346 中国癌症防治杂志 201 苑年 10 月第怨卷第 5 期件如果在伊立替康基础上联合多西他赛作为二线治 [16 鄄 17] 疗,ORR 为 12.5%~33%, 但耐受较差, 常需要不同程度的减量有两项域期研究探索了伊立替康联合口服希罗达或静脉泵注 5 鄄 FU 作为二线方案治疗晚期食

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345 消化道肿瘤专栏专家论坛晚期食管鳞癌药物治疗进展黄镜王玺李群作者单位 :100021 北京国家癌症中心 ; 北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科黄镜, 医学博士, 主任医师, 教授, 博士研究生导师, 中央保健会诊专家, 现任中国医学科学院肿瘤医院内科副主任兼任中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会副主任委员, 中国抗癌协会食管癌专业委员会常务委员, 中国临床肿瘤学协会

1 345 消化道肿瘤专栏专家论坛晚期食管鳞癌药物治疗进展黄镜王玺李群作者单位 : 北京国家癌症中心 ; 北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科黄镜, 医学博士, 主任医师, 教授, 博士研究生导师, 中央保健会诊专家, 现任中国医学科学院肿瘤医院内科副主任兼任中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会副主任委员, 中国抗癌协会食管癌专业委员会常务委员, 中国临床肿瘤学协会 (CSCO) 理事, 中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会常务委员, 中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会内科治疗委员会副主任委员, 中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业肿瘤免疫营养学组副组长, 海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会胃癌学组副组长, 北京市希思科临床肿瘤学研究基金会理事, 中华医学杂志英文版审稿专家, 癌症进展中华结直肠疾病电子杂志编委, 中国生化药物杂志副主编 2013 年随中国医学科学院肿瘤医院研究团队食管癌规范化治疗关键技术的研究及应用推广项目获国家科学技术进步奖一等奖共发表学术论文 60 余篇, 以第一作或通信作者发表 SCI 论文 13 篇摘要食管癌是发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤, 晚期预后差, 一线治疗多采用含铂方案, 但治疗失败后患者的中位生存时间不到 1 年, 二线药物治疗尚无标准方案, 需要积极寻找更为有效的新药本文就国内外食管鳞癌药物治疗进展作一评述关键词食管肿瘤 ; 化疗 ; 靶向治疗 ; 抗 PD 鄄 1 治疗中图分类号 R735.1 文献标志码 A 文章编号 1674 鄄 5671(2017)05 鄄 05 DOI: /j.issn.1674 鄄食管癌是我国常见的恶性肿瘤, 晚期预后差, 总体 5 年生存率不到 30%, 其中 90% 以上为鳞癌根治性手术后出现局部复发和远处转移是治疗失败的主要原因, 近 75% 的患者确诊时已发展为晚期或伴有远处转移因此, 寻找有效的药物控制肿瘤转移并探索综合治疗方案是治疗的关键晚期食管癌一线化疗大多采用含铂方案或以氟尿嘧啶为基础的方案, 有效率为 40% 耀 60% [1 鄄 3] 但一线治疗失败后患者的中位生存时间 (overall survival,os) 仅为 5 耀 10 个月, 需要积极寻找有效的新药本文就晚期食管鳞癌最新的药物治疗进展作一评述 1 单药以及联合化疗作为二线治疗近十多年来, 有多项研究探索了单药或联合化疗作为二线治疗晚期食管癌的疗效和安全性, 这些研究大多同时纳入了鳞癌和腺癌, 且多为单臂的域期研究或回顾性分析, 随机对照研究甚少在单药作为二线方案的选择上, 伊立替康替吉奥以及紫杉类药物 ( 紫 [4 鄄 9] 杉醇 / 多西他赛 ) 最为常见, 这些药物治疗经铂类化疗失败后的晚期食管癌的客观缓解率 (objective response rate,orr) 为 15%~25%, 中位无进展生存时间 (progression 鄄 free survival,pfs) 在 2 个月左右, 中位 OS 在 10 个月以内, 可见获益非常有限对于联合化疗的报道更为多见在多西他赛基础上联合铂类药物 ( 奈达铂 / 顺铂 / 卡铂 ) 作为二线方案的 ORR 为 25%~30% [10 鄄 14], 多西他赛联合氟尿嘧啶类药物 ( 希罗达 / 替吉奥 ) 的有效率在 25% 左右, 如果这三类药物同时使用 ( 多西他赛 + 顺铂 +5 鄄 FU) 可以将 ORR 提高到 35% [ 15], 但并未带来额外的生存获益, 中位 OS 仅为 8 个月, 且 2/3 以上的患者出现 3 级以上不良事通信作者黄镜耘鄄皂葬蚤造 :huangjingwg@163.com

