 24 小 时 后, 以 较 早 者 为 准 5- 羟 色 胺 综 合 征 或 NMS-like 反 应 的 症 状 包 括 高 热 强 直 肌 阵 挛 自 主 神 经 功 能 紊 乱 和 精 神 状 态 改 变 ( 包 括 极 度 激 越 并 发 展 为 谵 妄 和 昏 迷 ) 应 当 对 患 者 的 抗 抑 郁 药 停 药 症 状 进 行 监 测 如 果 出 现 了 上 述 体 征 或 症 状, 医 生 应 考 虑 停 用 其 中 一 种 药 物 或 两 种 药 物 均 停 用 ; 如 果 停 用 5- 羟 色 胺 类 药 物, 可 出 现 停 药 症 状 ( 其 相 关 的 停 药 症 状 见 该 药 物 的 说 明 书 ) 周 围 神 经 病 和 视 神 经 病 变 在 利 奈 唑 胺 治 疗 的 患 者 中 有 周 围 神 经 病 视 神 经 病 变 和 视 神 经 炎 的 报 道, 主 要 为 治 疗 时 间 超 过 了 28 天 的 最 长 推 荐 疗 程 的 患 者 在 视 神 经 病 变 进 展 至 视 觉 丧 失 的 病 例 中, 患 者 治 疗 时 间 超 过 了 最 长 的 推 荐 疗 程 在 利 奈 唑 胺 治 疗 小 于 28 天 的 患 者 中, 有 视 力 模 糊 的 报 道 如 患 者 出 现 视 力 损 害 的 症 状, 如 : 视 敏 度 改 变 色 觉 改 变 视 力 模 糊 或 视 野 缺 损, 应 及 时 进 行 眼 科 检 查 对 于 所 有 长 期 ( 大 于 等 于 3 个 月 ) 应 用 利 奈 唑 胺 的 患 者 及 报 告 有 新 的 视 觉 症 状 的 患 者, 不 论 其 接 受 利 奈 唑 胺 治 疗 时 间 的 长 短, 均 应 当 进 行 视 觉 功 能 监 测 如 发 生 周 围 神 经 病 和 视 神 经 病 变, 应 进 行 用 药 利 益 与 潜 在 风 险 的 评 价, 以 判 断 是 否 继 续 用 药 第 14 页, 共 29 页

15 目 前 正 在 使 用 或 最 近 使 用 过 抗 分 支 杆 菌 药 物 治 疗 肺 结 核 的 患 者, 如 果 同 时 使 用 利 奈 唑 胺 出 现 神 经 病 变 的 风 险 可 能 会 增 加 惊 厥 在 利 奈 唑 胺 治 疗 过 程 中 有 惊 厥 的 报 道 其 中 一 些 病 例 原 有 癫 痫 发 作 病 史 或 有 癫 痫 发 作 的 危 险 因 素 如 果 患 者 有 癫 痫 发 作 病 史, 应 告 知 医 生 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂 利 奈 唑 胺 为 可 逆 性 非 选 择 性 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂 (MAOI); 但 是, 在 抗 菌 治 疗 剂 量 下, 其 不 会 产 生 抗 抑 郁 作 用 从 药 物 相 互 作 用 研 究 中 和 具 有 潜 在 疾 病 和 / 或 正 在 合 用 可 能 有 MAO 抑 制 作 用 的 药 物 的 患 者 身 上 获 得 的 利 奈 唑 胺 安 全 性 数 据 非 常 有 限 因 此, 在 这 些 情 况 下 不 建 议 使 用 利 奈 唑 胺, 除 非 可 以 密 切 观 察 和 监 测 患 者 二 重 感 染 尚 未 在 临 床 试 验 中 评 估 利 奈 唑 胺 治 疗 对 正 常 菌 群 的 影 响 抗 生 素 的 应 用 可 能 促 使 非 敏 感 菌 株 的 过 度 生 长 例 如, 在 临 床 试 验 期 间, 接 受 推 荐 剂 量 利 奈 唑 胺 的 患 者 中, 大 约 3% 的 患 者 出 现 了 药 物 相 关 念 珠 菌 病 在 治 疗 中 如 出 现 二 重 感 染, 应 采 取 适 当 的 措 施 特 殊 人 群 严 重 肾 功 能 不 全 患 者, 仅 在 预 期 益 处 超 过 理 论 风 险 时 才 可 使 用 本 品, 且 在 应 用 中 需 要 对 患 者 进 行 密 切 监 测 建 议 严 重 肝 功 能 不 全 患 者 仅 在 认 为 益 处 超 过 理 论 风 险 时 使 用 利 奈 唑 胺 尚 未 对 利 奈 唑 胺 用 于 未 控 制 的 高 血 压 嗜 铬 细 胞 瘤 类 癌 综 合 症 和 未 经 治 疗 的 甲 状 腺 机 能 亢 进 的 患 者 进 行 研 究 临 床 试 验 在 对 照 临 床 研 究 中, 对 于 应 用 利 奈 唑 胺 制 剂 超 过 28 天 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 未 进 行 评 价 耐 药 菌 产 生 在 没 有 确 诊 或 高 度 怀 疑 细 菌 感 染 的 证 据 或 没 有 预 防 指 征 时, 处 方 利 奈 唑 胺 可 能 不 会 给 患 者 带 来 益 处, 且 有 增 加 耐 药 细 菌 产 生 的 风 险 进 食 富 含 酪 胺 食 物 时 使 用 应 告 知 患 者 避 免 进 食 大 量 富 含 酪 胺 的 食 物 患 者 用 药 信 息 应 告 知 如 下 信 息 : 利 奈 唑 胺 在 餐 后 或 餐 前 服 用 均 可 ; 如 果 患 者 患 有 高 血 压 病 史, 应 告 知 医 生 ; 当 应 用 利 奈 唑 胺 时, 应 避 免 食 用 大 量 高 酪 胺 含 量 的 食 物 及 饮 料 每 餐 摄 入 的 酪 胺 量 应 低 于 100mg 酪 胺 含 量 高 的 食 物 包 括 那 些 通 过 储 存 发 酵 盐 渍 和 烟 熏 来 矫 味 而 引 起 蛋 白 质 变 性 的 食 物, 例 如 陈 年 乳 酪 ( 每 盎 司 含 0-15mg 酪 胺 ); 发 酵 过 或 风 干 的 肉 类 ( 每 盎 司 含 0.1-8mg 酪 胺 ); 泡 菜 ( 每 8 盎 司 含 8 mg 酪 胺 ); 酱 油 ( 每 一 茶 匙 含 5mg 酪 胺 ); 生 啤 ( 每 12 盎 司 含 4mg 酪 胺 ); 红 酒 ( 每 8 盎 司 含 0-6mg 酪 胺 ) 如 果 长 时 间 贮 存 或 不 适 当 的 冷 藏, 任 何 一 种 富 含 蛋 白 质 的 食 物 其 酪 胺 含 量 均 会 增 加 如 果 患 者 正 在 服 用 含 盐 酸 伪 麻 黄 碱 或 盐 酸 苯 丙 醇 胺 的 药 物, 如 抗 感 冒 药 物 和 缓 解 充 血 的 药 物, 应 告 知 医 生 如 果 正 在 应 用 5- 羟 色 胺 再 摄 取 抑 制 剂 或 其 他 抗 抑 郁 剂 时, 应 告 知 医 生 苯 酮 尿 : 每 5ml 规 格 为 100mg/5ml 的 利 奈 唑 胺 口 服 混 悬 剂 中 含 有 20mg 苯 丙 氨 酸 其 他 第 15 页, 共 29 页

16 利 奈 唑 胺 制 剂 不 含 苯 丙 氨 酸 如 患 此 症, 请 与 你 的 医 生 或 药 剂 师 联 络 出 现 视 觉 的 改 变 时, 应 当 通 知 医 生 如 果 患 者 有 癫 痫 发 作 病 史 应 当 告 知 医 生 腹 泻 是 抗 生 素 导 致 的 常 见 问 题, 通 常 随 着 抗 生 素 停 用 而 停 止 有 时 在 抗 生 素 治 疗 开 始 后, 患 者 可 能 发 生 水 样 便 或 血 便 ( 伴 或 不 伴 胃 痉 挛 和 发 热 ), 甚 至 有 可 能 在 停 用 抗 生 素 后 2 月 或 超 过 2 月 后 发 生 如 发 生 上 述 情 况, 患 者 应 尽 快 与 医 生 联 系 应 告 知 患 者 抗 菌 药 物 包 括 利 奈 唑 胺 应 仅 用 于 治 疗 细 菌 感 染, 而 不 应 当 用 于 治 疗 病 毒 感 染 ( 如 : 感 冒 ) 当 利 奈 唑 胺 用 于 细 菌 感 染 时, 应 告 知 患 者 在 治 疗 的 早 期, 虽 然 患 者 通 常 会 感 觉 好 转, 仍 应 当 按 照 医 嘱 准 确 服 药 用 药 的 疏 漏 或 没 有 完 成 整 个 治 疗 过 程, 可 能 会 (1) 降 低 当 时 的 