潘峰, 等. 免疫治疗药物 nivolumab 用于非小细胞肺癌治疗的研究进展年第 37 卷第 10 期综述评论临床研究免疫治疗药物 nivolumab 用于非小细胞肺癌治疗的研究进展综述潘峰, 顾爱琴, 王韡旻, 姜丽岩 * ( 上海交通大学附属胸科医院呼吸内科, 上海 2

Size: px

Start display at page:

Download "潘峰, 等. 免疫治疗药物 nivolumab 用于非小细胞肺癌治疗的研究进展年第 37 卷第 10 期综述评论临床研究免疫治疗药物 nivolumab 用于非小细胞肺癌治疗的研究进展综述潘峰, 顾爱琴, 王韡旻, 姜丽岩 * ( 上海交通大学附属胸科医院呼吸内科, 上海 2"

淑麴
5 years ago
Views:

4 潘峰, 等. 免疫治疗药物 nivolumab 用于非小细胞肺癌治疗的研究进展年第 37 卷第 10 期综述评论临床研究免疫治疗药物 nivolumab 用于非小细胞肺癌治疗的研究进展综述潘峰, 顾爱琴, 王韡旻, 姜丽岩 * ( 上海交通大学附属胸科医院呼吸内科, 上海 ) 摘要 : 免疫介导肿瘤治疗是对传统肿瘤学观念的重大革新, 也是肿瘤治疗技术的又一突破免疫介导肿瘤治疗药物在抑制肿瘤细胞生长的同时对正常人体细胞影响甚微, 以 nivolumab 为代表的程序性死亡受体 1(PD-1) 及其配体程序性死亡配体 1(PD-L1) 为靶点的免疫治疗药物, 具有较好的疗效和耐受性, 日益受到关注本文综述 nivolumab 治疗非小细胞肺癌的研究进展关键词 :nivolumab; 非小细胞肺癌 ; 免疫治疗 ;PD-1/PD-L1 通路中图分类号 :R734.2;R979.1 文献标志码 :A 文章编号 : (2016) DOI: /j.wph Research progress of nivolumab in the treatment of non-small cell lung cancer 717 PAN Feng, GU Ai-qin, WANG Wei-min, JIANG Li-yan* (Department of Respiration, Shanghai Chest Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai , China) Abstract: Cancer immunotherapy has been reaching a new stage since the discovery of drugs able to interfere with specific immune checkpoints. Nivolumab represents a class of drugs called immune checkpoint inhibitors targeting programmed death receptor 1(PD-1) and programmed death ligand 1 (PD-L1), which can lead to inhibit tumor growth with little effect on normal human cells. Immunotherapy has shown a good efficacy and tolerability, which is attracting more and more attention. This article reviews the progress of nivolumab in the treatment of non-small cell lung cancer. Key words: nivolumab; non-small cell lung cancer (NSCLC); immunotherapy; PD-1/PD-L1 pathway 肺癌是全球男性癌症相关死亡的主要原因, 且在女性中肺癌也是仅次于乳腺癌的死亡原因 [1] 非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占各种肺癌病例的 85% 大多数 NSCLC 患者确诊时已是晚期, 失去手术机会, 预后极差 [2] 研究显示, 对于转移性 NSCLC, 含铂双药化疗仍是目前临床主要的治疗方案, 接受含铂双药化疗患者的中位生存期约为 10 个月 [3] 如果与贝伐单抗等抗肿瘤血管生成药物联合, 患者的中位生存时间可提高至 1 年 [3-4] 吉非替尼厄洛替尼收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 潘峰, 住院医师, 研究方向 : 肺癌的早期诊断以及胸部肿瘤的化疗和多学科综合治疗通信作者 : 姜丽岩, 主任医师, 研究方向为肺癌免疫靶向治疗或阿法替尼等表皮生长因子受体 (EGFR) 靶向药物, 以及克唑替尼等间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 靶向药物, 可在细胞分子水平发挥作用, 提高 EGFR 突变或者 ALK 易位患者的治疗有效率和患者生存期然而, 对于复发患者治疗的选择有限, 特别是肺鳞癌患者, 迫切需要更有效的治疗方案 [2,5] 近年来, 肿瘤生物免疫治疗成为继分子靶向治疗之后的新热点,2011 年的诺贝尔医学奖授予了从事肿瘤免疫治疗相关的 3 位科学家, 预示免疫治疗在恶性肿瘤治疗领域的广阔前景 2013 年 Science 杂志将肿瘤免疫治疗列为十大突破之首, 再次让免疫治疗成为肿瘤治疗领域的焦点 PD-1 抑制剂 nivolumab 是首个获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准的肺癌免疫治疗药物, 本

