2015 年 7 月第 35 卷第 7 期中国实用内科杂志 585 人类的许多组织中均已检测到 D2 的存在, 它主要分布在中枢神经系统下丘脑甲状腺心脏棕色脂肪组织以及骨骼肌 D2 的作用是将 T 4 转换为 T 3, 预计健康人大约 60% 的游离 T 3 是通过 D2 途径产生的 D2

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凡之
7 years ago
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1 584 Chinese Journal of Practical Internal Medicine July 2015 Vol. 35 No. 7 指南与共识编者按 : 由美国甲状腺学会 (ATA) 甲状腺激素替代治疗工作组制定的 2014 年甲状腺功能减退症治疗指南已全文刊载在 2014 年第 12 期 Thyroid 杂志上指南包含了关于应用左甲状腺素三碘甲腺原氨酸 (T3) 甲状腺激素提取物以及甲状腺激素类似物治疗甲状腺功能减退症的 24 个大问题 ( 包含 64 个小问题 ) 在对这些问题逐个解释之后, 都尽可能地形成临床推荐, 这些推荐及其支持证据均有分级 2014 年甲状腺功能减退症治疗指南提供了一个目前对甲状腺功能减退症患者治疗方式的全面概述和迄今为止所有相关文献的综述更重要的是, 这篇指南强调了我们认知中存在的空白, 同时也指明了未来进一步研究的领域, 如需要长期的临床试验以验证联合治疗的效果继续对甲状腺激素类似物进行研究目前的治疗标准依然是应用左甲状腺素, 其在多数生化和临床甲状腺功能正常的患者中疗效显著然而, 一部分患者尽管他们的甲状腺激素水平已经正常, 但依然有临床症状在某种程度上, 这也许同甲状腺功能水平无关, 但在某些个体中, 这些症状及体征可能是甲状腺素 ( 四碘甲状腺原氨酸,T 4 ) 作为激素原在组织水平上向三碘甲状腺原氨酸 (T 3 ) 转换功能损害的结果这些问题需要继续的探索和研究, 进一步提高和改善甲状腺功能减退症患者的治疗方案该指南中文版获得了美国原版方授权, 由中国医科大学附属第一医院单忠艳教授领导的专业团队翻译翻译后全文近 10 万字, 我们节选其中临床上关注度比较高的几个热点问题刊出, 以飨读者 2014 年美国甲状腺功能减退症治疗指南节选美国甲状腺学会甲状腺激素替代治疗工作组 DOI: /nk 中图分类号 :R581.2 文献标志码 :A 关键词 : 甲状腺功能减退症 ; 指南 ; 甲状腺素 The excerpts from the guidelines for the treatment of hypothyroidism. Hormone Replacement. USA Keywords: hypothyroidism; guidelines; thyroxin American Thyroid Association Task Force on Thyroid 1 LT 4 单药治疗是否可以作为甲状腺功能减退症的标准治疗? 1.1 推荐左旋甲状腺素 (LT 4 ) 是治疗甲状腺功能减退症 ( 简称甲减 ) 的首选药物, 因其能有效地减轻甲状腺功能减退症的各种症状, 长期应用经验证明 LT 4 具有副反应小依从性好肠道吸收好血清半衰期长治疗成本低等优点 ( 推荐强度 : 强, 证据质量 : 高 ) 1.2 机制背景甲状腺激素对人类生长发育起着决定性的重要作用, 在成人的几乎所有器官系统的功能和代谢过程中起到至关重要的作用甲状腺激素通过一个复杂并冗长的控制系统作用在特定组织, 它包括甲状腺激素的分泌, 血液运输, 跨膜转运, 激活与失活以及与核受体亚型及其共同调控信号的交互甲状腺功能减退的患者缺乏内源性甲状腺激素 LT 4 治疗甲状腺功能减退症的基本原理是利用外源的甲状腺素原 (T 4 ) 在外周组织转换为活性代谢产物三碘甲腺原氨酸 (T 3 ) 这一激活转换过程需要通过两种酶来实现,1 型脱碘酶 (D1) 和 2 型脱碘酶 (D2),3 型脱碘酶 (D3) 同时参与了血清 T 4 和 T 3 的清除目前没有临床化验指标直接评估脱碘酶的活性, 因此我们通过基于甲状腺激素水平放射性碘甲状腺原氨酸的动力学数学建模组织切片等方法来研究脱碘酶对甲状腺激素在人体内的平衡的影响 D1 主要在肝脏和肾脏中表达, 亦可在甲状腺微量表达 D1 具有双重作用, 既可以产生少量的游离 T 3 ( 健康人大约 24% 的游离 T 3 是由 D1 提供的 ), 又能从肝脏和肾脏中失去活性的 T 3 和 T 4 中转移碘来保存碘值得注意的是,D1 基因的表达是受 T 3 调节的, 因此甲亢时游离 T 3 比例升高可以导致 D1 通路表达显著增加丙基硫氧嘧啶 (PTU) 可以抑制 D1 的表达, 这一机制解释了应用 PTU 治疗的一些益处

2 2015 年 7 月第 35 卷第 7 期中国实用内科杂志 585 人类的许多组织中均已检测到 D2 的存在, 它主要分布在中枢神经系统下丘脑甲状腺心脏棕色脂肪组织以及骨骼肌 D2 的作用是将 T 4 转换为 T 3, 预计健康人大约 60% 的游离 T 3 是通过 D2 途径产生的 D2 在内质网中表达, 产生的 T 3 首先在细胞内经过长时间的聚集, 构成核 T 3 池, 因此改变 D2 的活性可以导致甲状腺细胞内分泌组织特异性信号的变化胞内分泌是指细胞内 T 4 转化为 T 3 引起的细胞特异性激素信号的调节随后, 经 D2 转化的 T 3 离开细胞, 使甲状腺信号在周围组织表达 ( 旁分泌作用 ) 并导致胞质 T 3 池影响甲状腺信号在其他组织的表达另一方面,D1 停留在细胞膜似乎并没有改变细胞内 T 3 浓度在健康的成年人中,D3 主要在大脑和皮肤表达, 与 D1 和 D2 相反,D3 是一种非活性的脱碘酶, 它催化 T 3 转化为 T 2 ( 3,5 - T 2 ) 将 T 4 转化为 rt 3 (rt 3 : 3,3,5 -T 3 ), 因此 D3 的作用是清除 T 3 同 D2 一样, D3 的作用具有组织特异性, 它能够避免游离 T 3 进入细胞核在疾病状态, 特别是低氧状态,D3 可以广泛地表达在各组织中, 导致 T 3 的清除, 同时促进组织特异性和全身 T 3 的降低, 这一现象解释了非甲状腺疾病病态综合征的发病机制它是由于真正的甲状腺功能减退还是对疾病的适应状态所致尚不清楚长期以来, 人们认为甲状腺激素是通过简单扩散进入细胞膜, 但最近的研究表明甲状腺激素转运蛋白包括单羧基转运蛋白家族 (MCT) 和有机阴离子转运多肽 (OATP) 才是大多数甲状腺激素进入细胞的主要方式因此, 治疗期间需要达到特定的游离甲状腺激素水平, 要比甲状腺功能正常的自然状态更高的血清 T 4 水平和更低的血清 T 3 水平以实现甲状腺激素转运蛋白的功能, 使其调节细胞内的 T 3 水平 MCT 和 OATP 转运蛋白在肝肾脑心脏等表达, 其中 MCT8 和 OATP1C1 是脑中最重要的转运蛋白甲状腺激素转运蛋白的突变构成临床上的一组相关的甲状腺激素信号传导通路的突变临床文献讨论 : 直到 20 世纪 70 年代, 甲状腺激素的替代治疗主要是干甲状腺制剂而 LT 4 成为 20 世纪下半叶的首选疗法的原因大致有 3 点首先, 1927 年 Kendall 分离出了 T 4 ; 其次,Chalmers 等合成了 T 4 以及它的更易吸收的钠盐形式 ; 第三, 成功地将人类的 T 4 转化为具有生物活性的 T 3 甲状腺每天大约分泌 85 μg 的 T 4 正常人每天大约分泌 33 μg 的 T 3,T 3 大约 80%( 约 26 μg) 由外周的 T 4 转换而来, 仅有 20%( 约 6.5 μg) 来自于甲状腺直接分泌目前普遍认为, 尽管 T 4 是甲状腺分泌的主要激素, 甲状腺激素作用于外周组织主要为 T 3 与其核受体结合, 我们将 T 4 定义为 T 3 前体健康人禁食后,LT 4 片剂的胃肠道吸收率可达到 70%~80% 长半衰期 ( 约 7 d) 使得每日 1 次给药, 便可以稳定血清 T 4 和 T 3 水平应用 LT 4 治疗给药 4h 后, 血清 T 4 及游离 (F)T 4 水平会出现 15% 幅度的短暂峰值此外, 碘缺乏个体应用 LT 4 治疗达到正常血清 TSH 水平, 他的血清 FT 4 通常会高于正常水平, 血清 T 3 正常或稍低于正常水平通常在治疗开始后的 6 周 (5~6 个半衰期 ) 左右,T 4 和 TSH 会维持在稳定水平尽管没有 LT 4 与安慰剂治疗甲状腺功能减退的随机临床试验,LT 4 或 LT 3 的停用会导致甲状腺癌术后或被确诊为甲状腺功能减退的患者甲减复发是显而易见的 2 哪些因素可以影响甲减患者血清 TSH 达适当目标 LT 4 需求量? 2.1 推荐在决定 LT 4 的起始剂量时, 病人的体重, 瘦体重, 怀孕状态, 甲减的病因 TSH 升高的水平年龄以及其一般临床情况, 包括心脏疾病, 都应该被考虑在内此外, 也要同时考虑最适合此临床状态的血清 TSH 目标水平 ( 推荐强度 : 强, 证据质量 : 中 ) 2.2 临床文献讨论很多因素都会影响到维持患者体内 TSH 正常所需的 LT 4 剂量大多数针对这一问题的研究为回顾性研究, 也有一些是前瞻性的研究这些数据的来源多基于回顾性或横断面研究, 然而这些研究的结论通常是一致的有一致的证据表明, 实际体重 TSH 目标 ( 正常或不正常 ) 理想体重甲减的病因血清 TSH 升高的程度怀孕和年龄可以影响剂量的需求基于体重的影响, 几乎没有内源甲状腺功能的甲减患者通常需要的 LT 4 剂量为 1.6~1.8 μg/kg 实际体重, 虽然有研究估计一些患者可能需要 2.0~2.1 μg/kg 更高剂量的 LT 4 两个研究表明, 理想体重比实际体重能更好预测 LT 4 的剂量, 因此建议根据瘦体重来决定 LT 4 的剂量甲状腺癌患者为达到 TSH 受抑制的状态, 通常需要更高剂量的 LT 4, 达到 2.1~2.7 μg/kg 患者甲减的病因影响 LT 4 剂量, 很可能与剩余的有功能甲状腺组织的数量有关相对于桥本甲状腺炎患者, 因甲状腺完全切除术后的甲减患者通常需要更高剂量的 LT 4 接受过放射碘治疗的 Graves 甲亢患者可能对 LT 4 的剂量需求变化较大, 这取决

3 586 Chinese Journal of Practical Internal Medicine July 2015 Vol. 35 No. 7 于他们是否剩余有功能的甲状腺组织治疗前的血清 TSH 也可能影响剂量需求事实上, 新诊断的甲减患者血清 TSH 升高的幅度可较准确预测病人对 LT 4 的需求量, 以使血清 TSH 能率先经连续两次调整被降到正常水平女性甲状腺功能减退患者在妊娠早期通常 LT 4 需求增加残余甲状腺功能少的患者需求量更是大幅增加为维持血清 TSH 水平正常而调整 LT 4 剂量时, 其替代剂量往往会因年龄的增加而减少尽管前面提到 LT 4 的吸收随着年龄的增加而减少, 由此说明 LT 4 剂量需求和年龄之间的关系是复杂的与上述研究的一致性发现不同, 一些研究也探讨了性别绝经状态以及 2 型脱碘酶基因 (DIO2) Thr92Ala 多态性所产生的影响, 但结果并不一致 3 个研究报道了性别和绝经状态对剂量的影响然而, 尽管所有的研究发现绝经后的妇女需要更低剂量的 LT 4, 对于男性所需的剂量却得出了不同的结论一项研究表明, 基于理想体重或超重程度模型下的剂量需求很好地阐明了性别差异的原因该研究得出的结论是, 性别对 LT 4 剂量的影响并不能完全归于理想体重或超重程度的性别差异与此相反, 另外一项研究表明性别差异就是由于瘦体重的不同所致两个不同的研究探讨了脱碘酶多态性对达目标 TSH 水平所需 LT 4 剂量的影响其中一项研究表明,DIO2 Thr92Ala 基因多态性预示着需要更高剂量的 LT 4 来维持甲状腺癌患者的 TSH 完全受抑相比之下, 另外一项大型研究则发现, 此多态性对抑制甲状腺癌患者的 TSH 水平或维持桥本甲状腺炎患者中 TSH 正常所需的 LT 4 剂量没有影响因此, 由 Torlontano 等进行的一项研究表明, 由于 T 4 向 T 3 的转换减少相关的 TSH 反应降低导致需要更高剂量的 LT 4 但是, 此理论可能无法通过以下事实得以支持, 即 FT 4 和 FT 3 水平在上述两个基因型之间没有差异没有数据表明这种多态性对垂体以外的脑组织仍具有影响然而, 垂体中高度富集 D2, 因此相比其他组织, 它对 D2 酶相对缺陷更加敏感鉴于两个研究的结果不一致, 需要进一步研究探讨是否一个患者的基因表达真正能决定 LT 4 的需求剂量分析年龄对 LT 4 需求量的影响, 分析与年龄有关的变化并不总是按患者的体重和性别进行调整在一项研究中, 按体重进行调整后, 老年患者需要较低剂量的 LT 4 在另一项研究中, 将男性和女性分开后, 只在男性中发现随着年龄的增长对 LT 4 的需要量降低另外两项研究表明, 绝经后瘦体重的减少或是体质成份的改变导致随着年龄的增加 LT 4 的需求减少有趣的是, 年龄超过 65 岁的体弱病人, 如果他们因一系列伴发症而需使用了除 LT 4 以外的其他药物时, 那么他们需要维持正常的 TSH 水平而服用的 LT 4 剂量按体重校正后明显低于年龄相当且仅使用 LT 4 治疗的健康对照者 3 LT 4 治疗的最佳起始和调整剂量是多少? 