404 图 1 肺癌转化性研究的图表演化 Fig 1 Sketch map of graphic evolution in translational lung cancer NIH 正式提出转化医学 并全面阐述了这一概念 强 目前随机对照临床试验中众多的亚组分析 调基础研究成果需转化为有效的临床治

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1 DOI: /j.issn 胸外医师年会特约专题 早期肺癌 肺癌图表演化见证转化性研究发展 张潮 钟文昭 摘要 肺癌从传统化疗到分子靶向 再到如今免疫治疗的转变 转化性研究发挥着无可替代的作用 其中 图表演化更是见证一次次重大变迁 从 森林图 到 生存曲线图 瀑布图 蜘蛛图 再到最近的 时间线区域面积 图 纵向展示了肺癌治疗从群体逐渐向个体深入细化的理念和演进过程 尽管目前最新的免疫治疗炙手可热 但 其研究结果并没有达到预期理想 同时传统的治疗手段仍然存在局限性 需要更深入探索 本文将从图表演化角度 论述肺癌转化性研究的发展历程 剖析部分失败的外科临床研究 以期对未来肺癌治疗及图表演化有所启发 关键词 肺肿瘤 转化性研究 免疫治疗 Graphic Evolution Witness the Development of Lung Cancer Translational Research Chao ZHANG, Wenzhao ZHONG Department of Surgical Oncology, Guangdong Lung Cancer Institute, Guangdong General Hospital and Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou , China Corresponding author: Wenzhao ZHONG, Abstract Lung cancer treatment has altered from conventional chemotherapy to targeted treatment, which now has been turned to the immunotherapy. Translational research has played an irreplaceable role during this progression which graphic evolution has witnessed. The evolution has gone through forest plot, KM-curve, waterfall plot, spider plot and timelinearea, showing us the refining concept and gradual process of lung cancer treatment undergoing from community towards individual. Even though the latest immunotherapy is getting increasingly hot, the result isn t quite expected. Meanwhile, the limitations of conventional treatment still exist which require further research. This article will primarily illustrate the development of translational research of lung cancer via the aspect of curve evolution and analysis some abortive clinical trials in lung cancer surgery for inspiring the next graphic style and lung cancer treatment. Key words Lung neoplasms; Translational research; Immunotherapy This article was supported by the grant from National Natural Science Foundation of China (to Wenzhao ZHONG) (No ). 