辅 助 放 疗 但 是 常 规 使 用 术 后 放 疗 (PORT) 未 经 证 实,Ⅰ 期 和 Ⅱ 期 不 推 荐 PORT 对 于 立 体 定 向 放 疗 (SABR) 作 为 根 治 Ⅰ 期 肺 癌 手 段, 是 否 优 于 传 统 的 手 术 治 疗, 目 前 存 在 较 大 争 议, 最

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1 [CSCO2015]2015 年 肺 癌 诊 疗 指 南 : 共 识 和 争 议 原 发 性 肺 癌 ( 以 下 简 称 肺 癌 ) 是 我 国 最 常 见 的 恶 性 肿 瘤 之 一 最 新 的 卫 生 统 计 年 鉴 显 示, 肺 癌 死 亡 率 占 我 国 恶 性 肿 瘤 死 亡 率 的 第 一 位 目 前 常 用 的 肺 癌 临 床 诊 疗 指 南 包 括 : 美 国 临 床 肿 瘤 学 会 (ASCO) 肺 癌 诊 疗 指 南 美 国 国 家 综 合 癌 症 网 (NCCN) 肺 癌 诊 疗 指 南 欧 洲 肿 瘤 内 科 学 会 (ESMO) 肺 癌 诊 疗 指 南 以 及 中 国 卫 生 部 ( 现 国 家 卫 生 计 生 委 ) 原 发 性 肺 癌 诊 疗 规 范 各 个 指 南 在 总 体 原 则 上 并 无 明 显 差 异, 但 在 具 体 的 处 理 细 节 上 有 所 区 别 本 文 将 结 合 最 新 的 诊 疗 指 南, 介 绍 肺 癌 临 床 研 究 的 共 识 与 争 议, 并 通 过 相 关 的 临 床 证 据 进 行 解 读 早 期 非 小 细 胞 肺 癌 (Ⅰ 期 Ⅱ 期 ) 共 识 一 : 对 于 早 期 肺 癌, 肺 叶 切 除, 纵 隔 淋 巴 结 清 扫 以 期 实 现 R0 切 除 是 首 选 的 治 疗 方 式 在 尽 可 能 实 现 R0 切 除 的 前 提 下, 施 行 电 视 辅 助 胸 腔 镜 (VATS) 肺 叶 切 除 术 也 是 可 行 的 争 议 一 :NCCN 指 南 认 为, 除 行 纵 隔 淋 巴 结 清 扫 外, 可 进 行 系 统 淋 巴 结 采 样 ; IASLC 则 具 体 规 定 最 少 清 扫 6 组 淋 巴 结, 其 中 3 站 必 须 是 纵 隔 淋 巴 结 包 括 隆 突 下 淋 巴 结 如 何 在 完 整 切 除 肿 瘤 病 灶 的 前 提 下, 最 大 限 度 地 保 存 患 者 的 正 常 肺 组 织, 减 少 手 术 创 伤 是 我 们 的 目 标, 尤 其 对 于 肺 功 能 差 的 患 者 具 有 更 大 的 现 实 意 义 由 此 提 出 了 亚 肺 叶 切 除 的 概 念, 包 括 解 剖 性 肺 段 切 除 和 肺 楔 形 切 早 期 研 究 显 示 与 肺 叶 切 除 相 比, 肺 段 切 除 和 楔 形 切 除 显 著 增 加 局 部 复 发 的 风 险 [1], 因 此 肺 叶 切 除 仍 是 当 前 标 准 切 除 方 式 但 由 于 CT 筛 查 技 术 的 运 用, 更 多 的 小 结 节 磨 玻 璃 样 (GGO) 病 灶 被 发 现, 最 近 大 样 本 的 回 顾 性 研 究 显 示 :Ⅰ 期 患 者 亚 肺 叶 切 除 vs. 肺 叶 切 除 的 荟 萃 分 析 :14 项 研 究 (12 项 回 顾 性 研 究 ;1 项 配 对 研 究 ;1 项 随 机 研 究 );903 例 亚 肺 叶 切 除 患 者 ;1887 例 肺 叶 切 除 患 者 1 年 3 年 和 5 年 生 存 率 差 别 分 别 为 0.7% 1.9% 和 3.6%, 虽 然 这 些 差 异 显 示 亚 肺 叶 切 除 更 优, 但 均 无 统 计 学 意 义 [2] 以 上 回 顾 性 研 究 结 果 提 示 我 们 经 过 严 格 的 选 择 符 合 以 下 标 准 的 手 术 人 群 是 可 以 考 虑 接 受 亚 肺 叶 切 除 的, 如 仅 为 ⅠA 期, 直 径 不 超 过 2~3cm 的 小 肿 瘤, 周 围 肺 肿 瘤 ( 可 以 扩 大 切 除 边 缘 ),CT 图 像 表 现 为 以 GGO 为 主 [3] 但 若 要 评 价 在 早 期 的 ⅠA 期 患 者 中 亚 肺 叶 切 除 是 否 具 有 相 对 于 传 统 肺 叶 切 除 的 更 大 的 优 势? 目 前 还 缺 乏 确 切 的 前 瞻 性 随 机 对 照 临 床 研 究 数 据, 而 正 在 进 行 的 亚 肺 叶 切 除 的 临 床 试 验 CALBG 和 JCOG0802/WJOG4607L [4] 或 许 能 帮 助 我 们 回 答 这 一 问 题 共 识 二 : 对 于 不 能 耐 受 手 术 的 患 者, 包 括 我 国 指 南 在 内 的 几 大 治 疗 指 南 也 都 推 荐 进 行 放 疗, 尤 其 是 将 立 体 定 向 放 疗 (SABR) 作 为 根 治 Ⅰ 期 肺 癌 的 可 行 手 段 [5] 争 议 二 : 对 于 术 后 辅 助 放 疗 的 适 用 人 群 目 前 还 存 在 争 议 :ESMO 指 南 推 荐 : 肿 瘤 直 径 >5cm 和 ( 或 ) 中 央 型 肺 癌, 推 荐 进 行 常 规 放 疗 或 者 加 速 进 程 的 放 疗 [6] 我 国 的 指 南 及 NCCN 指 南 推 荐 : 切 缘 阳 性 (R1 或 R2) 的 IB-ⅡB 患 者 之 后 可 考 虑

2 辅 助 放 疗 但 是 常 规 使 用 术 后 放 疗 (PORT) 未 经 证 实,Ⅰ 期 和 Ⅱ 期 不 推 荐 PORT 对 于 立 体 定 向 放 疗 (SABR) 作 为 根 治 Ⅰ 期 肺 癌 手 段, 是 否 优 于 传 统 的 手 术 治 疗, 目 前 存 在 较 大 争 议, 最 近 来 之 MD.Anderson 的 前 瞻 性 随 机 对 照 研 究 提 示,SABR 的 长 期 疗 效 可 能 更 好, 至 少 是 一 种 选 择, 值 得 更 大 样 本 的 随 机 研 究 [7] 共 识 三 : 关 于 辅 助 化 疗 在 早 期 非 小 细 胞 肺 癌 治 疗 中 的 地 位 目 前 的 共 识 都 认 为 完 全 切 除 的 ⅠA 期 患 者 不 推 荐 辅 助 化 疗,Ⅱ 期 患 者 常 规 应 行 辅 助 化 疗 [8] 争 议 三 : 但 对 于 ⅠB 期 患 者 适 用 辅 助 化 疗 的 指 针 目 前 还 存 在 争 议, 我 国 的 指 南 认 为 : 完 全 切 除 的 IB 期 患 者, 不 推 荐 常 规 应 用 术 后 辅 助 化 疗 这 与 ASCO 的 推 荐 意 见 一 致 ESMO 的 观 点 认 为 :IB>4cm 可 考 虑 性 辅 助 化 疗 NCCN 则 推 荐 : IB 期 含 有 以 下 危 险 因 素 的 患 者 需 行 辅 助 化 疗 : 如 低 分 化 ( 肺 神 经 内 分 泌 肿 瘤 ) 血 管 侵 犯 肿 瘤 直 径 >4cm 楔 形 切 除 等 关 于 辅 助 化 疗 所 采 用 的 化 疗 方 案, 目 前 的 指 南 都 推 荐 均 推 荐 以 顺 铂 为 基 础 的 方 案, 仅 在 用 药 方 法 和 用 量 上 存 在 细 微 差 异 并 且 不 以 ERCC1 等 分 子 的 表 达 情 况 来 作 为 选 择 辅 助 化 疗 的 依 据, 也 成 为 几 大 指 南 的 共 识 至 于 新 辅 助 化 疗 的 地 位, 目 前 还 存 在 争 议 ESMO: 由 于 新 辅 助 化 疗 与 辅 助 化 疗 在 总 生 存 期 上 无 显 著 差 异, 目 前 一 致 支 持 选 择 辅 助 化 疗 ;NCCN 则 支 持 对 合 适 的 患 者 进 行 新 辅 助 化 疗 : 新 辅 助 化 疗 的 推 荐 方 案 与 辅 助 化 疗 同 为 以 顺 铂 为 基 础 的 两 药 方 案 目 前 的 主 流 观 点 都 不 倾 向 于 将 靶 向 治 疗 药 物 列 入 早 期 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 术 后 的 辅 助 用 药 的 范 畴 [9], 需 要 前 瞻 性 随 机 研 究 的 结 果 可 切 除 的 Ⅲ 期 非 小 细 胞 肺 癌 共 识 四 : 对 于 可 切 除 的 Ⅲ 期 非 小 细 胞 肺 癌 如 (T3N1,T1-2N2), 目 前 首 选 的 治 疗 方 式 是 手 术 切 除, 术 后 性 辅 助 化 疗 在 通 过 术 前 纵 隔 镜 等 明 确 N2 期 诊 断 的 前 提 下, 我 国 的 指 南 与 ESMO 及 NCCN 指 南 均 认 为 : 可 考 虑 化 疗 或 放 化 疗 作 为 新 辅 助 治 疗 争 议 四 : 目 前 术 后 放 疗 目 前 还 存 在 争 议, 不 做 常 规 推 荐 但 ESMO 和 NCCN 指 南 推 荐 :ⅢA(N2) 期 可 考 虑 术 后 放 疗 早 期 的 一 份 系 统 回 顾 及 荟 萃 未 能 证 明 术 后 辅 助 放 疗 的 地 位 ;N2 患 者 是 否 获 益 不 确 定 但 最 近 的 包 括 7465 例 患 者 的 SEER 观 察 性 研 究 : 术 后 辅 助 放 疗 可 使 N2 患 者 死 亡 风 险 降 低 14.5%,( P=0.0077) [10] 正 在 进 行 的 肺 癌 辅 助 放 疗 (ART) 临 床 试 验 或 许 能 为 我 们 给 出 一 个 明 确 的 回 答 不 可 切 除 Ⅲ 期 疾 病 的 放 疗 共 识 五 : 不 可 手 术 的 Ⅲ 期 非 小 细 胞 肺 癌 包 括 影 像 学 检 查 提 示 纵 隔 的 团 块 状 阴 影, 纵 隔 镜 检 查 阳 性 的 非 小 细 胞 肺 癌 大 部 分 的 T4 和 N3 的 非 小 细 胞 肺 癌 对 于 此 类 患 者 各 指 南 推 荐 的 首 选 治 疗 方 式 是 同 步 放 化 疗 : 放 疗 剂 量 不 得 少 于 60Gy, 每 次 2.0Gy; 身 体 状 态 不 佳 不 能 耐 受 同 步 放 化 疗 的 患 者, 可 考 虑 进 行 序 贯 放 化 疗