2 346 中国癌症防治杂志 201 苑年 10 月第怨卷第 5 期件如果在伊立替康基础上联合多西他赛作为二线治 [16 鄄 17] 疗,ORR 为 12.5%~33%, 但耐受较差, 常需要不同程度的减量有两项域期研究探索了伊立替康联合口服希罗达或静脉泵注 5 鄄 FU 作为二线方案治疗晚期食 [18 鄄 19] 管癌的疗效, 入组腺癌的比例均在 90% 以上客观缓解率分别为 17% 和 29%, 中位 PFS 和 OS 约为 3 个月和 6 个月 3/4 级不良反应主要为中性粒细胞减少 (26% 耀 31%) 贫血 (13% 耀 14%) 腹泻 (8% 耀 15%) 和乏力 (16% 耀 31%) 首个关于食管鳞癌二线治疗的芋期随机对照研究 [ 20] 的中期分析结果在 2016 ESMO 年会上进行了报道, 这项研究入组了既往使用含铂类或紫杉类药物失败后的食管鳞癌患者 (n=102), 并将伊立替康 (160 mg/m 2 d1)+ 替吉奥 (40~60 mg po bid d1~10) 双周方案和单药替吉奥 (40~60 mg po bid d1~10) 每三周重复做了头对头的比较, 主要研究终点为 PFS 结果显示联合用药组 PFS 延长了 2 倍以上 (3.9 个月 vs 1.8 个月, HR=0.56,P=0.0019), 且联合用药组的 ORR 显著提高 (28.3% vs 12.2%,P=0.045), 最常见的 3/4 度不良事件为中性粒细胞减少, 发生率为 17%, 其他 3/4 级的不良事件为白细胞减少 (11.3%) 血小板减少 (3.8%) 贫血 (3.8%) 恶心 / 呕吐 (5.7%) 腹泻 (3.8%) 乏力 (3.8%) 该研究证实伊立替康联合氟尿嘧啶类药物二线治疗晚期食管鳞癌安全有效, 可作为这类人群治疗的新选择 2 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR 鄄 TKI) 作为二线治疗 EGFR 鄄 TKI 药物在食管癌二线治疗中的应用已有大型芋期随机对照研究结果一项芋期平行随机安慰剂对照试验 (COG 研究 ) [21] 共纳入 450 例一线化疗失败的晚期食管癌患者 ( 鳞癌占 24%, 腺癌占 76%), 按照 1 颐 1 的比例随机分为吉非替尼治疗组 (500 mg/d) 和安慰剂组两组的 OS 差异无统计学意义 (3.73 个月 vs 3.67 个月,P=0.29), 但是吉非替尼组的 PFS 较安慰剂组略延长, 且差异有统计学意义 (1.57 个月 vs 1.17 个月,P=0.02) 最常见的 3/4 级不良反应为乏力 (11% vs 6%) 和腹泻 (6% vs 1%) 这一芋期临床研究在非选择人群中 OS 没有统计学意义, 但是吉非替尼治疗组显示出了较安慰剂组更长的 PFS, 同时在接受吉非替尼治疗的个别患者中观察到起效迅速以及长期的疾病缓解, 提示具有某种特征的患者可能是吉非替尼治疗的潜在获益人群基于 COG 研究的结果和提示, 该团队对 EGFR 信号通路和药物治疗疗效的关系进行了深入研究, 并 [22] 于近期发布了结果该研究将 COG 研究中的肿瘤标本采用免疫荧光杂交 (fluorescent in situ hy 鄄 bridiza 鄄 tion,fish) 方法检测 EGFR 基因拷贝数 (copy number gain,cng), 并将基因扩增和高多倍体定义为 EGFR 鄄 FISH 阳性最终可检测的有效病例为 295 例, 其中 EGFR 鄄 FISH 阳性比例为 20%(n=59), 且在该人群中接受吉非替尼治疗的患者中位 OS 较安慰剂显著延长 (HR = 0. 59,P=0. 