世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO 期甲减的诊断标准是否适用于我国妊娠期妇女存在争议 Li 等 [5] 研究显示, 我国妊娠期妇女妊娠早期血清 TSH 上限远高于 2.5 miu/l 我国普通人群血清 TSH 水平普遍较高可能是妊娠期妇女血清

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夸烈裳雷
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1 妊娠期甲状腺功能减退的诊治综述董雪红 ( 浙江大学医学院附属邵逸夫医院内分泌科, 杭州 ) 摘要 : 妊娠期甲状腺功能减退 ( 甲减 ) 包括临床甲减亚临床甲减和妊娠期单纯性低甲状腺素 (T 4 ) 血症妊娠期甲减的诊断标准存在争议, 制定适合我国妊娠期妇女血清促甲状腺素参考上限对于及时纠正妊娠妇女的亚临床甲减具有重要意义妊娠期甲减对母体和胎儿均有不利影响, 临床需及时诊断和干预本文简要综述妊娠期甲减的诊断及治疗进展关键词 : 妊娠期 ; 甲状腺功能减退 ; 诊断 ; 治疗中图分类号 :R714.2;R 文献标志码 :A 文章编号 : (2016) DOI: /j.wph Diagnosis and treatment of hypothyroidism during pregnancy 799 DONG Xue-hong (Department of Endocrinology, Sir Run Run Shaw Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou , China) Abstract: Hypothyroidism during pregnancy includes clinical hypothyroidism, subclinical hypothyroidism and simple hypothyroxinaemia during pregnancy. The diagnostic criteria for hypothyroidism during pregnancy is controversial. However, to setup the reference of serum TSH for pregnant women in China is significant in the diagnosis of subclinical hypothyroidism. This review summarizes the advances of diagnosis and treatment for hypothyroidism during pregnancy. Key words: pregnancy; hypothyroidism; diagnosis; treatment 妊娠期甲状腺疾病已成为临床内分泌和围产医学领域的研究热点, 妊娠期甲状腺疾病中, 妊娠合并临床甲状腺功能减退症 ( 简称甲减 ) 或亚临床甲减的发病率较高妊娠期甲减包括临床甲减亚临床甲减和妊娠期单纯性低甲状腺素 (T 4 ) 血症, 通常将亚临床甲减和妊娠期单纯性低 T 4 血症归为轻度甲减 2012 年妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南 [1] 和美国甲状腺协会 (ATA)2011 年发布的妊娠期及产后甲状腺疾病诊治指南 [2] 中, 推荐妊娠期甲减的诊断标准为 : 临床甲减指促甲状腺素 (TSH) > 2.5 miu/l ( 或超出妊娠期参考范围上限, 参考值范围为 2.5 th ~ 收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 董雪红, 副主任医师, 医学博士, 硕士生导师, 研究方向为 2 型糖尿病和肥胖及其慢性并发症的发病机制 97.5 th ), 且游离甲状腺素 (FT 4 ) 下降 ( 低于妊娠期参考下限, 参考值范围为 2.5 th ~ 97.5 th ), 或 TSH 10 miu/l; 亚临床甲减指 TSH 为 2.5 ~ 10 miu/l, FT 4 水平正常 ; 妊娠期单纯性低 T 4 血症指 TSH 正常, FT 4 水平低于妊娠期参考范围下限的第 5 个或第 10 个百分位点本文综述妊娠期甲减的诊断筛查及治疗进展 1 诊断以 ATA 提出的妊娠期亚临床甲减诊断标准, 我国妊娠早期亚临床甲减的患病率高达 27.8%, 提示, 在我国近三分之一妊娠期妇女可能需要接受左旋甲状腺素替代治疗 [3] 而针对美国和荷兰妊娠期妇女甲状腺功能的调查发现, 妊娠期妇女中 TSH > 2.5 miu/l 者为 15% [4] 由此推测,ATA 提出的妊娠

2 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO 期甲减的诊断标准是否适用于我国妊娠期妇女存在争议 Li 等 [5] 研究显示, 我国妊娠期妇女妊娠早期血清 TSH 上限远高于 2.5 miu/l 我国普通人群血清 TSH 水平普遍较高可能是妊娠期妇女血清 TSH 较高的原因针对我国十个城市的甲状腺疾病和碘营养的流行病学调查显示, 总人群 (n=15 008) 血清 TSH 范围为 0.53 ~ 9.25 miu/l( 中位数是 2.46 miu/l) [6] 研究也发现碘充足地区人群血清 TSH 均值普遍低于 1.5 miu/l, 显著低于普通人群血清 TSH 水平 [7] 导致血清 TSH 升高的原因包括甲状腺组织损伤碘摄入量增加肥胖或超重以及药物等因素其中, 甲状腺组织损伤者因甲状腺激素产生减少, 负反馈调节而致 TSH 升高, 临床常见的原因是自身免疫甲状腺炎甲状腺手术切除和放射性碘治疗此外, 调查也发现 TSH > 2.5 miu/l 的妊娠妇女甲状腺抗体阳性率仅为 30% [7] 妊娠期妇女亚临床甲减诊断标准的合理性还取决于妊娠期亚临床甲减对妊娠过程的影响及对子代智力发育的不良影响研究显示, 妊娠期亚临床甲减会影响子代 2 ~ 7 岁的认知功能 [8] 但目前报道的结论并不一致 2012 年 Lazarus 等 [9] 的一项为期 8 年的 CATS 随机对照干预研究中, 干预组接受左旋甲状腺素治疗, 对照组未接受治疗, 干预组和对照组的早期 TSH 中位数分别为 3.8 和 3.2 miu/l, 干预起始时间的中位数时间约为妊娠 13 周, 子代 3 岁时智力发育情况测定结果显示, 两组子代智力发育差异无统计学意义, 这可能与干预起始时间较晚以至于错过了胎儿脑部发育的黄金期有关, 也可能受仅评估子代 3 岁左右智力发育的限制 Reid 等 [10] 分析了 3 项随机对照研究或半随机对照研究, 观察左旋甲状腺素用于妊娠早期替代治疗对妊娠过程的影响, 结果显示, 妊娠早期干预对预防先兆子痫并无获益, 但早产发生率显著下降, 流产发生率也有下降趋势 2015 年宁波大学医学院附属医院进行的随机对照干预研究显示, 妊娠早期亚临床甲减是自发性流产的危险因素, 妊娠中期亚临床甲减是妊娠期糖尿病的危险因素, 妊娠期亚临床甲减患者接受左旋甲状腺素干预治疗可获益 [11] 妊娠期亚临床甲减对妊娠过程具有一定影响 Thangaratinam 等 [12] Meta 分析显示, 31 项研究中 28 项研究证实, 妊娠期亚临床甲减可增加妊娠不良结局发生风险但妊娠期妇女 TSH 水平 > 2.15 miu/l 并不能作为预测产后不良妊娠结局的指标 [13] 针对妊娠期特别是妊娠早期妇女制定血清 TSH 参考上限至关重要, 对于及时纠正妊娠妇女亚临床甲减具有重要意义, 且能防止过度诊断和过度治疗综上所述,TSH > 2.5 miu/l 并不适合作为我国妊娠期亚临床甲减的诊断标准目前已有大量指南推荐妊娠期特异性 TSH 参考范围, 具体见表 1 张晓梅等 [14] 采用自身序贯方法 (SS) 收集 266 例妊娠妇女 9 个时间点进行血液学检测, 数据分析提示, 妊娠早期特异性 TSH 参考范围为 0.2 ~ 4.01 miu/l 然而, 李晨嫣等 [15] 采取横断面采样方法 (CS) 获得的妊娠早期特异性 TSH 参考值为 0.69 ~ 5.64 miu/l SS 方法建立的妊娠期特异参考范围因采样困难临床尚难以推广目前国际上普遍通过 CS 方法获得妊娠期特异性参考范围, 如没有条件获得本地区妊娠期特异性参考范围可参考表 2, 但要注意测定试剂的匹配, 如果无法获得试剂匹配, 妊娠 7 周内的妇女也可以采用该试剂盒提供的普通人群 TSH 参考范围根据李晨嫣等的研究结果, 妊娠 7 周内采用试剂盒提供的参考范围是合理的 2 筛查甲状腺疾病是我国育龄妇女的常见病之一中国十个城市甲状腺疾病和碘营养状况调查显示, 育龄期妇女 (n=4 438) 的临床甲减亚临床甲减和抗甲状腺过氧化物酶抗体 (TPOAb) 阳性的患病率分别为 0.77% 5.32% 和 12.96%, 我国妊娠前半期妇女筛查临床甲减亚临床甲减和 TPOAb 阳性的患病率分别为 0.6% 5.27% 和 8.6% [6] 妊娠期临床甲减亚临床甲减和 TPOAb 阳性对妊娠结局和子代智力发育可能存在不同程度的负面影响, 给予左旋甲状腺素