3 争 议 五 : 同 步 或 序 贯 放 化 疗 中 所 选 择 的 化 疗 方 案 常 规 推 荐 使 用 以 顺 铂 为 基 础 的 两 药 联 合 方 案 化 疗 ; 以 卡 铂 为 基 础 的 方 案 疗 效 较 差, 但 存 在 伴 随 疾 病 时 考 虑 此 方 案 没 有 研 究 提 示 何 种 含 铂 两 药 方 案 更 好 至 于 同 步 放 化 疗 或 序 贯 放 化 疗 之 前 的 诱 导 化 疗 以 及 之 后 的 巩 固 化 疗 的 获 益 目 前 尚 缺 乏 证 据 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 一 线 治 疗 我 国 的 指 南 推 荐 Ⅳ 期 肺 癌 在 开 始 治 疗 前, 建 议 依 据 患 者 的 临 床 特 征 先 行 检 测 生 长 因 子 受 体 (EGFR) 是 否 突 变 的 检 测, 根 据 EGFR 突 变 状 况 制 定 相 应 的 治 疗 策 略 共 识 六 :EGFR-TKI 推 荐 作 为 EGFR 敏 感 突 变 患 者 的 一 线 治 疗, 而 不 推 荐 作 EGFR 野 生 型 或 状 态 不 明 患 者 的 一 线 治 疗 [11] 若 在 化 疗 前 发 现 EGFR 突 变 则 首 选 TKI 作 为 一 线 治 疗 药 物, 若 在 化 疗 进 行 过 程 中 发 现 EGFR 突 变, 则 在 中 断 或 完 成 化 疗 后 继 续 TKI 治 疗, 或 在 化 疗 进 行 的 同 时 加 用 TKI 阿 法 替 尼 也 适 用 于 EGFR 敏 感 突 变 的 患 者 [12] 争 议 六 : 目 前 关 于 TKI 耐 药 后 的 后 续 治 疗 还 缺 乏 大 样 本 的 Ⅲ 期 前 瞻 性 临 床 随 机 实 验 的 数 据, 没 有 形 成 广 泛 的 共 识 大 部 分 患 者 在 接 受 一 代 TKI 治 疗 后 会 出 现 继 发 耐 药, 其 中 T790M 约 占 60% 针 对 T-790 突 变 的 第 三 代 EGFR-TKI 的 研 究 是 当 前 热 点, 但 都 尚 未 被 批 准 用 于 临 床 共 识 七 : 克 唑 替 尼 适 用 于 携 带 有 间 变 淋 巴 瘤 激 酶 (ALK) 重 排 的 患 者 在 开 始 化 疗 前 发 现 ALK 基 因 重 排, 首 选 克 唑 替 尼 作 为 一 线 治 疗 药 物 若 在 化 疗 中 或 在 化 疗 结 束 后 发 现 ALK 基 因 重 排 可 在 中 断 或 完 成 化 疗 方 案 后 继 续 克 唑 替 尼 治 疗 [13] 争 议 七 :NCCN 指 南 提 出 对 于 克 唑 替 尼 不 耐 受 的 患 者 可 换 用 ceritinib, 这 并 没 有 在 其 他 指 南 中 被 提 及 FDA 最 近 批 准 ceritinib 用 于 ALK 阳 性 但 克 唑 替 尼 治 疗 后 进 展 或 不 能 耐 受 的 患 者 之 所 以 批 准 是 根 据 最 近 一 个 扩 大 的 Ⅰ 期 研 究 显 示 在 以 往 接 受 过 克 唑 替 尼 的 患 者 中 的 总 有 效 率 为 56%, 并 且 某 些 中 枢 系 统 转 移 的 患 者 也 对 ceritinib 有 反 应 [14] 共 识 八 : 对 于 EGFR 野 生 型 或 未 携 带 ALK 融 合 基 因 改 变 的 患 者, 且 PS 评 分 在 0~2 之 间 的 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 首 选 含 铂 的 两 药 联 合 方 案 化 疗 汇 聚 16 项 随 机 对 照 研 究,2714 例 NSCLC 患 者 的 荟 萃 分 析 显 示 : 化 疗 有 显 著 生 存 获 益, HR=0.77,p );MST 增 加 1.5 个 月 ;1 年 生 存 率 提 高 了 9%, 顺 铂 或 卡 铂 均 可 [15] 可 与 铂 类 联 合 的 第 三 代 药 物 包 括 健 择 力 比 泰 多 西 他 赛 伊 立 替 康 紫 杉 醇 和 长 春 瑞 滨 ; 顺 铂 或 卡 铂 与 下 列 药 物 联 合 时 有 效 : 健 择 力 比 泰 紫 杉 醇 多 西 他 赛 依 托 泊 苷 长 春 瑞 滨 长 春 碱 长 春 瑞 滨 伊 立 替 康 丝 裂 霉 素 异 环 磷 酰 胺 和 白 蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇 对 于 非 鳞 癌 患 者, 力 比 泰 / 顺 铂 优 于 健 择 / 顺 铂 并 根 据 需 要 或 患 者 的 状 况 考 虑 是 否 同 步 添 加 贝 伐 单 抗 ( 禁 忌 证 包 括 鳞 癌 脑 转 移 临 床 显 著 的 咯 血 器 官 功 能 不 全 PS>1 分 抗 凝 治 疗 有 临 床

4 症 状 的 心 血 管 疾 病 或 药 物 未 控 制 的 高 血 压 ) PS 评 分 为 2 的 患 者 可 以 考 虑 化 疗, PS 评 分 3~4 只 能 考 虑 最 佳 支 持 治 疗 争 议 八 : 对 于 鳞 癌 患 者, 可 选 择 的 治 疗 药 物 是 局 限 的 铂 类 有 禁 忌 证 的 患 者, 才 考 虑 使 用 不 含 铂 类 的 三 代 药 物 联 合 化 疗 方 案 顺 铂 + 多 西 他 赛 是 晚 期 鳞 癌 的 一 种 标 准 治 疗 方 案 奈 达 铂 是 二 代 铂 类, 相 比 顺 铂, 奈 达 铂 的 恶 心 呕 吐 肾 毒 性 等 副 作 用 更 轻 在 奈 达 铂 的 肺 癌 Ⅰ 期 临 床 中 表 现 了 良 好 的 疗 效, 尤 其 是 鳞 癌, 其 剂 量 限 制 性 毒 性 主 要 为 中 性 粒 细 胞 减 少 和 血 小 板 降 低 奈 达 铂 + 多 西 他 赛 治 疗 晚 期 鳞 癌 的 Ⅱ 期 研 究 显 示 了 良 好 的 疗 效 和 可 控 的 副 作 用 在 今 年 的 ASCO 会 议 上 报 告 了 奈 达 铂 + 多 西 他 赛 比 较 顺 铂 + 多 西 他 赛 治 疗 晚 期 / 复 发 肺 鳞 癌 Ⅲ 随 机 临 床 研 究 结 果 (WJOG5208L) 结 果 发 现 ND 组 有 明 显 更 长 的 OS(P=0.037),ND 组 和 CD 组 的 中 位 OS 分 别 为 13.6 和 11.4 个 月,OS 的 HR 为 0.81(90%CI, 0.67~0.98) ND 组 同 样 有 更 长 的 PFS(p=0.050),ND 组 和 CD 组 的 中 位 PFS 分 别 为 4.9 和 4.5 个 月,HR 为 0.83(0.69~1.00) ND 组 和 CD 组 的 RR 分 别 为 54.5% 和 52.9%(P=0.829) ND 组 更 常 见 3 级 及 以 上 的 不 良 事 件 为 中 性 粒 细 胞 减 少 (82.5% vs. 70.3%) 和 血 小 板 减 少 (9.0% vs. 0.0%) ND 方 案 将 被 考 虑 作 为 晚 期 / 复 发 鳞 癌 一 种 新 的 标 准 治 疗 方 案 维 持 治 疗 继 续 维 持 是 指 在 一 线 治 疗 4~6 个 周 期 后, 至 少 使 用 一 种 一 线 治 疗 方 案 中 的 药 物, 而 没 有 疾 病 进 展 维 持 治 疗 需 考 虑 组 织 学 类 型 对 铂 类 化 疗 的 敏 感 程 度 一 线 治 疗 后 残 留 的 毒 性 作 用 PS 评 分 及 患 者 的 意 愿 共 识 九 : 对 非 鳞 癌 PS 0~1 分 的 患 者 指 南 都 推 荐 在 经 过 4 周 期 含 铂 方 案 化 疗 后, 继 续 以 培 美 曲 塞 维 持 与 安 慰 剂 相 比, 培 美 曲 塞 维 持 治 疗 可 延 长 PFS 和 OS 争 议 九 :NCCN 指 南 指 出 贝 伐 珠 单 抗 可 持 续 应 用 至 PD 或 不 可 耐 受 的 毒 性 非 鳞 癌 患 者 4~6 周 期 贝 伐 珠 单 抗 / 力 比 泰 / 卡 铂 或 顺 铂 化 疗 后 继 续 力 比 泰 / 贝 伐 珠 单 抗 对 于 鳞 癌 患 者 在 含 铂 双 药 方 案 化 疗 4~6 周 期 后 继 续 健 择 单 药 维 持 治 疗 换 药 维 持 : 指 的 是 在 患 者 疾 病 没 有 进 展 的 前 提 下, 在 初 始 的 4~6 周 期 一 线 治 疗 后, 采 用 一 线 治 疗 方 案 中 未 曾 使 用 过 的 化 疗 药 物 与 安 慰 剂 相 比, 厄 洛 替 尼 换 药 维 持 治 疗 延 长 所 有 组 织 学 类 型 患 者 的 PFS 和 OS 其 中, 一 线 化 疗 后 SD 患 者 获 益 最 大 一 线 治 疗 4 周 期 后 疾 病 稳 定 或 缓 解 的 患 者, 对 于 非 鳞 癌 患 者 可 立 即 给 予 单 药 化 疗 如 力 比 泰, 对 于 未 经 选 择 患 者 可 立 即 给 予 多 西 他 赛 或 厄 洛 替 尼 二 线 治 疗 一 线 治 疗 后 临 床 或 影 像 学 进 展 PS 0~2 的 患 者 应 考 虑 二 线 治 疗