5 综述评论世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO 文旨在讨论该药在 NSCLC 中的应用及研究进展 1 免疫检查点近期, 免疫介导治疗给 NSCLC 治疗带来了新的希望 T 细胞免疫是由抗原呈递细胞 (APC) 和 T 细胞通过共刺激及抑制信号调节之间的相互作用介导的程序性死亡受体 1(PD-1) 与程序性死亡配体 1(PD-L1) 结合可抑制下游核转录因子 k 的转录并促使干扰素 -δ 分泌的下调, 最终抑制 T 细胞免疫, 导致免疫抑制性肿瘤微环境形成, 使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤阻断 PD-1/PD-L1 信号通路可逆转肿瘤免疫微环境, 从而增强内源性抗肿瘤免疫效应 [6-7] 免疫检查点是免疫系统防止自身免疫的关键 [8-9] 然而, 研究显示, 肿瘤微环境存在大量功能失调的免疫细胞, 其可以利用免疫调节途径逃避宿主细胞免疫 [10] 临床上目前主要的肺癌免疫检测点抑制剂分为 3 种, 主要是针对 PD-1 PD-L1 以及针对细胞毒 T 淋巴细胞抗原 (CTLA) 的抑制性抗体 PD-1 和 CTLA-4 虽然都为抑制性免疫受体, 但 CTLA-4 主要在淋巴结内 APC 诱导 T 细胞活化的阶段发挥作用, 而 PD-1 是在肿瘤部位 T 细胞的效应阶段发挥作用 [6] PD-1 抑制性抗体的抗肿瘤活性可能优于 CTLA-4 抑制性抗体, 且不良反应更小, 而上述 3 种肺癌免疫检测点很可能有协同作用近几年来, 研究人员已开发了多个抗 PD-1 和 PD-L1 单抗类的免疫检查点抑制剂, 极大地促进了肺癌免疫治疗的进展 2 PD-1/PDL-1 通路及其生物学功能 PD-1 是一种重要的免疫抑制性共刺激分子, 为 CD28 超家族成员, 主要表达于活化的 CD4 + CD8 + T 细胞等免疫细胞上, 可促进 T 细胞的成熟 [11] PD-1 有两个配体, 即 PD-L1 和 PD-L2 PD-1 及 PD-L1 共同组成 PD-1/PD-L1 信号通路, 其结合介导 T 细胞活化的共抑制信号, 能够调节 T 细胞活化和增殖, 使 T 细胞免疫效应降低, 在肿瘤免疫逃脱中起着至关重要的作用 [12-13], 可促进肿瘤生长, 