甲状腺疾病的流行病学 中国十城市甲状腺疾病流行病学调查 横断面研究结果显示 : 5%-15% 恶性 滕卫平等. 中华医学会第九次全国内分泌学术会议. 北京. 中华医学会,

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1 从甲状腺疾病最新指南解读实验室指标 山西医科大学第一医院李昭英

2 甲状腺疾病的流行病学 中国十城市甲状腺疾病流行病学调查 横断面研究结果显示 : 5%-15% 恶性 滕卫平等. 中华医学会第九次全国内分泌学术会议. 北京. 中华医学会,

3 甲状腺疾病的流行病学 中国健康教育中心公布的数字显示 : 目前我国甲亢患者有 1000 万 甲减患者 9000 万 甲状腺结节及甲状腺癌患者超过 1 亿 保守估计目前我国有超过 2 亿的甲状腺病人 中国健康教育中心发布,2013

4 甲状腺实验室常用诊断指标 功能指标 : 总 T4(TT4) 游离 T4(FT4) 总 T3(TT3) 游离 T3(FT3) 促甲状腺激素 (TSH) 自身免疫指标 : 甲状腺过氧化物酶抗体 (TPOAb) 甲状腺球蛋白抗体 (TGAb) TSH- 受体抗体 (TRAb) 蛋白和其他 : 甲状腺球蛋白 (TG) 降钙素 (CT)

5 下丘脑 - 垂体 - 甲状腺的正负反馈调节机制

6 甲状腺激素的合成运输 T 4 :100% 由甲状腺分泌 T 3 :20% 来自甲状腺,80% 在外周组织中由 T 4 经脱碘代谢转化而来 是甲状腺激素在组织中的生物活性形式 循环 T % 与特异血浆蛋白结合,FT % 甲状腺素结合球蛋白 (TBG) 60~75% 甲状腺素结合前白蛋白 (TBPA) 15~30% 白蛋白 (ALB) 10% 循环 T % 与特异 TBG 结合,FT 3 0.3%

7 甲状腺激素的代谢 20% 的 T4 和 T3 在肝内降解, 和葡萄糖醛酸或硫酸结合后, 经胆汁排入小肠, 极少被重吸收, 绝大部分被小肠液进一步分解, 随粪便排出 其余 80% 的 T4 在外周组织经 5 - 脱碘酶 ( 或 5- 脱碘酶 ) 作用生成 T3( 或 rt3) rt3 无生物活性

8 甲状腺功能常规检测路径 FT4/T4 FT3/T3 下降 TSH 上升 FT4/T4 FT3/T3 上升 下降 正常 FT4/T4 正常 FT3/T3 上升 甲状腺功能亢进 甲状腺功能减退 下降 中枢性甲状腺功能减退 正常 Anti-TSHR 阳性 Anti-TPO Anti-TG 阳性 下丘脑 / 脑垂体功能失调 非甲状腺疾病 亚临床甲状腺功能亢进 T3 型甲状腺功能亢进 自身免疫性甲状腺病 自身免疫性甲状腺病 亚临床甲状腺功能减退 低 T3 综合征 药物性甲状腺功能亢进 Graves' 病 桥本氏甲状腺炎 信息来源 : 德国 Chemnitz 医院和美国 ARUP 实验室使用的甲状腺功能紊乱检测方案

9 2012 年 中华内分泌代谢杂志 中华围产医学杂志 2017 美国甲状腺协会 (ATA) 妊娠期及产后甲状腺疾病治疗新指南

10 妊娠期孕妇甲状腺功能的生理改变 妊娠期甲状腺试验中各指标的改变情况 ( 无碘缺乏或自身免疫性甲状腺疾病 ) +100 孕早期孕中期孕晚期 TBG 与未妊娠时相比较改变的百分率 (%) TT4 TSH Tg & TV FT 妊娠时间 ( 周 ) 血清 TSH 水平的正常范围应根据妊娠各期确定 Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005, 15: 44-53

11 指南推荐 怀孕前和妊娠早期筛查甲状腺指标 推荐 11-3 推荐级别 :B p 根据我国国情, 本指南支持国内有条件的医院和妇幼保健部门对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查 p 筛查指标选择血清 TSH FT4 TPOAb p 筛查时机选择在妊娠 8 周以前, 指南也支持在妊娠前开展筛查 中华围产医学杂志 2012 年 7 月第 15 卷第 7 期

