甲状腺 甲状腺合成 分泌甲状腺激素 ( 由碘和酪氨酸合成 T4 和 T3) 甲状腺也生产降钙素 (Calcitonin), 调节体内钙的平衡 甲状腺素没有特异的靶细胞, 它的生理作用很广泛, 几乎遍及全身各组织

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1 甲状腺疾病实验室诊断新视角 湖南中医药大学临床医学院 湖南省第二人民医院检验科任碧琼

2 甲状腺 甲状腺合成 分泌甲状腺激素 ( 由碘和酪氨酸合成 T4 和 T3) 甲状腺也生产降钙素 (Calcitonin), 调节体内钙的平衡 甲状腺素没有特异的靶细胞, 它的生理作用很广泛, 几乎遍及全身各组织

3 甲状腺滤泡细胞 甲状腺 C 细胞 甲状腺滤泡细胞 (thyroid follicular cell) 是甲状腺的分泌单位 单层上皮细胞 ( 滤泡细胞 ) 围成封闭小囊 滤泡腔内充满滤泡细胞所分泌的胶状物, 滤泡细胞有合成 贮存和分泌甲状腺素的功能 甲状腺 C 细胞 (parafollicularcell ) 是分泌降钙素 (calcitonin) 的内分泌细胞 单个嵌在甲状腺滤泡壁上, 贴近基膜, 或成群散在滤泡间组织中, 又称滤泡旁细胞

4 甲状腺激素 四碘甲状腺原氨酸即甲状腺素 (tetraiodothyronine,t4) 全部由甲状腺分泌 三碘甲状腺原氨酸 (triiodothyronine,t3) 20% 直接来自甲状腺, 80% 在外周组织中由 T4 经脱碘代谢转化而来 (3,5,3,5 - 四碘甲腺原氨酸,T4) (3,5,3 - 三碘甲腺原氨酸,T3) T3 是甲状腺激素在组织中的生物活性形式

5 甲状腺激素 游离 T4(FT4) 循环 T4 约 99.98% 与特异的血浆蛋白相结合, 游离 T4 仅约 0.02% 甲状腺素结合球蛋白 (TBG) 60~75% 甲状腺素结合前白蛋白 (TBPA) 15~30% 白蛋白 (ALB) 10% 游离 T3(FT3) 循环 T3 约 99.7% 特异性与 TBG 结合, 游离 T3 约占 0.3%

6 甲状腺 人体最大的内分泌腺

7 Thyroid hormone regulation

8 寒冷 紧张等刺激 下丘脑 Thyroid hormone regulation 促甲状腺激素释放激素 TRH 抑制 垂体促甲状腺激素 TSH 甲状腺 抑制 反馈调节 甲状腺激素 T4 T3 FT4 FT3 细胞代谢, 产热,ATP 增加

9 甲状腺疾病及其流行病学 甲状腺功能亢进症 甲状腺功能低下症 % 15 甲状腺瘤 % % 甲状腺炎 0 1.3% 甲状腺肿 甲亢 甲减 甲状腺结节

10 甲状腺疾病在美国相对其他疾病的发病情况 1 抑郁症 哮喘 甲状腺疾病甲状腺机能减退 11.7 结节 糖尿病 胃溃疡 病例数 ( 百万 ) 25

11 甲状腺病理学 下丘脑 / 垂体病变 < 1% 原发性甲状腺问题 > 99% 80+ % 自身免疫 20 % 非自身免疫 桥本氏甲状腺炎 甲状腺机能减退 Graves 病 甲状腺机能亢进 甲状腺肿 (Goiter) 亚急性甲状腺炎甲状腺结节病甲状腺癌

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13 甲状腺疾病实验室检测 仪器 方法与环境 检测项目的选择 质量控制的重要性 临床意识