05), 特别是在基因扩增的人群中 (7.2%),OS 的获益最多 (HR=0.21,P=0.006) 而在 EGFR 鄄 FISH 阴性的人群中, 接受吉非替尼或安慰剂治疗的中位 OS 相当 (HR=0.90,P=0.46) 同时分析发现 EGFR KRAS BRAF 以及 PIK3CA 突变与否, 吉非替尼组和安慰剂组的中位 OS 均无差异中国医学科学院肿瘤医院报道了一项埃克替尼化疗失败后 EGFR 过表达 ( 免疫组化 +++) 或 EGFR 基 [ 23] 因扩增的 54 例晚期食管鳞癌的域期多中心研究, 主要研究终点为独立评估的 ORR, 结果显示有效率为 16.7%(n=9), 其中 1 例获得完全缓解 (CR), 疾病控制率为 46.3%, 中位 PFS 和 OS 分别为 52 d 和 153 d 主要不良反应为 1/2 级的皮疹和腹泻进一步分析发现,EGFR 过表达并同时伴基因扩增的患者 ORR 进一步提高到 23.5%, 且有效的 9 例患者中有 7 例为分化差的肿瘤, 提示伴有 EGFR 基因扩增和肿瘤低分化的患者可能是埃克替尼治疗的潜在获益人群 3 程序性死亡受体 (programmed death 鄄 1,PD 鄄 1) 通路抑制剂作为二线治疗以 Pembrolizumab 和 Nivolumab 为代表的 PD 鄄 1 抑制剂已被证实对黑色素瘤非小细胞肺癌肾癌头颈部鳞癌具有令人鼓舞的疗效, 并被美国食品药品监督管理局批准上市 2016 年 ASCO GI 会议上介绍了日 [24] 本 KYNOTE 鄄 028 研究 (MK 鄄 3475) 的最新进展该 Ib 期研究对 90 例标准治疗失败或不耐受的晚期食管癌患者进行了 PD 鄄 L1 表达筛选, 在 83 例可评估患者中 PD 鄄 L1 阳性 37 例 (44.6%) Pembrolizumab 单药治

3 347 疗剂量为 10 mg/kg, 每 2 周重复 1 次截至 2015 年 11 月 4 日,23 例 PD 鄄 L1 阳性患者接受了治疗, 其中鳞癌 17 例腺癌 5 例黏液腺癌 1 例, 中位随访 7.1 个月,ORR 为 30%, 其中 PR 7 例, 无 CR 病例,SD 2 例,PD 13 例在 7 例 PR 患者中,5 例为鳞癌,2 例为腺癌, 52% 的患者显示了不同程度的肿瘤缩小 4 例 (17%) 患者发生了 3 级不良反应, 包括食欲下降淋巴细胞减少肝损伤与痒疹, 无治疗相关死亡和治疗中止一项来自日本的单臂域期研究报道了将 Nivolumab 用于经氟尿嘧啶类 / 铂类 / 紫杉类药物治疗失败或不可 [ 25] 耐受的晚期食管鳞癌患者的疗效和安全性,64 例可评估疗效独立评估后的 ORR 为 17%, 其中 1 例获得 CR, 中位 PFS 和 OS 分别为 1.5 个月和 2.3 个月最常见的 3/4 级不良反应包括 4 级呼吸困难和低钠血症 (2%) 3 级肺部感染 (8%) 3 级厌食 (3%) 3 度血肌酐升高 (3%) 和 3 级脱水 (3%); 严重不良反应 (serious adverse events,sae) 包括肺部感染 (6%) 严重脱水 (3%) 间质性肺炎 (3%) 等 ; 无治疗相关死亡中国医学科学院肿瘤医院在 2017 ASCO 年会上报道了一项抗 PD 鄄 1 抗体 SHR 鄄 1210 治疗 58 例晚期 [26] 实体瘤的玉期研究结果, 入组患者接受了 3 个不同剂量的治疗 :60 mg 200 mg 和 400 mg, 均每 2 周重复 1 次其中食管鳞癌 29 例,10 例评价为 PR,ORR 为 34.5% 全组未观察到剂量限制性毒性, 最常见的不良反应如下 : 毛细血管瘤 (79.3%) 甲状腺功能异常 (29.3%) 瘙痒 (19.0%) 转氨酶升高 (13.8%) 胆红素升高 (12.1%) 乏力 (12.1%) 等, 均为 1/2 级不良反应另观察到 4 例与药物相关的 SAE, 包括 3 级慢阻肺急性加重 3 级肌钙蛋白 I 升高 4 级血小板减少和 4 级中性粒细胞减少 4 抗 EGFR 单抗在食管鳞癌治疗中的研究 4.1 西妥昔单抗在局部晚期食管鳞癌治疗中的研究西妥昔单抗在局部晚期食管鳞癌治疗中的大型临床研究有两项 :SOPE1 研究和 RTOG 0436 研究多中心域 / 芋期随机临床试验 SOPE1 研究的结 [27] 果发表在 2013 年 Lancet Oncology 杂志上, 该研究共纳入 258 例局部晚期不接受手术治疗的食管癌患者 ( 鳞癌 188 例腺癌 65 例未分化癌 5 例 ), 随机分为西妥昔单抗联合同步放化疗组与单纯同步放化疗组化疗方案为顺铂 + 卡培他滨, 同步放疗总剂量为 50 Gy 该研究的主要终点是 6 个月时治疗未失败的患者比例 ( 治疗未失败定义为内镜活检样本未发现残存的恶性肿瘤, 或者 CT 扫描未发现放疗野以外疾病进展的证据, 且患者仍存活 ) 结果表明 :6 个月时治疗未失败的西妥昔单抗组患者比例为 66.4%(79/119), 低于单纯同步放化疗 (CRT) 组的 76.9%(93/121) 中位 OS 在西妥昔单抗组和单纯同步放化疗组分别为 22.1 个月和 25.4 个月,2 年 OS 分别为 41.3% 和 56.0%, 中位 PFS 分别为 15.9 个月和 21.6 个月, 即西妥昔单抗组的中位 OS 中位 PFS 均低于单纯同步放化疗组, 且西妥昔单抗组的 3/4 级非血液学不良反应比单纯同步放化疗组更多对不同病理类型的 OS 进行亚组分析显示了一致的结论 : 不论对鳞癌还是腺癌, 西妥昔单抗组的 OS 均低于单纯同步放化疗组因联用西妥昔单抗的治疗组 PFS 和 OS 不仅未见获益, 反而减低, 加之不良反应增加, 该研究停止了芋期临床试验 [28] 同样,RTOG 0436 芋期研究报道,328 例不接受手术治疗的食管癌患者被随机分为紫杉醇 / 顺铂 + 放疗联合西妥昔单抗和紫杉醇 / 顺铂 + 放疗两组具体化疗方案为顺铂 50 mg/m 2 + 紫杉醇 25 mg/m 2,q1w, 共 6 个周期 ; 同步放疗总剂量为 50.4 Gy 中位随访时间为 15.4 个月, 西妥昔单抗组 1 年和 2 年生存率分别为 64% 和 44%, 单纯放化疗组的 1 年和 2 年生存率分别为 65% 和 42%(P=0.70), 可见西妥昔单抗联合同步放化疗并无获益两组的临床 CR(cCR) 率分别为 56%( 西妥昔单抗组 ) 和 59%( 单纯放化疗组 )(P=0.72), 对不同病理类型的 ccr 率进行亚组分析, 差异均无统计学意义该结果显示西妥昔单抗联合同步放化疗在局部晚期食管癌的治疗中并未给患者带来明显获益从大样本域期 SCOPE1 研究和芋期 RTOG 0436 研究的结果可看出, 西妥昔单抗联合同步放化疗 ( 顺铂 + 卡培他滨 / 紫杉醇 ) 未能给局部晚期食管癌患者带来生存获益, 甚至带来更多不良反应 4.2 西妥昔单抗在晚期转移性食管鳞癌中的研究西妥昔单抗在晚期食管鳞癌治疗中的研究, 目前均已发表玉期域期临床研究, 暂无大型随机对照的芋期临床研究结果发表 [29] Lorenzen 等完成的域期随机临床试验, 对比了西妥昔单抗联合顺铂 +5 鄄 FU(CET 鄄 CF) 与顺铂 +5 鄄 FU(CF)

4 348 中国癌症防治杂志 201 苑年 10 月第怨卷第 5 期治疗晚期转移性食管鳞癌的疗效入组 62 例患者, 结果显示, 西妥昔单抗治疗组和单纯化疗组的 ORR 分别为 19% 和 13%(P=0.73) 疾病控制率分别为 75% 和 57% (P=0.18) mpfs 分别为 5.9 个月和 3.6 个月 (P=0.21) mos 分别为 9.5 个月和 5.5 个月 (P=0.32), 均为 CET 鄄 CF 组高于 CF 组, 但差异无统计学意义西妥昔单抗联合化疗在晚期转移性食管鳞癌一线治疗中的价值尚需进一步探索总之, 晚期食管鳞癌药物治疗经过十多年的发展, 大型随机对照研究所能提供的循证医学证据仍然十分有限以伊立替康为基础的联合化疗能够显著改善既往治疗失败患者的近期疗效而在靶向治疗的应用方面,EGFR 鄄 TKI 类药物特别是在 EGFR 基因扩增的患者中能够取得一定疗效另外, 抗 PD 鄄 1 抗体为代表的免疫治疗在晚期食管癌二线治疗中崭露头角, 已初步观察到在这类人群中令人鼓舞的疗效因此继续寻找更加有效的新型药物, 并通过患者的特征生物标志物和相关的信号通路甄别从药物治疗中获益的人群是未来研究的重点方向参考文献 [1] Hayashi K,Ando N,Watanabe H,et al.phase II evaluation of pro 鄄 tracted infusion of cisplatin and 5 鄄 fluorouracil in advanced squa 鄄 mous cell carcinoma of the esophagus:a Japan Esophageal Oncol 鄄 ogy Group(JEOG)Trial(JCOG9407)[J].Jpn J Clin Oncol,2001,31 (9):419 鄄 423. [2] Bleiberg H,Conroy T,Paillot B,et al.randomised phase II study of cisplatin and 5 鄄 fluorouracil(5 鄄 FU)versus cisplatin alone in advanced squamous cell oesophageal cancer[j].eur J Cancer,1997,33(8): 1216 鄄 [3] Huang J,Zhou Y,Zhang H,et al.a phase