治 疗 效 果 且 (2) 增 加 细 菌 耐 药 的 发 生, 以 及 将 来 可 能 不 能 应 用 利 奈 唑 胺 或 其 他 抗 菌 药 物 治 疗 药 物 相 互 作 用 ( 见 药 理 毒 理 药 物 相 互 作 用 ) 单 胺 氧 化 酶 抑 制 作 用 : 利 奈 唑 胺 为 一 可 逆 的 非 选 择 性 的 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂 所 以, 利 奈 唑 胺 与 类 肾 上 腺 素 能 和 5- 羟 色 胺 类 药 物 有 潜 在 的 相 互 作 用 肾 上 腺 素 能 类 药 物 : 有 些 患 者 接 受 利 奈 唑 胺 可 能 使 非 直 接 作 用 的 拟 交 感 神 经 药 物 血 管 加 压 药 或 多 巴 胺 类 药 物 的 加 压 作 用 可 逆 性 地 增 加 已 对 其 与 常 用 的 药 物 如 苯 丙 醇 胺 和 伪 麻 黄 碱 的 作 用 进 行 了 研 究 肾 上 腺 素 能 类 药 物, 如 多 巴 胺 或 肾 上 腺 素 的 起 始 剂 量 应 减 小, 并 逐 步 调 整 至 可 起 理 想 药 效 的 水 平 5- 羟 色 胺 类 药 物 : 在 I 期 II 期 和 III 期 的 临 床 研 究 中, 未 见 利 奈 唑 胺 与 5- 羟 色 胺 类 药 物 合 用 引 起 5- 羟 色 胺 综 合 征 的 报 道 利 奈 唑 胺 合 用 5- 羟 色 胺 类 药 物, 包 括 抗 抑 郁 药, 如 : 选 择 性 5- 羟 色 胺 再 摄 取 抑 制 剂 (SSRIs), 有 5- 羟 色 胺 综 合 征 的 自 发 性 报 告 接 受 利 奈 唑 胺 治 疗 的 患 者 如 同 时 服 用 5- 羟 色 胺 类 药 物 应 当 按 照 一 般 注 意 事 项 中 的 要 求 进 行 严 密 监 测 强 CYP450 诱 导 剂 : 在 一 项 健 康 志 愿 者 中 的 研 究, 利 福 平 和 口 服 利 奈 唑 胺 合 用 导 致 利 奈 唑 胺 的 Cmax 降 低 21%,AUC 0-12 降 低 32% 这 一 相 互 作 用 的 临 床 意 义 不 明 其 它 肝 酶 强 诱 导 剂 ( 如 卡 马 西 平 苯 妥 英 苯 巴 比 妥 ), 可 能 引 起 相 似 或 稍 轻 的 变 化 ( 见 药 理 毒 理 药 物 相 互 作 用 ) 药 物 与 实 验 室 检 查 的 相 互 影 响 没 有 关 于 本 品 可 干 扰 实 验 室 检 查 的 报 道 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 利 奈 唑 胺 及 其 代 谢 产 物 可 分 泌 至 哺 乳 期 大 鼠 的 乳 汁 中 乳 汁 中 的 药 物 浓 度 与 母 体 的 血 浆 药 物 浓 度 相 似 利 奈 唑 胺 是 否 分 泌 至 人 类 的 乳 汁 中 尚 不 明 确 由 于 许 多 药 物 都 能 随 人 类 的 乳 汁 分 泌, 因 此 利 奈 唑 胺 应 慎 用 于 哺 乳 期 妇 女 尚 未 在 妊 娠 妇 女 中 进 行 充 分 的 严 格 对 照 的 临 床 研 究 只 有 潜 在 的 益 处 超 过 对 胎 儿 的 潜 在 风 险 时, 才 建 议 妊 娠 妇 女 应 用 儿 童 用 药 利 奈 唑 胺 用 于 治 疗 儿 童 患 者 下 列 感 染 时 的 安 全 性 和 有 效 性 已 得 到 以 下 研 究 的 证 实, 包 括 在 成 年 人 中 进 行 的 充 分 的 严 格 对 照 的 临 床 研 究 儿 童 患 者 的 药 代 动 力 学 研 究 资 料 以 及 在 0-11 第 16 页, 共 29 页

17 岁 革 兰 阳 性 菌 感 染 的 儿 童 中 进 行 的 阳 性 药 物 对 照 的 临 床 研 究 ( 见 适 应 症 用 法 用 量 和 临 床 研 究 ): 院 内 获 得 性 肺 炎 复 杂 性 皮 肤 和 皮 肤 软 组 织 感 染 社 区 获 得 性 肺 炎 ( 另 有 一 个 由 8 个 月 至 12 岁 患 者 参 加 的 非 对 照 研 究 的 证 据 支 持 ) 万 古 霉 素 耐 药 的 屎 肠 球 菌 感 染 一 个 在 5 至 17 岁 儿 童 患 者 中 进 行 的 阳 性 对 照 研 究 证 实 了 利 奈 唑 胺 对 下 列 感 染 的 安 全 性 和 有 效 性 ( 见 临 床 研 究 ) 由 对 甲 氧 西 林 敏 感 的 金 黄 色 葡 萄 球 菌 和 化 脓 性 链 球 菌 引 起 的 非 复 杂 性 皮 肤 和 皮 肤 软 组 织 感 染 在 经 脑 室 腹 膜 分 流 术 的 儿 童 患 者 中 得 到 的 药 代 动 力 学 资 料 显 示, 给 予 单 剂 或 多 剂 利 奈 唑 胺 后, 脑 脊 液 (CSF) 中 的 药 物 浓 度 差 异 较 大, 并 未 总 能 达 到 或 维 持 脑 脊 液 的 治 疗 浓 度 因 此, 不 推 荐 利 奈 唑 胺 经 验 性 用 于 儿 童 患 者 的 中 枢 神 经 系 统 感 染 已 在 刚 出 生 至 17 岁 的 儿 童 患 者 中 对 利 奈 唑 胺 的 药 代 动 力 学 进 行 了 评 价 一 般 而 言, 基 于 体 重 的 利 奈 唑 胺 清 除 率 会 随 着 儿 童 患 者 年 龄 的 增 长 而 逐 渐 降 低 然 而, 对 于 出 生 后 不 到 7 天 的 早 产 儿 (<34 孕 周 ), 其 利 奈 唑 胺 清 除 率 通 常 比 出 生 7 天 以 内 的 足 月 儿 低 因 此, 出 生 7 天 以 内 的 早 产 儿 需 采 用 替 代 利 奈 唑 胺 剂 量 方 案, 即 10 mg/kg 每 12 小 时 给 药 一 次 ( 见 药 代 动 力 学 - 特 殊 人 群 儿 童 和 用 法 用 量 ) 在 有 限 的 临 床 经 验 中,6 例 儿 童 患 者 中 的 5 例 (83%), 利 奈 唑 胺 对 其 所 感 染 的 革 兰 阳 性 病 原 体 的 最 低 抑 菌 浓 度 (MIC) 为 4mcg/ml, 经 利 奈 唑 胺 治 疗 后 临 床 痊 愈 然 而, 与 成 人 相 比, 儿 童 患 者 的 利 奈 唑 胺 的 清 除 率 和 全 身 药 物 暴 露 量 (AUC) 变 化 范 围 更 宽 当 儿 童 患 者 的 临 床 疗 效 未 达 到 最 佳 时, 尤 其 是 对 于 利 奈 唑 胺 最 低 抑 菌 浓 度 为 4mcg/ml 的 病 原 体, 在 做 疗 效 评 估 时 应 考 虑 其 较 低 的 全 身 暴 露 药 量 感 染 部 位 及 其 严 重 程 度 以 及 其 基 础 疾 病 ( 见 药 代 动 力 学 - 特 殊 人 群 儿 童 和 用 法 用 量 ) 老 年 用 药 在 III 期 对 照 研 究 中,2046 例 患 者 接 受 了 利 奈 唑 胺 治 疗, 其 中 589(29%) 例 为 65 岁 或 65 岁 以 上 的 患 者 ;253 例 (12%) 患 者 年 龄 大 于 等 于 75 岁 未 见 利 奈 唑 胺 在 这 些 患 者 与 年 轻 患 者 之 间 有 安 全 性 和 有 效 性 的 差 异 药 物 相 互 作 用 通 过 细 胞 色 素 酶 P450 代 谢 的 药 物 在 大 鼠 中, 利 奈 唑 胺 不 是 细 胞 色 素 酶 P450(CYP450) 的 诱 导 剂 另 外, 利 奈 唑 胺 不 抑 制 有 临 床 意 义 的 人 类 细 胞 色 素 同 工 酶 ( 如 1A2 2C9 2C19 2D6 2E1 和 3A4) 的 活 性 所 以, 预 计 利 奈 唑 胺 不 会 影 响 经 这 些 主 要 细 胞 色 素 同 工 酶 代 谢 的 药 物 的 药 代 动 力 学 与 利 奈 唑 胺 联 合 用 药, 不 会 显 著 改 变 主 要 由 CYP2C9 进 行 代 谢 的 (S)- 华 法 林 的 药 代 动 力 学 性 质 华 法 林 苯 妥 因 等 药 物, 作 为 CYP2C9 的 底 物, 可 与 利 奈 唑 胺 合 用 而 无 须 改 变 给 药 方 案 抗 生 素 氨 曲 南 : 当 二 者 合 用 时, 利 奈 唑 胺 与 氨 曲 南 的 药 代 动 力 学 特 性 均 未 发 生 改 变 庆 大 霉 素 : 当 二 者 合 用 时, 利 奈 唑 胺 与 庆 大 霉 素 的 药 代 动 力 学 特 性 均 未 发 生 改 变 抗 氧 化 剂 对 健 康 志 愿 者 进 行 了 利 奈 唑 胺 与 抗 氧 化 剂 维 生 素 C 和 维 生 素 E 的 潜 在 药 物 相 互 作 用 的 研 究 受 试 者 在 第 1 天 口 服 600 mg 利 奈 唑 胺, 并 在 第 8 天 再 次 服 用 600 mg 第 2-9 天, 给 予 受 第 17 页, 共 29 页

