2011 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum

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1 妊娠甲状腺疾病西安交大一附院内分泌科朱本章

朱本章主任医师二级教授 1970 年北京大学医学院毕业,1993 年美国路易斯维尔大学访问学者现任西安交通大学医学院内分泌代谢病研究所所长主要社会兼职前西安交大一附院内分泌科主任内分泌 - 风湿病科主任第 4 届中华医学会糖尿病学会全国委员第 1 和第 2 届陕西糖尿病学会主委, 第 2 和第 3 届西安内分泌 - 糖尿病学会主委第 1 届西安临床免疫学会主委 ; 美国 HOPE

2 朱本章主任医师二级教授 1970 年北京大学医学院毕业,1993 年美国路易斯维尔大学访问学者现任西安交通大学医学院内分泌代谢病研究所所长主要社会兼职前西安交大一附院内分泌科主任内分泌 - 风湿病科主任第 4 届中华医学会糖尿病学会全国委员第 1 和第 2 届陕西糖尿病学会主委, 第 2 和第 3 届西安内分泌 - 糖尿病学会主委第 1 届西安临床免疫学会主委 ; 美国 HOPE 基金会糖尿病教育专家组成员和西安教育基地前负责人 ; 现任陕西糖尿病学会名誉主委省保健学会糖尿病分会副主委西安内分泌糖尿病学会主委省地方病学会常委国家自然科学基金评审专家陕西科学技术进步奖评审专家西安交通大学学报医学版中华临床医师杂志继续医学教育杂志和糖尿病之友等杂志编委等职已发表学术论文 70 余篇 ; 主编出版临床糖尿病的现代诊断和治疗, 甲状腺疾病等专著 4 本副主编出版 1 本主译和参编出版专著 11 本主持完成卫生部科研项目 2 项国家自然科学基金 1 项曾获省厅级奖 2 项省部级奖 1 项及其他奖多项

3 一一妊娠期甲状腺功能的生理改变

4 正常人妊娠期甲状腺功能的生理改变为了满足妊娠期代谢需求的增加, 甲状腺通过改变甲状腺激素系统和下丘脑 - 垂体 - 甲状腺轴的调节来适应这一变化因此健康妊娠妇女的甲状腺功能的检测结果不同于非妊娠妇女要求对所有甲状腺功能的检测指标建立妊娠特异性和理想的孕期特异性甲状腺功能参考范围, 尤其是像 TSH 和 FT4 这种被广泛应用的检测指标

5 正常人妊娠期甲状腺功能的生理改变 (1) hcg( 绒毛膜促性腺激素 ) 水平上升, 在 8-10 周达到高峰, 浓度在 30, ,000IU/L 其亚单位与 TSH 相似, 具有刺激甲状腺的作用

6 妊娠期甲状腺受双激素刺激非妊娠期 TSH1 甲状腺甲功正常妊娠期甲状腺 TSH2+ HCG 甲状腺甲功正常 TSH1= TSH2+ HCG 则 TSH2 必定 < TSH1

7 hcg( 绒毛膜促性腺激素 ) 妊娠初期胎盘分泌绒毛膜促性腺激素 (hcg) 增加, 通常在 8-10 周达到高峰随妊娠者血清 hcg 水平升高, 血清 TSH 水平降低, 约较非妊娠时低 20-30% 一般 hcg 每增高 10,000IU/L,TSH 降低 0.1mIU/L 因此, 一般临床 TSH 正常值不适合妊娠期

8 妊娠期甲状腺功能的生理改变 (2) TSH( 促甲状腺激素 ) 水平下降, 较非妊娠妇女平均降低 0.4mIU/L 20% 孕妇可降至 0.1mIU/L 以下 TSH 水平降低发生在妊娠 8-14 周, 妊娠周是下降的最低点

9 TSH(mIU/L) hcg(iu/l 1000) hcg 对妊娠期甲状腺激素水平影响妊娠周数 0 Harada A, et al. J Clin Endocrirol Metab,1979; 48(5):

10 妊娠期甲状腺功能的生理改变 (3) TBG( 甲状腺素结合球蛋白 ) TBG 从妊娠 6-8 周开始增加, 妊娠第 20 周达到顶峰, 一直持续到分娩一般较基础值增加 2-3 倍 TBG 的增加必然带来 TT4 的浓度增加, 所以 TT4 在妊娠期不能反映循环甲状腺激素的确切水平