II study of biweekly paclitaxel and cisplatin chemotherapy for recurrent or metastatic esophageal squamous cell carcinoma:ercc1 expression predicts response to chemotherapy[j].med Oncol,2013,30(1):343. [4] Burkart C,Bokemeyer C,Klump B,et al.a phase II trial of weekly irinotecan in cisplatin 鄄 refractory esophageal cancer[j].anticancer Res,2007,27(4C):2845 鄄 [5] Akutsu Y,Kono T,Uesato M,et al.s 鄄 1 monotherapy as second 鄄 or third 鄄 line chemotherapy for unresectable and recurrent esophageal squamous cell carcinoma[j].oncology,2013,84(5):305 鄄 310. [6] Heath EI,Urba S,Marshall J,et al.phase II trial of docetaxel chemotherapy in patients with incurable adenocarcinoma of the esophagus[j].invest New Drugs,2002,20(1):95 鄄 99. [7] Muro K,Hamaguchi T,Ohtsu A,et al.a phase II study of single 鄄 agent docetaxel in patients with metastatic esophageal cancer[j].ann Oncol, 2004,15(6):955 鄄 959. [8] Shirakawa T,Kato K,Nagashima K,et al.a retrospective study of docetaxel or paclitaxel in patients with advanced or recurrent esophageal squamous cell carcinoma who previously received fluoro 鄄 pyrimidine 鄄 and platinum 鄄 based chemotherapy[j].cancer Chemother Pharmacol,2014,74(6):1207 鄄 [9] Mizota A,Shitara K,Kondo C,et al.a retrospective comparison of docetaxel and paclitaxel for patients with advanced or recurrent esophageal cancer who previously received platinum 鄄 based chemo 鄄 therapy[j].oncology,2011,81(3 鄄 4):237 鄄 242. [10] Jin J,Xu X,Wang F,et al.second 鄄 line combination chemotherapy with docetaxel and nedaplatin for cisplatin 鄄 pretreated refractory metastatic/recurrent esophageal squamous cell carcinoma[j].j Thorac Oncol,2009,4(8):1017 鄄 [11] Nakajima Y,Suzuki T,Haruki S,et al.a pilot trial of docetaxel and nedaplatin in cisplatin 鄄 pretreated relapsed or refractory esophageal squamous cell cancer[j].hepatogastroenterology,2008,55(86 鄄 87): 1631 鄄 [12] Osaka Y,Takagi Y,Hoshino S,et al.combination chemotherapy with docetaxel and nedaplatin for recurrent esophageal cancer in an