18 试 者 维 生 素 C(1000 mg/ 天 ) 或 维 生 素 E(800 IU/ 天 ) 与 维 生 素 C 合 用 时, 利 奈 唑 胺 的 AUC 0- 增 加 2.3%, 而 与 维 生 素 E 合 用 时 增 加 10.9% 与 维 生 素 C 或 维 生 素 E 合 用 时 无 需 调 整 剂 量 强 CYP 3A4 诱 导 剂 利 福 平 : 在 一 项 对 16 名 健 康 成 人 男 性 志 愿 者 进 行 的 研 究 中, 评 价 了 利 福 平 对 利 奈 唑 胺 的 药 代 动 力 学 影 响 研 究 中 志 愿 者 口 服 利 奈 唑 胺 600mg 每 日 2 次 共 5 剂, 伴 或 不 伴 利 福 平 600mg 每 日 1 次 共 8 天 利 福 平 和 利 奈 唑 胺 合 用, 导 致 利 奈 唑 胺 的 C max 降 低 21%[90% CI, 15%-27%],AUC 0-12 降 低 32% [90% CI, 27%-37%] 这 一 相 互 作 用 的 临 床 意 义 不 明 这 一 相 互 作 用 的 机 制 未 完 全 阐 明, 可 能 与 肝 酶 诱 导 有 关 其 它 肝 酶 强 诱 导 剂 ( 如 卡 马 西 平 苯 妥 英 苯 巴 比 妥 ), 可 能 引 起 相 似 或 稍 轻 的 变 化 单 胺 氧 化 酶 抑 制 作 用 利 奈 唑 胺 为 可 逆 的 非 选 择 性 的 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂 所 以, 利 奈 唑 胺 与 肾 上 腺 素 能 药 物 或 5- 羟 色 胺 类 制 剂 有 潜 在 的 相 互 作 用 肾 上 腺 素 能 类 药 物 有 些 患 者 接 受 利 奈 唑 胺 可 能 使 非 直 接 作 用 的 拟 交 感 神 经 药 物 血 管 加 压 药 或 多 巴 胺 类 药 物 的 加 压 作 用 可 逆 性 地 增 加 已 对 其 与 常 用 的 药 物 如 苯 丙 醇 胺 和 伪 麻 黄 碱 的 作 用 进 行 了 研 究 肾 上 腺 素 能 类 药 物, 如 多 巴 胺 或 肾 上 腺 素 的 起 始 剂 量 应 减 小, 并 逐 步 调 整 至 可 起 理 想 药 效 的 水 平 酪 胺 : 当 健 康 成 人 受 试 者 同 时 接 受 利 奈 唑 胺 及 超 过 100mg 的 酪 胺 时, 可 见 明 显 的 增 压 反 应 所 以, 应 用 利 奈 唑 胺 的 患 者 应 避 免 食 用 酪 胺 含 量 高 的 食 物 或 饮 料 盐 酸 伪 麻 黄 碱 或 盐 酸 苯 丙 醇 胺 : 对 血 压 正 常 的 健 康 志 愿 者 给 予 利 奈 唑 胺, 可 观 察 到 利 奈 唑 胺 能 可 逆 性 地 增 加 伪 麻 黄 碱 (PSE) 盐 酸 苯 丙 醇 胺 (PPA) 的 增 压 作 用 ( 见 注 意 事 项 中 的 药 物 相 互 作 用 ) 未 对 高 血 压 患 者 进 行 类 似 的 研 究 对 血 压 正 常 的 健 康 志 愿 者 进 行 了 利 奈 唑 胺 PSE PPA 安 慰 剂 分 别 单 用, 及 利 奈 唑 胺 达 稳 态 时 (600mg, 每 12 小 时 一 次, 连 用 3 天 ) 联 用 PSE 或 PPA(PPA,25mg 或 PSE,60mg 各 二 个 剂 量, 给 药 间 隔 4 小 时 ) 对 血 压 和 心 率 的 影 响 的 研 究 任 何 给 药 方 式 心 率 均 不 受 影 响 利 奈 唑 胺 与 PPA 或 PSE 联 用 均 能 使 血 压 上 升 在 PPA 或 PSE 第 二 次 给 药 后 的 2-3 小 时, 观 察 到 最 高 的 血 压 值 ; 在 达 峰 值 后 的 2-3 小 时, 血 压 又 回 复 到 了 基 础 水 平 PPA 研 究 结 果 表 明 : 平 均 ( 范 围 ) 最 大 收 缩 压 以 mmhg 表 示 为 : 安 慰 剂 =121( ), 利 奈 唑 胺 单 用 =120( );PPA 单 用 =125( ),PPA 与 利 奈 唑 胺 联 用 =147( ) PSE 的 研 究 结 果 与 PPA 的 研 究 结 果 相 似 当 利 奈 唑 胺 与 PSE 或 PPA 联 用 时, 较 基 础 收 缩 压 的 平 均 最 大 增 加 值 分 别 为 32mmHg( 范 围 :20-52mmHg) 和 38mmHg( 范 围 :18-79mmHg) 5- 羟 色 胺 类 药 物 右 美 沙 芬 : 对 健 康 志 愿 者 进 行 了 利 奈 唑 胺 与 右 美 沙 芬 潜 在 药 物 相 互 作 用 的 研 究 给 予 志 愿 者 右 美 沙 芬 ( 二 个 剂 量,20mg 每 次, 间 隔 4 小 时 ), 同 时 给 予 或 不 给 予 利 奈 唑 胺 在 接 受 右 美 沙 芬 和 利 奈 唑 胺 的 血 压 正 常 的 志 愿 者 中 未 观 察 到 5- 羟 色 胺 综 合 征 的 作 用 ( 意 识 模 糊 极 度 兴 奋 不 安 震 颤 潮 红 发 汗 以 及 体 温 升 高 ) 药 物 过 量 在 过 量 事 件 中, 建 议 应 用 支 持 疗 法, 维 持 肾 小 球 的 滤 过 血 液 透 析 能 加 速 利 奈 唑 胺 的 清 除 在 I 期 临 床 研 究 中, 给 予 利 奈 唑 胺 3 小 时 后, 通 过 3 小 时 的 血 液 透 析,30% 剂 量 的 药 物 被 清 除 尚 无 腹 膜 透 析 或 血 液 滤 过 清 除 利 奈 唑 胺 的 资 料 当 分 别 给 予 3000mg/kg/ 天 和 2000mg/kg/ 天 的 利 奈 唑 胺 时, 动 物 急 性 中 毒 的 临 床 症 状 为 大 鼠 活 动 力 下 降 和 运 动 失 调, 狗 出 第 18 页, 共 29 页

19 现 呕 吐 和 颤 抖 临 床 研 究 成 年 人 院 内 获 得 性 肺 炎 有 临 床 和 放 射 学 证 实 的 院 内 获 得 性 肺 炎 的 成 年 患 者 入 选 至 一 个 随 机 多 中 心 双 盲 的 研 究 中 患 者 治 疗 7-21 天 一 组 患 者 应 用 利 奈 唑 胺 静 脉 注 射 600mg 每 12 小 时 一 次, 另 一 组 给 予 万 古 霉 素 静 脉 注 射 1g 每 12 小 时 一 次 二 组 均 接 受 氨 曲 南 (1 至 2 克 每 8 小 时 静 脉 注 射 一 次 ) 合 并 用 药, 若 有 临 床 指 征, 氨 曲 南 的 疗 程 可 以 延 长 203 例 患 者 入 选 利 奈 唑 胺 治 疗 组,193 例 患 者 入 选 万 古 霉 素 治 疗 组 122(60%) 例 利 奈 唑 胺 治 疗 组 患 者 和 103(53%) 例 万 古 霉 素 治 疗 组 患 者 可 进 行 临 床 评 价 利 奈 唑 胺 治 疗 组 临 床 可 评 价 患 者 中 的 治 愈 率 为 57%, 万 古 霉 素 治 疗 组 为 60% 呼 吸 机 相 关 肺 炎 的 临 床 可 评 价 患 者 中, 利 奈 唑 胺 治 疗 组 患 者 的 治 愈 率 为 47% 万 古 霉 素 治 疗 组 为 40% 调 整 的 意 向 治 疗 (MITT) 