12 中国指南推荐的参考值 试剂公司孕早期孕中期孕晚期方法 DPC 化学发光免疫分析法 TSH (miu/l) Abbott 化学发光免疫分析法 Roche 电化学免疫分析测定法 Bayer 化学发光免疫分析法 DPC 化学发光免疫分析法 FT4 (pmol/l) Abbott 化学发光免疫分析法 Roche 电化学免疫分析测定法 Bayer 化学发光免疫分析法 注明 : 不同检测平台的妊娠期人群范围值有差异, 设置统一参考值易造成误诊和漏诊 提供不同平台的参考范围值, 用于正常妊娠和异常妊娠人群的区分 中华围产医学杂志 2012 年 7 月第 15 卷第 7 期

13 国内孕早期 TSH 参考值上限高于 2011 年 ATA 试剂 : DPC Abbott Roche Bayer 注明 : 不同检测平台的妊娠期人群范围值有差异, 设置统一参考值易造成误诊和漏诊 提供不同平台的参考范围值, 用于正常妊娠和异常妊娠人群的区分中华围产医学杂志 2012 年 7 月第 15 卷第 7 期

14 2017 美国甲状腺协会 (ATA) 妊娠期及产后甲状腺疾病治疗新指南

15 2017 年 1 月发表在 中华内科杂志 Vol56 No1 1. 妊娠早期血清 TSH 上限切点值 2.5 miu/l 不仅不适合中国妊娠妇女, 也不适合美国和其他国家的妊娠妇女 2. 根据美国生化学会 (NACB) 建议的方法, 应用电化学免疫发光法建立了本地区妊娠早期妇女血清 TSH 的参考值 根据这个参考值筛查了 4,800 例妊娠 4 ~12 周妇女及 2,000 例非妊娠妇女甲状腺功能, 对其中 535 例妊娠妇女进行妊娠中期及妊娠晚期随访 妊娠早期 TSH 参考值上限是 4.87 miu/l, 而不是 ATA 指南提出的 2.5 miu/l 3. 妊娠 4~6 周的妇女可以采用非妊娠妇女的诊断标准, 因为血清 TSH 水平从妊娠 7 周开始出现显著降低

16 甲状腺实验室常用诊断指标 功能指标 : 总 T4(TT4) 游离 T4(FT4) 总 T3(TT3) 游离 T3(FT3) 促甲状腺激素 (TSH) 自身免疫指标 : 甲状腺过氧化物酶抗体 (TPOAb) 甲状腺球蛋白抗体 (TGAb) TSH- 受体抗体 (TRAb) 蛋白和其他 : 甲状腺球蛋白 (TG) 降钙素 (CT)

17 中国甲状腺疾病流行病学调查自身抗体阳性比例病人 20% 以上 来源 :2010 年滕卫平教授等 10 城市流行病学调查结果

18 促甲状腺激素受体抗体 ----TRAb

19 甲状腺抗体指标代谢基础 Graves 病特异性抗体 TRAb TSHR 抗体 : TRAb 甲状腺功能指标 :TSH, T3, T4

20 TRAb 临床应用价值 促甲状腺激素受体抗体检测 (TRAb) Graves 病和 Graves 眼病辅助诊断 Graves 病治疗监测 孕期鉴别诊断及风险评估

21 甲状腺功能亢进症的常见病因各种原因所致的甲状腺激素活性增高 甲状腺性甲亢 GD ( 最常见 ~85%) 多结节性甲状腺肿伴甲亢甲状腺自主高功能腺瘤多发性自身免疫性内分泌综合征伴甲亢 甲状腺瘤新生儿甲亢碘甲亢 TSH 受体基因突变致甲亢 其它原因造成的甲状腺毒症 医源性甲状腺毒症暂时性甲状腺毒症亚急性甲状腺炎慢性淋巴细胞性甲状腺炎产后甲状腺炎安静性甲状腺炎药物相关性甲状腺毒症

22 甲状腺相关及非甲状腺相关的功能亢进的鉴别 STEP1: 辨识出确实的甲状腺毒症 甲状腺毒症 vs. 非甲状腺疾病所致的甲状腺功能指标改变 功能性检测结果提示 : TSH TH 的化验单时 STEP2: 辨识出确实的甲亢 甲亢 vs. 非甲亢所致的甲状腺毒症 特征性体征 TRAb: 阳性结果 超声 吸碘率 : 吸碘率增加, 高峰前移 核素扫描

23 甲状腺功能亢进病因的鉴别诊断 Graves 病患者可被 TRAb 显著区分开来 Elecsys Anti-TSHR(IU/L) Graves' 病患者 (n=298) 健康供血者 (n=216) 无痛甲状腺炎 (n=85) 亚急性甲状腺炎 (n=135) 功能性结节 (n=21) 桥本病 (n=86) 非甲状腺疾病 (n=43) 不同患者群体中 TSH 受体抗体的分布 信息来源 :Noh JY et al.:evaluation of a New Rapid and Fully Automated Electrochemiluminescence Immunoassay for Thyrotropin Receptor Autoantibodies; Thyroid 2008; 18(11):

24 GD 的临床治疗 治疗的理论基础 : -Graves 病是一种自身免疫性疾病, 有发作与自发缓解的倾向 / 规律 - 治疗主要涉及 : 甲亢的治疗和 Graves 眼病的治疗 - 在疾病发作期间维持甲状腺功能的正常范围, 等待自身免疫反应的消退 - 除非存在严重的可能威胁到视力的 Graves 眼病, 一般不用免疫抑制剂 治疗方案 - 一般治疗 - 甲状腺功能亢进的治疗 - 药物治疗 : 抗甲状腺药物 (ATDs) 适应症 :1) 病情轻, 甲状腺轻中度肿大 ; 2) 年龄 <20 岁, 孕妇, 年迈体弱或合并严重心, 肝, 肾病而不宜手术者 ;3) 术前准备, 或手术后复发不宜用 I 131 治疗 - 放射性碘治疗

25 GD 药物治疗常见问题 停药与复发 : - 不同报道, 约 50-70% 以上的 GD 患者, 停药后复发 - 预测是否复发的指标很多, 目前较明确的与复发风险相关的因素包括 : 年龄, 男性, 腺体肿大 >40ml, 高回声或高血流量腺体,TRAb 高值, 甲状腺功能严重亢进, 有眼征 - 停药时的血浆 TRAb 浓度, 是一个较好的指标, 治疗后 TRAb 转阴性, 停药后不易复发 - 药物治疗后, 血中 TRAb 是否转阴, 是由什么引起的呢? - 是患者对药物的不同反应, 还是这两种情况是 有不同的发病机制?

26 TRAb 在 GD 药物治疗复发中的预测价值 TRAb 在 ATDs 治疗中, 早期值的变化是复发的预测指标 复发组 TRAb 平均值 缓解组 TRAb 平均值 A 组缓解组 vs. B 组复发组 -18 个月的观察周期内,A 组 TRAb 下降的速度 >B 组 - A 组患者在 6-12 个月时,TRAb 下降幅度最大,>88% 的 A 组患者在 12 个月内,TRAb 达标 - 治疗早期,TRAb 下降的幅度是未来复发的早期预测指标 Michelangeli, et al, Thyroid, 1998

27 TRAb 在 GD 治疗监测中的价值治疗后症状缓解, 停药时的 TRAb 值, 能够对于复发进行有效预测 停药时血清 TRAb (IU/l) 甲状腺正常甲亢甲减 甲亢复发 ( 停药 1-3 年内 ) 中位时间 - TRAb 阳性组 :8 周 - TRAb 阴性组 :56 周 Cut-off: 3.8 IU/L 参考范围 <1.45 ATD 治疗后甲状腺功能正常 TRAb 阳性 ATD 抑制结果 ;TRAb 阴性 疾病进入缓解期 Carella C. et al. Thyroid 2006

28 TRAb 在 GO 中的辅助诊断价值对于甲状腺功能亢进疾病进展的预测价值 3-10% 的 GO 仅依靠 TRAb 诊断正常 FT4 和 FT3 水平下的 GO 19 例甲状腺功能正常的轻度 GO 患者 所有人均 TSHR 抗体阳性 4 种检测方法至少 1 种阳性 聚乙二醇 - 提取法 TSI 测定 (84%); 人 TBII 测定 (81%); 普通 TSI 测定 (50%); 猪 TBII 测定 (19%) 个月后随访 ; 20% 发生甲亢 Khoo DH et al. Thyroid 2000: 10:

29 TRAb 在 GO 中的辅助诊断价值与严重程度的相关性, 严重 GO 患者中 TRAb 的阳性率更高 持续更久

30 2016 年 ATA 甲亢和其他病因导致的甲状腺毒症诊治指南 TRAb 重要性更新 Thyroid Oct;26(10): 以上观点仅代表专家意见

31 推荐首诊患者检测甲功和 TRAb 以确定甲亢病因 推荐意见 No.1 推荐等级 证据等级 更新点 应确定甲状腺功能亢进的病因 若根据临床表现和初始生化无法确认病因, 应根据临床实际情况进行诊断性检测, 包括 (1)TRAb, (2) 放射性碘摄取量或 (3) 超声检测甲状腺血流情况 高 中 证据等级由低提升到中, 既往因 TRAb 检测技术的受限, 其检测价值及推荐位于碘摄取之后, 现阶段因特异性灵敏度的提升, 及检测的便捷和安全性, 适用范围提升 推荐 GD 患者 ATD 治疗结束时检测 TRAb 水平 推荐意见 No. 21 推荐等级 推荐意见 No.22 推荐等级 证据等级 更新点 停止 ATD 治疗前应检测 TRAb 水平, 因为这有助于预测哪些患者可顺利停药,TRAb 水平正常提示康复概率更大 高 若选择了 MMI 作为 GD 的初始治疗, 应连续用药 个月后直至 TSH 和 TRAb 水平正常时停药 高 高 新增推荐 Thyroid Oct;26(10):

32 TRAb 在妊娠期间的临床应用价值妊娠期甲状腺毒症的病因鉴别 存在甲状腺自身免疫异常 Graves 病 典型的甲状腺肿 TSH 受体抗体 (TRAb) 阳性 (5% 阴性 ) 妊娠甲亢综合征 (SGH) 常在妊娠前三个月发生 甲功改变为暂时性 hcg 增高的水平与病情的程度相关 无自身免疫性甲状腺疾病史 TRAb 及 TPOAb 阴性 1. Krassas GE, et al. Endocr Rev 2010;31: Goodwin TM, et al. Am J Obstet Gynecol 1992;167: 妊娠剧吐一过性甲亢 (THHG): 伴剧烈 呕 吐, 体重下降 5% 以上 重时脱水和酮症

33 2017 (ATA) 妊娠期及产后甲状腺疾病治疗新指南 专业资料, 仅供医疗卫生专业人士参考 以上观点仅代表专家意见

34 小结 TRAb 是诊断 Graves 甲亢的重要依据 TRAb 阳性者复发率显著高于 TRAb 阴性者, 说明 TRAb 能较准确预测停药后 Graves 的缓解和复发 TRAb 检测有助于判断 Graves 甲亢的病情及复发 TRAb 检测有助于指导 Graves 甲亢的治疗 Graves 甲亢缓解而停用 ATD 后, 应当定期随访 TRAb, 一旦阳性, 即使无临床症状和体征, 甚至甲状腺激素水平正常, 也应该警惕 Graves 甲亢复发

35 甲状腺过氧化物酶抗体 ----TPOAb 甲状腺球蛋白抗体 ---TgAb

36 甲状腺过氧化物酶 TPO 与 Anti-TPO TPOAb 对于甲状腺细胞具有细胞毒性作用, 可引起甲状腺功能低下 TPO : 是甲状腺微粒体的主要抗原成分, 主要作用是催化甲状腺球蛋白酪氨酸的碘化, 是甲状腺素合成的关键酶 TPOAb: 基本由 B 淋巴细胞产生, 是甲状腺微粒体抗体 (TMAb) 主要成份, 是一组针对不同抗原决定簇的多克隆抗体, 以 IgG 型为主 TPOAb 对于甲状腺细胞具有细胞毒性作用, 引起甲状腺功能低下 TPOAb 可通过抑制 TPO 的活性而抑制甲状腺激素的合成, 最终导致甲状腺功能减退