5 共 识 十 : 目 前 认 为 可 选 择 的 二 线 治 疗 方 案 包 括 力 比 泰 ( 仅 限 非 鳞 癌 ) 或 多 西 他 赛 对 于 EGFR 基 因 突 变 状 态 不 明 或 野 生 型 PS 0~2 的 患 者, 厄 洛 替 尼 是 一 种 可 选 方 案 争 议 十 : 对 于 靶 向 治 疗 后 再 次 发 生 疾 病 进 展 的 患 者 目 前 并 没 有 完 全 统 一 的 二 线 治 疗 方 案 NCCN 指 南 在 此 方 面 提 出 了 有 益 的 建 议 对 于 EGFR 敏 感 突 变 的 患 者, 若 疾 病 进 展, 但 没 有 表 现 出 明 显 的 症 状,NCCN 指 南 认 为 则 可 以 继 续 使 用 厄 洛 替 尼 或 阿 法 替 尼 治 疗 若 疾 病 进 展 并 有 伴 随 症 状 时 并 且 为 单 发 病 灶 时 多 考 虑 局 部 治 疗 + 厄 洛 替 尼 / 阿 法 替 尼 ; 若 为 多 发 病 灶, 则 考 虑 改 为 化 疗 + 厄 洛 替 尼 / 阿 法 替 尼 的 治 疗 对 于 ALK 阳 性 的 患 者, 若 疾 病 进 展, 但 没 有 表 现 出 明 显 的 症 状,NCCN 指 南 指 出 可 以 继 续 使 用 克 唑 替 尼 或 ceritinib 治 疗 若 疾 病 进 展 并 有 伴 随 症 状 时 并 且 为 单 发 病 灶 时 多 考 虑 局 部 治 疗 + 克 唑 替 尼 或 ceritinib; 若 为 多 发 病 灶, 则 考 虑 改 为 化 疗 + 克 唑 替 尼 或 ceritinib 的 治 疗 对 于 非 鳞 型 的 非 小 细 胞 肺 癌, 在 一 线 治 疗 失 败 后 且 PS 评 分 为 0~2 则 可 继 续 在 以 下 药 物 中 选 用 一 线 治 疗 未 采 用 的 药 物 : 如 培 美 曲 塞 厄 洛 替 尼 吉 西 他 滨, 在 新 版 NCCN 指 南 中 将 一 种 VEGFR2 单 抗 Ramucirumab 联 合 多 西 他 赛 作 为 一 线 治 疗 失 败 后 的 可 选 方 案, 证 据 级 别 也 提 到 了 2A 级 [16] Ramucirumab 是 一 种 完 全 的 人 源 性 单 克 隆 抗 体, 主 要 用 于 治 疗 实 体 瘤 它 是 一 种 血 管 内 皮 生 长 因 子 2 (VEGFR) 的 抑 制 剂, 可 特 异 性 地 与 受 体 结 合 并 阻 止 受 体 活 化 在 一 项 大 宗 的 国 际 多 中 心 Ⅲ 期 临 床 研 究 (REVEL 研 究 ) 证 实 了 Ramucirumab 的 疗 效 这 项 研 究 纳 入 了 6 大 洲 26 个 国 家 共 1253 例 非 鳞 癌 和 鳞 癌 NSCLC 患 者 该 研 究 对 比 了 Ramucirumab 联 合 多 西 他 赛 和 安 慰 剂 联 合 多 西 他 赛 用 于 治 疗 既 往 经 铂 类 为 基 础 的 化 疗 后 疾 病 局 部 进 展 或 远 处 转 移 的 NSCLC 患 者 的 疗 效 结 果 显 示, Ramucirumab 组 OS 较 安 慰 剂 组 延 长 1.4 个 月 Ramucirumab 组 的 中 位 OS 和 PFS 均 优 于 安 慰 剂 组, 中 位 OS 分 别 为 (10.5m vs. 9.1m)(HR=0.857,P=0.0235), 中 位 PFS 分 别 为 (4.5m vs. 3.0m)(HR=0.762,P<0.0001) Ramucirumab 组 的 治 疗 总 体 反 应 率 仍 较 高 (23% vs. 14%,P<0.0001) Ramucirumab 联 合 多 西 他 赛 组 可 改 善 患 者 的 PFS 和 OS, 且 这 种 获 益 在 包 括 组 织 学 类 型 在 内 的 多 个 亚 组 分 析 中 都 存 在 若 PS 评 分 3~4 则 不 宜 考 虑 化 疗, 多 选 择 厄 洛 替 尼 或 最 佳 支 持 治 疗 晚 期 非 鳞 癌 一 线 含 铂 两 药 化 疗 失 败 后, 可 选 择 的 方 案 不 多, 根 据 以 往 的 报 道, 多 西 他 赛 作 为 二 线 标 准 治 疗 方 案, 中 位 OS 大 概 是 8~10.4 个 月,ORR 为 8.9%~14.5% 在 非 鳞 癌 NSCLC 的 Ⅲ 期 随 机 临 床 研 究 (CheckMate 057) 中, 比 较 了 靶 向 PD-1 的 单 克 隆 抗 体 Nivolumab 与 多 西 他 赛 的 治 疗 效 果 这 项 全 球 随 机 Ⅲ 期 临 床 研 究 旨 在 对 比 Nivolumab 和 多 西 他 赛 在 非 鳞 癌 二 / 三 线 中 的 疗 效 该 研 究 是 第 一 个 证 明 免 疫 治 疗 对 非 鳞 癌 NSCLC 尤 其 是 PD-L1 阳 性 的 肺 癌 有 效 的 三 期 临 床 研 究 相 对 于 多 西 他 赛 组,Nivolumab 治 疗 组 显 著 延 长 OS,1 年 OS 率 (51% vs. 39%), 显 著 延 长 了 缓 解 时 间 (17.1 月 vs. 5.6 个 月 ), 降 低 死 亡 风 险 27%, 显 著 提 高 ORR(19.2% vs. 12.4%) 同 时 研 究 提 示 :PD-L1 表 达 量 (>1%) 是 Nivolumab 疗 效 的 预 测 因 子 Nivolumab 组 中 具 有 高 水 平 表 达 PD-L1(>1%) 的 患 者 中 位 OS 超 过 17 个 月, 而 多 西 他 赛 组 只 有 9 个 月 ; 高 表 达 PD-L1 的 亚 组 患

