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1 420 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2014, 34(5) doi: /j.issn 西妥昔单抗联合 FOLFIRI 方案一线治疗转移性结直肠癌的疗效观察 李剑英, 王建红, 许春明, 杨磊, 季从飞, 谭清和 ( 南通市肿瘤医院肿瘤内科, 江苏南通 ) [ 摘要 ] 目的 : 探讨西妥昔单抗 (cetuximab) 联合 FOLFIRI 一线治疗转移性结直肠癌 (metastatic colorectal cancer,mcrc) 的近期疗效及不良反应 方法 : 回顾性分析 33 例经组织病理学证实的 K-Ras 野生型 mcrc 患者的临床资料, 其中观察组 17 例, 一线予以西妥昔单抗联合 FOLFIRI 化疗方案 ; 对照组 16 例, 只采用 FOLFIRI 方案化疗 结果 : 两组患者的一般情况无明显差异 (P>0.05) 观察组和对照组的客观缓解率分别为 70.6% 和 31.4%(P<0.05), 观察组明显高于对照组 ; 疾病控制率分别为 88.2% 和 81.3%(P>0.05), 无明显统计学差异 观察组 9 例 (58.8%) 患者出现痤疮样皮疹, 较对照组 (12.5%) 明显增多 (P<0.05); 此外包括肝损害 腹泻 白细胞减少 血小板减少等不良反应两组的发生率均无统计学差异 (P>0.05) 结论: 西妥昔单抗联合 FOLFIRI 方案一线治疗 K-Ras 野生型 mcrc 近期疗效显著, 不良反应可以耐受 [ 关键词 ] 西妥昔单抗 ;FOLFIRI; 转移性结直肠癌 Short-term effect of FOLFIRI chemotherapy regimen combined with cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer LI Jianying, WANG Jianhong, XU Chunming, YANG Lei, JI Congfei, TAN Qinghe (Department of Medical Oncology, Nantong Tumor Hospital, Nantong Jiangsu , China) Abstract Objective: To compare the short-term effect of FOLFIRI chemotherapy regimen combined with cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mcrc). Methods: A total of 33 patients with mcrc were studied retrospectively. All the diagnosis was confirmed by histopathology and the K-Ras gene was wild type. Cetuximab combined with FOLFIRI regimen was performed in 17 patients and FOLFIRI alone regimen was performed in 16 patients. The data of therapeutic efficacy and toxicity was analyzed. Results: No significantly difference was found between the two groups of patients baseline status. The disease control rate of these two groups were 88.2% and 81.3% (P>0.05), and the objective response rate of these two groups were 70.6% and 31.4% (P<0.05) respectively, which indicated that the therapeutic efficacy of cetuximab combined with FOLFIRI was significantly higher than FOLFIRI alone. The mainly adverse effects of the treatment group is exanthemas, 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 谭清和, tanqinghe@csco.org.cn

2 西妥昔单抗联合 FOLFIRI 方案一线治疗转移性结直肠癌的疗效观察李剑英, 等 421 Key words which happens more than in the control group (P<0.05). The other adverse effects, including marrow suppression, diarrhea and hepatic function lesion, didn t show significant statistics difference in two groups. Conclusion: The efficacy of cetuximab combined with FOLFIRI regimen as first-line treatment is significant for the K-Ras gene wild type