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1 42 国际病理科学与临床杂志 Int J Pathol Clin Med 2013, 33(1) DOI: /j.issn 贝伐珠单抗联合化学药物治疗晚期胃癌的疗效观察 付红伟, 孙涛, 井明晰 ( 辽宁省肿瘤医院, 大连医科大学临床肿瘤学院内科, 沈阳 ) [ 摘要 ] 目的 : 贝伐珠单抗是血管内皮生长因子的重组人源化单克隆 IgGl 抗体, 通过抑制肿瘤血管生成而发挥抗肿瘤作用 本研究旨在观察贝伐珠单抗联合化学药物治疗晚期胃癌的疗效与安全性 方法 : 12 例晚期胃癌患者均经病理组织学确诊后接受贝伐珠单抗联合化学药物治疗 贝伐珠单抗的剂量为 7.5 mg/kg, 第 1 天给药,21 d 1 个周期, 每 2 个周期评价疗效 结果 :12 例患者均可评价疗效和毒副反应, 一线治疗 5 例, 二线治疗 7 例, 根据实体瘤的疗效 (response evaluation criteria in solid tumors,recist) 评定标准, 无完全缓解患者, 部分缓解 8 例 (66.7%), 病情稳定 3 例 (25.0%), 病情进展 1 例 (8.3%), 客观有效率 67%, 疾病控制率 91% 中位无进展生存时间 5.5 个月, 中位总生存期 7.0 个月 骨髓抑制 6 例, 肝损害 3 例, 胃肠道反应 2 例, 高血压 1 例, 均为 I~II 度, 经对症治疗后好转, 无严重不良事件 结论 : 贝伐珠单抗联合化学药物治疗晚期胃癌临床疗效较好, 用药期间不良反应可耐受 [ 关键词 ] 贝伐珠单抗 ; 靶向治疗 ; 药物疗法 ; 胃癌 Clinical observation of bevacizumab plus chemotherapy for advanced gastric cancer FU Hongwei, SUN Tao, JING Mingxi (Department of Internal Medicine, Liaoning Province Tumor Hospital; Dalian Medical University Clinical Oncology College, Shenyang , China) Abstract Objective: Bevacizumab (avastin) is a recombinant human monoclonal IgG1 antibody for vascular endothelial growth factor (VEGF), and it shows an antitumor effect by inhibition of tumor angiogenesis. This study is to evaluate the effect of bevacizumab plus chemotherapy on advanced gastric cancer, and observe the safety in the meanwhile. Methods: Twelve patients with advanced gastric cancer confirmed clearly by histopathology received bevacizumab plus chemotherapy. The dose of bvacizumab was 7.5 mg/kg at Day 1, with a 21-day cycle, efficacy evaluation for every 2 cycles. Results: Efficacy was evaluated and side effect was observed in 12 patients. Of the patients, a first-line regimen was used in 5 patients and a second-line regimen was used in 7 patients. According 收稿日期 (Date of reception): 作者简介 (Biography): 付红伟, 硕士研究生, 主要从事消化系统等恶性肿瘤方面的研究 通信作者 (Corresponding author): 孙涛, jianong@126.com