患 者 中, 利 奈 唑 胺 治 疗 组 有 94 例, 万 古 霉 素 治 疗 组 患 者 有 83 例, 包 括 治 疗 前 已 分 离 出 致 病 菌 株 的 患 者 MITT 分 析 利 奈 唑 胺 治 疗 组 病 人 的 治 愈 率 为 57%, 万 古 霉 素 治 疗 组 为 46% 对 微 生 物 学 可 评 估 患 者 不 同 病 原 体 的 治 愈 率 见 表 11 表 11 微 生 物 学 可 评 估 的 院 内 获 得 性 肺 炎 的 成 年 患 者 治 愈 检 测 随 访 时 的 治 愈 率 病 原 体 利 奈 唑 胺 n /N(%) 治 愈 万 古 霉 素 n /N(%) 金 黄 色 葡 萄 球 菌 23/38(61) 14/23(61) 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 13/22(59) 7/10(70) 肺 炎 链 球 菌 9/9(100) 9/10(90) 复 杂 性 皮 肤 和 皮 肤 软 组 织 感 染 患 复 杂 性 皮 肤 和 皮 肤 软 组 织 感 染 的 成 年 患 者 入 选 至 一 个 随 机 多 中 心 双 盲 双 模 拟 的 研 究 中, 比 较 试 验 药 物 静 脉 给 药 后 转 为 口 服 给 药, 总 疗 程 10 至 21 天 的 药 物 疗 效 和 安 全 性 一 组 患 者 利 奈 唑 胺 静 脉 给 药 600mg 每 12 小 时 一 次, 然 后 转 成 利 奈 唑 胺 口 服 600mg 片 剂 每 12 小 时 一 次 ; 另 一 组 苯 唑 西 林 静 脉 给 药 2g 每 6 小 时 一 次, 然 后 转 为 双 氯 西 林 口 服 500mg 每 6 小 时 一 次 若 有 临 床 指 征, 患 者 可 同 时 给 予 氨 曲 南 入 选 此 研 究 的 患 者, 利 奈 唑 胺 治 疗 组 有 400 例, 苯 唑 西 林 治 疗 组 有 419 例 利 奈 唑 胺 治 疗 组 有 245 例 患 者 (61%), 苯 唑 西 林 组 242 例 患 者 (58%) 可 进 行 临 床 评 估 利 奈 唑 胺 治 疗 组 临 床 可 评 估 患 者 治 愈 率 为 90%, 苯 唑 西 林 组 为 85% 调 整 的 意 向 治 疗 (MITT) 分 析 包 括 那 些 符 合 入 选 标 准 的 受 试 者, 利 奈 唑 胺 治 疗 组 有 316 例, 苯 唑 西 林 组 有 313 例 利 奈 唑 胺 治 疗 组 患 者 MITT 分 析 治 愈 率 为 86%, 苯 唑 西 林 治 疗 组 为 82% 对 微 生 物 学 可 评 估 的 患 者 不 同 病 原 体 的 治 愈 率 见 表 13 表 13 复 杂 性 皮 肤 和 皮 肤 软 组 织 感 染 微 生 物 学 可 评 估 患 者 治 愈 检 测 随 访 时 的 治 愈 率 病 原 体 治 愈 利 奈 唑 胺 n/n(%) 苯 唑 西 林 / 双 氯 西 林 n/n(%) 金 黄 色 葡 萄 球 菌 73/83(88) 72/84(86) 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 2/3(67) 0/0(-) 无 乳 链 球 菌 6/6(100) 3/6(50) 第 19 页, 共 29 页

20 化 脓 链 球 菌 18/26(69) 21/28(75) 另 一 试 验 提 供 了 利 奈 唑 胺 治 疗 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (MRSA) 感 染 的 经 验 这 是 一 项 随 机 开 放 试 验, 患 者 为 确 诊 或 怀 疑 MRSA 感 染 的 成 年 住 院 患 者 一 组 患 者 接 受 利 奈 唑 胺 静 脉 给 药 600mg 每 12 小 时 一 次, 然 后 转 成 利 奈 唑 胺 片 剂 口 服 600mg 每 12 小 时 一 次 另 一 组 患 者 接 受 万 古 霉 素 静 脉 给 药 1g 每 12 小 时 一 次 二 组 患 者 治 疗 7-28 天 若 临 床 需 要, 病 人 可 合 并 应 用 氨 曲 南 或 庆 大 霉 素 患 MRSA 皮 肤 和 皮 肤 软 组 织 感 染 的 微 生 物 学 可 评 估 患 者 的 治 愈 率 在 利 奈 唑 胺 治 疗 组 为 26/33(79%), 在 万 古 霉 素 组 为 24/33 (73%) 糖 尿 病 足 感 染 伴 有 临 床 已 证 实 的 复 杂 性 皮 肤 和 皮 肤 软 组 织 感 染 ( 糖 尿 病 足 感 染 ) 的 成 年 糖 尿 病 患 者, 随 机 ( 按 照 2:1 的 比 例 ) 入 选 一 个 多 中 心 开 放 的 对 照 临 床 研 究, 试 验 药 物 静 脉 或 口 服 给 药, 总 疗 程 14 至 28 天 一 组 患 者 利 奈 唑 胺 静 脉 或 口 服 给 药 600mg 每 12 小 时 一 次 ; 另 一 组 氨 苄 西 林 / 舒 巴 坦 静 脉 给 药 1.5 至 3g 或 者 阿 莫 西 林 / 克 拉 维 酸 口 服 500mg 至 875mg 每 8 至 12 小 时 (q8-12h) 一 次 在 氨 苄 西 林 / 舒 巴 坦 没 有 上 市 的 国 家, 静 脉 给 药 选 用 阿 莫 西 林 / 克 拉 维 酸 500mg 至 2g 每 6 小 时 (q6h) 给 药 一 次 对 照 组 的 患 者 如 果 足 部 感 染 部 位 检 出 MRSA, 可 用 静 脉 给 予 万 古 霉 素 1g 每 12 小 时 一 次 两 组 患 者 中, 如 果 在 感 染 部 位 分 离 出 革 兰 阴 性 杆 菌, 可 以 给 予 氨 曲 南 1g 至 2g, 每 8 至 12 小 时 一 次 所 有 的 患 者 可 以 接 受 适 当 的 辅 助 治 疗, 治 疗 糖 尿 病 足 感 染 的 典 型 措 施 如 : 清 创 术 和 减 负 荷 术, 绝 大 多 数 患 者 接 受 了 此 类 治 疗 意 向 治 疗 (ITT) 人 群 包 括,241 例 利 奈 唑 胺 治 疗 和 120 例 对 照 药 物 治 疗 的 患 者 212 例 (86%) 利 奈 唑 胺 治 疗 组 患 者 和 105 例 (85%) 对 照 药 物 治 疗 组 患 者 作 为 临 床 可 评 估 患 者 ITT 人 群 的 治 愈 率, 在 利 奈 唑 胺 治 疗 组 患 者 为 68.5% (165/241), 对 照 药 物 组 为 64% (77/120), 评 价 时 将 不 能 判 定 和 缺 失 的 结 果 归 为 治 疗 失 败 临 床 可 评 估 的 患 者 中 ( 除 外 结 果 为 不 能 判 定 和 缺 失 的 患 者 ) 的 治 愈 率, 在 利 奈 唑 胺 治 疗 组 为 83% (159/192), 在 对 照 药 物 组 为 73% (74/101) 一 项 重 要 的 post-hoc 分 析, 针 对 从 感 染 部 位 或 血 液 中 分 离 出 革 兰 阳 性 菌 的 患 者, 利 奈 唑 胺 组 121 例, 对 照 组 60 例, 较 总 体 研 究 人 群, 这 些 患 者 更 少 有 伴 发 骨 髓 炎 的 证 据 且 没 有 应 用 被 禁 用 的 抗 生 素 根 据 该 分 析, 利 奈 唑 胺 治 疗 的 患 者 治 愈 率 为 71% (86/121), 对 照 药 物 组 为 63% (38/60) 未 根 据 辅 助 治 疗 对 于 上 述 分 析 进 行 调 整 微 生 物 学 可 评 估 患 者 中 不 同 病 原 菌 的 治 愈 率 见 表 14 表 14 微 生 物 学 可 评 估 的 糖 尿 病 足 感 染 成 年 患 者 治 愈 检 测 随 访 时 的 治 愈 率 病 原 体 治 愈 利 奈 唑 胺 n/n(%) 对 照 药 物 n/n(%) 金 黄 色 葡 萄 球 菌 49/63 (78) 20/29 (69) 