14 Europe- University Hospital of Siena, Italy

15 Europe- University Hospital of Siena, Italy

16 Europe- University Hospital of Siena, Italy

17 我国内分泌小实验室状况

18 甲状腺类性激素类 项目中文名称项目中文名称 AI 血管紧张素 Ⅰ T4 甲状腺素 AII 血管紧张素 Ⅱ T3 三碘甲状腺原氨酸高 FT3 游离三碘甲状腺原氨酸 ALD 醛固酮 压 FT4 游离甲状腺素 CT 降钙素骨 TSH 促甲状腺素 BGP 骨钙素 ATG 抗甲状腺球蛋白抗体代 IPTH 甲状旁腺激素 ATPO 谢抗甲状腺过氧化物酶抗体 Vitamin D 总维生素 D TG 甲状腺球蛋白 GH 生长激素 TRAB TMA 促甲状腺激素受体抗体甲状腺微粒体抗体 糖尿 IGF-1 IGFBP-3 胰岛素样生长因子 1 LH 促黄体生成素 CPS C 肽病 PRGE 孕酮 IRI 胰岛素 DHEA-S 硫酸脱氢表雄酮 TSTO 睾酮 血 胰岛素样生长因子结合蛋白 3 E2 雌二醇 肾上 COR 皮质醇 FSH 促卵泡生成素 腺 ACTH 促肾素上腺皮质激素 PRL 泌乳素

19 检验科兼顾的内分泌实验室

20 甲状腺疾病实验室检测 仪器 方法与环境 检测项目的选择 质量控制的重要性 服务意识

21 锡耶纳大学医院内分泌实验室开展的甲状腺疾病检验项目

22 组合名称检验科锡耶纳大学医院内分泌实验室 甲状腺功能 T3 T4 FT3 FT4 TSH TG- Ab( 抗甲状腺球蛋白抗体 ) Tpo-Ab( 抗甲状腺过氧化物酶抗体 ) FT4 FT3 TSH TG-Ab( 抗甲状腺球蛋白抗体 )Tpo-Ab( 抗甲状腺过氧化物酶抗体 )TRAB( 促甲状腺激素受体抗体 ) Tg ( 甲状腺球蛋白 ) Ioduria( 尿碘 ) 组合名称临床内分泌实验室锡耶纳大学医院内分泌实验室 甲状腺功能 T3 T4 FT3 FT4 TSH TG- Ab( 抗甲状腺球蛋白抗体 ) Tpo-Ab( 抗甲状腺过氧化物酶抗体 ) TRAB( 促甲状腺激素受体抗体 ) 甲状腺球蛋白 甲状腺微粒体抗体 FT4 FT3 TSH TG-Ab( 抗甲状腺球蛋白抗体 )Tpo-Ab( 抗甲状腺过氧化物酶抗体 )TRAB( 促甲状腺激素受体抗体 ) Tg ( 甲状腺球蛋白 ) Ioduria( 尿碘 )

23 是否需要检测 T3 T4? T4 是与甲状腺结合球蛋白 (TBG) 结合的甲状腺素, 称结合型甲状腺素, 只有转变成游离型甲状腺素 (FT4) 后才能进入细胞发挥其生理功能, 故测定 FT4 比 T4 意义更大 但在生理情况下,T4 都呈结合型, 游离型含量甚少 T4 可以反馈抑制 TSH 的释放 T3 是 T4 脱碘的产物, 也有结合和游离两种存在形式, 一是与甲状腺结合球蛋白 (TBG) 结合的 T3, 另一种是游离型 (FT3),T3 只有转变 FT3 后才能进入细胞发挥其生理功能, 故测定 FT3 比 T3 意义更大 但在生理情况下,T3 都呈结合型, 游离型含量甚少 TSH 刺激甲状腺分泌 T3,T3 可以反馈抑制 TSH 的释放

24 是否需要检测 T3 T4? 受 TBG 的影响, 雌激素 ( 如妊娠 避孕药 ) 可使 TBG 升高, 雄激素 水杨酸 皮质醇 严重肝肾疾病和低蛋白血症时 TBG 下降 血中存在的抗 T3 抗 T4 抗体可以干扰化验结果, 使之出现假性增高 或降低 ( 根据试验方法 ) 采血时病人刚服用含 T3 的甲状腺激素, 可使 T3 的水平升高 服用抑制 T4 转化为 T3 的药物如丙基硫氧嘧啶 普萘洛尔 地塞米松 胺碘酮可影响 T3 值, 使 T3 减少 FT3 和 FT4 较 TT3 和 TT4 敏感, 在甲亢初期或复发早期 FT3 和 FT4 升 高可先于 TT3 和 TT4