起到类似于 CTLA-4 的负调节作用 [14-16] 免疫介导肿瘤治疗即通过阻断该信号通路激活患者自身免疫以达到治疗肿瘤的效果 3 治疗 NSCLC 的研究进展在癌症免疫治疗中, 抑制免疫检查点通路被认为是最有前景的治疗方式之一, 其机制是通过抑制通路中相关靶点解除 T 细胞活性受抑状态, 活化后的 T 细胞能够进攻和消灭肿瘤细胞其中以 PD-1 及其配体 PD-L1 为靶点的免疫治疗药物在临床药物试验中显示出较好的疗效和耐受性作用于 PD-1 的完全性人免疫球蛋白 IG 4 单克隆抗体 nivolumab, 可结合 PD-1 受体, 阻断其与配体 PD-L1 间相互作用, 释放 PD-1 通路介导的免疫反应的抑制作用, 阻断 PD-1/PD-L1 信号通路, 以提高机体抗肿瘤免疫反应, 进而恢复抗肿瘤免疫 [17-19] 目前, 治疗 NSCLC 的研究显示,nivolumab 疗效良好 CheckMate 017 是一项在晚期鳞状细胞 NSCLC 患者中进行的随机开放性 Ⅲ 期临床研究, 它比较了 nivolumab 和多西他赛的疗效及安全性 (NCT ) [20] 在该研究中, 既往接受过含铂类两药联合化疗方案的 272 例鳞状细胞 NSCLC 患者被随机分组分别接受 nivolumab 或标准剂量多西他赛方案化疗中期分析中显示,nivolumab 治疗组和多西他赛治疗组的总生存期 (OS) 分别为 9.2 个月和 6 个月 [ 风险比为 0.59(95% CI 0.44 ~ 0.79),P < 0.001];nivolumab 治疗组和多西他赛治疗组的 1 年生存率分别为 42%(95%CI:34% ~ 50%) 和 24% (95% CI:17% ~ 31%) 两组客观缓解率 (ORR) 分别为 20% 和 9%(P < 0.01) 两组的中位无进展生存期 (PFS) 分别为 3.5 个月和 2.8 个月 [ 风险比 0.62 (95% CI:0.47 ~ 0.81),P < 0.001]; 基于上述结果, 一个独立的数据监测委员会评估 nivolumab 治疗组的 OS 明显优于多西他赛对照组, 达到预期终点, 故决定终止该研究 [21-22] CheckMate 057 则是一项在非鳞状细胞 NSCLC 患者中展开的随机开放性 Ⅲ 期研究, 共入组了 582

6 潘峰, 等. 免疫治疗药物 nivolumab 用于非小细胞肺癌治疗的研究进展年第 37 卷第 10 期综述评论例既往接受过一线含铂类化疗方案后进展或复发的非鳞状细胞 NSCLC 晚期患者 (NCT ) [23] 患者被随机分入两组, 分别接受 nivolumab 或标准剂量多西他赛方案化疗两组患者在年龄性别疾病分期体力状况评定均具有可比性该研究的主要终点指标是 OS, 次要终点指标包括 :ORR 和 PFS 该研究于 2015 年 4 月由于 nivolumab 组患者明显的生存优势而提前结束 nivolumab 组显示出了更好的生存期以及缓解率 nivolumab 组和多西他赛化疗组的 OS 分别为 12.2 个月 (95% CI:9.7 ~ 15.0 个月 ) 和 9.4 个月 (95% CI:8.1 ~ 10.7 个月 )[ 风险比 0.73(95% CI:0.59 ~ 0.89),P < 0.001]; 两组的 ORR 分别为 19.2% 和 12.4%(P < 0.05), 两组 1 年生存率分别为 nivolumab 组 51%(95% CI:45% ~ 56%) 和多西他赛化疗组 39%(95% CI:33% ~ 45%) 18 个月后, 两组生存率分别为 39%(95% CI:39% ~ 45%) 和多西他赛化疗组 23%(95% CI:19% ~ 28%); 在安全性方面 nivolumab 组也优于多西他赛治疗组, nivolumab 组 3 ~ 5 级的不良反应只有 10.5%, 而多西他赛治疗组为 53.7% 这项研究显示 nivolumab 能够使非鳞状细胞 NSCLC 患者生存获益 [24-26] 同时,CheckMate 057 也是第一项显示 PD-L1 高表达与疗效相关的 Ⅲ 期临床研究, 在此研究中根据 PD-L1 表达水平将所有患者分为以下各组 :PD-L1 < 1%,1% PD-L1 < 5%,5% PD-L1 < 10% 及 PD-L1 10% 结果显示, 在非鳞状细胞 NSCLC 患者中,nivolumab 的疗效与 PD-L1 的表达有相关性,PD-L1 1% 阳性者, 疗效优于低表达者 Aguiar 等 [27] [24-26] 发现 nivolumab 能有效抵抗 NSCLC, 虽然对 PD-L1 阳性表达患者效果更好, 但对 PD-L1 阴性患者仍具有一定的疗效另有研究显示, 在接受一种铂类为基础的化疗及至少一种其他系统性治疗方案后疾病进展的转移性鳞状细胞 NSCLC 患者中,nivolumab 总有效率为 14.5%, 预计的 1 年期生存率为 41%(95% CI: 32% ~ 50%),1 年无病进展率约为 20%(95% Cl: 13% ~ 29%), 中位 PFS 为 1.9 个月 (95% Cl:1.8 ~ 3.2 个月 ); 在此项研究中 17% 的患者经历了 3 ~ 4 级治疗相关的不良事件, 包括乏力 (4%), 腹泻 (3%) 和肺炎 (3%) [28] 虽有资料显示这些不良事件可能具有致死性, 但 Tanvetyanon 等 [29] 回顾相关研究及资料发现大多数不良事件只是免疫系统受抑制的警示反应, 在停止用药后其抑制作用具有可逆性根据这些高质量的临床研究结果,2015 年 3 月, FDA 批准拓展 nivolumab 新适应证, 用于治疗晚期 ( 转移性 ) 鳞状细胞 NSCLC 患者, 适用于以铂类为基础化疗或化疗后疾病出现恶化的患者这也是第一个经验证能延长铂类药物化疗无效的转移性非鳞状细胞 NSCLC 生存期的免疫肿瘤学治疗药物并且在同年 10 月,FDA 再次拓展其适应证为所有鳞状细胞及非鳞状细胞 NSCLC 可见其在治疗 NSCLC 方面具有广阔的前景 4 结论和展望作为 PD-1 抑制剂的代表性药物,nivolumab 已成为 NSCLC 治疗的重要二线药物之一下一步临床研究将重点解决以下问题 :1 进一步阐明药物疗效和 PD-L1 表达的关系 ;2 确定单药或联合用药的最佳方案 ;3 寻找预测疗效的有效指标以及该指标的有效监测方法 ;4 由于免疫治疗和化学治疗的机制不同, 需要在进一步明确免疫治疗原理的基础上, 不断完善免疫治疗的疗效评价标准如何最大化利用 D-1/PD-L1 抑制剂抑制该信号通路将是未来肿瘤免疫治疗的研究热点参考文献 : [1] Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Cancer statistics, 2014[J]. CA Cancer J Clin, 2014, 64(1): [2] Herbst RS, Heymach JV, Lippman SM. Lung cancer[j]. N Engl J Med, 2008, 359(13): [3] Gettinger S, Herbst RS. B7-H1/PD-1 blockade therapy in nonsmall cell lung cancer: current status and future direction[j]. Cancer J, 2014, 20(4): [4] Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer[j]. 719

