卡培他滨联合顺铂一线治疗 HER2 阴性的晚期胃癌后卡培他滨维持的疗效及安全性卞银珠, 等 1635 Keywords cancer. Methods: A total of 82 chemotherapy-naive patients with HER-2 negative advanced ga

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1 1634 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2017, 37(8) doi: /j.issn View this article at: 卡培他滨联合顺铂一线治疗 HER2 阴性的晚期胃癌后卡培他滨维持的疗效及安全性 卞银珠 1, 姚宁华 2 2, 盖领 (1. 盐城市第一人民医院肿瘤科, 江苏盐城 ;2. 南通大学附属医院肿瘤科, 江苏南通 ) [ 摘要 ] 目的 : 研究卡培他滨联合顺铂 (XP 方案 ) 一线治疗 HER2 阴性的晚期胃癌后给予卡培他滨维持化疗的疗效及安全性 方法 :82 例初治的 HER2 阴性的晚期胃癌患者一线方案采用 XP 方案 每 2 周期化疗后进行疗效评价 最多 6 个周期化疗后疗效评价为无疾病进展的患者共 59 例, 随机分为两组 (A, B 组 ),A 组 (n=30) 给予卡培他滨单药维持化疗 (1 000 mg/m 2,2 次 /d,d1~14,3 周为 1 周期 ), 持续至疾病进展或患者出现不能耐受的毒副作用为止 B 组 (n=29) 仅接受定期随访观察 结果 :82 例患者共接收 416 周期的初始化疗, 经初始化疗后均可评价疗效, 总有效率 (response rate,rr) 为 48.78%, 疾病控制率 (disease control rate,dcr) 为 71.95% A 组 RR 和 DCR 分别为 26.67%,76.67%, 均高于 B 组 (RR 和 DCR 分别为 0.00%,37.93%,P<0.05) 维持化疗组中位疾病进展时间(time to progress,ttp)7.9 个月较 B 组 5.3 个月延长 (P<0.05) A 组和 B 组中位总生存期 (overall survival,os) 分别为 14.8,13.2 个月, 差异无统计学意义 (P>0.05) 维持化疗期间主要不良反应有骨髓抑制 恶心呕吐 腹泻 周围神经毒性 黏膜炎 手足综合征等, 经对症治疗后均有好转, 无治疗相关性死亡 结论 :XP 方案一线治疗 HER2 阴性的晚期胃癌后单药卡培他滨维持, 可提高有效率 疾病控制率, 延长疾病进展时间, 且不良反应轻, 值得进一步研究和临床推广应用 [ 关键词 ] 胃癌 ; 维持化疗 ; 卡培他滨 Efficacy and safety of capecitabine maintenance therapy after first-line capecitabine plus cisplatin chemotherapy in patients with HER-2 negative advanced gastric cancer BIAN Yinzhu 1, YAO Ninghua 2, GAI Ling 2 (1. Department of Oncology, Yancheng City No. 1 People s Hospital, Yancheng Jiangsu ; 2. Department of Oncology, Affiliated Hospital of Nantong University, Nantong Jiangsu , China) Abstract Objective: To investigate the efficacy and safety of capecitabine maintenance therapy after the first-line capecitabine plus cisplatin (XP regimen) chemotherapy for patients with HER-2 negative advanced gastric 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 卞银珠, bianyzyc@163.com 基金项目 (Foundation item): 江苏省南通市科技计划项目 (MS ) This work was supported by Science and Technology Research Project Foundation of Nantong City, Jiangsu Province, China (MS ).