patients with mcrc. The toxicity between these two groups is similar and the adverse effects are tolerable. Cetuximab; FORFIRI; metastatic colorectal cancer 结直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一, 在世界范围内, 结直肠癌是第三位常见的恶性肿瘤 [1] 在我国随着经济的发展和膳食结构的变化, 其发病率逐年提高呈上升趋势 结直肠癌起病隐匿, 早期症状不明显, 许多患者在确诊时已经发生转移, 往往失去手术机会 [2] 对于转移性结直肠癌 (metastatic colorectal cancer,mcrc), 姑息化疗为主要治疗手段 [3] 欧洲和美国 FDA 已批准伊立替康联合 5-FU/ 醛氢叶酸 LV 方案 (FOLFIRI) 为 mcrc 的一线治疗方案 [4] 尽管化疗可获得较满意疗效, 但患者的总生存期改善不明显, 而且化疗药物的副反应仍是诸多患者难以维持治疗的因素之一 西妥昔单抗 (cetuximab) 是人鼠嵌合性 IgG1 型单克隆抗体, 其作用靶点为表皮生长因子受体 (EGFR), 能逆转肿瘤细胞对细胞毒类药物的抗药性而达到抑制肿瘤进展的目的 研究表明,K-Ras 野生型患者采用西妥昔单抗联合 FOLFIRI 一线治疗 mcrc 可显著提高疗效, 延长患者生存 [5] 但相关研究中研究对象多为西方人群, 我国关于西妥昔单抗联合 FOLFIRI 方案与单纯 FOLFIRI 方案一线治疗 mcrc 的对照研究尚不多见 为此, 本研究回顾性分析南通市肿瘤医院 2013 年 02 月至 2014 年 04 月收治的 33 例 K-Ras 野生型 mcrc 患者临床资料, 其中接受西妥昔单抗联合 FOLFIRI 化疗方案 17 例, 单纯 FOLFIRI 方案 16 例, 现将结果报告如下 1 资料与方法 1.1 一般资料选取南通市肿瘤医院 2013 年 2 月至 2014 年 4 月收治的 33 例 mcrc 患者, 其中结肠癌 23 例, 直肠癌 10 例, 男 21 例, 女 12 例, 年龄 24~79 岁, 平均年龄 57.8 岁 ; 病理类型为高分化腺癌 7 例, 中分化腺癌 14 例, 低分化腺癌 13 例 其中单个器官发生远处转移的有 22 例, 其余 11 例为 2 个及以上器官发生远处转移 所有入组患者均经病理组织学确诊, 且为 K-Ras 基因野生型 无化疗禁忌证, 有可进行客观评估疗效的 CT 肿瘤病灶 患者血常规 肝肾 功能 心电图检查无明显异常 ;PS 评分 2 分 ; 预 计生存时间不少于 3 个月, 确诊为 mcrc 后至入组 前未使用其他化疗药物及分子靶向药物 所有患 者均已签署知情同意书 将 33 例患者分为观察组 17 例和对照组 16 例, 两组患者的一般情况无明显 统计学差异 (P>0.05), 见表 1 表 1 两组患者的一般情况比较 /No.(%) Table 1 Comparison of the patients baseline status between two groups No.(%) 临床特征 观察组 (n=17) 对照组 (n=16) P 值 年龄 / 岁 58.5± ± 性别男 11(64.7) 10(62.5) 女 6(35.3) 6(37.5) PS 评分 0~1 12(70.6) 13(81.3) (29.4) 3(18.7) 部位结肠 11(64.7) 12(75.0) 直肠 6(35.3) 4(25.0) 转移部位 1 个 10(58.8) 12(75.0) >1 个 7(41.2) 4(25.0) 分化程度高 3(17.6) 4(25.0) 中 8(47.1) 6(37.5) 低 6(35.3) 6(37.5) 1.2 方法 观察组给予 FOLFIRI 方案化疗联合西妥昔单 抗 ; 对照组给予单用 FOLFIRI 方案化疗 西妥昔单 抗为每周给药, 首剂负荷量 400 mg/m 2 ( 静脉滴注 2 h 以上 ), 维持量 250 mg/m 2 ( 静脉滴注 1 h 以上 ), 第 1 天 西妥昔单抗静脉滴注前半小时给予抗组胺 药物苯海拉明 40 mg 肌注 地塞米松 5 mg 静注预处 理 西妥昔单抗在化疗药物之前使用, 两者间隔时 间 1 h 以上 FOLFIRI 方案 : 伊立替康 180 mg/m 2,

3 422 临床与病理杂志, 2014, 34(5) 静脉滴注, 第 1 天,2 周为 1 周期 ;5-FU 400 mg/m 2 静脉滴注,5-FU 600 mg/m 2, 持续泵人 22 h, 第 1 2 天, 亚叶酸钙 (CF)200 mg/m 2 静脉滴注,2 周为 1 周期 化疗前半小时予以止吐药物 5- 羟色胺受体阻断剂预防胃肠道反应 化疗用药期间常规监测血压及心率, 间歇期每周行血常规复查, 出现 II 度以上的血液学毒性给予相应的治疗 每 2 个周期评价疗效及不良反应 如果治疗有效则继续使用原方案, 至出现疾病进展或患者不能耐受的毒副作用或患者及其家属主观拒绝继续使用此治疗方法为止 1.3 疗效评价及毒副反应入组患者至少完成 4 周期化疗 每周行血常规检查, 每周期行心电图 肝肾功能 肿瘤指标等检查, 每 3-4 周期行胸腹部 CT 等常规检查, 必要时行 MRI 全身骨扫描及 PET-CT 扫描, 复查入组患者肿瘤变化情况, 再进行疗效判定 疗效评价标准 : 按 RECIST 制定的实体瘤客观疗效评价标准, 分为完全缓解 (complete response,cr) 部分缓解 (partial response,pr) 稳定(stable