3.1 推荐一般甲状腺激素疗法中, 根据患者血清中促甲状腺激素含量从低到高, 使用甲状腺激素作为部分或完全替代患者体重明显变化年龄增长以及妊娠时应调整用药剂量, 调整后 4~6 周检测促甲状腺激素水平 ( 推荐强度 : 强, 证据质量 : 中 ) 3.2 临床文献讨论有几种方法设定 LT 4 疗法起始用药剂量其中一个参考血清中 TSH 水平, 当血清 TSH 水平显著升高时使用完全替代剂量 ( 大致是 1.6 μg/kg 体重 ), 而当轻度甲状腺功能减退时, 比如 TSH 10 mu/l 或者患者只有 SCH, 使用较低的剂量 (25~50 μg) 设定用药量时, 其他需要考虑的因素包括年龄和潜在并发症, 这两个因素都倾向于降低日常的甲状腺素需求一般相对于全体重,LT 4 剂量和 ( 去脂 ) 瘦体重更相关, 这就解释了老人为什么需要较低的剂量同时服用的其他药物也可能影响 LT 4 需求量计算 ( 根据体重 ) 得出的 LT 4 用量可以直接应用于没有其他方面疾病的青年或者中年患者, 不过很多专家建议老年患者和具有心血管问题的患者低量起始缓慢增量, 因为担心造成急性心脏事件然而, 一组随机试验显示, 通过多巴酚丁胺负荷超声心动图测试以及 12 和 24 周的自行车训练评估的无心血管疾病的老年甲减患者, 可起始完全替代剂量另外观察到给予全部药量的患者的甲状腺功能比使用低剂量的患者恢复的更快但是症状减轻所用的时间没有区别, 尽管症状评价在 12 周后进行的这就使部分专家在临床实践上对老年患者在 LT 4 治疗上缓慢起始的建议不被摒弃, 因为看起来使用完全替代剂量的益处较少而造成的潜在心血管疾病风险较高, 除非能够证明患者没有心血管疾病已知冠心病患者应该总是以低剂量的 LT 4 (12.5~25 μg/d) 开始, 然后根据症状和 TSH 水平逐渐增加因甲状腺癌或甲亢放射性碘治疗后导致严重甲减的患者, 不

4 2015 年 7 月第 35 卷第 7 期中国实用内科杂志 587 需要缓慢增量 LT 4, 因为他们近期都是甲亢或者甲功正常状态, 仅经历了短暂的甲状腺功能减退除外继发性 ( 中枢性 ) 甲减和罕见的外周甲状腺激素抵抗病例, 以及测量分析中的干扰误差, TSH 是用来调整 LT 4 剂量的指标,TSH 靶值通常在 0.5~3.5 或 4.0 mu/l LT 4 剂量调整一般在起始甲状腺素治疗 4~6 周后进行, 根据 LT 4 半衰期, 其水平已经达到平稳, 并且此时 TSH 水平达到了最低点目标 TSH 值和患者的年龄和潜在并发症很相关一般来说,LT 4 剂量调整幅度在 12.5~25 μg/d, 或调高或调低取决于 TSH 的高低如此 4~6 周循环测量 TSH, 并调整 LT 4 剂量, 直到 TSH 达到目标值至此, 再在 4~6 个月后测量 TSH 并每年复查其稳定性 LT 4 需求量因为甲减程度增大而增加, 因年龄变大而减小, 因体重减轻而减小, 并因为怀孕而增加, 另外很多其他因素比如同时使用的药物肠道吸收水平不同和服药依从性等也会对需求量有所影响有趣的是,LT 4 用量低的患者比大剂量用药的患者随时间推移 TSH 水平更稳定 4 LT 4 过量有哪些潜在的不利影响? 4.1 推荐医源性甲状腺毒症引起的副反应包括心房颤动和骨质疏松为避免这些后果, 我们建议要避免甲状腺激素过量和低于正常的促甲状腺激素水平, 特别是促甲状腺激素低于 0.1 mu/l, 尤其是老年人和绝经后妇女 ( 推荐强度 : 强, 证据质量 : 中 ) 4.2 临床文献讨论不幸的是, 基于其偏低的 TSH 水平, 很多使用 LT 4 的患者都存在过度治疗在一项对接受 LT 4 治疗的老年甲减患者的研究中,36% 大于 65 岁的患者 TSH 水平偏低在很多研究中超剂量的甲状腺素, 特别是高到导致 TSH 水平低于 0.1 mu/l 时, 都和不良后果相关, 特别是对老年及绝经后妇女的心血管系统和骨骼系统不利例如在一项研究中, 大于 65 岁且 TSH 水平低于 0.1 mu/l 的患者 ( 大部分都在使用 LT 4 ), 与甲状腺功能正常对照组相比,10 年观察期中出现心房颤动的风险增加了 3 倍在使用 LT 4 的绝经后女性 ( 但不是绝经前女性 ) 患者中, 骨密度降低和骨折的风险亦增加, 特别是当血清 TSH 水平低于检测限时情况尤为严重同研究中还发现, 使用 LT 4 至 