outpatient setting[j].dis Esophagus,2006,19(6):473 鄄 476. [13] Kanai M,Matsumoto S,Nishimura T,et al.retrospective analysis of 27 consecutive patients treated with docetaxel/nedaplatin combina 鄄 tion therapy as a second 鄄 line regimen for advanced esophageal can 鄄 cer[j].int J Clin Oncol,2007,12(3):224 鄄 227. [14] Shim HJ,Cho SH,Hwang JE,et al.phase II study of docetaxel and cisplatin chemotherapy in 5 鄄 fluorouracil/cisplatin pretreated esophageal cancer[j].am J Clin Oncol,2010,33(6):624 鄄 628. [15] Tanaka T,Fujita H,Sueyoshi S,et al.second 鄄 line combination chemotherapy with docetaxel for cisplatin 鄄 pretreated refractory metastatic esophageal cancer:a preliminary report of initial experi 鄄 ence[j].chemotherapy,2007,53(6):449 鄄 453. [16] Lordick F,Von Schilling C,Bernhard H,et al.phase 域 trial of irinotecan plus docetaxel in cisplatin 鄄 pretreated relapsed or refrac 鄄 tory oesophageal cancer[j].br J Cancer,2003,89(4):630 鄄 633. [17] Hawkes E,Okines AF,Papamichael D,et al.docetaxel and irinotecan as second 鄄 line therapy for advanced oesophagogastric cancer[j].eur J Cancer,2011,47(8):1146 鄄 [18] Assersohn L,Brown G,Cunningham D,et al.phase 域 study of irinotecan and 5 鄄 fluorouracil/leucovorin in patients with primary refrac 鄄 tory or relapsed advanced oesophageal and gastric carcinoma[j]. Ann Oncol,2004,15(1):64 鄄 69. [19] Leary A,Assersohn L,Cunningham D,et al.a phase II trial evaluat 鄄 ing capecitabine and irinotecan as second line treatment in patients with oesophago 鄄 gastric cancer who have progressed on,or within 3

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中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 5 期 (ptnm) 而言, 居于主导地位的国际抗癌联盟 (UICC) 和日本胃癌协会 (JGCA) 胃癌分期法已几经变更, 有时甚至引致一些专

中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 5 期 (ptnm) 而言, 居于主导地位的国际抗癌联盟 (UICC) 和日本胃癌协会 (JGCA) 胃癌分期法已几经变更, 有时甚至引致一些专 10 专题笔谈中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 5 期进展期胃癌的围术期药物治疗张俊, 朱正纲, 林言箴 ( 上海交通大学医学院附属瑞金医院外科上海消化外科研究所, 上海 200025) 胃癌属高发恶性肿瘤, 全球每年新发病例