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 12/17 (71) 2/3 (67) 无 乳 链 球 菌 25/29 (86) 9/16 (56) 万 古 霉 素 耐 药 的 肠 球 菌 感 染 明 确 或 怀 疑 为 万 古 霉 素 耐 药 的 肠 球 菌 感 染 的 成 年 患 者 入 选 至 一 个 随 机 多 中 心 双 盲 对 照 的 研 究 中, 以 高 剂 量 利 奈 唑 胺 (600mg 每 12 小 时 一 次, 口 服 或 静 注 ) 或 低 剂 量 利 奈 唑 胺 (200mg 每 12 小 时 一 次, 口 服 或 静 注 ) 治 疗 7-28 天 患 者 可 合 并 应 用 氨 曲 南 或 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 79 例 患 者 随 机 进 入 高 剂 量 组,66 例 患 者 随 机 进 入 低 剂 量 组 基 线 已 确 定 为 万 古 霉 素 耐 药 肠 球 菌 感 染 的 意 向 治 疗 (Intent -to-treat, ITT) 人 群 包 括 高 剂 量 组 的 65 人 和 低 剂 量 组 的 52 第 20 页, 共 29 页

21 人 基 线 确 定 为 万 古 霉 素 耐 药 的 肠 球 菌 感 染 的 ITT 人 群 中, 不 同 感 染 的 治 愈 率 见 表 10 这 些 治 愈 率 不 包 括 结 果 缺 失 或 结 果 不 确 定 的 患 者 高 剂 量 组 患 者 的 治 愈 率 比 低 剂 量 组 为 高, 但 在 0.05 检 验 水 平, 此 差 别 无 统 计 学 意 义 表 10 基 线 已 确 定 为 万 古 霉 素 耐 药 的 肠 球 菌 感 染 的 ITT 成 年 患 者, 在 治 愈 检 测 随 访 时 的 治 愈 率 感 染 源 治 利 奈 唑 胺 600mg 每 12 小 时 一 次 n/n(%) 愈 利 奈 唑 胺 200mg 每 12 小 时 一 次 n/n(%) 所 有 部 位 39/58(67) 24/46(52) 所 有 部 位 伴 相 关 菌 血 症 10/17(59) 4/14(29) 来 源 不 明 的 菌 血 症 5/10(50) 2/7(29) 皮 肤 软 组 织 9/13(69) 5/5(100) 泌 尿 道 12/19(63) 12/20(60) 肺 炎 2/3(67) 0/1(0) 其 它 11/13(85) 5/13(39) 包 括 感 染 来 源 如 : 肝 脓 肿 胆 源 性 脓 毒 症 胆 囊 坏 死 肠 周 脓 肿 胰 腺 炎 和 导 管 相 关 性 感 染 儿 童 患 者 革 兰 阳 性 微 生 物 所 致 的 感 染 一 项 临 床 研 究 提 供 了 利 奈 唑 胺 用 于 治 疗 儿 童 患 者 革 兰 阳 性 菌 所 致 感 染, 包 括 甲 氧 西 林 耐 药 和 敏 感 的 金 黄 色 葡 萄 球 菌 和 万 古 霉 素 耐 药 的 屎 肠 球 菌 引 起 的 院 内 获 得 性 肺 炎 复 杂 性 皮 肤 和 皮 肤 软 组 织 感 染 导 管 相 关 性 菌 血 症 原 因 不 明 的 菌 血 症 和 其 他 感 染 的 安 全 性 和 有 效 性 经 验 儿 童 患 者 的 年 龄 从 刚 出 生 至 11 岁, 所 患 的 感 染 已 证 实 或 怀 疑 由 革 兰 阳 性 菌 所 致, 患 者 被 入 选 至 一 个 随 机 开 放 的 阳 性 药 物 对 照 的 临 床 研 究 中 一 组 患 者 每 8 小 时 按 10mg/kg 静 脉 输 注 利 奈 唑 胺, 随 后 改 为 每 8 小 时 按 10mg/kg 口 服 利 奈 唑 胺 混 悬 剂 第 二 组 患 者 根 据 年 龄 和 肾 清 除 率, 按 10-15mg/kg 每 6-24 小 时 静 脉 输 注 万 古 霉 素 证 实 为 万 古 霉 素 耐 药 的 肠 球 菌 感 染 的 患 者 入 选 第 三 组, 每 8 小 时 按 10mg/kg 静 注 或 口 服 利 奈 唑 胺 所 有 的 患 者 治 疗 天, 如 有 临 床 指 征 可 合 并 应 用 针 对 革 兰 阴 性 菌 感 染 的 抗 生 素 在 意 向 治 疗 的 患 者 (ITT) 人 群 中, 206 例 患 者 随 机 入 选 利 奈 唑 胺 组,102 例 患 者 随 机 入 选 万 古 霉 素 组 117 例 (57%) 利 奈 唑 胺 组 的 患 者 和 55 例 (54%) 万 古 霉 素 组 的 患 者 为 临 床 可 评 估 患 者 意 向 治 疗 的 患 者 中, 利 奈 唑 胺 组 和 万 古 霉 素 组 的 治 愈 率 分 别 为 81% 和 83%(95% 的 置 信 区 间 ;-13%,8%) 在 临 床 可 评 估 的 患 者 中, 利 奈 唑 胺 组 和 万 古 霉 素 组 的 治 愈 率 均 为 91%(95% 的 置 信 区 间 ;-11%,11%) 调 整 的 意 向 治 疗 患 者, 即 意 向 治 疗 患 者 中 在 入 选 时 从 患 者 的 感 染 部 位 或 血 中 分 离 到 革 兰 阳 性 菌 的 患 者, 利 奈 唑 胺 组 和 万 古 霉 素 组 的 治 愈 率 分 别 为 80% 和 90%(95% 的 置 信 区 间 ;-23%, 3%) 在 意 向 治 疗 患 者 调 整 的 意 向 治 疗 患 者 和 临 床 可 评 估 患 者 中 的 治 愈 率 见 表 15 研 究 结 束 后, 另 外 13 例 年 龄 在 4 天 至 16 岁 的 患 者 进 入 研 究 的 开 放 延 长 期, 入 选 到 本 研 究 的 VRE 组 表 16 所 示 为 : 微 生 物 学 可 评 估 的 患 者 中 各 病 原 体 的 临 床 治 愈 率, 包 括 延 长 期 研 究 中 入 选 的 万 古 霉 素 耐 药 的 屎 肠 球 菌 感 染 的 患 者 表 15. 在 意 向 治 疗 的 患 者 调 整 的 意 向 治 疗 患 者 和 临 床 可 评 估 患 者 中, 在 治 愈 检 测 随 访 时 的 治 愈 率, 按 入 选 时 的 诊 断 列 表 第 21 页, 共 29 页

22 意 向 治 疗 的 患 者 调 整 的 意 向 治 疗 的 患 者 临 床 可 评 估 的 患 者 人 群 利 奈 唑 胺 万 古 霉 素 n/n (%) n/n (%) 利 奈 唑 胺 n/n (%) 万 古 霉 素 n/n (%) 利 奈 唑 胺 万 古 霉 素 n/n (%) n/n (%) 任 何 诊 断 150/186 69/83 (83) 86/108 (80) 44/49 (90) 106/117 (91) 49/54 (91) (81) 不 明 原 因 的 菌 血 症 22/29 (76) 11/16 (69) 8/12 (67) 7/8 (88) 14/17 (82) 7/9 (78) 导 管 相 关 的 菌 血 症 30/41 (73) 8/12 (67) 25/35 (71) 7/10 (70) 21/25(84) 7/9 (78) 复 杂 性 皮 肤 和 皮 肤 61/72 (85) 31/34 (91) 37/43 (86) 22/23 (96) 46/49 (94) 26/27 (96) 软 组 织 感 染 院 内 获 得 性 肺 炎 13/18 (72) 11/12 (92) 5/6 (83) 4/4 (100) 7/7 (100) 5/5 (100) 其 他 感 染 24/26 (92) 8/9 (89) 11/12 (92) 4/4 (100) 18/19 (95) 4/4 (100) 调 整 的 意 向 治 疗 患 者 (MITT) = 意 向 治 疗 的 患 者 (ITT) 中 在 入 选 时 分 离 到 革 兰 阳 性 病 原 体 者 病 原 体 表 16. 