3 表 1 各国指南推荐的妊娠早期血清 TSH 参考范围 Table 1 Recommended reference ranges of serum TSH in early pregnancy in countries of the world 年份发布学会血清 TSH 参考范围 2007 美国妇产科学会 (ACOG) 未限定 2011 美国甲状腺学会 (ATA) 妊娠各期特异性参考范围 *; 非妊娠期特异性参考范围 :0.1~2.5 miu/l 2012 美国内分泌学会 (TES) 非妊娠期特异性参考范围 :0.1~2.5 miu/l 2012 美国临床内分泌医师学会 (AACE) 妊娠各期特异性参考范围 *; 非妊娠期特异性参考范围 :0.1~2.5 miu/l 2012 中华医学会内分泌学分会 (CSE) 妊娠各期特异性参考范围 *; 注意不同试剂盒和各地区碘摄入量的差异 *: 妊娠早期 :0.1~2.5 miu/l, 妊娠中期 :0.2~3.0 miu/l, 妊娠晚期 :0.3~3.0 miu/l *: First trimester of pregnancy: 0.1~2.5 miu/l; Second trimester of pregnancy: 0.2~3.0 miu/l; Third trimester of pregnancy: 0.3~3.0 miu/l 试剂公司表 2 我国指南推荐的妊娠期特异性血清 TSH 参考范围 Table 2 Recommended reference range of serum TSH in the period of pregnancy in our country TSH/mIU L -1 妊娠早期妊娠中期妊娠晚期 DPC 0.13~ ~ ~3.85 化学发光免疫分析法雅培 0.03~ ~ ~5.07 化学发光免疫分析法罗氏 0.05~ ~ ~6.84 电化学免疫分析测定法拜耳 0.03~ ~ ~4.54 化学发光免疫分析法方法 801 治疗经济有效且安全性良好中华医学会内分泌学分会 2012 年发布的妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南认为, 妊娠前和妊娠早期应做甲状腺功能筛查, 国内有条件的医院和妇幼保健部门对妊娠早期 (8 周以前 ) 妇女开展甲状腺疾病筛查, 筛查指标包括血清 TSH FT 4 和 TPOAb [1] 高危妊娠人群的筛查至关重要, 临床上存在不少临床甲亢亚临床甲亢或者甲减亚临床甲减病例漏诊现象针对高危人群进行 TSH 检测尤为重要, 高危人群主要包括 : 有甲状腺功能异常病史和 ( 或 ) 甲状腺手术史 ( 甲状腺一叶切除术后甲减患病率达 33%); 有甲状腺疾病家族史 ; 患甲状腺肿 ; 甲状腺抗体阳性 ; 临床有甲减症状或体征 ;1 型糖尿病患者 ; 既往流产或早产史 ; 自身免疫性疾病的患者, 包括白癜风肾上腺功能不全甲状旁腺功能低下萎缩性胃炎恶性贫血系统性硬化系统性红斑狼疮及干燥综合征 ; 不孕不育史 ; 头部或颈部放射线照射史 ; 肥胖女性 ( 体重指数 40 者甲减发生风险增加 ); 30 岁的女性 ; 服用胺碘酮治疗心律失常的患者 ; 接受锂制剂的患者 ;6 周内曾暴露于含碘造影剂的患者此外, 妊娠早期进行 TPOAb 筛查的必要性尚未获得临床确认一项前瞻性研究显示, 甲状腺抗体阳性患者发生流产风险较抗体阴性者提高 2 倍 [16] 甲状腺抗体阳性与反复自发流产可能具有相关性, 反复自发流产原因众多且复杂, 内分泌功能异常仅为其中一个因素我国大陆各地区 TPOAb 和甲状腺球蛋白抗体 (TGAb) 阳性的诊断标准也需要根据试剂盒制定相应的参考范围 3 治疗妊娠期临床甲减对母体和胎儿有不利影响, 针对妊娠期临床甲减的治疗可使母体及胎儿获益指南推荐妊娠期临床甲减可口服左旋甲状腺素进行治疗, 并强烈建议禁止使用其他甲状腺制剂如三碘甲状腺原氨酸或干甲状腺片研究已证实, 对于接受左旋甲状腺素治疗的甲减妇女, 一旦确定妊娠, 于妊娠 4 ~ 6 周时左旋甲状腺素的剂量应增加约 30%, 至妊娠 16 ~ 20 周剂量应增加约 50%, 之后维持剂