7 综述评论世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO N Engl J Med, 2006, 355(24): [5] Chia PL, Mitchell P, Dobrovic A, et al. Prevalence and natural history of ALK positive nonsmall-cell lung cancer and the clinical impact of targeted therapy with ALK inhibitors[j]. Clin Epidemiol, 2014, 6(11): [6] Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy[j]. Nat Rev Cancer, 2012, 12(4): [7] Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Immune checkpoint blockade: a common denominator approach to cancer therapy [J]. Cancer Cell, 2015, 27(4): [8] Anagnostou VK, Brahmer JR. Cancer immunotherapy: a future paradigm shift in the treatment of non-small-cell lung cancer[j]. Clin Cancer Res, 2015, 21(5): [9] Korman AJ, Peggs KS, Allison JP. Checkpoint blockade in cancer immunotherapy[j]. Adv Immunol, 2006, 90(8), [10] Sanmamed MF, Chen L. Inducible expression of B7-H1 (PDL1) and its selective role in tumor site immune modulation [J]. Cancer J, 2014, 20(4): [11] Agata Y, Kawasaki A, Nishimura H, et al. Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes[j]. Int Immunol, 1996, 8(5): [12] Nishimura H, Honjo T. PD-1: an inhibitory immunoreceptor involved in peripheral tolerance[j]. Trends Immunol, 2001, 22(5): [13] Watanabe N, Gavrieli M, Sedy JR, et al. BTLA is a lymphocyte inhibitory receptor with similarities to CTLA-4 and PD-1[J]. Nat Immunol, 2003, 4(7): [14] Blank C, Brown I, Peterson AC, et al. PD-L1/B7H-1 inhibits the effector phase of tumor rejection by T cell receptor (TCR) transgenic CD8 + T cells[j]. Cancer Res, 2004, 64(3): [15] Keir ME, Liang SC, Guleria I, et al. Tissue expression of PD-L1 mediates peripheral T cell tolerance[j]. J Exp Med, 2006, 203(4): [16] Haspot F, Fehr T, Gibbons C, et al. Peripheral deletional tolerance of alloreactive CD8 but not CD4 T cells is dependent on the PD-1/PD-L1 pathway[j]. Blood, 2008, 112(5): [17] Gunturi A, Mcdermott DF. Nivolumab for the treatment of cancer[j]. Expert OpinInvestig Drugs, 2015, 24(2): [18] Gunturi A, Mcdermott DF. Nivolumab for the treatment of cancer[j]. Expert Opin Investig Drugs, 2015, 24(2): [19] 王莉, 张志叶. PD-1 抑制剂新药 nivolumab[j]. 中国新药杂志, 2016, 25(9): [20] Lim JS, Soo RA. Nivolumab in the treatment of metastatic squamous non-small cell lung cancer: a review of the evidence[j]. Ther Adv Respir Dis, doi: / [21] Spigel DR, Reckamp KL, Rizvi NA, et al. A Phase Ⅲ study (CheckMate 017) of nivolumab (NIVO; anti-programmed death-1 [PD-1]) vs docetaxel (DOC) in previously treated advanced or metastatic squamous (SQ) cell non-small-cell lung cancer (NSCLC)[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(Suppl 15): S8009-S8009. [22] Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer[j]. N Engl J Med, 2015, 373(2): [23] Zago G, Muller M, van den Heuvel M, et al. New targeted treatments for non-small-cell lung cancer-role of nivolumab[j]. Biologics, 2016, 10(8): [24] Paz-Ares L, Horn L, Borghaei H, et al. Phase Ⅲ, randomized trial (CheckMate 057) of nivolumab (NIVO) versus docetaxel (DOC) in advanced non-squamous cell (nonsq) non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(Suppl 15): LBA109. [25] Gettinger SN, Brahmer JR, Rizvi NA, et al. A Phase Ⅲ comparative study of nivolumab (anti-pd-1; BMS ; ONO-4538) versus docetaxel in patients (pts) with previously treated advanced/metastatic nonsquamous nonsmall-cell lung cancer (NSCLC)[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(Suppl 15): TPS8121. [26] Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non small-cell lung cancer[j]. N Engl J Med, 2015, 373(17): [27] Aguiar PN Jr, Santoro IL, Tadokoro H, et al. A pooled analysis of nivolumab for the treatment of advanced non-small-cell lung cancer and the role of PD-L1 as a predictive biomarker[j]. Immunotherapy, 2016, 8(9): [28] Rizvi NA, Mazières J, Planchard D, et al. Activity and safety of nivolumab, an anti-pd-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial[j]. Lancet Oncol, 2015, 16(3): [29] Tanvetyanon T, Creelan BC, Antonia SJ. The safety and efficacy of nivolumab in advanced (metastatic) non-small cell lung cancer[j]. Expert Rev Anticancer Ther, doi: / ( 责任编辑 : 王佳 )

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗王敬慧张树才中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG