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1 第 28 卷第 30 期中国现代医学杂志 Vol. 28 No 年 0 月 China Journal of Modern Medicine Oct. 208 DOI: /j.issn 文章编号 : (208) L-T4 替代治疗对妊娠期亚临床甲状腺功能减退孕妇血清抵抗素 同型半胱氨酸的影响 * 赵丽杰 2, 郭飒, 田兴芳, 马庆良 (. 上海市嘉定区安亭医院妇产科, 上海 ;2. 上海同济大学附属同济医院妇产科, 上海 ) 摘要 : 目的探讨左旋甲状腺激素替代治疗 (L-T4) 对妊娠期亚临床甲状腺功能减退 (SCH) 孕妇血清抵抗素 (RE) 同型半胱氨酸(HCY) 的影响 方法选取 204 年 月 -206 年 月该院收治的 90 例 SCH 患者, 依据随机数字表法将其分为两组 : 观察组接受 L-T4 替代治疗, 每隔 4 周复查甲状腺激素 (TSH) 水平, 治疗目标为妊娠早期 TSH 水平在 0.3 ~ 2.5 miu/l, 中期和晚期为 0.3 ~ 3.0 miu/l, 直到治疗达标为止 ; 对照组不接受治疗, 每隔 4 周复查 TSH 水平 所有患者入院次日及复查 TSH 当日取空腹肘静脉血, 测定血清 HCY 和 RE 水平, 记录妊娠结局和子代发育 2 个月的智力情况 结果观察组治疗 8 周后, 血清 TSH 达到 0.3 ~ 3.0 miu/l, 达到治疗目标, 故将治疗 8 周的时间点定义为治疗后 观察组治疗后, 血清 TSH HCY 水平降低 (P <0.05), 游离甲状腺素 (FT4) RE 水平升高 (P <0.05), 对照组各指标无变化 (P >0.05); 观察组治疗后的 TSH 较对照组低 (P <0.05),FT4 指标较对照组高 (P <0.05); 观察组不良妊娠结局发生率 (0.3%) 低于对照组 (28.%)(P <0.05); 两组子代发育 2 个月时的精细动作发育商 (FMQ) 大运动发育商(GMQ) 个人社交发育商(ISBQ) 及语言发育商 (LQ) 评分比较, 差异均有统计学意义 (P <0.05) 结论妊娠早期行左旋甲状腺激素替代治疗有助于降低 SCH 患者血清 TSH HCY 水平, 升高抵抗素水平, 改善母体状态和妊娠结局, 并促进子代智力发育, 具有一定的临床意义 关键词 : 左旋甲状腺激素替代治疗 ; 妊娠期亚临床甲状腺功能减退 ; 抵抗素 ; 同型半胱氨酸中图分类号 : R74.2 文献标识码 : A Application of L-thyroid hormone replacement therapy in pregnant women with sub clinical hypothyroidism* Li-jie Zhao, Sa Guo 2, Xing-fang Tian, Qing-liang Ma (. Department of Gynecology and Obstetrics, Anting Hospital of Shanghai Jiading, Shanghai 20805, China; 2. Department of Gynecology and Obstetrics, Tongji Hospital Affiliated to Shanghai Tongji University, Shanghai , China) Abstract: Objective To evaluate application of L-thyroid hormone (L-T4) replacement therapy inpregnant women with subclinical hypothyroidism (SCH). Methods Totally 90 cases of SCH admitted in our hospital from January 204 to January 207 were enrolled and randomly divided into the observation group in which patients were treated with L-T4, and control group in which no treatment was employed. The goal of TSH level miu/l. TSH, serum HCY and RE were checked every 4 weeks. Pregnancy outcome and intelligence development at 2nd month were recorded. Results Serum levels of TSH and HCY levels in observation group were decreased (P < 0.05) 收稿日期 : * 基金项目 : 上海市嘉定区卫计委科研课题 (No :206-KY-) [ 通信作者 ] 马庆良, @qq.com 62