革 兰 阳 性 病 原 体 感 染 的 微 生 物 学 可 评 估 的 儿 童 患 者 在 治 愈 检 测 随 访 时 的 治 愈 率 微 生 物 学 可 评 估 利 奈 唑 胺 万 古 霉 素 n/n (%) n/n (%) 万 古 霉 素 耐 药 的 屎 肠 球 菌 6/8 (75) 0/0 (-) 金 黄 色 葡 萄 球 菌 36/38 (95) 23/24 (96) 甲 氧 西 林 耐 药 的 金 黄 色 葡 萄 球 菌 16/17 (94) 9/9 (100) 化 脓 性 链 球 菌 2/2 (100) 1/2 (50) 包 括 来 自 本 研 究 开 放 延 长 期 入 组 的 7 例 患 者 药 效 学 在 一 项 随 机, 阳 性 对 照 和 安 慰 剂 对 照 交 叉 的 全 QT 间 期 研 究 中,40 位 健 康 受 试 者 接 受 利 奈 唑 胺 单 次 给 药 600mg 静 脉 注 射 1 小 时, 利 奈 唑 胺 单 次 给 药 1200mg 静 脉 注 射 1 小 时, 安 慰 剂 和 单 次 口 服 阳 性 对 照 药 在 血 浆 峰 浓 度 时 或 其 他 任 何 时 候,600mg 和 1200mg 剂 量 的 利 奈 唑 胺 对 QTc 间 期 均 没 有 显 著 影 响 药 理 毒 理 利 奈 唑 胺 属 于 新 一 类 的 合 成 抗 生 素 - 恶 唑 烷 酮 类 抗 生 素, 可 用 于 治 疗 由 需 氧 的 革 兰 阳 性 菌 引 起 的 感 染 利 奈 唑 胺 的 体 外 抗 菌 谱 还 包 括 一 些 革 兰 阴 性 菌 和 厌 氧 菌 利 奈 唑 胺 通 过 与 其 他 抗 菌 药 物 不 同 的 作 用 机 制 抑 制 细 菌 的 蛋 白 质 合 成, 因 此 利 奈 唑 胺 与 其 他 类 别 的 抗 菌 药 物 间 不 太 可 能 具 有 交 叉 耐 药 性 利 奈 唑 胺 与 细 菌 50S 亚 基 的 23S 核 糖 体 RNA 上 的 位 点 结 合, 从 而 阻 止 形 成 功 能 性 70S 始 动 复 合 物, 后 者 为 细 菌 转 译 过 程 中 非 常 重 要 的 组 成 部 分 时 间 - 杀 菌 曲 线 研 究 的 结 果 表 明 利 奈 唑 胺 为 肠 球 菌 和 葡 萄 球 菌 的 抑 菌 剂 利 奈 唑 胺 为 大 多 数 链 球 菌 菌 株 的 杀 菌 剂 在 临 床 研 究 中,6 例 感 染 屎 肠 球 菌 的 患 者 中 发 生 了 对 利 奈 唑 胺 的 耐 药 (4 例 利 奈 唑 胺 的 用 药 剂 量 为 200 mg/12h, 低 于 推 荐 剂 量 ;2 例 为 600 mg/12h) 在 一 项 同 情 性 应 用 项 目 中,8 例 屎 肠 球 菌 感 染 患 者 和 1 例 粪 肠 球 菌 感 染 患 者 中, 发 生 了 对 利 奈 唑 胺 的 耐 药 所 有 患 者 均 带 有 未 移 除 的 假 体 装 置 或 未 引 流 的 脓 肿 在 体 外, 利 奈 唑 胺 耐 药 的 发 生 率 为 1 x 10 9 到 1 x 第 22 页, 共 29 页

23 体 外 研 究 显 示 23S rrna 的 点 突 变 与 利 奈 唑 胺 耐 药 性 产 生 有 关 临 床 用 药 过 程 中, 对 万 古 霉 素 耐 药 的 屎 肠 球 菌 对 利 奈 唑 胺 产 生 耐 药 的 报 告 曾 有 发 表 在 一 项 报 告 中, 有 万 古 霉 素 与 利 奈 唑 胺 耐 药 的 屎 肠 球 菌 医 院 内 传 播 的 情 况 另 有 一 项 在 利 奈 唑 胺 的 临 床 用 药 过 程 中 发 生 了 ( 甲 氧 西 林 耐 药 ) 金 黄 色 葡 萄 球 菌 耐 药 的 报 告 这 些 微 生 物 对 利 奈 唑 胺 的 耐 药 与 其 23S rrna 中 的 点 突 变 (2576 位 鸟 嘌 呤 被 胸 腺 嘧 啶 取 代 ) 有 关 当 在 医 院 中 发 现 对 抗 生 素 耐 药 的 微 生 物 时, 加 强 感 染 控 制 十 分 重 要 未 见 链 球 菌 对 利 奈 唑 胺 耐 药 的 报 告, 包 括 肺 炎 链 球 菌 体 外 研 究 显 示 利 奈 唑 胺 与 万 古 霉 素 庆 大 霉 素 利 福 平 亚 胺 培 南 - 西 司 他 汀 氨 曲 南 氨 苄 西 林 或 链 霉 素 具 有 相 加 作 用 或 无 关 体 外 试 验 和 临 床 应 用 结 果 均 表 明, 本 品 对 以 下 微 生 物 的 大 多 数 菌 株 具 有 抗 菌 活 性 : 需 氧 的 和 兼 性 的 革 兰 阳 性 致 病 菌 : 屎 肠 球 菌 ( 仅 指 万 古 霉 素 耐 药 的 菌 株 ) 金 黄 色 葡 萄 球 菌 ( 包 括 甲 氧 西 林 耐 药 的 菌 株 ) 无 乳 链 球 菌 肺 炎 链 球 菌 化 脓 性 链 球 菌 下 列 菌 株 中 至 少 90% 的 菌 株 体 外 最 低 抑 菌 浓 度 (MIC) 低 于 或 等 于 利 奈 唑 胺 的 敏 感 范 围, 该 数 据 仅 为 体 外 研 究 资 料, 其 临 床 意 义 尚 不 明 确, 尚 未 通 过 充 分 的 及 严 格 对 照 的 临 床 研 究 证 实 利 奈 唑 胺 临 床 上 用 于 治 疗 由 这 些 微 生 物 引 起 的 感 染 的 安 全 性 和 有 效 性 需 氧 的 和 兼 性 的 革 兰 阳 性 致 病 菌 粪 肠 球 菌 ( 包 括 万 古 霉 素 耐 药 的 菌 株 ) 屎 肠 球 菌 ( 万 古 霉 素 敏 感 的 菌 株 ) 表 皮 葡 萄 球 菌 ( 包 括 甲 氧 西 林 耐 药 的 菌 株 ) 溶 血 葡 萄 球 菌 草 绿 色 链 球 菌 需 氧 的 和 兼 性 的 革 兰 阴 性 致 病 菌 多 杀 巴 斯 德 菌 毒 理 研 究 在 未 成 年 和 成 年 的 大 鼠 和 狗 中, 利 奈 唑 胺 的 毒 性 靶 器 官 相 似 对 骨 髓 抑 制 的 作 用 与 时 间 和 剂 量 相 关, 动 物 研 究 中 表 现 为 骨 髓 细 胞 减 少 / 血 细 胞 生 成 减 少 脾 脏 和 肝 脏 的 髓 外 血 细 胞 生 成 减 少, 以 及 外 周 血 红 细 胞 白 细 胞 和 血 小 板 水 平 下 降 胸 腺 淋 巴 结 和 脾 脏 出 现 淋 巴 组 织 缺 失 总 之, 淋 巴 组 织 的 征 象 与 可 能 观 察 到 的 食 欲 减 少 体 重 减 轻 和 抑 制 体 重 增 加 相 关 口 服 给 予 大 鼠 利 奈 唑 胺 连 续 6 个 月,80 mg/kg/ 天 剂 量 组 雄 性 动 物 可 见 坐 骨 神 经 出 现 不 可 逆 的 轻 微 到 轻 度 的 轴 变 性 ; 该 剂 量 组 在 3 个 月 中 期 尸 检 时 也 发 现 1 只 雄 性 动 物 出 现 坐 骨 神 经 轻 微 变 性 对 灌 流 固 定 组 织 进 行 敏 感 的 形 态 学 评 估 以 研 究 视 神 经 退 变 的 证 据 在 给 药 6 个 月 后,2 只 雄 性 大 鼠 可 见 轻 微 到 中 度 的 视 神 经 退 变, 但 由 于 该 异 常 发 现 为 急 性 改 变, 且 分 布 不 对 称, 因 此 其 与 药 物 的 直 接 相 关 性 尚 不 明 确 显 微 检 查 发 现 的 这 种 神 经 退 变 与 老 年 大 鼠 自 发 性 单 侧 视 神 经 退 变 相 似, 可 能 是 常 见 的 背 景 性 改 变 的 加 剧 上 述 作 用 剂 量 与 一 些 人 类 受 试 者 中 观 察 到 的 作 用 剂 量 相 当 对 血 象 和 淋 巴 系 统 的 作 用 虽 第 23 页, 共 29 页