11 妊娠期甲状腺功能的生理改变 (4) FT4( 游离甲状腺素 ) 孕早期血清 FT4 水平较非妊娠时升高 10-15% 甲状腺自身抗体因为母体对胎儿的免疫耐受作用, 甲状腺自身抗体在妊娠后滴度逐渐下降, 妊娠周下降至最低滴度, 降低幅度为 50% 左右分娩后, 甲状腺抗体滴度回升, 产后 6 个月恢复到妊娠前水平

12 与未妊娠时相比较改变的百分率 (%) 妊娠期孕妇甲状腺功能的生理改变妊娠期甲状腺试验中各指标的改变情况 ( 无碘缺乏或自身免疫性甲状腺疾病 ) +100 孕早期孕中期孕晚期 TBG TT4 TSH Tg & TV FT 妊娠时间 ( 周 ) 血清 TSH 水平的正常范围根据妊娠各期特别是妊娠早期确定 Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005, 15: 44-53

13 小结正常人妊娠期甲状腺相关激素水平会发生相应改变一般临床 TSH 正常值不适合妊娠期妊娠期甲状腺自身抗体水平会发生相应改变

14 正常人妊娠期甲状腺相关激素测定值范围?

15 2011ATA 指南推荐的参考值 ATA 指南 (2011) 妊娠三期特异的 TSH 参考值 : 孕早期 : mIU/L 孕中期 : mIU/L 孕晚期 : mIU/L

16 2011 中国指南推荐 : 建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考值推荐 1 推荐级别 :A 诊断妊娠期甲状腺功能异常, 本单位或者本地区需要建立妊娠三期 ( 孕早期孕中期孕晚期 ) 特异的血清甲状腺指标参考值

17 建立妊娠期甲状腺指标参考值的制定方法推荐 1-2 推荐级别 :A 参考值制定方法采取美国国家生化研究院 (NACB) 推荐的方法参考值范围是 2.5 th th 2.5 th : 第 2.5 个百分位点 97.5 th : 第 97.5 个百分位点

18 妊娠期参考值指标的入选人群建立妊娠期参考值的人群应依据美国临床生化研究院 (NACB) 的标准妊娠妇女样本量至少 120 例排除 TPOAb TgAb 阳性者 ( 免疫化学发光等敏感测定方法 ) NACB 排除有甲状腺疾病个人史和家族史者排除可见或者可以触及的甲状腺肿排除服用药物者 ( 雌激素类除外 )

19 国内孕早期 TSH 参考值上限高于 ATA 试剂 : DPC Abbott Roche Bayer

20 正常人妊娠期 TSH 参考值妊娠期参考值分为以下两类 : 本医院或者本地区的建立的妊娠期参考值指南推荐的参考值本医院或者本地区的妊娠期参考值国内目前报告的妊娠期 TSH 参考值高于 ATA 提出的妊娠期 TSH 参考值显著高于 2.5mIU/L 同一种测定方法, 不同公司试剂的测定值也存在较大差异 TSH 值还受到碘摄入量的影响同地区的 TSH 参考值呈现上升的趋势

21 2011 中国指南推荐的参考值试剂公司孕早期孕中期孕晚期方法 DPC 化学发光免疫分析法 TSH (miu/l) FT4 (pmol/l) Abbott 化学发光免疫分析法 Roche 电化学免疫分析测定 Bayer 化学发光免疫分析法 DPC Abbott Roche Bayer 化学发光免疫分析法化学发光免疫分析法电化学免疫分析测定法化学发光免疫分析法

22 2011 中国指南血清 TSH 在诊断中的应用妊娠早期 TSH 参考范围应该低于非妊娠人群 30-50% 正常人 TSH 参考范围 mIU/L 部分学者提出 2.5mIU/L 作为妊娠早期 TSH 正常范围的上限中国指南没有推荐 2.5mIU/L 作为妊娠早期 TSH 正常范围的上限, 而是采用妊娠期特异血清 TSH 参考范围 1. Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005, 15: Hollowell JG, et al. Thyroid, 2005; 15: J Clin Endocrin Metab. 2007