2 卡培他滨联合顺铂一线治疗 HER2 阴性的晚期胃癌后卡培他滨维持的疗效及安全性卞银珠, 等 1635 Keywords cancer. Methods: A total of 82 chemotherapy-naive patients with HER-2 negative advanced gastric cancer were recruited into this study. They were treated with first-line XP regimen, with 21 days as a cycle. The efficacy was evaluated after two cycles of chemotherapy. A maximum six-cycle dosage was given. A total of 59 patients who responded to the therapy were randomly assigned to either group A or B. In group A, 30 patients were given with capecitabine maintenance therapy (1 000 mg/m 2, bid, d1 14, q3w) until disease progression or intolerable toxicity. In group B, 29 patients were treated with clinical observation. Results: A total of 416 cycles of the chemotherapy were completed in 59 patients. All patients were evaluated for the therapeutic efficacy. The response rate (RR) and disease control rate (DCR) were 48.78% and 71.95% in the patients. The RR and DCR were 26.67% and 76.67% in group A, and 0.00% and 37.93% in group B, respectively (P<0.05). The median time to progression was longer in group A (7.9 months) than in group B (5.3 months) (P<0.05). The median overall survival time was 14.8 and 13.2 months in group A and B, respectively (P>0.05). The most common adverse events include myelosuppression, nausea/vomiting, diarrhea, peripheral neurotoxicity, mucositis and hand-foot syndrome. No treatment-related death was found. Conclusion: Capecitabine plus cisplatin with subsequent capecitabine maintenance therapy can increase the RR and DCR, prolong the median time to progression in HER- 2 negative advanced gastric cancer, with good tolerance and safety. gastric cancer; maintenance chemotherapy; capecitabin 胃癌是世界上位居第 4 位的恶性肿瘤, 其病死率位居第 3 位 [1-2] 在我国其发病率位居第 2 位, 病死率位居第 3 位 [3] 由于其高的发病率和病死率, 已严重危害人类的健康 胃癌早期症状不明显, 绝大多数患者确诊时已属于晚期, 失去手术机会, 故以化疗为主的综合治疗是其主要的治疗手段 [4] 目前晚期胃癌中关于维持治疗的研究尚不多见 卡培他滨经口服给药方便, 不良反应轻, 作为维持治疗具有潜在的应用价值 本文研究卡培他滨联合顺铂 (XP 方案 ) 一线治疗 HER2 阴性的晚期胃癌后给予卡培他滨维持化疗的疗效及安全性 1 对象与方法 1.1 对象选取 2011 年 1 月至 2014 年 1 月盐城市第一人民医院收治的 82 例初治 HER2 阴性的晚期胃癌患者 男 50 例, 女 32 例 ; 年龄 <60 岁 59 例, 60 岁 23 例 ; 腺癌 56 例, 黏液腺癌 20 例, 印戒细胞癌 6 例 ; 转移部位数目 2 处 61 例, 大于 2 处 21 例 ;ECOG 评分 1 分 70 例,2 分 12 例 入组标准 :1) 经组织病理学检查确诊 ;2) 年龄 22~70 岁 ;3)HER-2 经 FISH 检测为阴性 ;4) 均为无手术指征的局部进展期 复发或转移的初治晚期胃癌患者 ;5) 既往未接受过化疗 ;6)ECOG 评分 0~2 分, 预计生存期 3 个月 ;7) 至少具有一个可测量的病灶 ;8) 无化疗禁忌证, 所有患者心 肝 肾 骨髓功能基本正常 ;9) 所有患者均通过盐城市第一人民医院伦理委员会审批, 取得患者的知情同意, 并签署知情同意书 排除标准 :1) 孕妇及哺乳期妇女 ;2) 对氟尿嘧啶类或顺铂药物过敏 ;3) 伴有吞咽困难 消化道梗阻 消化系活动性出血或穿孔等至卡培他滨口服有困难者 ;4) 重症感染 ;5) 曾接受过局部放疗 ; 6) 中枢神经系统转移 ;7) 存在严重基础疾病不能耐受化疗或干扰疗效判断 ;8) 患有其他原发恶性肿瘤 ;9) 正在参与其他临床试验 初始化疗后疗效评价为无疾病进展的 59 例患者, 随机分为 A,B 两组, 两组临床病理学特征无明显差异 ( 表 1) 卡培他滨购自瑞士罗氏公司, 顺铂购自江苏豪森药业股份有限公司 1.2 方法所有患者排除化疗禁忌后, 初始化疗为 XP 方案 : 卡培他滨 mg/m 2 ( 餐后 30 min 口服, 2 次 /d, d1~14)+ 顺铂 25 mg/m 2 ( 加入 0.9% 氯化钠 250 ml 中静滴 1 h,d1~3),21 d 为一个周期 ; 每 2 周期化疗后进行疗效评价 最多 6 个周期后疗效评价为无疾病进展的患者, 随机分为两组 :A 组给予卡培他滨维持化疗 (1 000 mg/m 2, 口服,2 次 /d, d1~14,3 周为 1 周期 ), 维持化疗持续至疾病进展或患者出现不可耐受的毒副作用 ;B 组仅接受定期随访观察 疾病进展的患者则采用二线化疗

3 1636 临床与病理杂志, 2017, 37(8) 表 1 两组临床病理学特征 Table 1 Clinicopathological parameters of the two groups 临床病理参数 n A 组 B 组 P 性别 男 女 年龄 / 岁 < ECOG 评分 病理类型 腺癌 黏液腺癌 印戒细胞癌 转移部位 淋巴结 肝 腹膜 卵巢 其它 转移部位数目 > 评价标准 1) 近期疗效 : 采用实体瘤疗效评价标准 (response evaluation criteria in solid tumors, RECIST), 所有患者均每 2 周进行一次 CT 或磁共 振检查评估疗效 疗效分为完全缓解 (complete remission, CR) 部分缓解(partial remission, PR) 疾病稳定(stable disease, SD) 疾病进展 (progressive disease,pd) 有效率(remission rate, RR)=(CR+PR)/ 总例数 100%, 疾病控制率 (disease control rate,dcr)=(cr+pr+sd)/ 总例数 100% 2) 远期疗效 : 疾病进展时间 (time to progress, TTP) 指本方案开始至疾病进展的时间 总生存 期 (overall survival, OS) 指本方案开始至患者死 亡或末次随访时间 3) 不良反应 : 按美国国立肿 瘤研究所通用毒副标准 (National Cancer Institute- Common Toxicity Criteria 3.0,NCI-CTC3.0) 分为 0,I,II,III 和 IV 度 1.4 统计学处理采用 SPSS 17.0 统计软件进行分析 组间率的比较采用 χ 2 检验, 当理论频数 <5 时, 采用 Fisher s exact 法 生存分析采用 Kaplan-Meier 法 (Log-rank 检验 ) 检验水准 α=0.05,p<0.05 为差异具有统计学意义 2 结果 2.1 初始化疗疗效全部患者共计完成 416 个周期的 XP 方案的初始化疗, 均可评价疗效 其中 PR 38 例 (46.34%), CR 2 例 (2.44%), SD 19 例 (23.17%), PD 23 例 (28.05%) RR 为 48.78%,DCR 71.95% 2.2 维持化疗近期疗效 82 例患者经初始化疗后,23 例因疾病进展直接进入二线化疗 其余 59 例无疾病进展的患者以初始化疗结束后的影像为基线, 每 2 周期化疗后进行疗效再评价 维持化疗 6 周期后,A 组 (n=30) 初始化疗结束后获 CR 的 1 例患者在维持化疗后继续保持 CR, 评价为 SD; 初始化疗后获 PR 的 20 例患者维持化疗后,1 例病灶进一步缩小达 CR,5 例达 PR,11 例维持在原有的 PR 水平评定为 SD,3 例 PD; 初始化疗后获 SD 的 9 例患者维持化疗后,2 例病灶进一步缩小达 PR,3 例继续保持 SD,4 例 PD A 组总有效率 (response rate,rr) 为 26.67%, 疾病控制率 (diseasecontrolrate,dcr) 为 76.67% B 组 (n=29 例 ) 在随访观察期间, 初始化疗结束后获 CR 的 1 例患者出现进展, 疗效评价为 PD; 初始化疗后获 PR 的 18 例患者中,7 例维持原有的 PR 水平评价为 SD,11 例 PD; 初始化疗后获 SD 的 10 例患者中, 4 例继续保持 SD, 6 例 PD 随访观察组 RR 为 0.00%,DCR 为 37.93% 将两组的 RR 和 DCR 进行比较, 差异均具有统计学意义 (P<0.05), 表明维持化疗组疗效好于随访观察组 ( 表 2) 2.3 维持化疗远期疗效 59 例患者的中位随访时间为 16.1 个月 A,B 组中位 TTP 分别为 7.9 个月 (95%CI 7.6~8.2 个月 ) 和 5.3 个月 (95%CI 4.9~5.7 个月 ),A 组中位 TTP 与 B 组中位 TTP 相比, 差异具有统计学意义 ( P<0.05) A, B 组中位 OS 分别为 14.8 个月 (95%CI 12.1~ 17.5 个月 ) 和 13.2 个月 (95%CI 10.5~16.0 个月 ),A 组中位 OS 与 B 组相比, 虽有延长 OS 的趋势, 但差异无统计学意义 (P>0.05, 图 1~2)

4 卡培他滨联合顺铂一线治疗 HER2 阴性的晚期胃癌后卡培他滨维持的疗效及安全性卞银珠, 等 1637 表 2 维持化疗 6 周期后的疗效评价 Table 2 Therapeutic efficacy of maintenance chemotherapy after 6 cycles 初始化疗疗效 维持化疗 6 周期后的疗效评价 n CR PR SD PD RR/% DCR/% A 组 CR PR SD B 组 CR PR SD χ P A 组 B 组 A 组 B 组 A 组 - 删失 B 组 - 删失 无进展生存率 /% 总生存率 /% 生存时间 / 月 图 1 两组无进展生存曲线比较 Figure 1 Progression-freely survival curves of the two groups 生存时间 / 月 图 2 两组总生存曲线比较 Figure 2 Overall survival curves of the two groups 2.4 不良反应初始化疗期间的主要不良反应有骨髓抑制 恶心呕吐 腹泻 周围神经毒性 黏膜炎 手足综合征等, 骨髓抑制及消化道反应多数为 II~III 度, 其他反应多数为 I~II 度, 且经对症处理后均有好 转, 无治疗相关性死亡 维持化疗期间, 卡培他滨引起的不良反应主要有 I~II 度的血液学毒性 消化道反应及手足综合征等 经治疗后均有好转, 无治疗相关性死亡 表明 XP 方案后给予卡培他滨单药维持, 不良反应轻, 患者可耐受 ( 表 3) 表 3 A 组患者不良反应 Table 3 Adverse effects of group A 不良反应 0 度 I 度 II 度 III 度 IV 度 总发生率 /% 白细胞减少 贫血 血小板减少 恶心呕吐 腹泻 手足综合征 黏膜炎

5 1638 临床与病理杂志, 2017, 37(8) 3 讨论 胃癌是消化道常见的原发性恶性肿瘤之 一, 由于早期缺乏典型症状, 确诊时绝大多数 患者已属于晚期 目前晚期胃癌的主要治疗手 段为化疗 晚期胃癌一线化疗获益后, 后续治 疗如果继续采用原来的联合方案, 患者难以耐 受化疗毒副作用 为此有学者提出了维持化疗 的概念 维持化疗的理论基础是 : 提早应用无 交叉耐药的化疗药物能在出现耐药前杀灭更多 癌细胞或采用最有效的药物或方案作为巩固治 疗, 能使疗效达到最优化 目前关于晚期胃癌 的维持化疗的研究较少 卡培他滨作为一种新型的口服氟尿嘧啶氨 甲酸酯类抗肿瘤药, 进入体内后通过独特的三步 酶联反应在肿瘤细胞内转换为有活性的 5- 氟尿嘧 啶 (5-FU) 而发挥抗肿瘤作用, 具有高效的细胞靶 向性且能模拟 5-FU 持续静脉滴注的效果 卡培 他滨是一种毒性相对较低的化疗药物, 且经口服 给药方便 单药用于胃癌治疗的客观缓解率为 19%~34%, 联合应用时达 30%~50% [5-6] Yamaguchi [7] 等研究显示 XP 方案一线治疗晚期胃癌的有效性 [8] [9] 和安全性均较好 周然等和 Qiu 等研究均肯定 了联合化疗后卡培他滨维持治疗进展期胃癌的有 效性和安全性 本研究采用卡培他滨用于晚期胃癌的维持化 疗, 结果表明在近期疗效方面, 两组 RR 和 DCR 比 较, 维持化疗组均显著高于随访观察组, 提示维 持化疗能提高近期客观疗效 ; 在远期疗效方面, 维持化疗组的中位 TTP 较随访观察组显著延长, 中位 OS 较随访观察组有延长趋势, 但差异无统计 学意义 表明维持化疗可延长患者的疾病进展时 间, 进一步提高远期疗效 中位 OS 无统计学差 异, 可能与样本量偏少或二线化疗方案的选择差 异有关系 ; 不良反应方面, 维持化疗期间的主要 不良反应有 I~II 度的血液学毒性 消化道反应及手 足综合征等 经治疗后均有好转, 无治疗相关性 [7-9] 死亡 本研究结果与上述研究结果相似 晚期 胃癌一线化疗后, 给予卡培他滨维持化疗可以显 著提高患者的 RR,DCR 和 PFS, 并有延长 OS 的趋 势, 且不良反应轻 综上所述, 卡培他滨联合顺铂后序贯卡培他 滨维持治疗的方案用于 HER-2 阴性的晚期胃癌一线 治疗, 显示出较高的疗效及良好的安全性 卡培 他滨经口服给药方便, 不良反应轻, 临床依从性 高, 联合化疗后接受卡培他滨维持化疗值得临床 借鉴 但晚期胃癌的维持化疗还需进一步扩大样本量及更细的分层, 以期进行更深一步的研究 参考文献 1. Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics[ J]. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2): Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[ J]. Int J Cancer, 2015, 136(5): Yang L. Incidence and mortality of gastric cancer in China[ J]. World J Gastroenterol, 2016, 12(1): Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics[ J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(1): Lo SS, Khorana AA, Javle M, et al. A phase II study of weekly docetaxel in combination with capecitabine in advanced gastric and gastroesophageal adenocarcinomas[j]. Oncology, 2010, 78(2): Salah-Eldin MA, Ebrahim MA, AL-Ashry MS. Phase II study of capecitabine plus cisplatin in patients with gastric cancer[ J]. Anticancer Drugs, 2009, 20(3): Yamaguchi K, Sawaki A, Doi T, et al. Efficacy and safety of capecitabine plus cisplatin in Japanese patients with advanced or metastatic gastric cancer: subset analyses of the AVAGAST study and the ToGA study[ J]. Gastric Cancer, 2013, 16(2): 周然, 王峰, 曹蕾, 等. 紫杉醇联合卡培他滨一线治疗晚期胃癌后卡培他滨维持治疗的疗效和安全性 [ J]. 世界华人消化杂志, 2014, 22(17): ZHOU Ran, WANG Feng, CAO Lei, et al. Efficacy and safety of capecitabine maintenance therapy after first-line paclitaxel/capecitabine chemotherapy in patients with advanced gastric cancer[ J]. World Chinese Journal of Digestology, 2014, 22(17): Qiu MZ, Wei XL, Zhang DS, et al. Efficacy and safety of capecitabine as maintenance treatment after first-line chemotherapy using oxaliplatin and capecitabine in advanced gastric adenocarcinoma patients: a prospective observation[ J]. Tumour Biol, 2014, 35(5): 本文引用 : 卞银珠, 姚宁华, 盖领. 卡培他滨联合顺铂一线治疗 HER2 阴性的晚期胃癌后卡培他滨维持的疗效及安全性 [ J]. 临床与病理杂志, 2017, 37(8): doi: / j.issn Cite this article as: BIAN Yinzhu, YAO Ninghua, GAI Ling. Efficacy and safety of capecitabine maintenance therapy after first-line capecitabine plus cisplatin chemotherapy in patients with HER-2 negative advanced gastric cancer[ J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 2017, 37(8): doi: /j.issn

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