24 然 在 某 些 研 究 的 恢 复 期 内 未 能 完 全 恢 复, 但 是 是 可 逆 的 致 癌 性 遗 传 毒 性 生 殖 毒 性 致 癌 性 未 进 行 动 物 的 终 生 生 存 研 究 以 评 估 利 奈 唑 胺 的 潜 在 致 癌 性 遗 传 毒 性 利 奈 唑 胺 对 基 因 突 变 试 验 (Ames 细 菌 回 复 突 变 试 验 和 中 国 仓 鼠 卵 巢 细 胞 染 色 体 畸 变 试 验 ) 体 外 非 常 规 DNA 合 成 (UDS) 试 验 体 外 人 淋 巴 细 胞 的 染 色 体 缺 陷 分 析 和 小 鼠 的 体 内 微 核 试 验 均 未 发 现 其 致 畸 和 致 突 变 的 潜 在 可 能 生 殖 毒 性 利 奈 唑 胺 不 影 响 成 年 雌 性 大 鼠 的 生 殖 力 或 生 育 行 为 当 对 成 年 雄 性 大 鼠 以 50mg/kg/ 天 的 剂 量 给 药 时 ( 根 据 AUC 推 算, 该 剂 量 相 当 于 或 大 于 人 类 的 给 药 剂 量 ), 能 可 逆 性 地 降 低 雄 性 大 鼠 的 生 殖 力 和 生 育 行 为 对 生 殖 功 能 的 可 逆 作 用 是 通 过 改 变 精 子 的 生 成 而 介 导 的 受 影 响 的 精 细 胞 包 含 形 态 和 定 向 异 常 的 线 粒 体, 并 且 是 没 有 活 力 的 观 察 到 的 附 睾 中 上 皮 细 胞 的 肥 大 和 增 生, 与 生 殖 力 的 降 低 有 关 狗 中 未 见 相 似 的 附 睾 变 化 未 成 年 雄 性 大 鼠 在 它 们 性 发 育 的 绝 大 部 分 时 期 给 予 利 奈 唑 胺 (50mg/kg/ 天, 从 出 生 的 第 7-36 天 ;100mg/kg/ 天 从 出 生 的 天, 按 平 均 的 AUC 推 算, 相 当 于 人 类 3 个 月 至 11 岁 的 儿 童 给 药 剂 量 的 1.7 倍 ), 发 现 可 轻 度 降 低 性 成 熟 雄 性 大 鼠 的 生 殖 力 在 对 受 孕 和 新 生 儿 早 期 ( 相 当 于 受 孕 第 6 天 至 产 后 第 5 天 ) 新 生 儿 期 ( 产 后 5 至 21 天 ) 或 未 成 年 期 ( 产 后 22 天 至 35 天 ) 的 药 物 暴 露 观 察 中, 未 观 察 到 较 短 治 疗 期 对 生 育 力 的 影 响 大 鼠 在 出 生 22 天 至 35 天 给 药, 观 察 到 可 逆 的 精 子 活 动 力 降 低 和 精 子 形 态 的 改 变 妊 娠 致 畸 作 用, 妊 娠 分 类 C: 根 据 AUC 推 算, 小 鼠 大 鼠 或 家 兔 分 别 在 利 奈 唑 胺 的 暴 露 量 相 当 于 预 期 人 体 暴 露 量 的 6.5 倍 ( 小 鼠 ) 或 相 当 ( 大 鼠 ) 或 0.06 倍 ( 家 兔 ) 时, 未 见 致 畸 作 用 但 是 可 见 胚 胎 与 胎 仔 毒 性 ( 见 非 致 畸 作 用 ) 在 妊 娠 妇 女 中 尚 未 进 行 充 分 的 和 严 格 对 照 的 研 究 仅 在 用 药 益 处 大 于 对 胎 儿 潜 在 的 风 险 时, 利 奈 唑 胺 才 能 用 于 妊 娠 妇 女 非 致 畸 作 用 在 小 鼠 中, 仅 在 导 致 母 体 毒 性 ( 临 床 症 状 和 体 重 增 量 降 低 ) 的 剂 量 下 才 发 现 胚 胎 和 胎 仔 毒 性 在 剂 量 为 450 mg/kg/ 天 ( 根 据 AUC 推 算, 相 当 于 估 测 的 人 体 暴 露 水 平 的 6.5 倍 ) 时, 可 见 着 床 后 胚 胎 死 亡 增 加, 包 括 整 窝 丢 失 胎 仔 体 重 降 低 肋 软 骨 融 合 的 发 生 率 增 加 在 大 鼠 中, 在 剂 量 为 15 和 50 mg/kg/ 天 ( 根 据 AUC 推 算, 暴 露 水 平 约 分 别 相 当 于 估 测 的 人 体 暴 露 量 的 0.22 倍 ) 时 可 见 轻 度 胎 仔 毒 性 出 现 的 影 响 包 括 胎 仔 体 重 降 低 胸 骨 骨 化 程 度 降 低, 后 者 是 经 常 伴 随 胎 仔 体 重 降 低 发 生 的 现 象 在 剂 量 为 50 mg/kg/ 天 时, 可 见 轻 微 母 体 毒 性, 表 现 为 体 重 增 量 减 少 在 家 兔 中, 只 有 在 给 药 剂 量 为 15 mg/kg/ 天 ( 按 AUC 推 算, 相 当 于 估 测 的 人 体 暴 露 量 的 0.06 倍 ) 出 现 母 体 毒 性 时 ( 出 现 临 床 体 征 体 重 增 量 减 少 与 摄 食 量 降 低 ), 才 出 现 胎 仔 体 重 降 低 在 妊 娠 至 哺 乳 期 间 给 予 雌 性 大 鼠 以 50mg/kg/d( 以 AUC 计 算, 相 当 于 人 用 剂 量 ), 产 后 1-4 天 存 活 的 幼 仔 数 减 少 存 活 的 雌 性 或 雄 性 幼 仔 至 性 成 熟 时 交 配, 可 见 未 着 床 胚 胎 数 的 增 加 哺 乳 期 妇 女 第 24 页, 共 29 页

25 利 奈 唑 胺 及 其 代 谢 产 物 可 经 哺 乳 期 大 鼠 的 乳 汁 分 泌, 乳 汁 中 的 浓 度 与 母 体 血 浆 相 似 尚 不 清 楚 利 奈 唑 胺 是 否 经 人 乳 汁 分 泌 因 为 很 多 药 物 可 经 人 乳 汁 分 泌, 因 此 哺 乳 期 妇 女 服 用 利 奈 唑 胺 时 应 慎 重 药 代 动 力 学 成 人 单 次 或 多 次 口 服 和 静 注 利 奈 唑 胺 后 的 平 均 药 代 动 力 学 参 数 见 表 17 利 奈 唑 胺 600mg, 每 12 小 时 口 服 一 次 达 稳 态 后, 利 奈 唑 胺 的 血 浆 浓 度 见 图 1 表 17 成 年 人 利 奈 唑 胺 的 药 代 动 力 学 参 数 平 均 值 ( 标 准 差 ) 利 奈 唑 胺 的 剂 量 Cmax Cmin Tmax AUC t 1/2 CL g/ml g/ml hrs g h/ml hrs ml/min 400mg 片 单 剂 量 (1.83) (1.01) (25.00) (1.50) (67) 每 12 小 时 (4.37) (2.25) (0.47) (33.50) (1.70) (49) 600mg 片 单 剂 量 (3.96) (0.66) (39.30) (1.65) (48) 每 12 小 时 (5.78) (2.94) (0.62) (42.10) (2.06) (29) 600mg 静 脉 注 射 液 单 剂 量 (1.60) (0.10) (33.30) (2.40) (39) 每 12 小 时 (2.52) (2.36) (0.03) (31.00) (1.70) (40) 600mg 口 服 混 悬 液 单 剂 量 (2.76) (0.88) (35.10) (1.71) (45) 单 剂 量 的 AUC=AUC 0- ; 多 剂 量 的 AUC=AUC 0-τ 数 据 由 375mg 归 一 化 而 来 数 据 由 625mg 归 一 化 而 来, 静 脉 给 药 为 在 30 分 钟 内 输 注 Cmax= 最 大 血 浆 浓 度 ;Cmin= 最 低 血 浆 浓 度 ;Tmax= 达 峰 时 间 AUC= 药 时 曲 线 下 的 面 积 ;t 1/2 = 消 除 半 衰 期 ;CL= 系 统 消 除 率 第 25 页, 共 29 页

26 图 1 600mg, 每 12 小 时 口 服 一 次, 达 稳 态 时 利 奈 唑 胺 的 血 浆 浓 度 ( 平 均 值 ± 标 准 差,n=16) 吸 收 : 口 服 给 药 后, 利 奈 唑 胺 吸 收 快 速 而 完 全 给 药 后 约 1-2 小 时 达 到 血 浆 峰 浓 度, 绝 对 生 物 利 用 度 约 为 100% 所 以, 利 奈 唑 胺 口 服 或 静 脉 给 药 无 需 调 整 剂 量 利 奈 唑 胺 的 给 药 无 须 考 虑 进 食 的 时 间 当 利 奈 唑 胺 与 高 脂 食 物 同 时 服 用 时, 达 峰 时 间 从 1.5 小 时 延 迟 至 2.2 小 时, 峰 浓 度 约 下 降 17% 然 而 总 的 暴 露 量 指 标 AUC 0 - 值 在 两 种 情 况 下 是 相 似 的 分 布 : 动 物 与 人 的 药 代 动 力 学 研 究 均 证 明 利 奈 唑 胺 能 快 速 地 分 布 于 灌 注 良 好 的 组 织 利 奈 唑 胺 的 血 浆 蛋 白 结 合 率 约 为 31% 且 为 非 浓 度 依 赖 性 在 健 康 志 愿 者 中, 稳 态 时 利 奈 唑 胺 的 分 布 容 积 平 均 为 40-50L 在 研 