37 TPOAb 与自身免疫性甲状腺疾病发生和演变的相关性 TPOAb 的 5 年随访 IU/ml 50% 保持阳性 IU/ml 80% 保持阳性 >500IU/ml 95% 保持阳性 TPO-Ab 阳性 :TSH 升高 / 甲状腺功能低下的早期危险指标 TPO-Ab 阳性 :TSH 升高 : 每年将有 5% 发展为临床型甲减 N Engl J Med 2006, 354:

38 TPOAb 检测在疾病危险评估中的临床价值 干扰素 - 白介素-2 或锂治疗期间发生甲减的危险因素 胺碘酮治疗期间发生甲状腺功能异常的危险因素 妊娠甲状腺筛查指标并影响着治疗决策的选择 - 不孕妇女 TPOAb 的阳性率远高于健康妇女 - 妊娠早期甲状腺自身抗体阳性使流产风险增加 2-4 倍 - 妊娠甲状腺自身抗体阳性增加早产风险 - 妊娠 TPOAb 阳性可能给后代智力和运动发育造成不良影响 - 发生产后甲状腺炎的危险因素 中华医学会内分泌学分会中国甲状腺疾病诊治指南 2007 中华医学会内分泌学分会围产医学分会妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南 2012

39 2017 (ATA) 妊娠期及产后甲状腺疾病治疗新指南

40 甲状腺球蛋白抗体 Anti-Tg 一般认为 TgAb 对甲状腺无损伤作用 基本也由 B 淋巴细胞产生 与 TPOAb 可能存在共同的亚链 与 Tg 共同存在于血液内 临床应用 : 抗体的浓度反应了自身免疫活动性程度 抗体滴度变化与 TPOAb 具有一致性 辅助甲状腺炎的诊断 疗效监测和预后评估 与 Tg 联合检测, 辅助诊断 DTC 及监测复发

41 TgAb 在分化型甲状腺癌 (DTC) 术后的应用 随访血清 Tg 应采用同种检测试剂, 每次测定血清 Tg 时均应同时检测 TgAb Thyroid 2013, 23 (10), 1211

42 甲状腺自身抗体在各类人群中的阳性比率 Anti-TSHR Anti-TPO Anti-TG Graves 病 90 % % % 自身免疫性甲状腺疾病 ( 如桥本甲状腺炎 HD) % % % 非自身免疫性甲状腺疾病 Rare 20 % up to 20 % 健康人群 Very rare rare rare

43 甲状腺实验室常用诊断指标 功能指标 : 总 T4(TT4) 游离 T4(FT4) 总 T3(TT3) 游离 T3(FT3) 促甲状腺激素 (TSH) 自身免疫指标 : 甲状腺过氧化物酶抗体 (TPOAb) 甲状腺球蛋白抗体 (TGAb) TSH- 受体抗体 (TRAb) 蛋白和其他 : 甲状腺球蛋白 (TG) 降钙素 (CT) 中华围产医学杂志 2012 年 7 月第 15 卷第 7 期

44 完整的甲状腺检测标志物菜单 甲状腺功能实验室检测菜单 T 3 T 4 FT 3 FT 4 TSH TG Anti-TG Calcitonin Anti-TSHR Anti-TPO T-Uptake Tg-Confirmatory 全面完整的甲功实验室指标 遵循指南优化应用

45 甲状腺功能检测结果异常的处理 Step 1 临床病史再评估 缩写表 HPT: hypothalamic pituitary thyroid RR: reference range TFTs: thyroid function tests TH: thyroid hormones L-T4: levothyroxine NTI: non-thyroidal illness TBG: thyroxine binding globulin 年龄 孕期改变甲状腺素治疗药物影响 非甲状腺疾病 (NTI) 新生儿 老年人 TSH (1 st trimester; 2 to hcg) TT4 & TT3 (from 1 st trimester; 2 to TBG) FT4 & FT3 改变 药物或饮食的影响 代谢性综合征 甲状腺激素代谢异常 用药依从性差 其他 Amiodarone Furosemide Heparin Corticosteroids Dopamine Others (see Table 3) Step 2 甲状腺状态再评估 甲减正常功能甲亢 Step 3 Step 4 Step 5 判断哪个甲状腺功能指标最可能发生异常结果 排除 TH 和 TSH 的因素 评估是否为少见的遗传性 / 获得性 HPT 功能异常 Source: Koulouri et al. (2013). Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 27,

46 Thank you for your attention! 谢谢!