2 第 30 期 赵丽杰, 等 :L-T4 替代治疗对妊娠期亚临床甲状腺功能减退孕妇血清抵抗素 同型半胱氨酸的影响 and FT4 and RE levels were increased (P < 0.05) significantly post treatment when compared with the same patient prior to any treatments or control group. However no obvious changes were observed in control group. Patients in observation group experienced decreased rate of adverse outcome when compared with control group (P < 0.05). Significant differences of FMQ, GMQ, ISBQ and LQ in two groups were witnessed (P < 0.05). Conclusion L-thyroid hormone replacement therapy is of promising clinical significance. Keywords: L-thyroid hormone replacement therapy; subclinical hypothyroidism; resistin; homocysteine 妊娠期亚临床甲状腺功能减退 (subclinical hypothyroidism, SCH) 是指妊娠期妇女受人绒毛膜促性 腺激素水平升高及母体免疫状态变化等因素所致的一 种疾病状态, 主要表现为血清甲状腺激素水平正常, 但 促甲状腺激素 (thyroid stimulating hormone, TSH) 轻 度升高, 约占妊娠期妇女的 2% ~ 5% [] 有研究证 实 [2],SCH 孕妇发生免疫异常和高脂血症风险高, 严 重影响胎儿的中枢神经系统发育和妊娠结局, 导致胎 儿智力发育和体格生长不良, 而合理的左旋甲状腺素 (L-thyroid hormone, L-T4) 替代治疗能有效改善孕妇 的机体异常, 降低胎儿发育异常的风险 [3] 同型半胱 氨酸 (homocysteine, HCY) [4] 与胎儿的生长发育密切 相关, 母体血清高水平的 HCY 通过引起内皮细胞损 伤和血管平滑肌细胞增殖, 导致胎盘血流异常, 使得 胎儿从母体摄入营养物质受限, 导致胎儿发育异常 抵抗素 (resistin, RE) [5] 是一种脂肪细胞因子, 参与 母体的免疫调节和脂代谢, 与孕妇的 SCH 发病密切相 关 为全面评估 L-T4 治疗 SCH 的疗效, 选取该院收 治的 SCH 患者, 给予 L-T4 治疗和未治疗, 观察 L-T4 治疗对 SCH 患者血清 HCY RE 的影响, 以期为 L-T4 治疗在 SCH 患者中的广泛应用提供理论依据 现报 道如下 资料与方法. 一般研究 选取 204 年 月 -206 年 月该院收治的 90 例 SCH 患者, 依据随机数字表法将其分为两组, 每组 各 45 例 随访过程中脱落 5 例, 共 85 例纳入本研究 观察组 45 例 ( 接受 L-T4 替代治疗 ) 年龄 22 ~ 35 岁, 平均 (27.9±.2) 岁 ; 孕周 (7.4±0.9) 周 ; 孕次 (.8±0.8) 次 ; 产次 (.5±0.9) 次 对照组 40 例 ( 不接受治疗 ) 年龄 23 ~ 36 岁, 平均 (28.±.) 岁 ; 孕周 (7.3±0.8) 周 ; 孕次 (.9±.0) 次 ; 产次 (.6±.4) 次 纳入标准 : 符合美国甲状腺协会 20 年颁布的 妊娠期和产 后甲状腺疾病处理指南 [6] 中的 SCH 诊断标准 ;2 自 愿参与本研究, 签署知情同意书 ;3 孕 6 ~ 8 周接受常 规孕检和甲状腺功能检测, 并在该院建卡 ;4 自然受孕 ; 5 怀孕前在碘适量地区居住时间 5 年 ;6 入组前 2 周内未服用任何维生素药物 排除标准 : 合并高血压和糖尿病 ;2 合并肝 肾 心及脑血管疾病 ;3 肿瘤 ; 4 酗酒 ;5 具有甲状腺病史或手术史 ;6 肺结核 ;7 未追踪到妊娠结局和子代发育情况 ;8 双胎孕妇 ;9 治疗过程中不能按实验方案进行治疗 两组基本资料比较, 差异无统计学意义 (P >0.05) 本研究通过医院伦理委员会批准, 患者及其家属知情同意.2 方法 治疗方法 : 对照组不做任何治疗处理, 但每隔 4 周复查 TSH 水平 观察组采用 L-T4 替代治疗, 具体如下 : 每隔 4 周复查 TSH 水平, 依据患者血清 TSH 水平口服相应剂量的 L-T4( 批号 :95562, 德国默克公司 ), 2.5 miu/l TSH<5.0 miu/l, 口服 50 μg/d,5.0 miu/l TSH<8.0 miu/l, 口服 75 μg/d,tsh 8.0 miu/l, 口服 00 μg/d, 妊娠早期治疗目标为 0.3 ~ 2.5 miu/l, 中期和晚期为 0.3 ~ 3.0 miu/l, 直到治疗达标为止 2 观察指标 : 所有患者入院次日及复查 TSH 当日取空腹肘静脉血血, 用于治疗前后血清各项指标测定 观察组治疗 8 周后全部达标, 故将治疗 8 周的时间点定义为治疗后 治疗 8 周时, 观察组孕周为 (5.8±0.9) 周, 对照组孕周为 (5.7±.) 周, 两组孕周比较, 差异无统计学意义 (P >0.05) 血浆处理方法 : 取空腹肘静脉血,3 000 r/min 离心 0 min, 取血清, 用于血清各指标测定 治疗前后甲状腺功能测定 : 采用电化学发光免疫分析仪擦腚两组治疗前后的血清 TSH 游离甲状腺素 (thyroxine, FT4) 游离三碘甲腺原氨酸水平(serum free triiodothyronine, FT3) 治疗前后血清 HCY RE 水平 : 采用全自动生化分析仪测定 HCY 水平, 采用酶联免疫吸附法 (ELISA) 测定 RE 水平, 试剂盒购自于美国 Phoenix 公司, 具体操作参照说明书进行 3 记录孕妇妊娠结局 4 子代智力发育情况 : 待两组子代发育至 2 个月时, 采用盖舍尔 (Gesel) 智力发育表评价患者子代智力发育情况 [ 包括适应性行为发育商 63

3 中国现代医学杂志第 28 卷 (adaptive behavioral developmental quotient, ABQ) 精细动作发育商 (fine motor development quotient, FMQ) 大运动发育商 (gross motor quotient, GMQ) 个人社交发育商 (indivi dualsoci albehavi orquotient, ISBQ) 及语言发育商 (language development quotient, LQ)].3 统计学方法数据分析采用 SPSS 9.0 统计软件, 计量资料以均数 ± 标准差 (x±s) 表示, 计数资料以率 (%) 表示, 比较采用 χ 2 检验, 组间比较采用独立样本 t 检验, 组内治疗前后比较采用配对 t 检验,P <0.05 为差异有统 计学意义 2 结果 2. 两组甲状腺功能指标比较观察组治疗 8 周后, 血清 TSH 达到 0.3 ~ 3.0 miu/l, 达到治疗目标 观察组治疗后, 血清 TSH 水平降低 (P <0.05),FT4 水平升高 (P <0.05), 对照组 TSH FT4 指标无变化 (P >0.05), 观察组治疗后 TSH 较对照组低 (P <0.05),FT4 较对照组高 (P <0.05) 见表 表 两组甲状腺功能指标比较 (x±s) TSH/(mIU/ml) FT3/(mIU/ml) t 值 P 值治疗前治疗后治疗前治疗后 t 值 P 值 观察组 (n =45) 8.0± ± ± ± 对照组 (n =40) 8.05± ± ± ± t 值 P 值 续表 FT4/(mIU/ml) t 值 P 值 治疗前 治疗后 观察组 (n =45) 2.89± ± 对照组 (n =40) 2.9± ± t 值 P 值 两组血清 HCY RE 水平比较观察组治疗后血清 HCY 水平下降 (P <0.05),RE 水平升高 (P <0.05), 对照组无变化 (P >0.05), 观察组与对照组治疗后血清 HCY RE 水平比较, 差异有统计学意义 (P <0.05) 见表 两组妊娠结局比较观察组早产 2 例, 流产 例, 新生儿窒息 例, 不 表 2 两组血清 HCY RE 水平比较 (x±s) RE/(μg/ml) HCY/(μmol/L) t 值 P 值治疗前治疗后治疗前治疗后 t 值 P 值 观察组 (n =45) 8.04± ± ± ± 对照组 (n =40) 8.3± ± ± ± t 值 P 值 表 3 两组子代智力发育比较 (x±s) ABQ FMQ GMQ ISBQ LQ 观察组 (n =45) 04.± ± ± ± ±4.5 对照组 (n =40) 03.9± ± ± ± ±3.2 t 值 P 值

4 第 30 期 赵丽杰, 等 :L-T4 替代治疗对妊娠期亚临床甲状腺功能减退孕妇血清抵抗素 同型半胱氨酸的影响 良妊娠结局发生率为 0.0% 对照组早产 2 例, 流产 5 例, 新生儿窒息 3 例, 死胎 例, 不良妊娠结局发生 率为 27.4%, 两组妊娠结局比较, 差异有统计学意义 (χ 2 =4.694,P =0.030) 2.4 两组子代智力发育情况比较 两组子代发育 2 个月时的 FMQ GMQ ISBQ 和 LQ 评分比较, 差异有统计学意义 (P <0.05); 而 两组子代发育 2 个月时的 ABQ 比较, 差异无统计学意义 (P >0.05) 见表 3 3 讨论 随着医疗水平的进步和临床 SCH 筛查的开展, SCH 发病率呈增高趋势 [7] [8] 近年来有研究证实, 母 体的甲状腺功能状态与胎儿发育密切相关 SCH 除会 增加不良妊娠结局和并发症发生外, 还会损害子代的 身体和智力发育, 因此 SCH 的治疗至关重要 [9] 郝迎春指出, 对患有 SCH 的孕妇, 应给予 L-T4 替代治疗, 治疗时间越早越好, 以确保妊娠 4 ~ 6 个 月 ( 胎儿第 个脑快速发育期 ) 甲状腺素能足量供应 本研究选取孕周 6 ~ 8 周的孕妇, 分别给予 L-T4 替代 治疗和不治疗, 发现治疗后对照组孕期血清 TSH FT4 水平无变化, 而观察组 TSH FT4 水改善并恢复至正常 水平, 表明在妊娠早期给予有效的 L-T4 治疗后, 患者 下丘脑 - 垂体 - 甲状腺素功能轴逐渐恢复, 能稳定分 泌胎儿发育所需要的甲状腺激素, 干预效果良好, 与 胡庆芬等 [0] 研究一致 甲状腺激素是大脑发育的关 键激素, 即使妊娠期轻微的甲状腺功能减退也会引起 胎儿的脑细胞结构和组织学的变化 [] 进一步追踪子 代的智力发育情况, 发现观察组子代发育 2 个月时 的 FMQ GMQ ISBQ 及 LQ 评分高于对照组, 说明 L-T4 治疗提高了母体甲状腺激素水平供应, 有助于改善胎 儿产后智力发育, 尤其是后代精细动作 语言等基础 神经系统改善较为突出, 可能与神经元细胞的倍增效 应和移行改善有关 [2] 目前关于 L-T4 替代治疗是否 能够改善子代智力发育情况, 文献报道仍存在争议 : 胡庆芬等研究发现经 L-T4 替代治疗患者子代发育至 6 和 2 个月时的 GMQ LQ 评分高于非治疗组, 表明 L-T4 替代治疗可促进子代智力发育 ; 而 CASEY 等采 用 L-T4 治疗 SCH 患者, 发现其子代发育至 5 岁时的 IQ 评分与安慰剂组无差异, 本研究结果与胡庆芬等研 究结果一致, 但与 CASEY 等结果不同, 可能与入组孕 妇的妊娠孕周有关, 本研究和胡庆芬等纳入的治疗组 孕周分别为 (7.4±0.9) 和 (0.5±.8) 周, 而 CASEY 等纳入孕周为 6.7 周 此外, 观察组不良妊娠结局发 生率低于对照组, 表明 L-T4 治疗有助于改善母体妊 娠结局 RE 是一种只当细胞分泌的类似炎症因子结构的 蛋白 通过食物摄入, 主要参与机体的免疫调节和血 脂代谢 研究已经证实, 甲状腺激素水平影响抵抗 素水平 TSH 通过增加脂肪酶活性促进脂肪动员, 而 TSH 水平受甲状腺激素负反馈调节, 因此甲状腺激素 [4] 水平影响患者血脂水平 代丽丽等研究发现,SCH 患者血清 RE 水平降低, 导致患者血脂代谢异常, 增加 糖尿病 动脉粥样硬化发生的风险 本研究中,SCH 患者经 L-T4 治疗后, 患者抵抗素水平升高, 恢复至 [3] 正常水平 据文献证实,TSH 可直接抑制瘦素基因 的表达, 生理剂量的 T3 可增加瘦素及其 mrna 的分 泌, 说明人体抵抗素水平受甲状腺激素水平变化影响, 而 SCH 患者经 L-T4 治疗, 甲状腺激素水平恢复正常, 因而抵抗素水平恢复至正常 但与代丽丽等研究结果 比较, 本研究观察组治疗后的抵抗素水平较正常人群 偏低, 可能是样本量太少所致 HCY 来源于食物中的蛋氨酸, 人体不能合成, 主 要用于维持人体含硫氨基酸的平衡 一般来说, 人体 HCY 水平主要受遗传 食物结构的影响 HCY 易氧化, 形成具有毒性的过氧化物 超氧离子自由基损伤血管 内皮细胞 高度活化的 HCY 能够诱导血小板聚凝血 因子, 促进血栓形成并影响子宫胎盘血流, 