究 利 奈 唑 胺 多 次 给 药 的 I 期 临 床 研 究 中, 对 有 限 例 数 的 健 康 受 试 者 的 多 种 体 液 中 的 利 奈 唑 胺 浓 度 进 行 了 测 定 利 奈 唑 胺 在 唾 液 与 血 浆 中 的 比 率 为 1.2 比 1; 在 汗 液 与 血 浆 中 的 比 率 为 0.55 比 1 代 谢 : 利 奈 唑 胺 的 主 要 代 谢 为 吗 啉 环 的 氧 化, 它 可 产 生 两 个 无 活 性 的 开 环 羧 酸 代 谢 产 物, 氨 基 乙 氧 基 乙 酸 代 谢 物 (A) 和 羟 乙 基 氨 基 乙 酸 代 谢 物 (B) 在 体 外, 推 测 代 谢 产 物 A 是 通 过 一 个 酶 途 径 形 成, 而 代 谢 产 物 B 通 过 非 酶 介 导 的 化 学 氧 化 机 制 形 成 体 外 研 究 表 明 利 奈 唑 胺 可 能 有 极 低 程 度 的 代 谢 由 人 类 细 胞 色 素 酶 P450 介 导 但 是, 利 奈 唑 胺 的 代 谢 途 径 仍 没 有 完 全 明 确 排 泄 : 非 肾 脏 清 除 率 约 占 利 奈 唑 胺 总 清 除 率 的 65% 稳 态 时, 约 有 30% 的 药 物 以 利 奈 唑 胺 的 形 式 40% 以 代 谢 产 物 B 的 形 式 10% 以 代 谢 产 物 A 的 形 式 随 尿 排 泄 利 奈 唑 胺 的 肾 脏 清 除 率 低 ( 平 均 为 40ml/ 分 钟 ), 提 示 有 肾 小 管 网 的 重 吸 收 事 实 上, 粪 便 中 无 利 奈 唑 胺, 大 约 有 6% 和 3% 的 药 物 分 别 以 代 谢 产 物 B 和 A 的 形 式 出 现 在 粪 便 中 随 着 利 奈 唑 胺 剂 量 的 增 加, 可 观 察 到 利 奈 唑 胺 轻 微 的 非 线 性 清 除, 表 现 为 在 高 浓 度 时 利 奈 唑 胺 的 肾 清 除 率 和 非 肾 清 除 率 降 低 然 而, 清 除 率 的 变 化 很 小, 不 足 以 影 响 利 奈 唑 胺 的 表 观 消 除 半 衰 期 特 殊 人 群 老 年 人 : 利 奈 唑 胺 的 药 物 代 谢 动 力 学 性 质 在 老 年 患 者 ( 65 岁 ) 中 无 显 著 改 变 所 以, 在 老 年 患 者 中 无 需 剂 量 调 整 儿 童 : 在 刚 出 生 至 17 岁 的 儿 童 患 者 ( 含 早 产 儿 及 足 月 出 生 的 新 生 儿 ) 岁 的 健 康 青 少 年 以 及 出 生 后 1 周 至 12 岁 的 儿 童 患 者 中 都 进 行 了 利 奈 唑 胺 单 剂 量 静 脉 给 药 的 药 代 动 力 学 研 第 26 页, 共 29 页

27 究 表 18 对 受 试 的 儿 童 患 者 及 健 康 成 人 志 愿 者 单 剂 量 静 脉 给 药 后 利 奈 唑 胺 的 药 代 动 力 学 参 数 进 行 了 小 结 与 儿 童 患 者 的 年 龄 无 关, 利 奈 唑 胺 的 Cmax 和 分 布 容 积 (Vss) 在 各 年 龄 层 的 儿 童 患 者 中 相 似 然 而, 利 奈 唑 胺 的 清 除 率 在 各 年 龄 层 的 儿 童 患 者 中 有 所 不 同 除 了 出 生 不 到 一 周 的 早 产 儿, 年 龄 最 小 的 儿 童 组 ( 即 出 生 一 周 后 至 11 岁 ), 其 清 除 速 率 最 快, 导 致 与 成 人 相 比 单 剂 量 给 药 后 全 身 药 物 暴 露 量 (AUC) 降 低 和 半 衰 期 缩 短 随 着 儿 童 患 者 年 龄 的 增 加, 利 奈 唑 胺 的 清 除 率 逐 渐 降 低 青 少 年 患 者 的 清 除 率 与 成 年 人 的 相 似 与 成 年 人 相 比, 清 除 率 与 全 身 药 物 暴 露 量 (AUC) 在 所 有 不 同 年 龄 层 的 儿 童 患 者 中 存 在 更 大 的 个 体 差 异 新 生 儿 至 11 岁 的 儿 童 患 者 每 8 小 时 给 药 一 次 的 日 平 均 AUC 值 与 青 少 年 和 成 年 患 者 每 12 小 时 给 药 一 次 的 日 平 均 AUC 值 相 似 因 而,11 岁 及 小 于 11 岁 儿 童 患 者 的 给 药 剂 量 应 为 10mg/kg, 每 8 小 时 一 次 12 岁 及 其 以 上 的 儿 童 患 者 给 药 剂 量 为 600mg 每 12 小 时 一 次 ( 见 用 法 用 量 ) 表 18. 单 剂 量 10mg/kg 静 脉 输 注 或 600mg 利 奈 唑 胺 后, 儿 童 与 成 年 患 者 的 药 代 动 力 学 参 数 ( 平 均 值 : ( CV%); [ 最 小 值 与 最 大 值 ]) Cmax Vss AUC 年 龄 组 µg/ml l/kg µg h/ml 新 生 儿 组 t 1/2 CL hrs ml/min/kg 早 产 儿 12.7(30%) < 一 周 (N=9) [9.6, 22.2] 0.81(24%) [0.43,1.05] 108(47%) [41, 191] 5.6(46%) [2.4, 9.8] 2.0(52%) [0.9, 4.0] 足 月 儿 11.5(24%) < 一 周 (N=10) [8.0, 18.3] 0.78(20%) [0.45, 0.96] 55(47%) [19, 103] 3.0(55%) [1.3, 6.1] 3.8(55%) [1.5, 8.8] 足 月 儿 12.9(28%) 一 周 但 28 天 (N=10) [7.7, 21.6] 0.66(29%) [0.35, 1.06] 34(21%) [23, 50] 1.5(17%) [1.2, 1.9] 5.1(22%) [3.3, 7.2] 婴 儿 患 者 11.0(27%) 28 天 但 3 个 月 (N=12) [7.2, 18.0] 0.79(26%) [0.42, 1.08] 33(26%) [17, 48] 1.8(28%) [1.2, 2.8] 5.4(32%) [3.5, 9.9] 儿 童 患 者 15.1(30%) 3 个 月 至 11 岁 (N=59) [6.8, 36.7] 0.69(15%) [0.31, 1.50] 58(54%) [19, 153] 2.9 (53%) [0.9, 8.0] 3.8(53%) [1.0, 8.5] 青 少 年 受 试 者 和 患 者 16.7(24%) 12 岁 至 17 岁 (N=36) [9.9, 28.9] 0.61(15%) [0.44, 0.79] 95(54%) [32, 178] 4.1 (46%) [1.3, 8.1] 2.1(53%) [0.9, 5.2] 成 年 患 者 (N=29) 12.5(21%) [8.2, 19.3] 0.65(16%) [0.45, 0.84] 91(33%) [53, 155] 4.9 (35%) [1.8, 8.3] 1.7(34%) [0.9, 3.3] AUC= 单 剂 量 AUC 0 - ; 本 组 数 据 中, 早 产 儿 的 定 义 为 出 生 时 小 于 34 孕 周 ( 只 有 一 例 早 产 儿 童 患 者 在 出 生 后 的 1 周 至 28 天 入 选 ); 本 组 数 据 中, 足 月 儿 的 定 义 为 出 生 时 大 于 等 于 34 孕 周 ; 剂 量 为 10mg/kg 剂 量 为 600 mg 或 10mg/kg, 最 多 用 至 600mg; 剂 量 归 一 化 为 600 mg Cmax= 最 大 血 浆 浓 度 ;Vss= 分 布 容 积 ;AUC= 药 时 曲 线 下 的 面 积 ;t 1/2 = 表 观 消 除 半 衰 期 ;CL= 按 体 重 归 一 化 的 系 统 消 除 率 性 别 : 女 性 与 男 性 相 比, 利 奈 唑 胺 分 布 容 积 较 小 女 性 的 血 浆 浓 度 高 于 男 性, 部 分 由 体 重 差 异 引 起 口 服 给 药 600mg 后, 女 性 的 平 均 清 除 率 约 较 男 性 低 38% 然 而, 平 均 表 观 清 除 速 率 第 27 页, 共 29 页