23 小结妊娠期甲状腺激素代谢改变会带来血清甲状腺指标参考值的改变本单位或者本地区需要建立妊娠三期特异的血清甲状腺指标参考值建立妊娠期参考值的人群应依据 NACB 标准妊娠期 TSH 和 FT4 参考值具有孕龄特异性

24 二妊娠甲减和亚临床甲减

25 中国指南 : 妊娠期临床甲减诊断标准妊娠期临床甲减 ( overt hypothyroidism ) 临床甲减的诊断是 : 血清 TSH> 妊娠期特异参考值的上限 (97.5 th ), 血清 FT4< 妊娠期特异参考值下限 (2.5 th ) 如果血清 TSH>10mIU/L, 无论 FT4 是否降低均按临床甲减处理 ATA Thyroid 21: 1-45,2011 OH ( overt hypothyroidism ) is defined as an elevated TSH (>2.5 miu/l) in conjunction with a decreased FT4 concentration. Women with TSH levels of 10.0 miu/l or above, irrespective of their FT4 levels, are also considered to have OH.

26 中国指南 : 亚临床甲减诊断亚临床甲减 ( Subclinical hypothyroidism) 妊娠期亚临床甲减的诊断标准是 : 血清 TSH> 妊娠期特异参考值的上限 (97.5 th ), 血清 FT4 在参考值范围之内 (2.5 th th ) ATA Thyroid 21: 1-45,2011 SCH is defined as a serum TSH between 2.5 and 10 miu/l with a normal FT4 concentration

27 三妊娠甲减和亚临床甲减治疗

妊娠期临床甲减的治疗目标推荐 2-4 推荐级别 :A 妊娠期临床甲减的血清 TSH 治疗目标是 : 孕早期 0.1-2.5mIU/L, 孕中期 0.2-3.

28 妊娠期临床甲减的治疗目标推荐 2-4 推荐级别 :A 妊娠期临床甲减的血清 TSH 治疗目标是 : 孕早期 mIU/L, 孕中期 miu/l, 孕晚期 miu/l 一旦确定临床甲减, 立即开始治疗, 尽早达到上述治疗目标 miu/l 孕早期 mIU/L 孕中期 mIU/L 孕晚期

29 妊娠期临床甲减推荐选择 L-T4 治疗推荐 2-5 推荐级别 :A 妊娠期临床甲减选择左甲状腺素 (L-T4) 治疗不给予三碘甲状腺原氨酸 (T3) 或者干甲状腺片治疗

30 妊娠期亚临床甲减伴 TPOAb 阳性者推荐给予 L-T4 治疗推荐 3-3 推荐级别 :B 对于 TPOAb 阳性的亚临床甲减妊娠妇女, 推荐给予 L-T4 治疗一项 RCT 研究表明对于妊娠 9 周亚临床甲减伴 TPOAb 阳性妇女给予 L-T4 干预, 会减少不良妊娠结局另一项 RCT 研究表明对于甲状腺功能正常 ( 定义 TSH<4.2mIU/L) 伴 TPOAb 阳性的孕妇, 在妊娠 T1 期给予 L-T4 干预, 早产和流产减少

31 妊娠期临床甲减 L-T4 的完全替代剂量非妊娠临床甲减 g/kg 体重 /d 妊娠临床甲减 g/kg 体重 /d

32 妊娠期临床甲减 L-T4 的用药剂量和方法 L-T4 的起始剂量 : g/d 根据患者的耐受程度增加剂量, 尽快达标对于严重临床甲减的患者, 在开始治疗的数天内给予两倍替代剂量, 使甲状腺外的 T4 池尽快恢复正常合并心脏疾病者需要缓慢增加剂量

33 妊娠期亚临床甲减 L-T4 的用药剂量 L-T4 的起始剂量可以根据 TSH 升高程度选择, 根据 TSH 的治疗目标调整 L-T4 剂量 TSH> 妊娠特异参考值上限 50 g/d TSH>8.0mIU/L 75 g/d TSH>10mIU/L 100 g/d