disease,sd) 以及进展 (progression disease,pd) 客观缓解率 (objective response rateorr) 为 CR+PR 的例数占所有病例的百分比, 疾病控制率为 (disease control rate, DCR) 为 CR+PR+SD 的例数占所有病例的百分比 不良反应评价 : 不良反应根据 WHO 标准评价, 毒性分为 0~IV 级 密切观察患者体温 血压 心率及胃肠道反应等, 复查患者血常规及肝 肾功能指标 重点观察记录化疗过程中常见的骨髓抑制 白细胞减少 血小板减少 皮疹 腹泻 肝肾功能损害等毒副反应 1.4 统计学处理采用 SPSS 16.0 统计软件包分析处理 数据值用均数 ± 标准差表示, 有效率及不良反应比较均用 χ 2 检验,P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 近期疗效评价两组患者近期疗效, 本研究以 4 个周期为终点进行疗效评价, 所有患者均完成 2 个以上化疗周期 结果显示对照组 5 例 PR 8 例 SD 3 例 PD, ORR 为 31.3%, DCR 为 81.3%; 观察组 12 例 PR 3 例 SD 2 例 PD, ORR 为 70.6%, DCR 为 88.2% 经统计分析, 两组患者的 DCR 无统计学差异, 而 ORR 有统计学差异 (P<0.05), 示西妥昔单抗联合 FOLFIRI 化疗方案的客观反应率明显优于单用 FOLFIRI 化疗方案, 见表 2 表 2 两组患者近期疗效比较 / 例 Table 2 Comparison of the short-term effect between two groups/no. 疗效评价 N CR PR SD PD ORR DCR 观察组 % 88.2% 对照组 % 81.3% P 值 安全性评价患者出现的主要毒副反应有骨髓抑制 ( 白细胞减少 血小板下降 ) 以及皮疹 腹泻和肝功能损害等, 以 I~II 级为主,III~IV 级少见, 经对症治疗后好转 观察组患者痤疮样皮疹 (58.8%) 的发病率明显高于对照组, 差异有统计学意义, 但出现 III~IV 级严重皮疹患者较少 皮疹是应用西妥昔单抗治疗的典型毒副反应, 通常发生在用药后的前 3 周, 多见于颜面部, 少数可见于胸背部 颈部及四肢, 观察组皮疹经对症治疗后未影响临床用药 毒副反应统计分析结果见表 3 表 3 两组患者的不良反应情况 / 例 Table 3 Comparison of the adverse effects between two groups/no. 不良反应 观察组对照组 0 I II III IV 发生率 /% 0 I II III IV 发生率 /% P 皮疹 腹泻 肝功能损害 白细胞减少 血小板减少

4 西妥昔单抗联合 FOLFIRI 方案一线治疗转移性结直肠癌的疗效观察李剑英, 等 讨论 目前结直肠癌的发病率逐年上升, 大约 50% 的 患者确诊时由于局部进展或远处转移而失去手术治 疗机会 联合化疗是目前提高疗效, 改善 mcrc 患 者生存的最有效手段 近十年来, 新药奥沙利铂, 伊立替康 (irinotecan,cpt-11) 等药物用于 mcrc 的 治疗, 并形成了 FOLFOX 和 FOLFIRI 等治疗方案 [6], 进一步提高了有效率, 延长了中位无疾病进展时间 (progression free survival,pfs) 及总生存时间 (overall survival,os) [7-9], 可使 mcrc 的中位生存期从 12 个 月提高到 18~21 个月 [10-11] 含有伊立替康的 FOLFIRI 方案本身作为晚期结直肠癌一线治疗的经典方案已 经得到了 V303 和 EORTC40986 这两项 III 期研究的证 实 研究显示 [12],72%~82% 的转移性结肠癌患者存 在 EGFR 的高表达, 并且与肿瘤细胞侵袭 转移以 及肿瘤血管生成等密切相关 国内外研究发现 [13], EGFR 的高表达提示预后差 近年来, 对 mcrc 的 EGFR 靶向治疗研究不断深入, 更多靶向药物涌入 临床, 随着 EGFR 单克隆抗体药物西妥昔单抗的问 世,mCRC 的治疗进入了分子靶向时代 西妥昔单抗 (cetuximab, 商品名 :Erbitux, 爱必妥, 默克雪兰诺公司生产 ) 是一种免疫球蛋白 IgGl 型的人源化嵌合单抗, 一方面可以与肿瘤细胞 表面的 EGFR 受体结合, 封闭 EGFR 内源性配体结 合部位, 避免其过度激活, 从而抑制细胞生长, 诱导细胞凋亡, 减少基质金属蛋白酶和血管内皮 生长因子的产生 ; 另一方面其修饰的 Fc 段可启动 抗体依赖性免疫细胞介导的细胞毒性作用, 进而 调动机体免疫系统, 从而发挥抗肿瘤作用 [14] 目前国外多项临床试验已证实西妥昔单抗联 合化疗在 mcrc 一线和二线治疗中的疗效 [3,15] 2009 年 ECCO-ESMO 会议上公布了 CRYSTAL 和 OPUS 的 III 期临床研究的最新数据 : 联合西妥昔 单抗组与单纯化疗组中 K-Ras 野生型患者的总生存 时间及无疾病进展时间都显著延长 研究表明, K-Ras 野生型患者采用西妥昔单抗联合 FOLFIRI 方 案一线治疗 mcrc 可显著提高疗效, 延长患者生 存 [5] 2013 年 ASCO 公布的 FIRE3 III 期临床研究 结果发现, 西妥昔单抗较贝伐珠单抗更能延长患 者的总生存时间 西妥昔单抗已被美国 FDA 及中 国 SFDA 正式批准用于晚期结直肠癌的治疗 在 欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 和美国国立综合癌症 网络 (NCCN) 