25 是否需要检测 T3 T4? TT3 TT4 主要是结合型激素, 反映甲状腺的分泌能力 ; FT3 FT4 是甲状腺激素的活性部分, 反映甲状腺功能 ; 目前的检测技术下, 血清 FT3 FT4 较 TT3 TT4 有更好的敏感性和特异性, 但因血中 FT3 FT4 含量甚微, 测定结果的稳定性不如 TT3 TT4 限于目前的检测技术, 为了准确评估甲状腺功能, 建议综合分析 TT3,TT4,FT3,FT4

26 TSH 检测的重要性 TSH 测定较 FT3 和 FT 4 更为敏感 血清 TSH 测定值的变化先于 FT 3 和 FT4 TSH responds exponentially to subtle FT4 changes that are within the population reference limits

27 TSH 测定的临床应用 判断亚临床甲状腺疾病的唯一标准 判断临床甲亢 / 甲减的重要标准 甲减治疗的随访监测指标 : TSH 靶值 0.2~2.0 miu/l 0.5~3.0 miu/l ( 老年人 ) 监测分化型甲状腺癌 (DTC)L-T4 抑制治疗 TSH 靶值 <0.1 miu/l 不适当 TSH 分泌综合征 : 排除中枢性甲亢后, 甲状腺激素水平升高的同时 TSH 正常或增高 但首先排除检测误差 Unrestricted Siemens AG 20XX All rights reserved. Page 27 20XX-XX-XX Author / Department

28 亚临床甲状腺疾病的诊断标准 亚临床甲亢 T3, T4, FT3, FT4 正常 TSH 降低 亚临床甲减 T3, T4, FT3, FT4 正常 TSH 升高 甲减临床演变过程 亚临床甲减 临床甲减 转归 正常甲功 TSH FT4 正常 范围 Unrestricted Siemens AG 20XX All rights reserved. TSH 是判断亚临床疾病的唯一标准! Page 28 20XX-XX-XX Author / Department

29 轻微的甲状腺功能减退的进展 甲状腺正常 轻微甲减 明显甲减 TSH T 3 T 4 年

30 TSH 启动的甲状腺试验 TSH 测定 正常 降低 游离 T4 无需进一步试验 升高 游离 T4 降低 正常 升高 降低 正常 升高 中枢性甲减严重疾病 T3 中毒或亚临床甲亢 甲亢 甲减 亚临床甲减 TSH 分泌肿瘤

31 甲状腺球蛋白 (thyroglobulin,tg) 甲状腺球蛋白, 是甲状腺滤泡上皮分泌的糖蛋白, 每个 Tg 约有 2 个甲状腺素 (T4) 和 0.5 个三碘甲腺原氨酸 (T3) 分子, 储存在滤泡腔中 溶酶体水解 Tg 表面 T4 T3 并使之释放入血, 同时少量的 Tg 也释放入血, 部分 Tg 经甲状腺淋巴管分泌入血 血循环中的 Tg 被肝脏的巨噬细胞清除 刺激 Tg 的分泌因素 : 促甲状腺素 (TSH) 胰岛素样生长因子 -1(IGF-1) 抑制因子 :γ- 干扰素 α- 肿瘤坏死因子 维甲酸

32 甲状腺球蛋白 (thyroglobulin,tg) Tg 是甲状腺中的一种碘化糖蛋白, 是体内碘在甲状腺腺体的贮存形式, 经水解可生成甲状腺素和 3,5,3ʹ- 三碘甲腺原氨酸

33 甲状腺球蛋白检测的意义 甲状腺部位的恶性肿瘤升高, 如甲状腺滤泡状癌 甲状腺乳头状癌, 由于甲状腺的破坏以及肿瘤组织分泌一定量的 Tg; 而甲状腺髓样癌血 Tg 可正常或降低, 因为肿瘤组织来源于甲状腺 C 细胞, 而非甲状腺上皮细胞, 故其血清 Tg 并不升高 借此可以鉴别诊断甲状腺恶性肿瘤 甲状腺功能亢进症 亚急性甲状腺炎以及慢性淋巴细胞性甲状腺炎等甲状腺疾病都可出现血中 Tg 水平升高

34 甲状腺球蛋白抗体 TgAb TgAb: 是一组针对 Tg 不同抗原决定簇的多克隆抗体, 目前的研究认 为 TgAb 对甲状腺无损伤作用 桥本甲状腺炎 90%~95% 甲状腺功能亢进 40%~90% 原发性甲状腺功能低下症 65% 左右 SLE 等结缔组织病 20%~30% 亚急性甲状腺炎 甲状腺癌 甲状腺腺瘤等检出率都很低 血清 TgAb 测定主要用作血清 Tg 测定的辅助检查 血清中即使存在低水平 TgAb 也可干扰大多数方法测定 Tg, 引起 Tg 水平假阴性 假性偏低或增高 进行 Tg 测定的每一份血清标本均应同时测定 TgAb