34 游离甲状腺素指数 L-T4 剂量改变比例母体对甲状腺激素需要量的增加发生在妊娠 4-6 周母体对甲状腺激素需要量的增加发生在妊娠 4-6 周, 以后逐渐升高, 直至妊娠 20 周达到稳定状态, 持续保持至分娩妊娠时间 ( 周 ) 妊娠时间 ( 周 ) 正在治疗中的甲减妇女, 妊娠后 L-T4 的剂量需要增加, 大约增加 30-50% Alexander EK, et al. N Engl J Med, 2004; 351:

35 甲减合并妊娠后应立即增加 L-T4 剂量推荐 2-7 推荐级别 :B 临床甲减妇女怀孕后 L-T4 替代剂量需要增加大约 25-30% 根据上述的血清 TSH 治疗目标及时调整剂量美国波士顿的一项 RCT 研究提示, 最简单的方法是 : 每周立即额外增加 2 天的剂量 ( 即较妊娠前增加 29%) 这种方法能够尽快有效地防止 T1 期发生低甲状腺素血症

36 临床甲减妇女在什么条件下可以怀孕? 推荐 2-6 推荐级别 :B 已患临床甲减妇女计划妊娠, 需要将血清 TSH 控制在 miu/l 水平后怀孕临床甲减妇女计划怀孕, 需要通过 L-T4 替代治疗将甲状腺激素水平恢复至正常具体治疗的目标是 : 血清 TSH<2.5 miu/l, 更理想的目标是达到 TSH<1.5 miu/l

37 妊娠期临床甲减的监测推荐 2-8 推荐级别 :B 临床甲减孕妇妊娠前半期 (1-20 周 ) 甲状腺功能的监测频度是 1 次 /4 周在妊娠周应当检测一次血清甲状腺功能指标

38 临床甲减孕妇产后 L-T4 剂量应降至孕前水平推荐 2-9 推荐级别 :B 临床甲减孕妇产后 L-T4 剂量应降至孕前水平并需要在产后 6 周复查血清 TSH 水平, 调整 L-T4 剂量妊娠期临床甲减对甲状腺激素需求量增加是妊娠本身的原因所致产后 6 周母体血清 TSH 水平应下降至妊娠前水平, 增加的 L-T4 剂量也应当相应减少

39 小结妊娠期临床甲减的血清 TSH 治疗目标是 : 孕早期 mIU/L, 孕中期 miu/l, 孕晚期 miu/l 妊娠期临床甲减选择左甲状腺素 (L-T4) 治疗妊娠期亚临床甲减的治疗方法治疗目标和监测频度与临床甲减相同临床甲减孕妇妊娠前半期 (1-20 周 ) 甲状腺功能的监测频度是 1 次 /4 周, 在妊娠周应当检测一次血清甲状腺功能指标临床甲减妇女产后 L-T4 剂量应降至孕前水平

40 四妊娠甲亢和妊娠 Graves 甲亢

41 胎儿甲状腺生理胎儿自身的甲状腺发育始于孕期的周, 此期开始摄碘合成 T4, 但至孕周才开始发挥作用母体内的 T4 在孕早期通过胎盘已被广泛认同以前的观点认为孕中晚期母体内的甲状腺素不能通过胎盘, 新的研究发现测量甲状腺发育不良或完全碘有机化障碍的新生儿的脐带血 T4 为母体正常循环值的 30% 抗甲状腺药物某些自身抗体 TRH 和碘盐可通过胎盘母体的 TSH 和 T3 则不能通过胎盘 [1] R. C. Smallridge et.al,hypothyroidism in Pregnancy: Consequences to Neonatal Health, J Clin Endocrinol Metab,2001, 86(6): [2] Screening for Congenital Hypothyroidism Thyroid 2003 Jan;13(1):87-94