4 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO 量至分娩 [17] 临床上我们也建议对于接受左旋甲状腺素治疗的甲减患者一旦确定妊娠, 左旋甲状腺素剂量需增加并按需随时调整剂量, 使妊娠期 TSH 水平维持在妊娠期特异性参考值范围内, 治疗期间, 每 4 周检测一次甲状腺功能美国波士顿的一项临床研究显示, 对于正在接受左旋甲状腺素治疗的临床甲减患者, 一旦发现怀孕, 左旋甲状腺素给药剂量较妊娠前提高 29% 可有效防止妊娠早期发生低 T 4 血症 [18] 也有研究显示, 孕前 TSH 低于 1.2 miu/l 者妊娠期间不需提高左旋甲状腺素剂量, 孕妇 TSH 水平仍可保持在正常范围 [19] 临床上为维持不同患者妊娠期 TSH 水平保持正常范围, 左旋甲状腺素个体治疗剂量存在较大差异 [20] 针对妊娠期临床甲减的治疗需考虑甲减发病病因和妊娠前 TSH 水平等, 且产后左旋甲状腺素剂量应降至妊娠前水平, 产后 6 周应重新检测甲状腺功能初始诊断为妊娠期临床甲减的患者应立即接受左旋甲状腺素治疗并注意及时调整剂量以维持正常甲状腺功能妊娠期亚临床甲减导致妊娠不良结局的风险可能增加, 应用左旋甲状腺素治疗可降低风险且未见药物相关性不良反应报道目前尚无临床证据显示 TPOAb 阴性的妊娠期亚临床甲减患者必须接受左旋甲状腺素治疗, 但 TPOAb 阳性的亚临床甲减患者应接受治疗, 治疗方法及注意事项可参考针对临床甲减的治疗方案, 起始剂量应大于非妊娠患者妊娠期单纯性低 T 4 血症是否会导致妊娠不良结局一直存在争议李元宾等 [21] 发现, 妊娠期单纯性低 T 4 血症的子代 (TSH 正常 TPOAb 阴性 ) 智力评分较低荷兰一项非随机前瞻性研究发现, 妊娠期单纯性低 T 4 血症可增加孕妇发生早产的风险 [22] 近期一项前瞻性研究显示, 妊娠期 FT 4 水平与子代智商和大脑灰质皮层容积具有相关性, FT 4 水平过高和过低均不利于胎儿智力发育 [23] 至今尚无随机干预性研究证明妊娠期单纯性低 T 4 血症患者接受左旋甲状腺素治疗获益, 目前不建议此类患者接受治疗 Negro 等 [24] 研究证实, 在甲状腺功能正常而甲状腺自身抗体阳性妇女中,TSH 水平随着妊娠进展而逐渐增高, 至妊娠第 12 周平均增高 1.7 ~ 3.5 miu/l, 仅有 19% 孕妇至分娩期 TSH 水平恢复正常英国伦敦女王玛丽大学对甲状腺自身抗体与流产关系的 31 项研究进行了系统回顾和 Meta 分析, 证实甲状腺抗体与流产显著相关, 抗体阳性患者的流产发生率升高 3 倍, 接受左旋甲状腺素治疗患者流产发生率减少 52%, 提示, 甲状腺自身抗体阳性可增加流产早产等妊娠并发症的风险 [12] 但相关研究较少, 仍需要进一步明确与甲状腺功能正常而 TPOAb 阴性妇女相比, 甲状腺功能正常而 TPOAb 阳性者早产风险增加 (22.4% 对 8.2%,P < 0.01), 而接受左旋甲状腺素干预组早产发生率明显低于非干预组 (7% 对 22.4%,P < 0.05), 提示, 甲状腺功能正常而甲状腺自身抗体阳性妇女妊娠期间需要定期监测血清 TSH, 如 TSH 高于妊娠期特异性参考值范围, 应给予左旋甲状腺素治疗妊娠前半期血清 TSH 应该每 4 ~ 6 周期间检测一次, 妊娠 26 ~ 32 周期间至少应检测一次 4 结语 [24] 由于在妊娠期甲状腺疾病研究领域仍缺乏高质量的随机双盲对照研究, 因此妊娠期甲减诊治指南中仍缺乏高质量的循证医学依据, 未来研究热点包括各地区制定和应用各自适合的妊娠期特别是妊娠早期血清 TSH 参考上限, 以及在甲状腺功能正常但 TPOAb 阳性人群和低 FT 4 人群中获取干预治疗的循证医学依据等参考文献 : [1] 中华医学会内分泌学分会, 中华医学会围产医学分会. 妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2012, 28(5): [2] Stagnaro-Green A, Abalovick M, Alexander E, et al. American thyroid association taskforce on thyroid disease during pregnancy and postpartum, guidelines of the American thyroid association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum[j]. Thyroid, 2011, 21(10):