2 贝伐珠单抗联合化学药物治疗晚期胃癌的疗效观察付红伟, 等 43 Key words to the standard of response evaluation criteria in solid tumors (RECIST), the results were as follows: No patients with complete remission, 8 partial remission, 3 stable remission, and 1 progression disease. The objective response rate was 67% and the disease control rate was 91%. The median progression-free survival time (mpfs) was 5.5 months and the median overall survival (mos) was 7.0 months. Six patients had bone marrow suppression, 3 liver injury, 2 gastrointestinal reactions, and 1 hypertension, in which all toxicities were Grade I II and all adverse reactions recovered after symptomatic treatment. No serious accident was occurred. Conclusion: The regimen of bevacizumab plus chemotherapy can well improve the response rate for advanced gastric cancer, and side reactions can be tolerated by patients. bevacizumab; targeted therapy; drug therapy; gastric cancer 胃癌的早期临床症状容易被忽视, 临床诊断时大多数分期较晚 晚期胃癌已失去手术根治的机会, 目前采取以化学治疗 ( 化疗 ) 为主的综合治疗, 但是尚无标准的化疗方案 [1], 疗效不够理想 为提高晚期胃癌治疗的疗效, 近年来开展了一些临床试验, 开始探索性地应用靶向药物联合化疗治疗晚期胃癌 [2], 以期提高疗效, 延长生存期 由于曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗治疗 HER-2 阳性晚期胃或胃食管结合部癌的 III 期 开放 随机对照临床试验 (ToGA) 试验取得成功 [3],2010 年美国国家综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 指南将曲妥珠单抗 (herceptin) 纳入人类表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor-2,her-2) [4] 阳性的晚期胃癌患者的治疗, 目前曲妥珠单抗联合化疗成为新的有效治疗手段 ; 但是, 对于 HER-2 阴性或 HER-2 状态不明的患者, 目前还缺乏疗效肯定的靶向治疗药物, 应用贝伐珠单抗联合化疗的研究目前尚处于 III 期临床试验阶段 [5-6] 贝伐珠单抗 (bevacizumab,avastin, 阿瓦斯汀 ) 是血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,vegf) 的重组人源化单克隆 IgG1 抗体, 它主要通过阻止 减弱 VEGF 与血管内皮表面受体的结合, 抑制肿瘤血管内皮细胞进行有丝分裂, 从而抑制肿瘤血管生成, 破坏部分现存血管, 以致肿瘤组织血氧供给不足, 同时促使化疗药物更易到达肿瘤组织内部或细胞间, 最终抑制肿瘤的生长, 发挥抗肿瘤的作用 [7] 本研究应用贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期胃癌患者 12 例, 对其临床疗效和用药安全性进行了观察, 现总结如下 1 资料与方法 1.1 临床资料研究对象为 2011 年 1~12 月于辽宁省肿瘤医院内 科诊治的经细胞学和 ( 或 ) 组织病理学明确证实的 复发或转移的晚期胃癌患者 12 例 年龄 32~74( 中位年龄 58) 岁, 男性 11 例, 女性 1 例 ; 美国东部肿瘤协作组 (Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 评分 2 分, 预计生存期 3 个月 ;9 例行胃癌根治手术后,3 例无手术指征未行手术 均为腺癌, 分化程度为 : 高分化 1 例, 中分化 2 例, 低分化 7 例,2 例未确定分化程度 HER-2 检测结果为阴性或状态不能明确 ; 临床分期为 IV 期, 患者发生肝转移 腹腔淋巴结转移 锁骨上淋巴结转移或骨转移等 ; 患者体内存在的肿瘤病灶可依据影像学 ( 如 CT MRI 彩超等 ) 观察并以此评价疗效 所有患者接受贝伐珠单抗联合化疗方案, 患者及家属签署知情同意书 ; 接受贝伐珠单抗治疗的中位次数为 4 次 患者无血栓 出血病史, 无肝肾功能异常 1.2 方法 治疗方法应用贝伐珠单抗联合化疗, 贝伐珠单抗 ( 瑞士罗氏公司 ) 的用药剂量为 7.5 mg/kg, 第 1 天静脉给药, 每 21 d 1 个周期 首次应用贝伐珠单抗于化疗药物应用后 (>90 min), 观察有无输液不良反应, 之后每次应用于化疗前 化疗方案根据患者情况选择,5 例联合多西紫杉醇 / 顺铂 / 氟尿嘧啶 (DCF), 3 例联合氟尿嘧啶 / 亚叶酸钙 / 奥沙利铂 (FOLFOX), 2 例联合替吉奥 (S-1),1 例联合卡培他滨 / 奥沙利铂 (XELOX),1 例联合雷替曲塞 / 奥沙利铂 每 2 个周期进行 1 次疗效评价, 疾病得到控制的患者继续应用贝伐珠单抗联合化疗的治疗至疾病进展 或患者不能耐受 或拒绝继续治疗 或死亡 疗效评价标准按照实体瘤的疗效 (response evaluation criteria in solid tumors,recist) 统一评价标准 [8], 分为完全缓解 (complete remission,cr) 全部病灶消

3 44 国际病理科学与临床杂志, 2013, 33(1) 失, 至少维持 4 周 ; 部分缓解 (partial remission, PR) 肿瘤缩小至少 30%, 至少维持 4 周 ; 稳定 (stable disease,sd) 介于 PR 和 PD 之间 ; 疾病进展 (progession disease,pd) 病灶增加超过 20%, 或出现新病灶 总有效率为 CR+PR, 疾病控制为 CR+PR+SD 无进展生存时间 (progression free survival,pfs) 指从患者应用贝伐珠单抗开始至病情进展 ; 总生存期 (overall survival,os) 指从应用贝伐珠单抗开始至末次随访时间或患者死亡 不良反应参照 3.0 版美国国立癌症研究所通用毒性标准 (NCI Common Toxicity Criteria,CTC) [9] 进行, 分为 I~IV 度, 据此予以相应的对症处理加以纠正 随访随访时间截止至 2012 年 6 月 30 日, 随访终点事件为随访结束或患者死亡 中位随访时间为 7 个月 2 结果 2.1 临床疗效本研究的 12 例晚期胃癌患者均完成随访, 疗效如下 :CR 0 例,PR 8 例 (66.7%),SD 3 例 (25%),PD 1 例 (8.3%) 客观有效率 (objective response rate,orr)67%, 疾病控制率 (disease control rate,dcr)91% 中位无进展生存时间 (median progression-free-survival,mpfs)5.5 个月, 中位总生存时间 (median overall survival,mos)7.0 个月 其中, 一线治疗 5 例,PR 4 例 (80%),SD 1 例 (20%), ORR 80%,DCR 100%,mPFS 6.5 个月,mOS 8.5 个月 ; 二线治疗 7 例,PR 4 例 (57.1%),SD 2 例 (28.6%), PD 1 例 (14.3%),ORR 57%,DCR 85%,mPFS 4.5 个月, mos 5.5 个月 另外, 患者肿瘤相关性症状, 如腹痛 腹胀等在一定程度上得到缓解 2.2 用药不良反应 12 例患者中, 主要不良反应为骨髓抑制与肝损害 骨髓抑制 6 例,I 度 4 例,II 度 2 例 ; 肝损害 3 例, 均为 I 度, 为谷草转氨酶 谷丙转氨酶升高, 经保肝降酶对症治疗后恢复正常 ; 胃肠道反应 2 例,I~II 度, 症状为恶心 呕吐 ; 高血压 1 例, 为首次应用贝伐珠单抗后发生高血压 1 级, 停药后 1 周血压自行恢复正常, 之后未再发生 无出血 血栓及消化道穿孔 心力衰竭等较重不良事件 未发生治疗用药相关性临床死亡事件 3 讨论胃癌是全球常见的恶性肿瘤疾病, 在亚洲发病率较高 在我国, 临床收治的胃癌患者 70% 以上为晚期, 每年有 60 余万的患者因胃癌死亡, 居癌症死因的第 2 位 因而提高晚期胃癌的治疗效果迫在眉睫 胃癌是一种实体性肿瘤, 其生长和转移需要血管提供丰富的血液和营养, 故血管生成对于实体瘤的生长和转移非常重要, 而肿瘤细胞本身能分泌 VEGF 来诱导血管生成 [10-11],VEGF 在肿瘤的发展过程中全程表达, 在胃部肿瘤组织中呈高度表达 [12-13], 它能与肿瘤血管内皮细胞表面受体结合, 在调节正常和异常的血管生成中起着关键的作用 VEGF 在血浆 组织中的水平可能与胃癌的复发 转移及预后有一定的相关性 [12] 临床上对于 HER-2 阳性的晚期胃癌应用曲妥珠单抗联合化疗疗效肯定, 但是 HER-2 阳性的患者比例仅约为 20%; 对于大部分 HER-2 阴性或状态不能明确的患者, 已经探索性地应用贝伐珠单抗治疗, 贝伐珠单抗主要通过抑制 VEGF 与血管内皮表面受体的结合, 发挥抗肿瘤的作用 贝伐珠单抗与化疗联合治疗胃癌的 II 期试验肯定了其疗效与安全性 [14-15], 在胃癌方面的 III 期临床试验正在进行, 多中心 随机 双盲 对照试验 (AVAGAST 研究设计 ) 得出的初步结论是 : 除亚裔之外的患者能够从贝伐珠单抗联合化疗的治疗 中获益, 亚裔患者的疗效则仍有待进一步分析 [16] 国外多中心 III 期临床试验已经将贝伐珠单抗列入进展期胃癌的一线治疗 [6] 贝伐珠单抗于 2010 年 9 月 26 日在国内被获准正式上市, 部分小样本观察资料表明 [17-19], 贝伐珠单抗联合化疗方案在治疗晚期胃癌方面, 与仅用化疗方案相比, 尽管总生存未获益, 但提高了 DCR, 改善了患者生活质量, 延长了无进展生存期 ; 但因样本量小, 统计结果可能存在偏倚 本研究中对 12 例晚期胃癌患者应用贝伐珠单抗联合化疗的 ORR 为 67%,DCR 为 91%; 而既往单纯化疗的 ORR 一般为 30%~60%,DCR 约 60% [1,20], 提示患者应用贝伐珠单抗联合化疗提高了晚期胃癌的疗效, 另外, 患者腹胀 腹痛等临床症状在不同程度上得到缓解与改善, 一定程度上减轻了患者的痛苦 本次观察的一线治疗中,ORR 为 80%, DCR 为 100%; 二线治疗中,ORR 为 57%,DCR 为 85%, 可见, 贝伐珠单抗用于一线治疗使患者的疗效更好 但是,mPFS 5.5 个月,mOS 7.0 个月, 与单纯化疗的 mpfs 5.0 个月左右,mOS 6.0~10.5 个

4 贝伐珠单抗联合化学药物治疗晚期胃癌的疗效观察付红伟, 等 45 月 [1,20] 相比, 没有显示出患者获益, 考虑与本次样 本量过小, 以及二线治疗比例偏高 (7 例, 占 58%) 有关, 还可能受晚期胃癌患者身体状态偏弱等综合因素影响 然而本组一线治疗的患者 mpfs 为 6.5 个月, 相比以往研究中病例 [1,20] 的 mpfs 有所 延长, 可见贝伐珠单抗对于一线治疗的患者疗效更好 所有患者的主要不良反应为骨髓抑制或肝损害, 3 例肝功损害均为肝转移患者, 这除了可能与化疗药物引起的肝损害有关外, 还可能是肝转移患者肝代谢本身存在的功能障碍所致, 因此, 对于肝转移瘤的患者, 应注意监测肝功能, 并预防性保肝治疗, 以免因疏忽而发生肝衰竭甚至肝性脑病等致命性并发症 另外, 有 6 例 (50%) 患者发生骨髓抑制, 考虑与患者食欲较差 营养欠佳以及应用化疗等综合因素相关 12 例患者应用贝伐珠单抗期间未发生严重不良反应与非预期的不良安全事件 综上所述, 应用贝伐珠单抗与化疗联合治疗晚期胃癌患者与既往单纯化疗相比, 患者在 ORR 和 DCR 方面有所受益, 用药耐受性较好, 无严重不良反应发生 因此, 对于 HER-2 阴性或者 HER-2 状态不明的晚期胃癌患者, 贝伐珠单抗联合化疗是可以考虑的方案, 为晚期胃癌的个体化治疗增加了选择 当然, 本次观察的病例样本量较小, 对于贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期胃癌的疗效还有待于扩大样本量进一步研究加以证实 参考文献 1. 孙燕, 马胜林. 晚期胃癌药物治疗策略和展望 [ J]. 中华肿瘤防治杂志, 2010, 17(5): SUN Yan, MA Shenglin. Treatment of advanced gastric cancer: current strategies and future perspectives[ J]. Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment, 2010, 17(5): 杨明, 张艳桥. 胃癌靶向治疗进展 [ J]. 实用肿瘤学杂志, 2012, 24(6): YANG Ming, ZHANG Yanqiao. Targeted therapy advance in gastric carcinoma[ J]. Journal of Practical Oncology, 2012, 24(6): Enzinger PC, Ryan DP, Regan EM, et al. Phase II trial of docetaxel, cisplatin, irinotecan, and bevacizumab in metastatic esophagogastric cancer[ J]. J Clin Oncol, 2008, 26: 倪国英, 朱松明. 人表皮生长因子受体 2 在胃癌中的表达及临床意义 [ J]. 世界临床药物, 2011, 32(8): NI Guoying, ZHU Songming. Expression and clinical significance of Her2 in gastric cancer[ J]. World Clinical Drugs, 2011, 32(8): Van Cutsem E, de Haas S, Kang YK, et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a biomarker evaluation from the AVAGAST randomized phase III trial [ J]. J Clin Oncol, 2012, 30(17): Ohtsu A, Shah MA, Van Cutsem E, et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study[ J]. J Clin Oncol, 2011, 29(30): 陈万灵, 欧阳学农. 新药贝伐单抗的临床研究进展 [ J]. 中国肿瘤, 2010, 19(8): CHEN Wanling, OUYANG Xuenong. Clinical progress in new drug bevacizumab [ J]. Bulletin of Chinese Cancer, 2010, 19(8): 孙燕, 石远凯. 临床肿瘤内科手册 [M]. 5 版, 北京 : 人民卫生出版社, 2007: SUN Yan, SHI Yuankai. Handbook of clinical medical oncology [M]. 5th ed. Beijing: People's Medical Publishing House, 2007: Trotti A, Colevas AD, Setser A, et al. CTCAE v3. 0: development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment [ J]. Semin Radiat Oncol, 2003, 13(3): 陈川, 俞德超, 滕理. 以 VEGF/VEGFR 为靶点的抗肿瘤药物的研究进展 [ J]. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2007, 14(3): CHEN Chuan, YU Dechao, TENG Li. Development of anti-tumor drugs targeting VEGF/VEGFR: a progress[ J]. Chinese Journal of Cancer Biotherapy, 2007, 14(3): 顾阳春, 马力文. 循环 VEGF 的临床意义 [ J]. 癌症进展, 2010, 8(3): GU Yangchun, MA Liwen. Clinical significance of circulating VEGF[ J]. Oncology Progress, 2010, 8(3): 樊晴伶, 尹一童. 血管内皮生长因子与胃癌转移及预后的研究进展 [ J]. 中国实用医药, 2009, 4(24): FAN Qingling, YIN Yitong. Research advance in expression of vascular endothelial growth factor and metastasis and prognosis of gastric cancer [ J]. China Practical Medical, 2009, 4(24): Gretschel S, Astrosini Ch, Vieth M, et al. Markers of tumour angiogenesis and tumour cells in bone marrow in gastric cancer patients[ J]. Eur J Surg Oncol, 2008, 34(6): 邓薇, 沈琳. 胃癌靶向药物治疗进展 [ J]. 中国新药杂志, 2012, 19(17): DENG Wei, SHEN Lin. Advance in targeted treatment for gastric cancer[ J]. Chinese Journal of New Drugs, 2012, 19(17): Shah MA, Ramanathan RK, Ilson DH, et al. Multicenter phase II study of irinotecan, cisplatin, and bevacizumab in patients with metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma[ J]. J Clin Oncol, 2006, 24(33): Kang Y, Ohtsu A, Van Cutsem E, et al.avagast: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of first-line capecitabine and cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with advanced gastric cancer (AGC)[ J]. J Clin Oncol, 2010, 28(18s):

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