42 妊娠 GD 甲亢特点 Graves'disease(GD) 以女性多见, 主要发生于育龄妇女, 患病率约为 0.5% 1%, 其中妊娠甲亢发生率为 0.5%-2% 甲亢妊娠的自然病程为早期复发或加重, 晚期缓解, 产后易复发早期 : 加重的原因不清, 可能与 TSAb 和 hcg 有关晚期 : 免疫耐受,TSAb 滴度下降 ; 血清中 TBG 增高 ; 母体甲状腺可利用碘减少等因素的影响而缓解此时大部分病人 ATD 用量减少或停用, 10% 的病人妊娠全过程甲亢不缓解, 需要给予治疗原因亦不完全清楚

43 胎儿甲亢主要原因在生理情况下, 母体和胎儿甲状腺独立工作, 一旦母亲孕期有自身免疫性甲亢, 则有 12% 的胎儿可能由 TRAb 介导甲功不良妊娠 20 周时胎儿甲状腺已完全能对 ATD 和 TSAb 反应, 二者均易通过胎盘屏障而引起胎儿甲功异常 GD 患者甲亢是由 TRAb 的刺激型 TSAb 引起,TSAb 可以通过胎盘引起胎儿甲亢

44 胎儿甲亢的 3 种情况 TSAb 阳性的 GD 患者, 受孕后 2-10% 的人可出现胎儿 - 新生儿甲亢, 此时母体和胎儿同时甲亢甲亢手术治疗后甲功已正常, 由于甲状腺不是产生 TSAb 的唯一场所, 术后 TSAb 可持续多年, 此时妊娠, 母体可甲功正常, 但母体的 TSAb 有引起胎儿甲亢的危险 ; 母体甲功正常, 而胎儿有甲亢, 在同位素治疗后甲亢已缓解病人的妊娠期也存在

45 胎儿甲亢的诊断 TSAb 阳性母体 FT4 升高胎心 >170 次 / 分是诊断胎儿甲亢的 3 项重要依据 ( 母体 FT4 与脐血相关, 母体 FT3 与脐血 FT3 不相关 ) 超声 : 胎儿生长迟缓羊水过少甲肿 = 胎心 >170 次 / 分脐静脉穿刺采血测甲状腺激素是确诊胎儿甲亢最可靠手段有经验的医师在孕周时脐静脉穿刺取胎儿血样, 不良反应不到 1%

46 胎儿甲亢的治疗 ATD 治疗母体甲亢同时也治疗潜在的胎儿甲亢. 短期内, 最小有效药量使 FT4 维持在正常上限值开始治疗 PTU mg/d 或 MMI15--20mg/d 最初每 2 周复诊, 大部分病人的甲功于 3-8 周恢复正常 FT4 降至正常上限时药物减半 ; 维持量 PTU50/d 或更小按母体 FT4 水平调节 ATD 量, 胎儿甲功正常 = 母体 FT4 正常上限 ; 因为脐血 FT3 与母体 FT3 不相关, 且 FT4 先于 FT3 复常, 以 FT3 为指标有致胎儿甲减的危险母体 TSH 水平在 FT4 复常后数周或数月才正常, 故在治疗的最初 2 个月内亦不作为观察指标药物选择 PTU 或 MMI? 新的临床研究中发现二者在 FT4 恢复正常时间胎儿畸形甲减方面无差异 99 例 PTU\36 例 MMI 1/185 新生儿出现甲减

47 小结胎儿甲功受母体和治疗方法双重影响 TSAb 是引起孕期甲亢和胎儿甲亢的主要原因 TSAb 阳性母体 FT4 升高胎心 >170 次 / 分是诊断胎儿甲亢的 3 项重要依据超声可用来判定胎儿甲状腺的大小, 脐静脉穿刺采血测甲状腺激素是确诊治胎儿甲亢最可靠手段甲亢妊娠是仅次于妊娠期糖尿病引起母胎婴病死率升高的主要原因胎儿甲亢 16% 的新生儿死亡或宫内死胎滞产皮肤发育异常包括颅骨发育不全的危险胎儿甲亢, 导致出生后新生儿甲亢因此, 美欧提出了必须重视胎儿甲亢的诊断和防治