导致胎儿 难以从母体摄取足够的影响物质和氧气, 从而影响胎 [5] 儿的生长发育, 导致不良妊娠结局 李鲁宏等研究 发现,SCH 患者血清 HCY 处于高水平, 是导致胎儿智 力发育不良的原因之一 本研究中, 经 L-T 4 治疗后, 观察组血清 HCY 水平降低, 表明 SCH 患者甲状腺激 素水平的改善降低 HCY 水平, 这可能是胎儿智力发 育改善的另一个原因, 但具体的降低 HCY 水平的机 制还有待于进一步研究 总之, 妊娠早期行 L-T4 替代治疗有助于降低 SCH 患者血清 TSH HCY, 升高 RE 水平, 改善患者母体状 态和妊娠结局, 并促进子代智力发育, 具有一定的临床 意义 参考文献 : [] CASEY B M, THOM E A, PEACEMAN A M, et al. Treatment of subclinical hypothyroidism or hypothyroxinemia in pregnancy[j]. New England Journal of Medicine, 207, 376(9): [2] 孙亚琴. 左甲状腺素钠联合中药治疗 SCH 伴血脂异常的临床观 65

5 中国现代医学杂志第 28 卷 察 [J]. 世界中西医结合杂志, 206, 8(5): [3] 胡庆芬, 邓宁, 邱宇阳. L-T4 对妊娠期亚临床甲状腺功能减退妇女后代神经智力发育的影响研究 [J]. 中国医药导刊, 206, 5(): [4] YANG N, YAO Z, MIAO L, et al. Novel clinical evidence of an association between homocysteine and insulin resistance in patients with hypothyroidism or subclinical hypothyroidism[j]. PLoS One, 205, 0(5): -0. [5] AKSOY D Y, CINAR N, HARMANCI A, et al. Serum resistin and high sensitive CRP levels in patients with subclinical hypothyroidism before and after L-thyroxine therapy[j]. Medical Science Monitor, 203, 9(8): [6] 沈莺, 李梅芳, 李连喜. 美国甲状腺协会 20 年妊娠期及产后甲状腺疾病诊治指南解读 [J]. 世界临床药物, 20, 32(0): [7] 郑建霞, 何亚萍, 乔国昱. 唐山地区 202 ~ 204 年孕早期亚临床甲状腺功能减退的调查分析 [J]. 标记免疫分析与临床, 206, 23(5): [8] 李建宁, 赵迎春, 何岚, 等. 妊娠期亚临床甲状腺功能减退症对其后代智力的影响及干预效果分析 [J]. 中国医科大学学报, 205, 44(): [9] 郝迎春. 妊娠亚临床甲状腺功能减退症的危害与治疗 [J]. 中国社区医师 : 医学专业, 203, 5(2): [0] 胡庆芬, 邓宁, 邱宇阳. L-T4 对妊娠期亚临床甲状腺功能减退妇女后代神经智力发育的影响研究 [J]. 中国医药导刊, 206, 8(): [] MOOG N K, ENTRINGER S, HEIM C, et al. Influence of maternal thyroid hormones during gestation on fetal brain development[j]. Neuroscience, 207, 342(3): [2] ZHIHONG L, RUIYING W. 妊娠甲状腺功能亢进症对子代脑发育的影响 [J]. 临床荟萃, 206, 3(3): [3] 汪启迪, 陈名道, 唐金凤, 等. 不同甲状腺功能状态对人体血清瘦素水平的影响 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 200, 7(2): [4] 代丽丽, 耿玉兰, 孙静娜, 等. 超敏 C 反应蛋白和抵抗素与亚临床甲状腺功能减退症的相关性 [J]. 广东医学, 204, 35(2): [5] 李鲁宏, 蔡佩雅, 张培茹, 等. 妊娠期亚临床甲状腺功能减退症患者血清叶酸, 维生素 B2, 同型半胱氨酸水平测定及临床意义 [J]. 中外医学研究, 206, 4(): ( 唐勇编辑 ) 66

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