6 者 使 用 Nivolumab 死 亡 风 险 降 低 41%~60%, 而 这 一 获 益 在 低 水 平 PD-L1 或 不 可 检 测 的 患 者 中 未 观 察 到 对 于 肺 鳞 癌 患 者, 在 一 线 治 疗 失 败 后 且 PS 评 分 为 0~2, 则 可 继 续 在 以 下 药 物 中 选 用 一 线 治 疗 未 采 用 的 药 物 : 多 西 他 赛 厄 洛 替 尼 吉 西 他 滨 在 新 版 指 南 中 Ramucirumab 联 合 多 西 他 赛 的 方 案 可 作 为 肺 鳞 癌 的 二 线 治 疗 方 案 ( 证 据 级 别 也 提 到 了 2A 级 ) [16] CheckMate-017 与 CheckMate-063 两 项 试 验 证 实 了 Nivolumab 用 于 既 往 化 疗 治 疗 后 疾 病 恶 化 的 晚 期 或 转 移 性 鳞 状 NSCLC 患 者 的 有 效 性 与 安 全 性 CheckMate-017 是 一 项 3 期 随 机 开 放 试 验, 试 验 的 受 试 者 为 经 受 一 种 以 前 的 双 铂 基 础 化 疗 方 案 或 化 疗 后 疾 病 恶 化 的 患 者 预 先 设 定 的 中 期 分 析 结 果 证 实,Nivolumab 与 标 准 的 二 线 化 疗 方 案 多 西 他 赛 相 比 显 著 提 高 OS (9.2 个 月 和 6.0 个 月 ), 死 亡 风 险 下 降 41%,ORR:20% vs. 9%,1 年 PFS 率 : 21% 和 6.4%; 中 位 PFS:3.5 个 月 和 2.8 个 月 而 且 与 非 鳞 癌 非 小 细 胞 肺 癌 不 同 的 是, 在 鳞 癌 患 者 中, 不 管 PD-L1 是 否 有 表 达, 这 种 受 益 均 能 被 观 察 到 [17] CheckMate-063 是 一 项 Ⅱ 期 单 组 国 际 多 中 心 试 验, 受 试 者 为 接 受 一 种 基 于 铂 类 药 物 治 疗 及 至 少 一 种 其 他 系 统 性 治 疗 方 案 (65% 的 患 者 先 前 接 受 了 3 种 及 以 上 治 疗 ) 后 疾 病 恶 化 的 转 移 性 鳞 状 NSCLC 患 者 在 CheckMate-063 中, 证 实 的 客 观 缓 解 率 ( 研 究 的 主 要 终 点 ) 为 14.5%, 预 计 的 一 年 期 生 存 率 为 40.8%, 平 均 总 生 存 期 为 8.2 个 月 [18] 基 于 以 上 试 验 结 果 FDA 于 2015 年 3 月 4 日 批 准 了 抗 PD-1 药 物 nivolumab 用 于 治 疗 在 经 以 铂 为 基 础 化 疗 期 间 或 化 疗 后 发 生 疾 病 进 展 的 转 移 性 鳞 性 非 小 细 胞 肺 癌, 这 也 在 最 新 版 的 NCCN 指 南 中 得 到 了 推 荐, 为 难 治 性 的 转 移 性 肺 鳞 癌 提 供 了 一 条 可 选 的 方 案 若 PS 评 分 3~4 则 不 宜 考 虑 化 疗, 多 选 择 厄 洛 替 尼 或 最 佳 支 持 治 疗 三 线 治 疗 在 二 线 治 疗 进 展 后, 即 转 入 三 线 治 疗, 我 国 的 指 南,ESMO 及 ASCO 的 指 南 指 出 EGFR 基 因 突 变 状 态 不 明 或 野 生 型 PS 0~3 的 患 者, 既 往 未 接 受 EGFR TKIs 治 疗, 可 应 用 厄 洛 替 尼 治 疗 同 时 ASCO 的 指 南 认 为 没 有 充 分 证 据 支 持 三 线 使 用 细 胞 毒 药 物 治 疗 ; 患 者 应 考 虑 参 与 临 床 研 究 试 验 性 治 疗 或 最 佳 支 持 治 疗 分 子 检 测 共 识 十 一 : 随 着 分 子 靶 向 治 疗 的 快 速 推 进, 对 适 宜 的 人 群 进 行 驱 动 基 因 的 分 子 检 测 确 定 治 疗 靶 点 显 得 日 益 重 要 先 确 定 分 子 靶 点 再 进 行 相 应 的 靶 向 治 疗 已 成 为 共 识 争 议 十 一 : 但 不 同 的 指 南 在 选 择 不 同 的 检 测 筛 查 人 群 时, 并 不 尽 相 同 ESMO 认 为 : 应 该 对 所 有 晚 期 非 鳞 NSCLC 患 者 EGFR 基 因 突 变 状 态 进 行 系 统 性 分 析 检 测 方 法 应 充 分 覆 盖 所 有 临 床 相 关 突 变 但 ACSO 不 建 议 对 明 确 诊 断 为 鳞 癌 患 者 进 行 EGFR 基 因 检 测, 除 了 不 吸 烟 / 既 往 轻 度 吸 烟 (<15 包 年 ) NCCN 认 为 : 拟 接 受 一 线 EGFR-TKI 治 疗 的 NSCLC( 腺 癌 大 细 胞 癌 NOS NSCLC) 患 者, 需 检 测 EGFR 突 变 状 态 以 决 定 患 者 是 否 适 合 EGFRTKI 或 化 疗 非 吸 烟 小 活 检 标 本 或 混 合 型 组 织 学 类 型 的 鳞 癌 患 者 可 考 虑 进 行 EGFR 突 变 检 测 ; 可 采 用 多 种 方 法 / 二 代 测 序

7 ESMO 认 为 应 该 对 所 有 晚 期 非 鳞 NSCLC 患 者 的 ALK 基 因 重 排 进 行 系 统 性 检 测, 而 FISH 方 法 检 测 ALK 易 位 仍 然 是 标 准, 但 IHC 可 能 在 筛 选 阴 性 病 例 方 面 发 挥 作 用 NCCN 则 认 为 对 腺 癌 大 细 胞 癌 NOS 的 NSCLC 患 者 需 进 行 ALK 检 测 非 吸 烟 小 活 检 标 本 或 混 合 型 组 织 学 类 型 的 鳞 癌 患 者 可 考 虑 进 行 ALK 检 测 ; 可 采 用 多 种 方 法 / 二 代 测 序 小 细 胞 肺 癌 小 细 胞 肺 癌 (SCLC) 占 肺 癌 患 者 总 数 的 20%~30%, 但 与 非 小 细 胞 肺 癌 相 比, 小 细 胞 肺 癌 有 明 显 不 同 的 生 物 学 行 为, 如 更 易 复 发 和 发 生 血 道 转 移 因 此 小 细 胞 肺 癌 的 治 疗 原 则 与 非 小 细 胞 肺 癌 有 所 不 同 对 于 Ⅰ 期 的 小 细 胞 肺 癌 我 国 的 肺 癌 治 疗 指 南 及 NCCN 的 诊 疗 指 均 推 荐 推 荐 首 选 手 术 + 辅 助 化 疗 (EC/EP 方 案 ) 为 主 综 合 治 疗 对 于 Ⅱ-Ⅲ 期 SCLC 我 国 的 指 南 推 荐 : 放 化 疗 联 合 1 可 选 择 序 贯 或 同 步 2 序 贯 治 疗 推 荐 2 周 期 诱 导 化 疗 后 同 步 化 放 疗 3 经 过 规 范 治 疗 达 到 疾 病 控 制 者, 推 荐 行 预 防 性 脑 照 射 (PCI) Ⅳ 期 SCLC: 化 疗 为 主 的 综 合 治 疗 以 期 改 善 生 活 质 量 一 线 推 荐 EP/EC IP IC 规 范 治 疗 3 个 月 内 疾 病 复 发 进 展 患 者 推 荐 进 入 临 床 试 验 3~6 个 月 内 复 发 者 推 荐 拓 扑 替 康 伊 立 替 康 吉 西 他 滨 或 紫 杉 醇 治 疗 6 原 发 性 肺 癌 ( 以 下 简 称 肺 癌 ) 是 我 国 最 常 见 的 恶 性 肿 瘤 之 一 最 新 的 卫 生 统 计 年 鉴 显 示, 肺 癌 死 亡 率 占 我 国 恶 性 肿 瘤 死 亡 率 的 第 一 位 目 前 常 用 的 肺 癌 临 床 诊 疗 指 南 包 括 : 美 国 临 床 肿 瘤 学 会 (ASCO) 肺 癌 诊 疗 指 南 美 国 国 家 综 合 癌 症 网 (NCCN) 肺 癌 诊 疗 指 南 欧 洲 肿 瘤 内 科 学 会 (ESMO) 肺 癌 诊 疗 指 南 以 及 中 国 卫 生 部 ( 现 国 家 卫 生 计 生 委 ) 原 发 性 肺 癌 诊 疗 规 范 各 个 指 南 在 总 体 原 则 上 并 无 明 显 差 异, 但 在 具 体 的 处 理 细 节 上 有 所 区 别 本 文 将 结 合 最 新 的 诊 疗 指 南, 介 绍 肺 癌 临 床 研 究 的 共 识 与 争 议, 并 通 过 相 关 的 临 床 证 据 进 行 解 读 早 期 非 小 细 胞 肺 癌 (Ⅰ 期 Ⅱ 期 ) 共 识 一 : 对 于 早 期 肺 癌, 肺 叶 切 除, 纵 隔 淋 巴 结 清 扫 以 期 实 现 R0 切 除 是 首 选 的 治 疗 方 式 在 尽 可 能 实 现 R0 切 除 的 前 提 下, 施 行 电 视 辅 助 胸 腔 镜 (VATS) 肺 叶 切 除 术 也 是 可 行 的 争 议 一 :NCCN 指 南 认 为, 除 行 纵 隔 淋 巴 结 清 扫 外, 可 进 行 系 统 淋 巴 结 采 样 ;IASLC 则 具 体 规 定 最 少 清 扫 6 组 淋 巴 结, 其 中 3 站 必 须 是 纵 隔 淋 巴 结 包 括 隆 突 下 淋 巴 结

8 如 何 在 完 整 切 除 肿 瘤 病 灶 的 前 提 下, 最 大 限 度 地 保 存 患 者 的 正 常 肺 组 织, 减 少 手 术 创 伤 是 我 们 的 目 标, 尤 其 对 于 肺 功 能 差 的 患 者 具 有 更 大 的 现 实 意 义 由 此 提 出 了 亚 肺 叶 切 除 的 概 念, 包 括 解 剖 性 肺 段 切 除 和 肺 楔 形 切 早 期 研 究 显 示 与 肺 叶 切 除 相 比, 肺 段 切 除 和 楔 形 切 除 显 著 增 加 局 部 复 发 的 风 险 [1], 因 此 肺 叶 切 除 仍 是 当 前 标 准 切 除 方 式 但 由 于 CT 筛 查 技 术 的 运 用, 更 多 的 小 结 节 磨 玻 璃 样 (GGO) 病 灶 被 发 现, 最 近 大 样 本 的 回 顾 性 研 究 显 示 :Ⅰ 期 患 者 亚 肺 叶 切 除 vs. 肺 叶 切 除 的 荟 萃 分 析 :14 项 研 究 (12 项 回 顾 性 研 究 ;1 项 配 对 研 究 ;1 项 随 机 研 究 );903 例 亚 肺 叶 切 除 患 者 ;1887 例 肺 叶 切 除 患 者 1 年 3 年 和 5 年 生 存 率 差 别 分 别 为 0.7% 1.9% 和 3.6%, 虽 然 这 些 差 异 显 示 亚 肺 叶 切 除 更 优, 但 均 无 统 计 学 意 义 [2] 以 上 回 顾 性 研 究 结 果 提 示 我 们 经 过 严 格 的 选 择 符 合 以 下 标 准 的 手 术 人 群 是 可 以 考 虑 接 受 亚 肺 叶 切 除 的, 如 仅 为 ⅠA 期, 直 径 不 超 过 2~3cm 的 小 肿 瘤, 周 围 肺 肿 瘤 ( 可 以 扩 大 切 除 边 缘 ),CT 图 像 表 现 为 以 GGO 为 主 [3] 但 若 要 评 价 在 早 期 的 ⅠA 期 患 者 中 亚 肺 叶 切 除 是 否 具 有 相 对 于 传 统 肺 叶 切 除 的 更 大 的 优 势? 目 前 还 缺 乏 确 切 的 前 瞻 性 随 机 对 照 临 床 研 究 数 据, 而 正 在 进 行 的 亚 肺 叶 切 除 的 临 床 试 验 CALBG 和 JCOG0802/WJOG4607L [4] 或 许 能 帮 助 我 们 回 答 这 一 问 题 共 识 二 : 对 于 不 能 耐 受 手 术 的 患 者, 包 括 我 国 指 南 在 内 的 几 大 治 疗 指 南 也 都 推 荐 进 行 放 疗, 尤 其 是 将 立 体 定 向 放 疗 (SABR) 作 为 根 治 Ⅰ 期 肺 癌 的 可 行 手 段 [5] 争 议 二 : 对 于 术 后 辅 助 放 疗 的 适 用 人 群 目 前 还 存 在 争 议 :ESMO 指 南 推 荐 : 肿 瘤 直 径 >5cm 和 ( 或 ) 中 央 型 肺 癌, 推 荐 进 行 常 规 放 疗 或 者 加 速 进 程 的 放 疗 [6] 我 国 的 指 南 及 NCCN 指 南 推 荐 : 切 缘 阳 性 (R1 或 R2) 的 IB-ⅡB 患 者 之 后 可 考 虑 辅 助 放 疗 但 是 常 规 使 用 术 后 放 疗 (PORT) 未 经 证 实,Ⅰ 期 和 Ⅱ 期 不 推 荐 PORT 对 于 立 体 定 向 放 疗 (SABR) 作 为 根 治 Ⅰ 期 肺 癌 手 段, 是 否 优 于 传 统 的 手 术 治 疗, 目 前 存 在 较 大 争 议, 最 近 来 之 MD.Anderson 的 前 瞻 性 随 机 对 照 研 究 提 示,SABR 的 长 期 疗 效 可 能 更 好, 至 少 是 一 种 选 择, 值 得 更 大 样 本 的 随 机 研 究 [7] 共 识 三 : 关 于 辅 助 化 疗 在 早 期 非 小 细 胞 肺 癌 治 疗 中 的 地 位 目 前 的 共 识 都 认 为 完 全 切 除 的 ⅠA 期 患 者 不 推 荐 辅 助 化 疗,Ⅱ 期 患 者 常 规 应 行 辅 助 化 疗 [8] 争 议 三 : 但 对 于 ⅠB 期 患 者 适 用 辅 助 化 疗 的 指 针 目 前 还 存 在 争 议, 我 国 的 指 南 认 为 : 完 全 切 除 的 IB 期 患 者, 不 推 荐 常 规 应 用 术 后 辅 助 化 疗 这 与 ASCO 的 推 荐 意 见 一 致 ESMO 的 观 点 认 为 :IB>4cm 可 考 虑 性 辅 助 化 疗 NCCN 则 推 荐 :IB 期 含 有 以 下 危 险 因 素 的 患 者 需 行 辅 助 化 疗 : 如 低 分 化 ( 肺 神 经 内 分 泌 肿 瘤 ) 血 管

9 侵 犯 肿 瘤 直 径 >4cm 楔 形 切 除 等 关 于 辅 助 化 疗 所 采 用 的 化 疗 方 案, 目 前 的 指 南 都 推 荐 均 推 荐 以 顺 铂 为 基 础 的 方 案, 仅 在 用 药 方 法 和 用 量 上 存 在 细 微 差 异 并 且 不 以 ERCC1 等 分 子 的 表 达 情 况 来 作 为 选 择 辅 助 化 疗 的 依 据, 也 成 为 几 大 指 南 的 共 识 至 于 新 辅 助 化 疗 的 地 位, 目 前 还 存 在 争 议 ESMO: 由 于 新 辅 助 化 疗 与 辅 助 化 疗 在 总 生 存 期 上 无 显 著 差 异, 目 前 一 致 支 持 选 择 辅 助 化 疗 ;NCCN 则 支 持 对 合 适 的 患 者 进 行 新 辅 助 化 疗 : 新 辅 助 化 疗 的 推 荐 方 案 与 辅 助 化 疗 同 为 以 顺 铂 为 基 础 的 两 药 方 案 目 前 的 主 流 观 点 都 不 倾 向 于 将 靶 向 治 疗 药 物 列 入 早 期 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 术 后 的 辅 助 用 药 的 范 畴 [9], 需 要 前 瞻 性 随 机 研 究 的 结 果 可 切 除 的 Ⅲ 期 非 小 细 胞 肺 癌 共 识 四 : 对 于 可 切 除 的 Ⅲ 期 非 小 细 胞 肺 癌 如 (T3N1,T1-2N2), 目 前 首 选 的 治 疗 方 式 是 手 术 切 除, 术 后 性 辅 助 化 疗 在 通 过 术 前 纵 隔 镜 等 明 确 N2 期 诊 断 的 前 提 下, 我 国 的 指 南 与 ESMO 及 NCCN 指 南 均 认 为 : 可 考 虑 化 疗 或 放 化 疗 作 为 新 辅 助 治 疗 争 议 四 : 目 前 术 后 放 疗 目 前 还 存 在 争 议, 不 做 常 规 推 荐 但 ESMO 和 NCCN 指 南 推 荐 :ⅢA(N2) 期 可 考 虑 术 后 放 疗 早 期 的 一 份 系 统 回 顾 及 荟 萃 未 能 证 明 术 后 辅 助 放 疗 的 地 位 ;N2 患 者 是 否 获 益 不 确 定 但 最 近 的 包 括 7465 例 患 者 的 SEER 观 察 性 研 究 : 术 后 辅 助 放 疗 可 使 N2 患 者 死 亡 风 险 降 低 14.5%,( P=0.0077) [10] 正 在 进 行 的 肺 癌 辅 助 放 疗 (ART) 临 床 试 验 或 许 能 为 我 们 给 出 一 个 明 确 的 回 答 不 可 切 除 Ⅲ 期 疾 病 的 放 疗 共 识 五 : 不 可 手 术 的 Ⅲ 期 非 小 细 胞 肺 癌 包 括 影 像 学 检 查 提 示 纵 隔 的 团 块 状 阴 影, 纵 隔 镜 检 查 阳 性 的 非 小 细 胞 肺 癌 大 部 分 的 T4 和 N3 的 非 小 细 胞 肺 癌 对 于 此 类 患 者 各 指 南 推 荐 的 首 选 治 疗 方 式 是 同 步 放 化 疗 : 放 疗 剂 量 不 得 少 于 60Gy, 每 次 2.0Gy; 身 体 状 态 不 佳 不 能 耐 受 同 步 放 化 疗 的 患 者, 可 考 虑 进 行 序 贯 放 化 疗

10 争 议 五 : 同 步 或 序 贯 放 化 疗 中 所 选 择 的 化 疗 方 案 常 规 推 荐 使 用 以 顺 铂 为 基 础 的 两 药 联 合 方 案 化 疗 ; 以 卡 铂 为 基 础 的 方 案 疗 效 较 差, 但 存 在 伴 随 疾 病 时 考 虑 此 方 案 没 有 研 究 提 示 何 种 含 铂 两 药 方 案 更 好 至 于 同 步 放 化 疗 或 序 贯 放 化 疗 之 前 的 诱 导 化 疗 以 及 之 后 的 巩 固 化 疗 的 获 益 目 前 尚 缺 乏 证 据 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 一 线 治 疗 我 国 的 指 南 推 荐 Ⅳ 期 肺 癌 在 开 始 治 疗 前, 建 议 依 据 患 者 的 临 床 特 征 先 行 检 测 生 长 因 子 受 体 (EGFR) 是 否 突 变 的 检 测, 根 据 EGFR 突 变 状 况 制 定 相 应 的 治 疗 策 略 共 识 六 :EGFR-TKI 推 荐 作 为 EGFR 敏 感 突 变 患 者 的 一 线 治 疗, 而 不 推 荐 作 EGFR 野 生 型 或 状 态 不 明 患 者 的 一 线 治 疗 [11] 若 在 化 疗 前 发 现 EGFR 突 变 则 首 选 TKI 作 为 一 线 治 疗 药 物, 若 在 化 疗 进 行 过 程 中 发 现 EGFR 突 变, 则 在 中 断 或 完 成 化 疗 后 继 续 TKI 治 疗, 或 在 化 疗 进 行 的 同 时 加 用 TKI 阿 法 替 尼 也 适 用 于 EGFR 敏 感 突 变 的 患 者 [12] 争 议 六 : 目 前 关 于 TKI 耐 药 后 的 后 续 治 疗 还 缺 乏 大 样 本 的 Ⅲ 期 前 瞻 性 临 床 随 机 实 验 的 数 据, 没 有 形 成 广 泛 的 共 识 大 部 分 患 者 在 接 受 一 代 TKI 治 疗 后 会 出 现 继 发 耐 药, 其 中 T790M 约 占 60% 针 对 T-790 突 变 的 第 三 代 EGFR-TKI 的 研 究 是 当 前 热 点, 但 都 尚 未 被 批 准 用 于 临 床 共 识 七 : 克 唑 替 尼 适 用 于 携 带 有 间 变 淋 巴 瘤 激 酶 (ALK) 重 排 的 患 者 在 开 始 化 疗 前 发 现 ALK 基 因 重 排, 首 选 克 唑 替 尼 作 为 一 线 治 疗 药 物 若 在 化 疗 中 或 在 化 疗 结 束 后 发 现 ALK 基 因 重 排 可 在 中 断 或 完 成 化 疗 方 案 后 继 续 克 唑 替 尼 治 疗 [13] 争 议 七 :NCCN 指 南 提 出 对 于 克 唑 替 尼 不 耐 受 的 患 者 可 换 用 ceritinib, 这 并 没 有 在 其 他 指 南 中 被 提 及 FDA 最 近 批 准 ceritinib 用 于 ALK 阳 性 但 克 唑 替 尼 治 疗 后 进 展 或 不 能 耐 受 的 患 者 之 所 以 批 准 是 根 据 最 近 一 个 扩 大 的 Ⅰ 期 研 究 显 示 在 以 往 接 受 过 克 唑 替 尼 的 患 者 中 的 总 有 效 率 为 56%, 并 且 某 些 中 枢 系 统 转 移 的 患 者 也 对 ceritinib 有 反 应 [14]