48 妊娠期 GD 治疗建议治疗时机特殊环境建议妊娠期诊断 GD 妊娠前诊断 GD, 并接受治疗妊娠早期被诊断妊娠早期后被诊断正在服用 MMI 曾使用 ATD 治疗, 现甲功正常并停药曾用 131 I 或手术治疗开始使用 PTU 治疗检测 TRAb 水平, 若升高, 妊娠周时再测若选择甲状腺切除术, 妊娠中期为最佳时段使用 MMI 治疗检测 TRAb 水平, 若升高, 妊娠周时再测若选择甲状腺切除术, 妊娠中期为最佳时段尽快确定是否妊娠, 并改用 PTU 治疗在妊娠周时检测 TRAb, 或在妊娠早期检测, 若升高, 在妊娠周时再检测一次没必要测定 TRAb 在妊娠周时检测 TRAb, 或在妊娠早期检测, 若升高, 在妊娠周时再检测一次

49 美国妊娠甲状腺病指南 2011 妊娠期 GD 治疗建议 MMI 有罕见致畸效应 : 胎儿皮肤发育不全 ;MMI 胚胎病综合征 : 后鼻孔或食道闭锁, 异形脸 ; PTU 未有报告, 但有肝坏死美国妊娠甲状腺病指南 2011 建议 : PTU is preferred for the treatment of hyperthyroidism in the first trimester. Patients on MMI should be switched to PTU if pregnancy is confirmed in the first trimester. Following the first trimester, consideration should be given to switching to MMI.

50 How should Graves hyperthyroidism be treated in lactating women? The use of moderate doses of ATDs during breastfeeding is safe. RECOMMENDATION : MMI in doses up to mg/d is safe for lactating mothers and their infants. PTU at doses up to 300mg/d is a second-line agent due to concerns about severe hepatotoxicity. ATDs should be administered following a feeding and in divided doses. 美国妊娠甲状腺病指南 2011

51 妊娠期甲亢治疗的监测每月监测一次甲功, 及时调整 ATD 的剂量妊娠期 GD 患者应使用最低剂量的 ATD 将 TT3 和 TT4 保持在稍高于正常值的水平 FT4 保持或者稍高于非妊娠期参考值的上限并使 TSH 受到抑制血清 TSH 不作为指导治疗的唯一指标 Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism

52 母体甲亢的其他治疗碘剂在术前准备或甲亢危象是短期使用对胎儿无影响也有人认为, 碘剂易通过胎盘诱导胎儿大甲状腺肿致气道阻塞甚至死亡. 故无论时间长短对孕妇均不适用手术 : 妊娠前后 3 月不宜易出现早产术前应测 TSAb 滴度 TSAb 高滴度, 预示胎儿可能存在甲亢 I 131 治疗原则上禁忌, 特别是在妊娠 12 周后, 胎儿甲状腺可以浓聚 I 131 而引起甲减, I 131 治疗后 6 个月内应避孕但也有文献报道由于疏忽在孕 10 周用 I 131 治疗未见胎儿异常周用 I 131 治疗后 L-T4 替代治疗时孕妇处于轻度甲亢状态胎儿亦未见异常心得安不用 : 胎盘发育不良, 心动过缓. 新生儿呼吸抑制

甲状腺疾病的流行病学中国十城市甲状腺疾病流行病学调查横断面研究结果显示 : 5%-15% 恶性滕卫平等. 中华医学会第九次全国内分泌学术会议. 北京. 中华医学会,

甲状腺疾病的流行病学中国十城市甲状腺疾病流行病学调查横断面研究结果显示 : 5%-15% 恶性滕卫平等. 中华医学会第九次全国内分泌学术会议. 北京. 中华医学会, 从甲状腺疾病最新指南解读实验室指标山西医科大学第一医院李昭英甲状腺疾病的流行病学中国十城市甲状腺疾病流行病学调查横断面研究结果显示 : 5%-15% 恶性滕卫平等. 中华医学会第九次全国内分泌学术会议. 北京. 中华医学会,2010.10 甲状腺疾病的流行病学中国健康教育中心公布的数字显示 : 目前我国甲亢患者有 1000 万甲减患者 9000 万甲状腺结节及甲状腺癌患者超过 1 亿