5 [3] 滕卫平. 对妊娠早期 TSH 参考范围上限值的新认识 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2014, 30(12): [4] Negro R, Stagnaro-Green A. Diagnosis and management of subclinical hypothyroidism in pregnancy[j]. Br Med J, 2014, 349: g4929-g4929. [5] Li C, Shan Z, Mao J, et al.assessment of thyroid function during first-trimester pregnancy:what is the rational upper limit of serum TSH during the first trimester in Chinese pregnant women[j]. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(1): [6] Teng W, Shan Z, Teng X, et al. Effect of iodine intake on thyroid diseases in China[J]. N Engl J Med, 2006, 354(26): [7] Yall YQ, Dong ZL, Dong L, et a1. Trimester- and methodspecific reference intervals for thyroid tests in pregnant Chinese women:methodology, euthyroid definition and iodine status can influence the setting reference intervals[j]. Clin Endocrinol, 2011, 74(2): [8] 李建宁, 赵迎春, 何岚, 等. 妊娠期亚临床甲状腺功能减退症对其后代智力的影响及干预效果分析 [J]. 中国医科大学学报, 2015, 44(1): [9] Lazarus JH, Bestwick JP, Channon S, et al. Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function[j]. N Engl J Med, 2012, 366(6): [10] Reid SM, Middleton P, Cossich MC, et al. Interventions for clinical and subclinical hypothyroidism pre-pregnancy and during pregnancy[j]. Cochrane Database Syst Rev, 2013, 31(5): CD CD [11] 李春仙, 陈敏, 李美红, 等. 妊娠妇女亚临床甲状腺功能减退症对妊娠结局的影响 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2015, 31(11): [12] Thangaratinam S, Tan A, Knox E, et al.association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence[j]. Br Med J, 2011, 342: d2616-d2616. [13] Ong GS, Hadlow NC, Brown SJ, et al. Does the thyroidstimulating hormone measured concurrently with first trimester biochemical screening tests predict adverse pregnancy outcomes occurring after 20 weeks gestation? [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(12): E2668-E2672. [14] 张晓梅, 姚宝婷, 王丹阳, 等. 妊娠期甲状腺功能动态变化 : 自我纵向序列研究 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2014, 30(12): [15] 李晨嫣, 单忠艳, 毛金媛, 等. 评估妊娠早期甲状腺功能 : 中国妊娠妇女妊娠早期 TSH 参考上限的合理制定 [J]. 2014, 30(12): [16] Negro R, Greco G, Mangieri T, et al. The influence of selenium supplementation on postpartum thyroid status in pregnant women with thyroid peroxidase autoantibodies[j]. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92(4): [17] Alexander EK, Marqusee E, Lawrence J, et a1. Timing and magnitude of increases in levothyroxine requirements during pregnancy in women with hypothyroidism[j]. N Engl J Med, 2004, 351(3): [18] Yassa L, Marqusee E, Fawcett R, et al. Thyroid hormone early adjustment in pregnancy(the THERAPY)trial[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(7): [19] Abalovich M, Alcaraz G, Kleiman-Rubinsztein J, et al. The relationship of preconception thyrotropin levels to requirements for increasing the levothyroxine dose during pregnancy in women with primary hypothyroidism[j]. Thyroid, 2010, 20(10): [20] Rotondi M, Mazziotti G, Sorvillo F, et al. Effects of increased thyroxine dosage preconception on thyroid function during early pregnancy[j]. Eur J Endocrinol, 2004, 151(6): [21] 李元宾, 滕卫平, 单忠艳, 等. 妊娠中期妇女亚临床甲状腺异常对后代智力发育影响的研究 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2008, 24(6): [22] Korevaar TI, Schalekamp-Timmermans S, de Rijke YB, et al. Hypothyroxinemia and TPO-antibody positivity are risk factors for premature delivery: the generation R study[j]. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(11): [23] Korevaar TI, Muetzel R, Medici M, et al. Association of maternal thyroid function during early pregnancy with offspring IQ and brain morphology in childhood: a populationbased prospective cohort study[j]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2016, 4(1): [24] Negro R, Formoso G, Mangieri T, et al. Levothyroxine treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease: effects on obstetrical complications[j]. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(7): ( 责任编辑 : 雷玲 ) 803

甲状腺功能异常和妊娠 : 每位计划怀孕的女性都应该了解妊娠和分娩都是让人激动的时刻此时你将面临很多身体和情绪上的变化同时, 生宝宝这段时间你还会获得大量关于自

甲状腺功能异常和妊娠 : 每位计划怀孕的女性都应该了解妊娠和分娩都是让人激动的时刻此时你将面临很多身体和情绪上的变化同时, 生宝宝这段时间你还会获得大量关于自甲状腺功能异常和妊娠每位计划怀孕的女性都应该了解甲状腺功能异常和妊娠 : 每位计划怀孕的女性都应该了解妊娠和分娩都是让人激动的时刻此时你将面临很多身体和情绪上的变化同时, 生宝宝这段时间你还会获得大量关于自己

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