11 共 识 八 : 对 于 EGFR 野 生 型 或 未 携 带 ALK 融 合 基 因 改 变 的 患 者, 且 PS 评 分 在 0~2 之 间 的 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 首 选 含 铂 的 两 药 联 合 方 案 化 疗 汇 聚 16 项 随 机 对 照 研 究,2714 例 NSCLC 患 者 的 荟 萃 分 析 显 示 : 化 疗 有 显 著 生 存 获 益, HR=0.77,p );MST 增 加 1.5 个 月 ;1 年 生 存 率 提 高 了 9%, 顺 铂 或 卡 铂 均 可 [15] 可 与 铂 类 联 合 的 第 三 代 药 物 包 括 健 择 力 比 泰 多 西 他 赛 伊 立 替 康 紫 杉 醇 和 长 春 瑞 滨 ; 顺 铂 或 卡 铂 与 下 列 药 物 联 合 时 有 效 : 健 择 力 比 泰 紫 杉 醇 多 西 他 赛 依 托 泊 苷 长 春 瑞 滨 长 春 碱 长 春 瑞 滨 伊 立 替 康 丝 裂 霉 素 异 环 磷 酰 胺 和 白 蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇 对 于 非 鳞 癌 患 者, 力 比 泰 / 顺 铂 优 于 健 择 / 顺 铂 并 根 据 需 要 或 患 者 的 状 况 考 虑 是 否 同 步 添 加 贝 伐 单 抗 ( 禁 忌 证 包 括 鳞 癌 脑 转 移 临 床 显 著 的 咯 血 器 官 功 能 不 全 PS>1 分 抗 凝 治 疗 有 临 床 症 状 的 心 血 管 疾 病 或 药 物 未 控 制 的 高 血 压 ) PS 评 分 为 2 的 患 者 可 以 考 虑 化 疗, PS 评 分 3~4 只 能 考 虑 最 佳 支 持 治 疗 争 议 八 : 对 于 鳞 癌 患 者, 可 选 择 的 治 疗 药 物 是 局 限 的 铂 类 有 禁 忌 证 的 患 者, 才 考 虑 使 用 不 含 铂 类 的 三 代 药 物 联 合 化 疗 方 案 顺 铂 + 多 西 他 赛 是 晚 期 鳞 癌 的 一 种 标 准 治 疗 方 案 奈 达 铂 是 二 代 铂 类, 相 比 顺 铂, 奈 达 铂 的 恶 心 呕 吐 肾 毒 性 等 副 作 用 更 轻 在 奈 达 铂 的 肺 癌 Ⅰ 期 临 床 中 表 现 了 良 好 的 疗 效, 尤 其 是 鳞 癌, 其 剂 量 限 制 性 毒 性 主 要 为 中 性 粒 细 胞 减 少 和 血 小 板 降 低 奈 达 铂 + 多 西 他 赛 治 疗 晚 期 鳞 癌 的 Ⅱ 期 研 究 显 示 了 良 好 的 疗 效 和 可 控 的 副 作 用 在 今 年 的 ASCO 会 议 上 报 告 了 奈 达 铂 + 多 西 他 赛 比 较 顺 铂 + 多 西 他 赛 治 疗 晚 期 / 复 发 肺 鳞 癌 Ⅲ 随 机 临 床 研 究 结 果 (WJOG5208L) 结 果 发 现 ND 组 有 明 显 更 长 的 OS(P=0.037),ND 组 和 CD 组 的 中 位 OS 分 别 为 13.6 和 11.4 个 月,OS 的 HR 为 0.81(90%CI, 0.67~0.98) ND 组 同 样 有 更 长 的 PFS(p=0.050),ND 组 和 CD 组 的 中 位 PFS 分 别 为 4.9 和 4.5 个 月,HR 为 0.83(0.69~1.00) ND 组 和 CD 组 的 RR 分 别 为 54.5% 和 52.9%(P=0.829) ND 组 更 常 见 3 级 及 以 上 的 不 良 事 件 为 中 性 粒 细 胞 减 少 (82.5% vs. 70.3%) 和 血 小 板 减 少 (9.0% vs. 0.0%) ND 方 案 将 被 考 虑 作 为 晚 期 / 复 发 鳞 癌 一 种 新 的 标 准 治 疗 方 案 维 持 治 疗 继 续 维 持 是 指 在 一 线 治 疗 4~6 个 周 期 后, 至 少 使 用 一 种 一 线 治 疗 方 案 中 的 药 物, 而 没 有 疾 病 进 展 维 持 治 疗 需 考 虑 组 织 学 类 型 对 铂 类 化 疗 的 敏 感 程 度 一 线 治 疗 后 残 留 的 毒 性 作 用 PS 评 分 及 患 者 的 意 愿

12 共 识 九 : 对 非 鳞 癌 PS 0~1 分 的 患 者 指 南 都 推 荐 在 经 过 4 周 期 含 铂 方 案 化 疗 后, 继 续 以 培 美 曲 塞 维 持 与 安 慰 剂 相 比, 培 美 曲 塞 维 持 治 疗 可 延 长 PFS 和 OS 争 议 九 :NCCN 指 南 指 出 贝 伐 珠 单 抗 可 持 续 应 用 至 PD 或 不 可 耐 受 的 毒 性 非 鳞 癌 患 者 4~6 周 期 贝 伐 珠 单 抗 / 力 比 泰 / 卡 铂 或 顺 铂 化 疗 后 继 续 力 比 泰 / 贝 伐 珠 单 抗 对 于 鳞 癌 患 者 在 含 铂 双 药 方 案 化 疗 4~6 周 期 后 继 续 健 择 单 药 维 持 治 疗 换 药 维 持 : 指 的 是 在 患 者 疾 病 没 有 进 展 的 前 提 下, 在 初 始 的 4~6 周 期 一 线 治 疗 后, 采 用 一 线 治 疗 方 案 中 未 曾 使 用 过 的 化 疗 药 物 与 安 慰 剂 相 比, 厄 洛 替 尼 换 药 维 持 治 疗 延 长 所 有 组 织 学 类 型 患 者 的 PFS 和 OS 其 中, 一 线 化 疗 后 SD 患 者 获 益 最 大 一 线 治 疗 4 周 期 后 疾 病 稳 定 或 缓 解 的 患 者, 对 于 非 鳞 癌 患 者 可 立 即 给 予 单 药 化 疗 如 力 比 泰, 对 于 未 经 选 择 患 者 可 立 即 给 予 多 西 他 赛 或 厄 洛 替 尼 二 线 治 疗 一 线 治 疗 后 临 床 或 影 像 学 进 展 PS 0~2 的 患 者 应 考 虑 二 线 治 疗 共 识 十 : 目 前 认 为 可 选 择 的 二 线 治 疗 方 案 包 括 力 比 泰 ( 仅 限 非 鳞 癌 ) 或 多 西 他 赛 对 于 EGFR 基 因 突 变 状 态 不 明 或 野 生 型 PS 0~2 的 患 者, 厄 洛 替 尼 是 一 种 可 选 方 案 争 议 十 : 对 于 靶 向 治 疗 后 再 次 发 生 疾 病 进 展 的 患 者 目 前 并 没 有 完 全 统 一 的 二 线 治 疗 方 案 NCCN 指 南 在 此 方 面 提 出 了 有 益 的 建 议 对 于 EGFR 敏 感 突 变 的 患 者, 若 疾 病 进 展, 但 没 有 表 现 出 明 显 的 症 状,NCCN 指 南 认 为 则 可 以 继 续 使 用 厄 洛 替 尼 或 阿 法 替 尼 治 疗 若 疾 病 进 展 并 有 伴 随 症 状 时 并 且 为 单 发 病 灶 时 多 考 虑 局 部 治 疗 + 厄 洛 替 尼 / 阿 法 替 尼 ; 若 为 多 发 病 灶, 则 考 虑 改 为 化 疗 + 厄 洛 替 尼 / 阿 法 替 尼 的 治 疗