在过去的数十年间 肺癌转化性研究在推动肺癌 物发展的瓶颈 而免疫治疗的出现为我们打开了肺癌治 治疗前进的道路上起了举足轻重的作用 从传统化疗时 疗的另一扇大门 目前对免疫治疗的探索仍处于初级阶 代到靶向治疗时代 再到如今炙手可热的免疫治疗时 段 是否存在人种差异 最合理的靶点选择 相关的研 代 无处没有转化性研究的身影 而图表演化更是如影 究数据仍有待更大样本前瞻性试验验证 本文将从图表 随形 图1 从 森林图 生存曲线图 到 瀑布图 和 演化角度论述肺癌转化性研究的发展 以期对未来肺癌 蜘蛛图 再到 时间线区域图 每一次图表的演化和 治疗及图表演化有所启示 流行都见证了肺癌治疗的进步 目前的传统化疗以及靶 向治疗在肺癌临床应用上都已日渐成熟 尤其是靶向治 1 转化医学 疗 在不断探索新的治疗性靶点的同时 也在不断深化 旧靶点的新治疗模式 然而肿瘤耐药一直是困扰靶向药 转化医学最初由 实验室到临床 这一概念演变而 来 Geraghty[1]于1996年在Lancet杂志第一次提出 并将其 描述为基础科学新发现与临床实践的 联姻 到2003年 本文受国家自然科学基金项目 No 资助 鉴于高昂的研究支出与不相符合的群体健康水平及医疗 作者单位 广州 广东省肺癌研究所 广东省人民医院肿瘤外 现状 美国国立卫生研究院 National Institutes of Health, 科 通讯作者 钟文昭 @163.com

2 404 图 1 肺癌转化性研究的图表演化 Fig 1 Sketch map of graphic evolution in translational lung cancer NIH 正式提出转化医学 并全面阐述了这一概念 强 目前随机对照临床试验中众多的亚组分析 调基础研究成果需转化为有效的临床治疗手段 转化 2.2 生存曲线图 靶向治疗时代 2002年- 尽管肺癌 医学也愈来愈受到广泛关注 其中肺癌存在最丰富的治 化疗在很长一段时间内处于一枝独秀的地位 2002年一 疗性驱动靶点 因而转化研究尤为引人瞩目 肺癌作为 篇发表在New England Journal of Medicine关于4种第三代化 全世界癌症的头号死因之一 尽管诊疗技术日新月异 疗方案在晚期NSCLC中比较的多中心RCT无疑让我们看 其5年生存期仅15% 数据显示每年全球肺癌死亡人数超 到了肺癌化疗的 平台期 4种第三代化疗药之间并未显 过100万人 关于肺癌转化性研究的脚步从未止步 示出明显临床疗效差异[6] 随后2003年首个分子靶向药 [2] [3,4] 物吉非替尼 Gefitinib 面世 肺癌治疗掀开了崭新的 2 肺癌转化性研究的发展 一页 但这种肺癌分子靶向指导临床治疗的方法仍处于 起步阶段 [7] 2005年ISEL研究遭遇滑铁卢 这个RCT对 2.1 森林图 传统化疗时代 1995年- 1995年在British 比的是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 epidermal Medical Journal上发表的一篇基于52项随机对照试验 growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI 吉 randomized control trial, RCT 研究 共计9,387例患 非替尼 Gefitinib 和安慰剂在不经选择的复治性NSCLC 者的荟萃分析无疑为非小细胞肺癌 non-small cell lung 的疗效和预后 虽然最终阴性结果发表在Lancet杂志 cancer, NSCLC 化疗无效时代画上了休止符 尽管此 使通过快速通道进入美国食品药品监督管理局的吉非替 前已有化疗应用于肺癌的先例 但主要用于发病率只有 尼 Gefitinib 被撤离 患者和整条产业链也因此而蒙 20%左右的小细胞肺癌 small cell lung cancer, SCLC 受无法估量的损失 但从这份严谨数据背后的亚组分析 而在80%的NSCLC 包括鳞癌和腺癌 患者中 仍没有 发现 某些特殊类型的人群 如亚裔 非吸烟的腺癌可 确切有效的药物 该研究结果显示无论是联合放化疗和 从该药物中明显获益 促使日本和美国科学家的基础临 单纯放疗的比较 或支持治疗联合化疗和单纯支持治疗 床转化性研究揭示这一亚群患者有表皮生长因子受体 的比较 均可以明显提高其2年/5年生存期 并降低死 epidermal growth factor receptor, EGFR 活化突变率高的 亡风险 随后关于各种化疗药物和化疗模式在肺癌治疗 特征 从而一步一步的揭开了个体化分子靶向治疗的序 中的应用也在此荟萃分析基础之上被不断发掘和延伸 幕[8,9] 随后的IPASS研究更是一石激起千层浪[10] 从4条 可以说British Medical Journal这篇荟萃分析是现代肺癌临 经典的生存曲线中 我们能很清晰地看到对在临床选择 床研究的开山之作 而这股肺癌化疗的荟萃分析浪潮也 人群非吸烟腺癌和EGFR阳性患者使用吉非替尼可以获 在席卷中国 大量荟萃分析如雨后春笋般层出不穷 随 得无进展生存期 progression free survival, PFS 的明显提 后逐步确立了含铂双药在晚期NSCLC中的一线治疗地 高 而在EGFR阴性组中却出现截然相反的结果 然而 位 时至今日在分子靶向及免疫治疗的双重 夹击 下 IPASS之所能成为靶向治疗的里程碑 不仅仅只是在于 化疗在晚期NSCLC的一线治疗仍占据着重要地位 其 它提示了EGFR突变在指导EGFR-TKI的临床应用 更是 中 森林图 的应用更是以其直观的死亡风险对比结果 预 给我们提出了这种基于靶点的靶向治疗思路 为今后 见 了化疗在肺癌治疗中的一次重大变迁 同样也包括 靶向药物研发及应用起到了至关重要的作用 另一方 [5]

3 中 国 肺 癌 杂 志 年 6 月 第 1 9 卷 第 6 期 405 面 IPASS 也 让 我 们 认 识 到 即 使 靶 向 药 物 在 非 选 择 人 群 中 有 效 率 很 低, 但 并 不 意 味 着 这 种 靶 向 药 物 毫 无 价 值, 如 果 经 过 合 理 的 靶 向 患 者 筛 选, 有 效 率 可 能 可 以 得 到 明 显 的 提 高, 同 时 也 对 我 们 的 临 床 试 验 设 计 提 出 了 进 一 步 的 指 导 意 义, 更 深 化 了 靶 向 富 集 试 验 的 重 要 意 义 在 此 之 后, 靶 向 药 物 得 到 了 飞 速 地 发 展, 无 论 是 OPTIMAL 试 验 抑 或 Lux-Lung6 试 验, 都 让 我 们 惊 喜 地 看 到 了 生 存 曲 线 的 大 幅 度 跨 越, 而 OPTIMAL 更 是 首 次 将 晚 期 NSCLC 患 [11] 者 的 中 位 无 进 展 生 存 期 延 长 至 1 年 以 上 之 后 关 于 肺 癌 治 疗 的 研 究 也 开 始 从 追 求 药 物 临 床 获 益 向 治 疗 模 式 的 探 索 转 变 抗 血 管 生 成 联 合 含 铂 双 药 化 疗 ( 贝 伐 珠 单 抗 联 合 卡 铂 和 紫 杉 醇 ) 可 作 为 非 鳞 NSCLC 患 者 标 准 一 线 方 案 (BEYOND), 尤 其 是 EGFR 状 态 未 明 或 野 生 型 患 者 和 十 年 前 同 样 设 计 的 ECOG 4599 相 比, 生 存 期 翻 倍, 生 存 曲 线 形 态 迥 异, 归 因 于 亚 裔 和 欧 美 人 种 的 遗 传 特 征 差 异 和 近 十 多 年 肺 癌 领 域 治 疗 的 飞 跃 此 外 在 IPASS 和 针 对 腺 癌 的 CheckMate057 研 究 都 有 共 同 的 生 存 曲 线 交 叉 特 征, 提 示 免 疫 治 疗 潜 在 的 分 子 预 测 标 记 物 在 此 期 间, 肺 癌 外 科 临 床 研 究 领 域 也 进 行 了 很 多 探 索, 主 要 集 中 在 围 术 期 治 疗 肺 实 质 和 淋 巴 结 切 除 范 围 分 期 和 外 科 技 术 革 新 等 几 个 重 要 方 向 在 2015 年 第 16 届 世 界 肺 癌 大 会 (World Conference on Lung Cancer, WCLC) 发 布 的 重 要 研 究 E1505, 这 项 对 比 术 后 辅 助 化 疗 联 合 或 不 联 合 贝 伐 单 抗, 为 期 十 年, 样 本 量 达 1,501 例 的 III 期 临 床 研 究 结 果, 今 年 美 国 临 床 肿 瘤 学 会 (American Society of Clinical Oncology, ASCO) 上 再 次 被 列 为 口 头 发 言 与 其 说 是 因 为 这 项 研 究 改 变 了 术 后 辅 助 治 疗 的 临 床 实 践, 倒 不 如 说 E1505 壮 烈 的 阴 性 结 果 给 辅 助 治 疗 领 域 研 究 模 式 带 来 的 深 刻 反 思 2004 年 后 术 后 辅 助 治 疗 这 些 年 遭 遇 的 滑 铁 卢, 从 BR19 到 RADIANT, 失 败 者 众 和 进 展 期 肺 癌 临 床 研 究 中 位 4.3 年 的 完 成 时 间 相 比, 目 前 开 展 的 肺 癌 外 科 相 关 临 床 试 验 普 遍 周 期 较 长, 从 临 床 研 究 的 生 命 周 期 图 ( 图 2) 中 我 们 可 以 看 到, 截 至 2013 年 止, 肺 癌 外 科 临 床 试 验 中 位 完 成 时 间 9.4 年, 而 新 辅 助 / 辅 助 治 疗 相 关 试 验 则 要 超 过 10 年 由 于 高 度 的 个 体 化, 随 访 时 间 长, 外 科 医 生 工 作 繁 忙, 外 科 临 床 研 究, 是 一 个 艰 难 的 领 域, 肺 癌 研 究 进 展 日 新 月 异, 外 科 和 辅 助 治 疗 的 结 果 需 要 漫 长 的 等 待 时 间, 今 天 的 研 究 设 计 难 以 预 测 到 十 年 后 的 状 态 经 典 例 子 莫 过 于 日 本 开 展 的 肺 叶 对 比 亚 肺 叶 III 期 试 验 (JCOG0802/WJOG4607L) [12], 该 研 究 在 LCSG821 阴 性 结 果 基 础 上, 调 整 了 试 验 设 计, 中 国 肺 癌 杂 志 弥 补 了 入 组 标 准 的 不 足, 扩 大 纳 入 样 本 量, 尽 管 2014 年 才 入 组 1,038 例 患 者, 仍 未 达 到 计 划 入 组 量, 但 作 为 一 个 大 样 本 前 瞻 性 随 机 对 照 研 究, 期 待 能 在 下 一 个 五 年 甚 至 十 年 内 看 到 具 有 重 大 变 革 意 义 的 结 果 此 外 淋 巴 结 清 扫 相 关 试 验,ACOSOG 开 展 的 一 项 Z0030 研 究 同 样 跨 度 十 [13] 年 该 研 究 为 关 于 淋 巴 结 清 扫 范 围 的 多 中 心, 随 机 对 照 的 前 瞻 性 研 究, 旨 在 比 较 完 全 性 纵 隔 淋 巴 结 清 扫 和 纵 隔 淋 巴 结 采 样 在 T1N0/ 非 肺 门 N1 的 NSCLC 患 者 中 的 生 存 获 益 尽 管 该 研 究 结 果 显 示 两 者 间 无 明 显 生 存 差 异, 但 该 研 究 得 出 完 全 性 淋 巴 结 清 扫 可 以 为 NSCLC 提 供 精 准 分 期 近 期 在 Journey of Clinical Oncology 上 刊 登 了 国 内 七 大 医 学 中 心 开 展 的 回 顾 性 研 究, 该 研 究 依 据 多 个 独 立 预 后 因 素 按 权 重 评 分 构 建 了 临 床 列 线 图 (nomogram), 以 指 导 临 床 医 师 更 精 准 评 估 NSCLC 术 后 患 者 的 生 存 期, 为 不 同 亚 组 患 者 提 供 个 体 化 的 治 疗 策 略, 该 研 究 在 原 有 的 TNM 分 期 基 础 之 上 更 细 化 了 分 组 及 预 测 标 准, 更 加 体 现 了 当 今 精 准 化 治 疗 理 念 然 而 目 前 由 于 部 分 回 顾 性 数 据 分 析 存 在 的 固 有 缺 陷, 未 来 于 真 实 世 界 数 据 的 前 瞻 性 研 究 具 [14,15] 有 更 高 效 广 泛 的 应 用 前 景 2.3 瀑 布 图 罕 见 突 变 时 代 (2008 年 -) 总 生 存 期 作 为 诠 释 临 床 试 验 结 果 的 金 标 准, 延 用 了 数 十 年 之 久, 而 Lewis 的 一 项 关 于 尝 试 将 肿 瘤 体 积 变 化 作 为 研 究 终 点 的 [16] 试 验 中, 首 次 对 肿 瘤 体 积 能 否 作 为 治 疗 相 关 预 测 因 子 进 行 验 证, 尽 管 结 果 仍 不 能 明 确 其 作 为 预 测 因 子 的 可 行 性, 但 不 可 否 认 肿 瘤 体 积 变 化 情 况 对 反 映 治 疗 是 否 有 效 具 有 早 期 提 示 作 用 另 一 方 面, 分 子 靶 向 药 物 在 治 疗 上 似 乎 并 不 能 使 所 有 接 受 治 疗 患 者 肿 瘤 缩 小, 推 动 了 肺 癌 转 化 性 研 究 从 更 具 群 体 化 的 森 林 图 及 生 存 曲 线 图 向 更 能 反 应 小 众 群 体 的 瀑 布 图 演 进 其 中 Van Allen EM [17] 等 的 一 项 基 于 511 例 病 例 的 前 瞻 性 队 列 研 究 表 明 大 部 分 癌 症 患 者 存 在 着 不 止 一 个 驱 动 基 因 的 突 变, 提 示 传 统 的 临 床 试 验 设 计 方 法 可 能 并 不 能 满 足 于 多 驱 动 基 因 突 变 肺 癌 个 体 的 研 究 而 这 也 对 后 续 相 关 肺 癌 转 化 性 研 究 的 革 新 提 出 了 更 高 的 要 求, 篮 子 试 验 和 雨 伞 试 验 也 相 继 应 运 而 生, 其 中 雨 伞 试 验 更 是 将 这 种 罕 见 突 变 事 件 集 中 起 来, 变 少 见 事 件 为 常 见 事 件, 无 论 是 在 加 速 罕 见 突 变 疾 病 的 临 床 试 验 还 是 对 于 个 体 获 得 精 准 治 疗 上, 都 具 有 重 大 意 义 而 后 续 的 研 究 中, 一 篇 关 于 纳 武 单 抗 (Nivolumab) 与 多 西 他 赛 (Docetaxol) 在 晚 期 肺 鳞 癌 中 的 比 较 的 前 瞻 性 随 机 研 究 (CheckMate017) [18] 让 我 们 初 略 了 瀑 布 图 的 变 种 CheckMate017 作 为 一 项 针 对 一

4 (Neo)adjuvant trails Procedure trials 1st line trials Trial on-going rate Median not reached Time to completion (yr) 图 2 III期肺癌外科临床试验完成时间 Fig 2 Time to completion of phase III clinical trial lung cancer surgery [Refer to Zhong WZ, Zhai HR, Wu YL. Clinical trials in lung cancer surgery and research cooperation. Chin Clin Oncol, 2014, 3(4): 46.] 线化疗失败后肺鳞癌的III期临床试验 具有里程碑式意 生 相较于传统RECIST而言 irrc以直径5 mm作为新 义 其结果相当令人鼓舞 在持续治疗过程中 其中位 发病灶是否纳入肿瘤负荷分界点 排除了一些可能由于 总生存期 overall survival, OS 较对照组整整提高了3个 免疫细胞浸润而导致在影像学上观察到的假阳性结果 月 1年生存率更是高达42% 同时还让我们看到了在肺 但目前irRC仍存在一定局限性 如免疫治疗疾病稳定 鳞癌中纳武单抗 Nivolumab 的疗效与细胞程序性死亡 immune-related stable disease, irsd 无法很好区分是细微 配体1 programmed death-ligand 1, PD-L1 的表达水平无 的肿瘤负荷变化还是快速进展的肿瘤负荷随之降低到基 关 为临床治疗决策提供参考 之后在2015年欧洲癌症 线处这两种情况 因此仍需要更进一步优化相关标准定 大会 European Cancer Congress, ECC 上更是报道了一 义及更深入的研究 [19] 相比于 瀑布图 蜘蛛图 不仅 篇 重量级 研究 关于Rova-T rovalpituzumab-tesirine 提供了更多患者相关信息以及应答情况的数据 同时能 用于化疗耐药后晚期SCLC的I期临床试验 研究结果显 容纳更庞大的样本人群 最重要的是可以动态反映个体 示DLL-3 Delta-like 3 高表达的患者 其应答率较对照 肿瘤变化情况 迎合了个体免疫治疗中肿瘤定期监测以 组有明显提高 而今年ASCO上更是有力压联合免疫治 及反应不同个体治疗应答情况的观察需求 虽然一直以 疗的出色表现 让我们看到了SCLC靶向治疗的潜在可能 来晚期肺癌被认为是免疫抑制性环境及免疫原性低甚至 性 缺失而致使其对免疫治疗应答较差 但在2012年一项关 2.4 蜘蛛图 免疫治疗时代 2013年- 免疫治疗这一 于评估抗PD-L1抗体应用于晚期癌症免疫治疗安全性及 概念早在19世纪中期就已出现萌芽 然而受限于当时的 有效性的试验中 [20] 该研究结果表明应用抗PD-L1抗体 研究技术等问题 无法很好将其转化到相关疾病的治疗 的晚期肺癌患者存在较多个体可以维持肿瘤长期缩小的 中 直到2011年随着美国食品药品监督管理局批准了易 状态且延长病情稳定期 另外我们知道晚期的肺鳞癌一 普利姆玛 Ipilimumab 上市 免疫治疗开始逐步走上 般预后较差 而且一线铂类药物治疗的后续治疗选择有 正轨 鉴于免疫治疗药物临床疗效出现缓慢 传统评 限 CheckMate017和CheckMate057的研究让我们看到了 价实体瘤标准 Response Evaluation Criteria in Solid Tumor, 纳武单抗 Nivolumab 在鳞癌和非鳞NSCLC患者接受含 RECIST 无法全面地体现免疫治疗疗效 免疫治疗疗效 铂化疗后的治疗中 能带来明显生存获益 而且随着随 评价标准 immune-related response criteria, irrc 应运而 访时间的延长可以获得持续的生存获益[18,21]

5 2.5 时间线区域面积图 克隆丰度演化 2014年- 随 着二代测序技术 next-generation sequencing, NGS 和液 patients with lung cancer. Onco Targets Ther, 2016, 9: Chang A, Parikh P, Thongprasert S, et al. Gefitinib (IRESSA) in patients of Asian origin with refractory advanced non-small cell lung cancer: subset 体活检的发展 我们看到了更多可操作的靶点基因 然 而在分子靶向治疗相关临床试验中 分子靶向药物耐药 407 analysis from the ISEL study. J Thorac Oncol, 2006, 1(8): Stewart LA. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. 问题也日趋明显 如NSCLC经典靶点EGFR 尽管EGFR- Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated TKI的临床应用给EGFR阳性肺癌患者带来绝处逢生的希 data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ, 1995, 冀 但好景不长 对TKI初始治疗有效的患者最终都难 311(7010): 逃耐药及治疗失败的命运 如果说 蜘蛛图 单纯呈现了 6 分子靶向中个体化的肿瘤大小变化 那么 时间线区域 图 无疑将导致分子靶向治疗药物耐药的深层原因揭示出 Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2002, 346(2): Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multi-institutional randomized phase 来 在Alice的研究中发现原本治疗前的ALK C1156Y亚克 II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small- 隆在经过克唑替尼 Crizotinib 治疗后 该亚克隆扩增 cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial) [corrected]. J Clin Oncol, 2003, 到50% 并导致了肿瘤的发生进展[22] 然而在应用了对 ALK C1156Y这种亚克隆敏感的Lorlatinib后 该克隆获得 21(12): previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung 二次ALK突变ALK L1198F 这种双基因突变亚克隆又对 cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study Lorlatinib不敏感 导致肿瘤耐药的再次发生 然而空间 (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet, 2005, 366(9496): 构象改变使得该肿瘤细胞又再次对克唑替尼敏感 时间 线区域面积图 呈现了ALK耐药与癌细胞此消彼长 此起 Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in Mitsudomi T, Yatabe Y. Mutations of the epidermal growth factor receptor gene and related genes as determinants of epidermal growth factor receptor 彼伏的动态变化过程 tyrosine kinase inhibitors sensitivity in lung cancer. Cancer Sci, 2007, 98(12): 展望 10 Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med, 2009, 361(10): 从肺癌的转化性研究发展历程来看 我们不难 11 treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small- 发现每一次肺癌治疗阶段的前进总会伴随着图表的演 cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, 化 从群体的 森林图 生存曲线图 到小众的 瀑布 图 蜘蛛图 再到个体的 时间线区域面积图 每一次 Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line randomised, phase 3 study. Lancet Oncol, 2011, 12(8): Nakamura K, Saji H, Nakajima R, et al. A phase III randomized trial of 的递进都让我们看到了肺癌治疗手段或治疗模式的变 lobectomy versus limited resection for small-sized peripheral non-small cell 革 传统靶向治疗一大阻力是易诱导获得性耐药 而 lung cancer (JCOG0802/WJOG4607L). Jpn J Clin Oncol, 2010, 40(3): 免疫治疗作为后起之秀 目前并没有像靶向治疗那样 找到具有潜在临床获益的适合人群 在今后肺癌治疗 from a mediastinal lymphadenectomy: results of the randomized, 中仍有很大的潜在提升空间 随着更多免疫治疗相关 prospective American College of Surgeons Oncology Group Z0030 trial. 的深入研究 我们有理由相信在不久的将来势必会掀 起另一场肺癌治疗变革的风暴 届时又将会有怎样新 Chest, 2011, 139(5): Goss GD, O Callaghan C, Lorimer I, et al. Gefitinib versus placebo in completely resected non-small-cell lung cancer: results of the NCIC CTG 的图表演化来展现见证这一新治疗成果呢 我们拭目 以待 Darling GE, Allen MS, Decker PA, et al. Number of lymph nodes harvested BR19 study. J Clin Oncol, 2013, 31(27): Liang W, Zhang L, Jiang G, et al. Development and validation of a nomogram for predicting survival in patients with resected non-small-cell lung cancer. J 参 考 文 献 Clin Oncol, 2015, 33(8): Geraghty J. Adenomatous polyposis coli and translational medicine. Lancet, 16 Lewis IJ, Nooij MA, Whelan J, et al. Improvement in histologic response but 1996, 348(9025): 422. not survival in osteosarcoma patients treated with intensified chemotherapy: Zerhouni E. Medicine. The NIH Roadmap. Science, 2003, 302(5642): a randomized phase III trial of the European Osteosarcoma Intergroup. J Natl Cancer Inst, 2007, 99(2): Polanski J, Jankowska-Polanska B, Rosinczuk J, et al. Quality of life of 17 Van Allen EM, Wagle N, Stojanov P, et al. Whole-exome sequencing and

6 408 中 国 肺 癌 杂 志 年 6 月 第 1 9 卷 第 6 期 clinical interpretation of formalin-fixed, paraffin-embedded tumor samples to guide precision cancer medicine. Nat Med, 2014, 20(6): Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2015, 373(2): Wolchok JD, Hoos A, O Day S, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res, 2009, 15(23): Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, et al. Safety and activity of anti-pd-l1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med, 2012, 366(26): Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015, 373(17): Shaw AT, Friboulet L, Leshchiner I, et al. Resensitization to crizotinib by the lorlatinib ALK resistance mutation L1198F. N Engl J Med, 2016, 374(1): ( 收 稿 : 修 回 : 接 受 : ) ( 本 文 编 辑 孙 丹 ) Cite this article as: Zhang C, Zhong WZ. Graphic Evolution Witness the Development of Lung Cancer Translational Research. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2016, 19(6): [ 张 潮, 钟 文 昭. 肺 癌 图 表 演 化 见 证 转 化 性 研 究 发 展. 中 国 肺 癌 杂 志, 2016, 19(6): ] doi: /j.issn 中 国 肺 癌 杂 志

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