35 甲状腺过氧化物酶抗体 TPOAb TPO 是催化甲状腺激素的重要酶, 由甲状腺滤泡细胞合成, 在滤泡腔面的微绒毛处分布最为丰富, 生成和活性受 TSH 调节 TPOAb 是自身免疫性甲状腺疾病中的主要抗体 持续高滴度提示诊断自身免疫性甲状腺疾病 在胺碘酮 干扰素 锂制剂治疗期间出现甲状腺功能异常的危险因素 妊娠期间甲状腺功能异常或产后甲状腺炎的危险因素 流产和体外授精失败的危险因素 TPOAb 对于甲状腺细胞具有细胞毒性作用, 引起甲状腺功能低下

36 促甲状腺激素受体抗体 (TRAb) TRAb 又称膜受体抗体, 是直接作用于甲状腺细胞膜上的 TSH 受体的抗体, 属免疫球蛋白 IgG TRAb 检测的临床意义 : 1 作为 Graves 病的诊断依据 :Graves 病患者 TRAb 阳性率可达 95% 以上 ; 2 疗效评价 : 应用抗甲状腺药物治疗时, 随着病情的缓解, TRAb 的活性可明显下降, 当血中甲状腺激素水平正常后, 若 TRAb 逐渐下降, 以至转阴, 则停药后复发的可能性小 ; 若治疗后 TRAb 持续阳性, 则说明治疗效果欠佳, 停药后复发的可能性大 3 其他 :TRAb 在甲减和自身免疫性甲状腺炎患者也可出现阳性, 有助于以上疾病的病因学诊断

37 TRAb Nomenclature TRAb: TSH receptor antibody TRAb assays can detect both blocking and stimulating antibodies (TBII) or stimulating only antibodies (TSI) Anti-TSHR: TSH receptor antibodies. Two types can exist - stimulating antibodies (TSAb/TSI) or blocking antibodies (TBAb). (Also used as the name of the Roche TBII assay.) TBII: TRAb assay that can detect both blocking and stimulating antibodies TSI: TRAb assay that can detect stimulating-only antibodies TBAb: Blocking TSHR antibodies that can cause hypothyroidism TSAb: Stimulating TSHR antibodies that cause hyperthyroidism

38 甲状腺刺激免疫球蛋白 (TSI) Thyroid stimulating immunoglobulin (TSI) is the specific autoantibody that causes Graves disease 是 Graves disease 的特异性抗体 TSI helps differentiate Graves disease-induced autoimmune hyperthyroidism from non-autoimmune hyperthyroidism 帮助鉴别自身免疫性甲亢与非自身免疫性甲亢 It is used to assess fetal and neonatal thyroid function in Graves disease mothers (TSI crosses the placenta) 帮助评价 Graves disease 妈妈的胎儿和新生儿的甲状腺功能 Since the bulging eye syndrome can occur with euthyroid or hypothyroid conditions, TSI is an important marker to diagnose Graves disease in these patients 帮助甲状腺机能正常或减退的 Graves disease 的诊断 Literature indicates that TSI testing is valuable in predicting GD recurrence following antithyroid drug (ATD) therapy 预示药物治疗后复发

39 TRAb 检测与 TSI 的区别

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41 How is the TSI assay different from the TRAb (TBII) assays on the market? TRAb assays (TBII) detect both stimulating AND blocking antibodies. This makes the TRAb assay less specific for Graves disease. Graves is caused by stimulating-only antibodies Blocking antibodies are found in other thyroid dysfunctions, such as hypothyroidism Studies have shown that TSI assays have increased sensitivities compared to TRAb assays 1 Clinicians order either TRAb or TSI for Graves disease assessment. However, the main reason TRAb is currently being ordered is that there is no automated or fast manual TSI assay available today. 1. Daud S, Hsu A, Gupta M. TRAbs in Graves disease as detected by TSAb, TBI-ELISA and TBI-RRA. Thyroid 2008;19(Suppl 1):S40

42 尿碘 (Ioduria) 正常人体内含有 毫克碘, 大部分存在于甲状腺内, 人体通过饮食, 空气, 水等方式摄入的碘,80-90% 由肾脏排出, 少部分是由粪便排出 尿碘是一种反映人体碘营养水平的重要指标 减低见于地方性甲状腺肿 地方性克汀病 ( 地方性呆小症 ) 甲状腺功能减退等 增高见于高碘性地方性甲状腺肿 甲状腺功能亢进 甲状腺炎以及服用碘剂 ( 如长期服用乙胺碘呋酮等 ) 过量者 孕期准妈妈应做三次尿碘检测 碘是合成甲状腺激素不可缺少的重要原料, 如果孕妇体内缺碘则可导致胎儿和婴幼儿的脑损伤, 造成不可逆转的智力低下和精神运动功能障碍, 表现为呆 傻 聋哑 瘫和抽象思维能力差的缺陷

43 JIAZHUANGXIANJIBINGSHIYANSHI 甲状腺疾病实验室检测项目组合推荐 1) 无甲状腺结节的人群, 推荐进行甲功 7 项检测 : 促甲状腺激素 (TSH); 总甲状腺素 (TT4); 总三碘甲状腺原氨酸 (TT3); 游离甲状腺素 (FT4); 游离三碘甲状腺原氨酸 (FT3); 甲状腺过氧化物酶抗体检测 (TPOAb); 甲状腺球蛋白抗体检测 (TgAb) 2) 甲状腺结节人群, 推荐进行甲状腺结节四项检测 : 甲状腺球蛋白 (Tg); 甲状腺球蛋白抗体 (TgAb); 癌胚抗原 (CEA); 降钙素 (Calcitonin)

44 关注甲状腺结节

45 甲状腺结节的流行病学 发病率 : >10% 良性病变 :95% 恶性病变 :5% % 甲状腺细胞癌 : 95% 甲状腺髓样癌 : 5% 15 % % 6.5% 甲状腺结节建议的干预方法 : 随访! 内分泌专家共识 甲亢 甲减 甲状腺结节 45

46 甲状腺结节的诊断方法 目前常用的检测方法 甲状腺核素扫描 不适用于孕妇和近期食用过海产品的患者 B 超 无法判断良恶性 甲功 无法判断良恶性 CEA 无甲状腺特异性, 灵敏度不高

47 推荐的甲状腺结节筛查血清标志物 1) 甲状腺球蛋白 (Tg): 甲状腺细胞分泌, 是甲状腺细胞损伤的标志 ; 2) 甲状腺球蛋白抗体 (TgAb): 进行 Tg 检测的每一份样本, 都应检测 TgAb 以排除干扰 ; 避免 TgAb 高浓度引起的 Tg 检测假阴性 3) 癌胚抗原 (CEA): 广谱肿瘤标志物, 无特异性, 与上皮细胞癌发生相关 ; 4) 降钙素 (Calcitonin): 由甲状腺 C 细胞分泌, 是甲状腺髓样癌的重要标志, 与肿瘤体积大小相关

48 结果解释 Tg TgAb CEA 降钙素临床意义 /N N 甲状腺细胞癌可能大 N N TgAb 高滴度阳性会影响 Tg 检测结果, 因此, 此时的 Tg 结果可能为假阴性, 建议细针穿刺, 病理学检测 N N N N 良性结节 /N /N 甲状腺髓样癌可能 /N N N 甲状腺结节伴有细胞损伤, 良性可能大, 建议细针穿刺, 病理学检测

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50 Diagnosis of endocrine diseases is not easy Complexity of hormone secretion regulate 激素分泌调节的复杂性 Limitations of detection methods (low serum concentration) and high demand for instruments and equipment 量微, 对仪器设备及检测方法要求高 Standardization of laboratory testing 难以标准化 Distribution of special laboratory 实验室不规范

51 历年参加卫生部内分泌室间质评的医院数量 2000 Numbers of hospital

52 历年参加卫生部内分泌室间质评的 FT3 及格率 及格率

53 从卫生部内分泌能力验证报告分析内分泌检验报告的质量

54 样本 FT3 室间质评分组统计分析

55 样本 室间质评不分组统计分析

56 样本 的 FT3 结果考评情况

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58 甲状腺疾病的实验室诊断任重道远 THANK YOU FOR YOUR ATTENTION!