13 对 于 ALK 阳 性 的 患 者, 若 疾 病 进 展, 但 没 有 表 现 出 明 显 的 症 状,NCCN 指 南 指 出 可 以 继 续 使 用 克 唑 替 尼 或 ceritinib 治 疗 若 疾 病 进 展 并 有 伴 随 症 状 时 并 且 为 单 发 病 灶 时 多 考 虑 局 部 治 疗 + 克 唑 替 尼 或 ceritinib; 若 为 多 发 病 灶, 则 考 虑 改 为 化 疗 + 克 唑 替 尼 或 ceritinib 的 治 疗 对 于 非 鳞 型 的 非 小 细 胞 肺 癌, 在 一 线 治 疗 失 败 后 且 PS 评 分 为 0~2 则 可 继 续 在 以 下 药 物 中 选 用 一 线 治 疗 未 采 用 的 药 物 : 如 培 美 曲 塞 厄 洛 替 尼 吉 西 他 滨, 在 新 版 NCCN 指 南 中 将 一 种 VEGFR2 单 抗 Ramucirumab 联 合 多 西 他 赛 作 为 一 线 治 疗 失 [16] 败 后 的 可 选 方 案, 证 据 级 别 也 提 到 了 2A 级 Ramucirumab 是 一 种 完 全 的 人 源 性 单 克 隆 抗 体, 主 要 用 于 治 疗 实 体 瘤 它 是 一 种 血 管 内 皮 生 长 因 子 2(VEGFR) 的 抑 制 剂, 可 特 异 性 地 与 受 体 结 合 并 阻 止 受 体 活 化 在 一 项 大 宗 的 国 际 多 中 心 Ⅲ 期 临 床 研 究 (REVEL 研 究 ) 证 实 了 Ramucirumab 的 疗 效 这 项 研 究 纳 入 了 6 大 洲 26 个 国 家 共 1253 例 非 鳞 癌 和 鳞 癌 NSCLC 患 者 该 研 究 对 比 了 Ramucirumab 联 合 多 西 他 赛 和 安 慰 剂 联 合 多 西 他 赛 用 于 治 疗 既 往 经 铂 类 为 基 础 的 化 疗 后 疾 病 局 部 进 展 或 远 处 转 移 的 NSCLC 患 者 的 疗 效 结 果 显 示,Ramucirumab 组 OS 较 安 慰 剂 组 延 长 1.4 个 月 Ramucirumab 组 的 中 位 OS 和 PFS 均 优 于 安 慰 剂 组, 中 位 OS 分 别 为 (10.5m vs. 9.1m)( HR=0.857,P=0.0235), 中 位 PFS 分 别 为 (4.5m vs. 3.0m)(HR=0.762,P<0.0001) Ramucirumab 组 的 治 疗 总 体 反 应 率 仍 较 高 (23% vs. 14%,P<0.0001) Ramucirumab 联 合 多 西 他 赛 组 可 改 善 患 者 的 PFS 和 OS, 且 这 种 获 益 在 包 括 组 织 学 类 型 在 内 的 多 个 亚 组 分 析 中 都 存 在 若 PS 评 分 3~4 则 不 宜 考 虑 化 疗, 多 选 择 厄 洛 替 尼 或 最 佳 支 持 治 疗 晚 期 非 鳞 癌 一 线 含 铂 两 药 化 疗 失 败 后, 可 选 择 的 方 案 不 多, 根 据 以 往 的 报 道, 多 西 他 赛 作 为 二 线 标 准 治 疗 方 案, 中 位 OS 大 概 是 8~10.4 个 月,ORR 为 8.9%~14.5% 在 非 鳞 癌 NSCLC 的 Ⅲ 期 随 机 临 床 研 究 (CheckMate 057) 中, 比 较 了 靶 向 PD-1 的 单 克 隆 抗 体 Nivolumab 与 多 西 他 赛 的 治 疗 效 果 这 项 全 球 随 机 Ⅲ 期 临 床 研 究 旨 在 对 比 Nivolumab 和 多 西 他 赛 在 非 鳞 癌 二 / 三 线 中 的 疗 效 该 研 究 是 第 一 个 证 明 免 疫 治 疗 对 非 鳞 癌 NSCLC 尤 其 是 PD-L1 阳 性 的 肺 癌 有 效 的 三 期 临 床 研 究 相 对 于 多 西 他 赛 组, Nivolumab 治 疗 组 显 著 延 长 OS,1 年 OS 率 (51% vs. 39%), 显 著 延 长 了 缓 解 时 间 (17.1 月 vs. 5.6 个 月 ), 降 低 死 亡 风 险 27%, 显 著 提 高 ORR(19.2% vs. 12.4%) 同 时 研 究 提 示 :PD-L1 表 达 量 (>1%) 是 Nivolumab 疗 效 的 预 测 因 子 Nivolumab 组 中 具 有 高 水 平 表 达 PD-L1(>1%) 的 患 者 中 位 OS 超 过 17 个 月, 而 多 西 他 赛 组 只 有 9 个 月 ; 高 表 达 PD-L1 的 亚 组 患 者 使 用 Nivolumab 死 亡 风 险 降 低 41%~60%, 而 这 一 获 益 在 低 水 平 PD-L1 或 不 可 检 测 的 患 者 中 未 观 察 到 对 于 肺 鳞 癌 患 者, 在 一 线 治 疗 失 败 后 且 PS 评 分 为 0~2, 则 可 继 续 在 以 下 药 物 中 选 用 一 线 治 疗 未 采 用 的 药 物 : 多 西 他 赛 厄 洛 替 尼 吉 西 他 滨 在 新 版 指 南 中 Ramucirumab 联 合 多 西 他 赛 的 方 案 可 作 为 肺 鳞 癌 的 二 线 治 疗 方 案 ( 证 据 级 别 也 提 到 了 2A 级 ) [16] CheckMate-017 与 CheckMate-063 两 项 试 验 证 实 了 Nivolumab 用 于 既 往 化 疗 治 疗 后 疾 病 恶 化 的 晚 期 或 转 移 性 鳞 状 NSCLC 患 者 的 有 效 性 与 安 全

14 性 CheckMate-017 是 一 项 3 期 随 机 开 放 试 验, 试 验 的 受 试 者 为 经 受 一 种 以 前 的 双 铂 基 础 化 疗 方 案 或 化 疗 后 疾 病 恶 化 的 患 者 预 先 设 定 的 中 期 分 析 结 果 证 实,Nivolumab 与 标 准 的 二 线 化 疗 方 案 多 西 他 赛 相 比 显 著 提 高 OS(9.2 个 月 和 6.0 个 月 ), 死 亡 风 险 下 降 41%,ORR:20% vs. 9%,1 年 PFS 率 :21% 和 6.4%; 中 位 PFS:3.5 个 月 和 2.8 个 月 而 且 与 非 鳞 癌 非 小 细 胞 肺 癌 不 同 的 是, 在 鳞 癌 患 者 中, 不 管 PD-L1 是 否 有 表 达, 这 种 受 益 均 能 被 观 察 到 [17] CheckMate-063 是 一 项 Ⅱ 期 单 组 国 际 多 中 心 试 验, 受 试 者 为 接 受 一 种 基 于 铂 类 药 物 治 疗 及 至 少 一 种 其 他 系 统 性 治 疗 方 案 (65% 的 患 者 先 前 接 受 了 3 种 及 以 上 治 疗 ) 后 疾 病 恶 化 的 转 移 性 鳞 状 NSCLC 患 者 在 CheckMate-063 中, 证 实 的 客 观 缓 解 率 ( 研 究 的 主 要 终 点 ) 为 14.5%, 预 计 的 一 年 期 生 存 率 为 40.8%, 平 均 总 生 存 期 为 8.2 个 月 [18] 基 于 以 上 试 验 结 果 FDA 于 2015 年 3 月 4 日 批 准 了 抗 PD-1 药 物 nivolumab 用 于 治 疗 在 经 以 铂 为 基 础 化 疗 期 间 或 化 疗 后 发 生 疾 病 进 展 的 转 移 性 鳞 性 非 小 细 胞 肺 癌, 这 也 在 最 新 版 的 NCCN 指 南 中 得 到 了 推 荐, 为 难 治 性 的 转 移 性 肺 鳞 癌 提 供 了 一 条 可 选 的 方 案 若 PS 评 分 3~4 则 不 宜 考 虑 化 疗, 多 选 择 厄 洛 替 尼 或 最 佳 支 持 治 疗 三 线 治 疗 在 二 线 治 疗 进 展 后, 即 转 入 三 线 治 疗, 我 国 的 指 南,ESMO 及 ASCO 的 指 南 指 出 EGFR 基 因 突 变 状 态 不 明 或 野 生 型 PS 0~3 的 患 者, 既 往 未 接 受 EGFR TKIs 治 疗, 可 应 用 厄 洛 替 尼 治 疗 同 时 ASCO 的 指 南 认 为 没 有 充 分 证 据 支 持 三 线 使 用 细 胞 毒 药 物 治 疗 ; 患 者 应 考 虑 参 与 临 床 研 究 试 验 性 治 疗 或 最 佳 支 持 治 疗 分 子 检 测 共 识 十 一 : 随 着 分 子 靶 向 治 疗 的 快 速 推 进, 对 适 宜 的 人 群 进 行 驱 动 基 因 的 分 子 检 测 确 定 治 疗 靶 点 显 得 日 益 重 要 先 确 定 分 子 靶 点 再 进 行 相 应 的 靶 向 治 疗 已 成 为 共 识 争 议 十 一 : 但 不 同 的 指 南 在 选 择 不 同 的 检 测 筛 查 人 群 时, 并 不 尽 相 同 ESMO 认 为 : 应 该 对 所 有 晚 期 非 鳞 NSCLC 患 者 EGFR 基 因 突 变 状 态 进 行 系 统 性 分 析 检 测 方 法 应 充 分 覆 盖 所 有 临 床 相 关 突 变 但 ACSO 不 建 议 对 明 确 诊 断 为 鳞 癌 患 者 进 行 EGFR 基 因 检 测, 除 了 不 吸 烟 / 既 往 轻 度 吸 烟 (<15 包 年 ) NCCN 认 为 : 拟 接 受 一 线 EGFR-TKI 治 疗 的 NSCLC( 腺 癌 大 细 胞 癌 NOS NSCLC) 患 者, 需 检 测 EGFR

15 突 变 状 态 以 决 定 患 者 是 否 适 合 EGFRTKI 或 化 疗 非 吸 烟 小 活 检 标 本 或 混 合 型 组 织 学 类 型 的 鳞 癌 患 者 可 考 虑 进 行 EGFR 突 变 检 测 ; 可 采 用 多 种 方 法 / 二 代 测 序 ESMO 认 为 应 该 对 所 有 晚 期 非 鳞 NSCLC 患 者 的 ALK 基 因 重 排 进 行 系 统 性 检 测, 而 FISH 方 法 检 测 ALK 易 位 仍 然 是 标 准, 但 IHC 可 能 在 筛 选 阴 性 病 例 方 面 发 挥 作 用 NCCN 则 认 为 对 腺 癌 大 细 胞 癌 NOS 的 NSCLC 患 者 需 进 行 ALK 检 测 非 吸 烟 小 活 检 标 本 或 混 合 型 组 织 学 类 型 的 鳞 癌 患 者 可 考 虑 进 行 ALK 检 测 ; 可 采 用 多 种 方 法 / 二 代 测 序 小 细 胞 肺 癌 小 细 胞 肺 癌 (SCLC) 占 肺 癌 患 者 总 数 的 20%~30%, 但 与 非 小 细 胞 肺 癌 相 比, 小 细 胞 肺 癌 有 明 显 不 同 的 生 物 学 行 为, 如 更 易 复 发 和 发 生 血 道 转 移 因 此 小 细 胞 肺 癌 的 治 疗 原 则 与 非 小 细 胞 肺 癌 有 所 不 同 对 于 Ⅰ 期 的 小 细 胞 肺 癌 我 国 的 肺 癌 治 疗 指 南 及 NCCN 的 诊 疗 指 均 推 荐 推 荐 首 选 手 术 + 辅 助 化 疗 (EC/EP 方 案 ) 为 主 综 合 治 疗 对 于 Ⅱ-Ⅲ 期 SCLC 我 国 的 指 南 推 荐 : 放 化 疗 联 合 1 可 选 择 序 贯 或 同 步 2 序 贯 治 疗 推 荐 2 周 期 诱 导 化 疗 后 同 步 化 放 疗 3 经 过 规 范 治 疗 达 到 疾 病 控 制 者, 推 荐 行 预 防 性 脑 照 射 (PCI) Ⅳ 期 SCLC: 化 疗 为 主 的 综 合 治 疗 以 期 改 善 生 活 质 量 一 线 推 荐 EP/EC IP IC 规 范 治 疗 3 个 月 内 疾 病 复 发 进 展 患 者 推 荐 进 入 临 床 试 验 3~6 个 月 内 复 发 者 推 荐 拓 扑 替 康 伊 立 替 康 吉 西 他 滨 或 紫 杉 醇 治 疗 6 个 月 后 疾 病 进 展 可 选 择 初 始 治 疗 方 案 近 年 来, 非 小 细 胞 肺 癌 的 手 术 放 疗 化 疗 等 在 临 床 已 经 取 得 了 很 大 进 步, 进 入 了 一 个 多 学 科 综 合 治 疗 的 时 代,EGFRTKI 以 及 以 免 疫 检 查 点 PD-1/PD-L1 为 靶 点 的 靶 向 治 疗 药 物 的 出 现, 为 肺 癌 尤 其 是 晚 期 难 治 性 肺 癌 的 治 疗 带 来 了 新 的 希 望, 开 创 了 新 的 局 面 但 也 给 我 们 带 来 了 新 的 问 题 和 挑 战, 如 何 对 TKI 药 物 耐 药 进 行 评 估 及 处 理, 如 何 为 不 断 出 现 的 新 的 靶 向 治 疗 药 物 寻 找 可 靠 的 分 子 标 志,TKI 药