TSH 低于正常, 因心血管疾病心律失常骨质疏松而住院和死亡的风险比增加针对分化型甲状腺癌患者, 平衡低 TSH 水平的利弊本文不做讨论 5 共患的疾病 ( 如冠状动脉粥样硬化 ) 如何影响 LT 4 替代治疗? 5.1 推荐为了获得整体的临床治疗效果以及防止其他疾病的病情恶化, 使用 LT 4 时, 应当考虑患者同时合并的其他基础疾病情况, 例如动脉粥样硬化性心脏病 ( 推荐强度 : 弱, 证据质量 : 低 ) 5.2 临床文献讨论肾脏疾病和肝脏疾病 : 肝硬化或肾衰患者不需要做 LT 4 剂量的调整肾病综合征特点是大量尿蛋白流失, 甲状腺素结合球蛋白 (TBG), 甲状腺素转运蛋白和白蛋白从尿液中丢失导致了甲状腺激素的流失, 因此甲减患者合并肾病综合征需要增加 LT 4 的治疗剂量心脏疾病 : 甲状腺激素治疗会增加心肌的收缩力和加快心率, 并且可能导致严重冠心病患者发生心绞痛正因如此应该开始给予患者低剂量 LT 4, 然后逐渐增加剂量观察心绞痛的发展或其他心脏疾病例如快速性心律失常由于 β 肾上腺素能阻滞剂的应用, 大部分冠心病患者完全可以使用 LT 4 进行治疗如果患者 LT 4 治疗之后仍然不能使血清 TSH 正常, 那么也可以通过内科或外科的方法治疗冠心病胃肠疾病 : 见本指南中针对胃炎腹腔疾病胃肠旁路手术的讨论意见部分 6 如何制定老年甲减患者的 LT 4 治疗方案? 6.1 推荐一般情况下,LT 4 治疗起始剂量较低, 剂量大小要根据血清中促甲状腺激素水平 (TSH) 而定但要注意的是, 正常老年人 (65 岁以上 ) 血清 TSH 值较高, 所以保持较高的血清促甲状腺激素值可能比较合适 ( 推荐强度 : 强, 证据质量 : 中 ) 6.2 临床文献讨论虽然目前一些专家对于老年人甲减的治疗仍然首选起始低剂量之后逐渐加量的方法, 但是对于未患有已知心脏病或无重大心脏病危险因素的老年人 (65~70 岁 ) 来说,LT 4 治疗可以从全剂量开始在血清 TSH 水平正常的情况下, 老年患者最终 LT 4 剂量低于年轻患者, 因为 T 4 转换随着年龄的增加而减少, 这是因为老年人的肌肉组织减少然而, 老年人也受其他因素的影响使 LT 4 剂量接近于年轻人, 比较常见的有 : 甲状腺激素吸收减低 ; 使用配伍药物 ; 同时其他的一些并发症可能也会减弱 T 4 代谢下降的影响老年人更容易受到甲状腺激素超标的不利影响, 尤其是心房颤动和骨质疏松性骨折, 所以该人

5 588 Chinese Journal of Practical Internal Medicine July 2015 Vol. 35 No. 7 群要注意 LT 4 剂量, 以免造成医源性甲亢截至目前, 还没有发现专门用于 LT 4 剂量调整的检测方法, 所以临床判断十分重要在老年人群中, 除了 T 4 代谢相关的低剂量要求外, 血清 TSH 的目标值可能要提高, 尤其是高龄老人 (>80 岁 ), 因为正常人群中血清 TSH 水平会随着年龄的升高而升高实际上, 健康老年人血清 TSH 97.5% 的置信区间的上限为 7.5 mu/l 有数据显示,TSH 水平高于传统的普通参考范围 ( 即 0.5~4.5 mu/l) 的老年人的死亡率较低, 健康指数较高此外, 也有资料显示过高的 FT 4 水平与老年人的死亡率相关但是另外一些数据表明心脏病患者 ( 如充血性心力衰竭 ) 亚临床甲状腺功能减退可能增加其病死率目前还没有关于老年甲减患者 LT 4 治疗的 TSH 目标控制值的随机对照试验然而, 基于目前的证据, 将大于 70~80 岁患者的血清 TSH 目标值提高到 4~6 mu/l 已知许多患者 LT 4 治疗不足或过度, 同时,85 和 85 岁以上的老年人开始 LT 4 治疗较年轻组更为多见, 此外, 美国的人口中老年人的占有率也越来越大, 所以应该加大治疗监测如果维持老年人 LT 4 正规治疗困难, 可以考虑让监护人或访问护士把每周所需的所有 LT 4 片一次性给予 ( 或者每周 2 次, 每次一半 ) 那些丧失行为能力或需要监护的老年人的 LT 4 治疗不在此指南范围内然而, 对于那些没有丧失自理能力的老年患者, 其甲减治疗效果可能被忽视, 应该给予重视 7 如何制定妊娠甲减妇女的 LT 4 治疗方案? 7.1 推荐明显甲减的妇女应该接受甲状腺激素替代治疗, 其剂量要使促甲状腺激素值达到孕妇孕早期 ( 孕前 3 个月 ) 的参考范围血清促甲状腺激素水平要在妊娠前半阶段 ( 前 20 周 ) 每 4 周进行 1 次评估, 根据结果调整 LT 4 的剂量, 使促甲状腺激素维持在妊娠前 3 个月的特定范围血清中促甲状腺激素也应在妊娠后半阶段 ( 后 20 周 ) 重新评估对于已经服用 LT 4 的妇女在每周正常剂量中附加 2 次额外剂量的 LT 4 片,1 周 2 次的额外剂量要分开服用, 中间要隔几天, 一旦确认妊娠要立即服药 ( 推荐强度 : 强, 证据质量 : 中 ) 7.2 临床文献讨论妊娠期甲状腺功能减退症的治疗必须考虑妊娠前 3 个月甲状腺生理条件改变和甲状腺疾病的病因根据 ATA 妊娠期甲状腺疾病治疗指南所示, 常规范围如下 : 妊娠早期 0.1~2.5 mu/l, 妊娠中期 0.2~3 mu/l, 妊娠后期 0.3~3 mu/l 包括 Medici 等的 Generation 研究在内的一些研究已经报告了更高的孕期 TSH 的参考范围, 其提示种族多态性和饮食因素可能对甲状腺轴对妊娠的反应性起重要作用甲状腺激素免疫测定法可以进一步确定甲状腺状态, 但其受妊娠期生理变化的干扰这些生理改变包括 TBG 和非酯化脂肪酸升高, 白蛋白降低液相色谱串联质谱 (LC/MS/MS) 方法可以消除这些干扰因素, 但是这些方法既耗时又昂贵随着 LC/MS/MS 实验的推广可能会增加患者的接受度降低成本 LC/MS/MS 可能会提高 FT 4 测量值的精确度和可靠性, 同时 ATA 妊娠期甲状腺疾病的诊断和治疗指南也推荐这种方法临床甲状腺功能减退症 (OH) 可增加孕产妇并发症的发生率, 包括生育能力下降流产或死胎, 高血压及产后出血的风险也会增加此外,OH 会增加胎儿或婴儿的并发症, 包括早产胎儿出生体重低和不可逆性认知障碍对孕前已经接受甲状腺功能减退症治疗的妇女 LT 4 替代治疗应该继续使用, 在妊娠期间发现 OH 之前没有使用 LT 4 治疗的患者应该开始 LT 4 治疗理想情况下, 孕前为使 TSH 水平低于 2.5 mu/l 应增加 LT 4 剂量妊娠前服用 LT 4 的妇女, 可在当前 LT 4 剂量基础上每周增加 2 片妊娠期间一般在调整甲状腺激素剂量时, 每 4~6 周查 1 次甲状腺功能, 以确定是否应该调整 LT 4 剂量, 至少在孕早中期应该这样妊娠后期甲状腺功能也应重新评估近 70% 的女性 LT 4 剂量比预计的要增加 30% 或以上孕妇甲状腺功能减退症的恰当治疗可以改善产妇和新生儿婴儿的结局但是, 也有 LT 4 治疗延迟却没有出现神经发育差的情况 : Downing 最近报告了 1 个病例,1 位甲减母亲在妊娠早期未接受甲减治疗, 在妊娠后期甲状腺功能达到正常, 其所生 3 个孩子的认知发育与没受母亲甲减影响的兄弟姐妹相比几乎没有差别分娩后 LT 4 的剂量要回到妊娠前的较低水平 8 如何制定婴幼儿临床甲减的 LT 4 治疗方案? 8.1 推荐婴儿一旦新生儿筛查结果阳性, 就应该开始甲状腺素替代治疗, 根据确诊的检查结果确定 LT 4 剂量, 起始剂量为 10~15 μg/(kg d) 严重的先天性甲状腺功能低下症的婴儿需要的剂量更大治疗的目标是维持血中甲状腺素值位于小儿参考范围的中上水平, 血清促甲状腺激素位于儿童的参考范围的中下水平治疗目标是治疗开始后大约 2~4 周

6 2015 年 7 月第 35 卷第 7 期中国实用内科杂志 589 使血清甲状腺素接近正常一旦确定合适剂量, 在第一年必须每 1 至 2 个月检查 1 次血清促甲状腺激素和甲状腺素水平, 之后随着孩子年龄增长, 随诊时间可以延长 ( 推荐强度 : 强, 证据质量 : 高 ) 推荐 : 所有临床甲状腺功能减退症的儿童都应接受 LT 4 替代治疗, 使生化指标达到正常, 同时改善他们甲减的症状和体征 ( 推荐强度 : 强, 证据质量 : 高 ) 9 如何制定儿童亚临床甲减的 LT 4 治疗方案? 9.1 推荐在亚临床甲减的儿童中, 考虑到 LT 4 替代治疗的低风险性, 很多临床医生认为, 通过治疗以规避其影响生长发育的潜在风险是合理的当促甲状腺激素在 5~10 mu/l 时, 通常不推荐治疗对于促甲状腺激素 >10 mu/l 且体征及症状与原发性甲状腺疾病一致的患者, 伴有或不伴有危险因素的进展,LT 4 替代治疗可能是合理的 ( 推荐强度 : 弱, 证据质量 : 低 ) 9.2 临床文献讨论亚临床甲减儿童的管理和成人相似 ; 然而, 由于神经认知发育和生长发育需要正常甲状腺功能的发挥, 他们之间又存在独特的差异其中一点反映为, 在甲状腺激素替代治疗中, 相较于成人, 儿童和青少年的激素剂量基于体重的要求增加随着孩子从儿童期到成人期, 甲状腺激素替代治疗剂量减少, 新生儿剂量为 10 μg/(kg d),1 岁儿童剂量为 4~6 μg/(kg d), 内分泌系统成熟完善后, 成人平均剂量为 1.6 μg/(kg d) 甲状腺发育不全是临床甲状腺功能减退症最常见的病因, 影响大约至新生儿虽然目前对 LT 4 最佳起始剂量没有达成共识, 但标准剂量或低剂量被定义为 5~10 μg/(kg d), 大剂量方案为 10~15 μg/(kg d) 一篇总结了 14 个队列研究共计 1321 例患者的综述报道, 在 1 到 14 岁的人群中, LT 4 治疗的起始剂量和标准化平均智商或发育商分数没有关联然而, 也存在矛盾的数据, 一些报道显示高智商与高起始剂量具有相关性虽然争议仍然存在, 但目前达成的合理共识认为, 诊断为临床甲减时 (TSH 达最高水平 ) 病情的严重程度和恢复到甲状腺正常功能 (TSH 和 T 4 ) 的时间, 比起始剂量对神经发育结果的影响更大除了 TSH 升高的程度, 股骨远端平片也可以帮助确定甲状腺功能减退症的严重程度足月儿骨核直径 < 3 mm 且出生 1 年内精神运动迟缓, 与临床甲减的严重性相关在初始治疗中, 甲状腺激素在 2 周内恢复到正常水平可获得最佳效果据报道, 起始剂量 5~10μg/(kg d) 需要 2~3 周使 T 4 水平达正常, 如 < 8μg/(kg d) 则需要 6~8 周根据最初 TSH 和 T 4 缺乏的程度调整剂量可能是最有效的方法在应用 LT 4 治疗的临床甲减患者中, 对适当 LT 4 治疗的进一步研究已明确虽然 LT 3 向 LT 4 转换增加带来的风险或益处还没有被充分研究, 但对患者 TSH 持续性升高的亚组的研究表明,LT 3 的增加可使 TSH 正常化, 尽管他们的 T 4 波动于正常范围的中到上限在美国, 还没有能制造稳定浓度 LT 4 悬浮液的液体剂型和混合配方为了提高依从性,LT 4 应该在每天的同一时刻用勺给药, 将药物碾碎并与水混合, 避免与豆制品或母乳混合年长的儿童可咀嚼或吞咽药物大豆铁钙和婴儿绞痛滴 ( 聚二甲硅氧烷 ) 会减少对 LT 4 的吸收, 应避免一同服用治疗的目标是维持 T 4 水平波动于正常范围中到上限,TSH 正常范围中到下限, 最好介于 0.5~2 mu/l 一旦基于 TSH 和 T 4 正常化的合适剂量被确定, 在出生第一年每 1~2 个月需监测 T 4 和 TSH, 随着年龄的增长, 监测次数可适当减少美国儿科学会推荐, 应密切关注儿童的线性生长发育, 同时定期进行健康随访对于严重临床甲减的患者, 出生后 6~12 个月需每月监测对于轻度临床甲减的患者, 且出生后 3 年 LT 4 剂量无变化,LT 4 试验治疗可以成为确定该患者为暂时性临床甲减或永久性临床甲减的合理手段如果在暂停使用 LT 4 治疗后 4~6 周反复测定 TSH 升高且 T 4 下降, 可确诊为永久性临床甲状腺功能减低症关于评估和管理临床甲状腺功能减退症的更多信息, 请参考欧洲儿科内分泌协会近期发表的联合声明自身免疫性甲状腺炎是获得性甲状腺功能减退症最常见的原因, 女性比男性多见, 且在青少年期发病率增加线性生长障碍伴骨龄延迟是未治疗的获得性临床甲减最常见的临床表现儿童可以表现为严重甲减,TSH 值 >1000 mu/l, 但比较罕见最可能的病因是迟发型临床甲减或自身免疫性甲减的延迟诊断一些不会损害成年后身高的方法正被尝试, 包括小剂量 LT 4 开始缓慢增加剂量, 或是当青春期征象出现青春期进展速度加快时添加促性腺激素释放激素激动剂治疗预处理期增重的减少量不应该根据 LT 4 替代疗法的起始反应被推测 LT 4 替代疗法是针对临床甲减患者的治疗方法, 并根据体重和体表面积调整剂量 1~3 岁患者,LT 4 剂量为 4~6μg/(kg d) ;3~10 岁患者,LT 4

7 590 Chinese Journal of Practical Internal Medicine July 2015 Vol. 35 No. 7 剂量为 3~5μg/(kg d) ;10~16 岁患者,LT 4 剂量为 2~4μg/(kg d) ; 可以按照 100 μg/(m 2 d) 计算管理方法和 TSH T 4 目标值与之前所叙述的新生儿 LT 4 替代治疗用药中的管理方法和目标值相似亚临床甲减在何时开始治疗这一问题上缺乏共识大多数儿科亚临床甲减患者不会发展成为临床甲减, 这使得不予治疗看起来没有重大风险在一个容纳名 6 个月至 16 岁儿科患者的大型回顾性研究中,73.6%TSH>5.5 mu/l 且 10 mu/l 的个体在 5 年随访中 TSH 恢复到正常范围内在 TSH>10 mu/l 的个体中,40% 恢复到正常值,33.1% TSH 值降低, 只有 25% 的患者 TSH 值不变或升高抗甲状腺抗体阳性可帮助筛选可能进展为临床甲减的高危人群在一个随访 382 例患者的研究中, 其中包含 323 例桥本甲状腺炎的患儿和 59 例独立的高促甲状腺激素血症患者甲状腺过氧化物酶 (TPOAb) 阳性使发展为临床甲减的危险性增加了 3.4 倍然而, 在之后的 3 年随访中,78% 的桥本甲状腺炎患者和 86% 的高促甲状腺激素血症患者并没有发展为临床甲减除了缺乏证据显示疾病进展的危险性增加, 也没有数据显示在未予治疗的儿童亚临床甲减人群中存在短期或长期的不良结果, 包括对线性生长没有不利影响, 也不增加心血管疾病行为异常认知障碍的风险亚临床甲减 (>5.5 mu/l 且 <10 mu/l) TSH 正常化常常可见于肥胖患儿减肥后, 这表明甲状腺轴的改变是一个结果, 而不是的引起肥胖的原因在几个亚组的患者中,LT 4 替代治疗的潜在益处可能更加重要和有效所以决定是否需要开始 LT 4 替代治疗, 不仅要根据 TSH 的水平, 也要考虑临床方案, 其中包含有顺序的试验年龄和疾病进展的危险性对于关注线性生长的亚临床甲减患者, 检查中发现甲状腺肿, 或有证据表明存在自身免疫性疾病, 包括 TPOAb 阳性和 ( 或 ) 与其相关的自身免疫性病症, 如腹腔疾病或糖尿病,LT 4 的起始剂量需要严格考虑潜在的益处和疾病进展的危险性此外, 尽管没有前瞻性数据表明 LT 4 替代治疗带来明确益处, 但是总胆固醇及低密度脂蛋白增高的亚临床甲减患者也受益于该治疗最后, 由于既往因良性病变或非甲状腺恶性肿瘤而进行辐射治疗的患儿, 由亚临床甲减发展至临床甲减的风险性增加, 可考虑 LT 4 治疗同时, 有证据表明,LT 4 治疗可以降低甲状腺结节发生的风险一项研究发现, 在既往因良性疾病而接受放射性治疗的 426 位患者中,14.2% 接受 LT 4 治疗的患者出现复发性结节, 而在其中未接受 LT 4 治疗的 198 位患者中, 这一比例高达 34.2% 10 对于需要甲状腺激素替代治疗的原发性甲减成人患者, 当其接受 LT 4 治疗仍感不适时, 联合碘塞罗宁是否优于 LT 4 单药治疗? 10.1 推荐对于单用 LT 4 感到不适 ( 除外 LT 4 过敏, 也无血清促甲状腺激素异常 ) 的原发性甲减患者, 由于缺乏治疗远期风险效益比的数据, 也缺乏如何定义最理想的临床试验来指导临床决策的数据, 因此除了正式临床试验或单病例随机对照试验外, 目前没有足够的证据支持常规联合应用 LT 4 和碘塞罗宁疗法需要设计针对那些单药治疗血清三碘甲腺原氨酸相对低而促甲状腺素正常的患者的研究, 以确定此类患者能否从此联合疗法中受益 ( 推荐强度 : 强, 证据质量 : 低 ) ( 因篇幅所限, 参考文献从略 ) 甲状腺功能减退症治疗指南 2014 年英文版见 : Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the american thyroid association task force on thyroid hormone replacement[ J]. Thyroid, 2014, 24(12): DOI: /thy 甲状腺功能减退症治疗指南 2014 年中文版全文及参考文献已在甲状腺中文版杂志上刊出感兴趣的读者还可以关注中国实用内科杂志网站及微信平台获取更多相关信息中国实用内科杂志网址 : 中国实用内科杂志微信公众号 :zgsynkzz 收稿本文编辑 : 高森

中华人民共和国国际标准

中华人民共和国国际标准 ICS 13.100 C 60 GBZ 中华人民共和国国家职业卫生标准 GBZ 101-2002 放射性甲状腺疾病诊断标准 Diagnostic criteria for radiation thyroid diseases 2002-04-08 发布 2002-06-01 实施中华人民共和国卫生部发布 1 前言 GBZ 101-2002 本标准的 3.1 4.1 5.1 6.1 为强制性的,