的治疗指南中, 已将西妥昔单抗用 于 K-Ras 野生型的 mcrc 作为标准一线治疗方案推 荐, 在结直肠癌的个体化治疗中发挥重要作用 由于西妥昔单抗费用昂贵 [16], 国内应用不是 很普及 西妥昔单抗在中国人群的 mcrc 中的疗效 和安全性尚缺乏大样本临床研究的数据 本研究 两组患者治疗前的性别 年龄 PS 评分 病理结 果及转移情况均无明显区别, 在一线接受西妥昔 单抗联合 FOLFIRI 方案化疗后 ORR 为 70.6%, 明显 优于单纯 FOLFIRI 方案化疗, 进一步证实了西妥 昔单抗能增强伊立替康对 K-Ras 基因野生型 mcrc 患者的疗效 [17] 肝脏是晚期结直肠癌最常见的 转移部位, 切除肝转移灶是延长结直肠癌肝转移 患者生存的关键, 西妥昔单抗联合 FOLFIRI 方案 化疗能显著提高客观缓解率, 对于肝转移的结直 肠癌患者, 可显著缩小肝脏病灶, 提高肝转移灶 切除率, 使患者生存获益, 所以西妥昔单抗联合 FOLFIRI 方案可作为 mcrc 手术的新辅助化疗方 案之一 虽然 DCR 分别为 88.2% 和 81.3%, 差异没 有统计学意义, 但这主要考虑与病例数少有关, 同时我们暂时观察了 4 周期治疗后的疗效, 未达到 mcrc 患者的平均无疾病进展时间, 西妥昔单抗联 合化疗组的优势还未能显性出来, 可以在以后的 研究中进一步观察 联合治疗需要注意的另一个因素是安全性 本研究表明, 联合治疗组较单独化疗加重的主要 毒副反应为皮疹, 它是应用西妥昔单抗治疗的典 型毒副反应, 通常发生在用药后的前 3 周, 多见于 颜面部, 少数可见于胸背部 颈部及四肢 观察 组 (58.8%) 皮疹发病率明显高于对照组 (12.5%), 差异显著 (P<0.05), 但以出现 I~II 度为主,III~IV 度严重皮疹反应发生率为 5.8%, 与国外报道的 3%~16% 相似 同时皮疹是西妥昔单抗联合常规 化疗药物方案疗效的一个预测指标, 皮疹越严 重, 疗效越好, 总生存时间越长 [10-11,17-18] 在本 研究中,11 例使用西妥昔单抗疗效达到 PR 的患者 中, 有 8 例 (72.7%) 患者出现了不同程度的皮疹, 而出现 II-III 度皮疹的患者的疗效均达到了 PR 在 CRYSTAL 的临床研究中也发现,III 度皮疹 PFS 为 11.3 个月,II 度皮疹 PFS 为 9.4 个月, 而 I 度皮疹 PFS 则为 5.4 个月 所有毒副反应均能通过对症处理缓 解, 对患者继续治疗无影响 综述所述, 本研究与国外大型临床研究结果 相近, 证实了一线使用西妥昔单抗联合 FOLFIRI 化 疗方案可提高中国人 K-Ras 基因野生型 mcrc 患者 的近期疗效, 毒副反应患者可耐受, 值得在临床 治疗中推广

5 424 临床与病理杂志, 2014, 34(5) 参考文献 1. Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Cancer statistics, 2014[ J]. CA Cancer J Clin, 2014, 64(1): Kemeny N. Management of liver metastases from colorectal cancer[ J]. Oncology (Williston Park), 2006, 20(10): , 1179; discussion , Saeki H, Emi Y, Kumashiro R, et al. Impact of second-line and later cetuximab-containing therapy and KRAS genotypes in patients with metastatic colorectal cancer: a multicenter study in Japan[ J]. Surg Today, 2014, 44(8): Lyseng-Williamson KA. Cetuximab: a guide to its use in combination with FOLFIRI in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer in the USA[ J]. Mol Diagn Ther, 2012, 16(5): Láng I, Köhne CH, Folprecht G, et al. Quality of life analysis in patients with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer treated first-line with cetuximab plus irinotecan, fluorouracil and leucovorin[ J]. Eur J Cancer, 2013, 49(2): Saridaki Z, Androulakis N, Vardakis N, et al. A triplet combination with irinotecan (CPT-11), oxaliplatin (LOHP), continuous infusion 5-fluorouracil and leucovorin (FOLFOXIRI) plus cetuximab as firstline treatment in KRAS wt, metastatic colorectal cancer: a pilot phase II trial[ J]. Br J Cancer, 2012, 107(12): Tournigand C, André T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study[ J]. J Clin Oncol, 2004, 22(2): Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial[ J]. Lancet, 2000, 355(9209): Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group[ J]. N Engl J Med, 2000, 343(13): Koopman M, Antonini NF, Douma J, et al. Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial[ J]. Lancet, 2007, 370(9582): Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA, et al. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial[ J]. Lancet, 2007, 370(9582): Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer[ J]. N Engl J Med, 2004, 351(4): Tsuchihashi Z, Khambata-Ford S, Hanna N, et al. Responsiveness to cetuximab without mutations in EGFR[ J]. N Engl J Med, 2005, 353(2): Chen MC, Chiang FF, Wang HM. Cetuximab plus chemotherapy as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: effect of KRAS mutation on treatment efficacy in Taiwanese patients[ J]. Neoplasma, 2013, 60(5): Barni S, Ghilardi M, Borgonovo K, et al. Cetuximab/irinotecanchemotherapy in KRAS wild-type pretreated metastatic colorectal cancer: a pooled analysis and review of literature[ J]. Rev Recent Clin Trials, 2013, 8(2): Hoyle M, Peters J, Crathorne L, et al. Cost-effectiveness of cetuximab, cetuximab plus irinotecan, and panitumumab for third and further lines of treatment for KRAS wild-type patients with metastatic colorectal cancer[ J]. Value Health, 2013, 16(2): Stintzing S, Fischer von Weikersthal L, Vehling-Kaiser U, et al. Correlation of capecitabine-induced skin toxicity with treatment efficacy in patients with metastatic colorectal cancer: results from the German AIO KRK-0104 trial[ J]. Br J Cancer, 2011, 105(2): Díaz-Rubio E, Tabernero J, Gómez-España A, et al. Phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with continuous-infusion fluorouracil plus oxaliplatin as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: final report of the Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors Trial[ J]. J Clin Oncol, 2007, 25(27): 本文引用 : 李剑英, 王建红, 许春明, 杨磊, 季从飞, 谭清和. 西妥昔单抗联合 FOLFIRI 方案一线治疗转移性结直肠癌的疗效观察 [ J]. 临床与病理杂志, 2014, 34(4): doi: / j.issn Cite this article as: LI Jianying, WANG Jianhong, XU Chunming, YANG Lei, JI Congfei, TAN Qinghe. Short-term effect of FOLFIRI chemotherapy regimen combined with cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer[ J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 2014, 34(4): doi: / j.issn

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