16 物 如 何 与 传 统 的 化 疗 乃 至 针 对 其 他 靶 点 的 靶 向 药 物 进 行 联 合 从 而 使 得 疗 效 最 大 化 这 些 都 需 要 将 基 础 研 究 领 域 的 成 果 与 临 床 实 践 相 结 合, 以 循 证 医 学 的 原 则 指 导 临 床 实 践, 推 动 非 小 细 胞 肺 癌 的 诊 断 与 治 疗 向 基 因 分 子 水 平 深 化 发 展, 逐 步 提 高 非 小 细 胞 肺 癌 的 诊 治 水 平, 改 善 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 预 后 和 生 活 质 量 参 考 文 献 1. Ginsberg RJ,Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg, 1995,60: Nakamura H,Kawasaki N,Taguchi M,et al. Survival following lobectomy vs limited resection for stage I lung cancer:a metaanalysis. Br J Cancer, 2005,92: Alan D.L. Sihoe,Paul Van Schil. Non-small cell lung cancer:when to offer sublobar resection. Lung Cancer,2014,86: Nakamura K,Saji H,Nakajima R,Okada M,Asamura H,Shibata T, et al. A phase Ⅲ randomized trial of lobectomy versus limited resection for small-sized peripheral non-small cell lung cancer (JCOG0802/WJOG4607L).Jpn J Clin Oncol,2010,40: Shirvani SM,Jiang J,Chang JY,Welsh JW,Gomez DR,Swisher S, et al. Comparative effectiveness of 5 treatment strategies for early-stage non-small cell lung cancer in the elderly. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,84: Vansteenkiste J,De RD,Eberhardt WE,Lim E,Senan S,Felip E,et al.early and locally advanced non-small-cell lung cancer(nsclc):esmo Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up. Ann Oncol,2013,24 Suppl 6:vi89-vi98.

17 7. Chang JY,Senan S,Paul MA,et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer:a pooled analysis of two randomised trials. Lancet Oncol,2015,16: Pignon JP,Tribodet H,Scagliotti GV,et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation:a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol, 2008,26: Pisters KM,Evans WK,Azzoli CG,et al. Cancer Care Ontario and American Society of Clinical Oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiation therapy for stages Ⅰ-ⅢA resectable non small-cell lung cancer guideline. J Clin Oncol,2007,25: Lally BE,Zelterman D,Colasanto JM,Haffty BG,Detterbeck FC, Wilson LD. Postoperative radiotherapy for stage Ⅱ or Ⅲ non-small-cell lung cancer using the surveillance,epidemiology,and end results database. J Clin Oncol,2006,24: Mok TS,Wu YL,Thongprasert S,et al. Gefitinib or carboplatinpaclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med,2009, 361: Sequist LV,Yang JC,Yamamoto N,et al. Phase Ⅲ study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol,2013,31: Crino L,Kim D,Riely GJ,et al. Initial phase Ⅱ results with crizotinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer( NSCLC): PROFILE 1005[ abstract]. J Clin Oncol,2011,29( Suppl 15).

18 14. Shaw AT,Kim DW,Mehra R,et al. Ceritinib in ALKrearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med,2014,370: NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. Chemotherapy in addition to supportive care improves survival in advanced non small-cell lung cancer:a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 16 randomized controlled trials. J Clin Oncol,2008,26: Garon EB,CiuleanuTE,Arrieta O,et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy( REVEL):a multicentre,doubleblind,randomised phase 3 trial. Lancet,2014,384: Brahmer J,Reckamp KL,et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015 May 31[. Epub ahead of print] 18. Rizvi NA,Mazières J,et al. Activity and safety of nivolumab, an anti-pd-1 immune checkpoint inhibitor,for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer(checkmate 063):a phase 2,single-arm trial. Lancet Oncol,2015,16: 个 月 后 疾 病 进 展 可 选 择 初 始 治 疗 方 案 近 年 来, 非 小 细 胞 肺 癌 的 手 术 放 疗 化 疗 等 在 临 床 已 经 取 得 了 很 大 进 步, 进 入 了 一 个 多 学 科 综 合 治 疗 的 时 代,EGFRTKI 以 及 以 免 疫 检 查 点 PD-1/PD-L1 为 靶 点 的 靶 向 治 疗 药 物 的 出 现, 为 肺 癌 尤 其 是 晚 期 难 治 性 肺 癌 的 治 疗 带 来 了 新 的 希 望, 开 创 了 新 的 局 面 但 也 给 我 们 带 来 了 新 的 问 题 和 挑 战, 如 何 对 TKI 药 物 耐 药 进 行 评 估 及 处 理, 如 何 为 不 断 出 现 的 新 的 靶 向 治 疗 药 物 寻 找 可 靠 的 分 子 标 志,TKI 药 物 如 何 与 传 统 的 化 疗 乃 至 针 对 其 他 靶 点 的 靶 向 药 物 进 行 联 合 从 而 使 得 疗 效 最 大 化 这 些 都 需 要 将 基 础 研 究 领 域 的 成 果 与 临 床 实 践 相 结 合, 以 循 证 医 学 的 原 则 指 导 临 床 实 践, 推 动 非 小 细 胞 肺 癌 的 诊 断 与 治 疗 向 基 因 分 子 水 平 深 化 发 展, 逐 步 提 高 非 小 细 胞 肺 癌 的 诊 治 水 平, 改 善 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 预 后 和 生 活 质 量 参 考 文 献

19 1. Ginsberg RJ,Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg,1995,60: Nakamura H,Kawasaki N,Taguchi M,et al. Survival following lobectomy vs limited resection for stage I lung cancer:a metaanalysis. Br J Cancer,2005,92: Alan D.L. Sihoe,Paul Van Schil. Non-small cell lung cancer:when to offer sublobar resection. Lung Cancer,2014,86: Nakamura K,Saji H,Nakajima R,Okada M,Asamura H,Shibata T,et al. A phase Ⅲ randomized trial of lobectomy versus limited resection for small-sized peripheral non-small cell lung cancer(jcog0802/wjog4607l).jpn J Clin Oncol,2010,40: Shirvani SM,Jiang J,Chang JY,Welsh JW,Gomez DR,Swisher S,et al. Comparative effectiveness of 5 treatment strategies for early-stage non-small cell lung cancer in the elderly. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,84: Vansteenkiste J,De RD,Eberhardt WE,Lim E,Senan S,Felip E,et al.early and locally advanced non-small-cell lung cancer(nsclc):esmo Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up. Ann Oncol,2013,24 Suppl 6: vi89-vi Chang JY,Senan S,Paul MA,et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer:a pooled analysis of two randomised trials. Lancet Oncol,2015,16: Pignon JP,Tribodet H,Scagliotti GV,et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol,2008,26: Pisters KM,Evans WK,Azzoli CG,et al. Cancer Care Ontario and American Society of Clinical Oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiation therapy for stages Ⅰ-ⅢA resectable non small-cell lung cancer guideline. J Clin Oncol,2007,25: Lally BE,Zelterman D,Colasanto JM,Haffty BG,Detterbeck FC,Wilson LD. Postoperative radiotherapy for stage Ⅱ or Ⅲ non-small-cell lung cancer using the surveillance,epidemiology,and end results database. J Clin Oncol,2006,24: Mok TS,Wu YL,Thongprasert S,et al. Gefitinib or carboplatinpaclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med,2009,361: Sequist LV,Yang JC,Yamamoto N,et al. Phase Ⅲ study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol,2013,31:

20 13. Crino L,Kim D,Riely GJ,et al. Initial phase Ⅱ results with crizotinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer( NSCLC):PROFILE 1005[ abstract]. J Clin Oncol,2011,29( Suppl 15). 14. Shaw AT,Kim DW,Mehra R,et al. Ceritinib in ALKrearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med,2014,370: NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. Chemotherapy in addition to supportive care improves survival in advanced non small-cell lung cancer:a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 16 randomized controlled trials. J Clin Oncol,2008,26: Garon EB,CiuleanuTE,Arrieta O,et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy( REVEL):a multicentre, doubleblind,randomised phase 3 trial. Lancet,2014,384: Brahmer J,Reckamp KL,et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015 May 31[. Epub ahead of print] 18. Rizvi NA,Mazières J,et al. Activity and safety of nivolumab,an anti-pd-1 immune checkpoint inhibitor,for patients with advanced,refractory squamous non-small-cell lung cancer(checkmate 063):a phase 2,single-arm trial. Lancet Oncol,2015, 16: