2523 进展,TPOAb 阳性的孕妇有发展为临床甲状腺功能 [8] 减退的可能 Altomare 等对妊娠妇女甲状腺功能异常患病率研究中指出 : 甲状腺疾病家族史和 TPOAb 阳性有增加妊娠期亚临床甲状腺功能减退发生的风险一项病例对照试验研究提出复发性流产的孕妇 TPOAb 阳性组的亚临床甲

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崎窦
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1 2522 综述妊娠亚临床甲状腺功能减退诊治的现状谭梦霞陈慎仁摘要亚临床甲状腺功能减退是妊娠妇女最常见的妊娠相关性甲状腺疾病, 对妇女和后代有着不良影响因为妊娠生理的特殊性, 母体血清甲状腺激素的正常范围和甲状腺激素替代治疗使用的剂量不同于普通人群, 本文就妊娠妇女亚临床甲状腺功能减退诊疗研究现状作一综述关键词妊娠 ; 亚临床甲状腺功能减退 Current status in diagnosis and treatment of subclinical hypothyroidism in pregnancy Tan Mengxia, Chen Shenren. Department of Endocrinology, Second Affiliated Hospital of Shantou University Medical College, Shantou , China Corresponding author: Chen Shenren, chen-shenren@163.com Abstract Subclinical hypothyroidism is the most common pregnancy-related thyroid disorder in pregnant women and has many adverse effects on the pregnant women and their offspring. Due to special physiological condition during pregnancy, the normal reference range of serum thyroid stimulating hormone and the dosage of replacement treatment with levothyroxine for pregnant women are different from ordinary people. In this paper, the current status of diagnosis and treatment were reviewed. Key words Pregnancy; Subclinical hypothyroidism 甲状腺疾病是一种常见内分泌疾病, 最近一项 [1] 我国十城市甲状腺疾病流行病学调查显示, 我国临床甲状腺功能减退亚临床甲状腺功能减退甲状腺过氧化物酶抗体 (thyroid peroxidase antibody, TPOAb) 阳性的患病率分别为 0.9% 5.6% 11.6%, 其中亚临床甲状腺功能减退患病率从 2.9% 增加到 5.6%, 而血清促甲状腺激素 ( thyroid stimulating hormone,tsh) 水平呈逐年增高趋势近年来, 孕妇甲状腺疾病患病率增加, 成为育龄妇女妊娠常 [2] 见疾病之一 Shan 等对例妊娠 20 周前的孕妇进行甲状腺疾病筛查研究表明, 我国妊娠前半期妇女临床甲状腺功能减退亚临床甲状腺功能减退低甲状腺素血症 TPOAb 阳性的患病率分别为 0.6% 5.27% 2.15% 8.6% 可见, 妊娠妇女中亚临床甲状腺功能减退和 TPOAb 阳性患病率较高甲状腺激素是维持胎儿大脑正常发育的必须激素之一, 母体内甲状腺激素分泌不足会导致胎儿神经发育迟缓, 影响后代智力发展, 增加母体发生流产早产妊娠高血压等妊娠不良结局的风险 [3-4] 目前我国妊娠期甲状腺功能减退对母婴危害备受关注, DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 广东省, 汕头大学医学院第二附属医院内分泌科通讯作者 : 陈慎仁, chen-shenren@163.com 如何早期诊断和给予适当的干预成为内分泌学界和围产医学界研究的热点和难点 2012 年中华医学会妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南 [5] ( 以下简称 2012 指南 ) 明确提出妊娠妇女一旦确定临床甲状腺功能减退, 应该立即开始治疗但是, 对于妊娠期亚临床甲状腺功能减退是否需要接受治疗仍备受争议, 本文就妊娠妇女亚临床甲状腺功能减退诊疗研究现状综述如下一妊娠期亚临床甲状腺功能减退对母婴的影响亚临床甲状腺功能减退是人体血清 TSH 水平升高, 而血清甲状腺激素水平正常, 仅有轻微甲状腺功能减退症状或无甲状腺功能减退症状, 是多种原因引起的甲状腺激素合成分泌或生物效应不足的一组内分泌疾病在碘充足的地方甲状腺功能减低的主要原因是甲状腺免疫异常, 甲状腺自身抗体为甲状腺自身免疫损伤的标志, 亚临床甲状腺功能减退和临床甲状腺功能减退的程度及进展可能与 [6] 甲状腺自身抗体有关 Gayathri 等对 495 例孕妇进行筛查研究显示, 亚临床甲状腺功能减退者 TPOAb 的阳性率为 57.1%, 而甲状腺功能正常组的 [7] 阳性率仅为 7% Dhanwal 等报道例妊娠早期妇女的 TPOAb 阳性率为 6.8%, 亚临床甲状腺功能减退孕妇的 TPOAb 阳性率达 18.5% 随着孕期

2 2523 进展,TPOAb 阳性的孕妇有发展为临床甲状腺功能 [8] 减退的可能 Altomare 等对妊娠妇女甲状腺功能异常患病率研究中指出 : 甲状腺疾病家族史和 TPOAb 阳性有增加妊娠期亚临床甲状腺功能减退发生的风险一项病例对照试验研究提出复发性流产的孕妇 TPOAb 阳性组的亚临床甲状腺功能减退患病率比 TPOAb 阴性组高, 差异显著 [9] 因此, 亚临床甲状腺功能减退的孕妇应重视 TPOAb 动态检测妊娠期亚临床甲状腺功能减退会使妊娠不良结局的风险增加一项对例孕妇进行临床评估研究结果显示亚临床甲状腺功能减退与妊娠结局有关 [10] [11] 我国学者 Wang 等进行的妊娠早期亚临床甲状腺功能减退对妊娠结局的影响研究, 筛查了妊娠 12 周孕妇 756 例, 发现亚临床甲状腺功能减退的孕妇与 TSH 水平正常的孕妇进行比较, 前者 [12] 自发流产的发生风险显著增高 Ashoor 等分析了 202 例发生流产或死胎的孕妇与 TSH 水平的关系发现 : 妊娠第 11~13 周时血清 TSH 的中位数较正常对照组明显升高, 而高于 97.5 百分位数值的比例同 [13] 样较正常对照组显著升高 Breathnach 等对 953 例初次妊娠且无甲状腺疾病高危因素的妇女进行筛查, 发现亚临床甲状腺功能减退是孕妇发生胎盘 [14] 早剥的一个高危因素 Wilson 等报道亚临床甲状腺功能减退的妊娠妇女高血压发病率为 10.9%, 较正常妇女发生重度子痫前期的风险增高以上均证实了妊娠亚临床甲状腺功能减退会增加妊娠期不良事件发生的风险妊娠早期是胎儿大脑神经发育的关键时刻, 而亚临床甲状腺功能减退有影响胎儿 [15] 神经智力发育可能 van Mil 等研究结果显示母体甲状腺激素水平细微的变化可以影响胎儿头部 [16] 发育的大小一项回顾性研究筛查来自例妊娠 16~20 周孕妇血清, 获得单纯亚临床甲状腺功能减退 ( 游离甲状腺素 TPOAb 正常 )18 例正常孕妇 140 例, 对她们后代在出生后 25~30 个月时进行随访, 智力发育指数 (mental developmental index, MDI) 和运动发育指数 (psychomotor developmental index,pdi) 较正常对照组分别减低 8.88 和 9.98 分, 差异有统计学意义另一项前瞻性研究 [17] ( 妊娠早期亚临床甲状腺功能减退妇女对其后代智力发育的影响 ) 发现 :2.5 miu/l<tsh<3.93 miu/l 孕妇后代的 MDI PDI 虽然较正常对照组分别减低 3.39 和 4.35 分, 但差异无统计学意义 ; 而 TSH 3.93 miu/l 孕妇后代的上述评分较正常对照组显著减低, 差异有统计学意义 ; 研究结果提示母亲 TSH 升高程度与 [18] 其后代智力发育损伤相关 Pakkila 等关于妊娠甲状腺功能异常对儿童注意力缺陷及多动障碍 (Attention-deficit/hyperactivity disorder,adhd) 综合征的影响研究报告 : 筛查例孕妇及其后代, 发现在妊娠早期, 母体高 TSH 水平与女孩的 ADHD 综合征发生有关总体而言, 妊娠期亚临床甲状腺功能减退对母婴危害大, 早期筛查有助疾病早期发现并及时给予有效的干预, 可减少其对母婴安全和健康的不良影响二诊断标准妊娠期亚临床甲状腺功能减退是指孕妇血清 TSH 水平高于妊娠期特异的参考值上限, 而血清游离甲状腺素 (free thyroxine,ft4) 水平在妊娠期特异的参考值范围内妊娠期亚临床甲状腺功能减退的临床表现通常是非特异性和隐匿性的, 往往被忽视和漏诊, 实验室检查是确定诊断的重要依据 [19] 在根据实验室检查结果评估妊娠妇女甲状腺功能时, 如何确定血清甲状腺各项指标的正常值最为重要妊娠期间, 母体激素水平和体内代谢的变化, 主要包括甲状腺结合球蛋白增高绒毛膜促性腺激素对甲状腺的刺激作用胎盘 Ⅲ 型脱碘酶的活性增加和肾脏对碘的清除率增加, 会引起母体甲状腺激素产生和代谢的改变 [20] 由于妊娠期特殊的甲状腺生理变化使妊娠期甲状腺指标参考值具有孕龄特异性, 普通人群的甲状腺指标测定的参考范围不能适用于妊娠妇女 [21] Stricker 等研究证实妊娠期甲状腺功能检测指标的参考范围明显不同于非妊娠女性参考值国内研 [22-23] 究表明, 采用非妊娠期血清甲状腺指标的参考范围, 妊娠前半期孕妇临床甲状腺功能减退漏诊率为 0.45%, 亚临床甲状腺功能减退漏诊率为 1.8%; 妊娠中期亚临床甲状腺功能减退漏诊率 4.37% 除了妊娠本身对血清甲状腺指标影响外, 种族伦理经济文化饮食营养和所在地区的碘营养状态医院检测指标所用试剂的不同, 也会影响到妊娠期参考值范围 [19,24] 可见, 对于诊断妊娠期亚临床甲状腺功能减退, 妊娠期及不同时段的血清甲状腺正常参考范围的建立十分必要, 尤其是建立本医院妇幼保健部门或者本地区的妊娠参考值是否开展妊娠期甲状腺疾病普遍筛查仍备受 [25] 争议,Vaiday 等分析例妊娠妇女的筛查结

3 2524 果发现, 采取目标病例筛查的方法, 有 30% 甲状腺 [26] 功能减退妇女漏诊我国学者王薇薇等进行的大规模筛查研究获得了相同的结论,2 899 例妊娠妇女采取目标病例筛查的方法, 有 81.6% 甲状腺功能 [27] 减退妇女漏诊近期一项研究对妊娠期妇女开展甲状腺疾病普遍筛查, 比目标病例筛查多发现 1.2% 亚临床甲状腺功能减退因此, 建立当地医院或地区妊娠期及不同时段的血清甲状腺指标的正常参考范围和开展普遍筛查策略有助于妊娠期亚临床甲状腺功能减退的早期诊断及适当干预, 能明显减低漏诊率三妊娠期亚临床甲状腺功能减退治疗亚临床甲状腺功能减退孕妇是否需要接受治疗, 目前答案尚未统一, 有学者支持妊娠期亚临床甲状腺功能减退治疗可减少不良妊娠结局, 有学者认为未接受治疗亚临床甲状腺功能减退孕妇与接受治疗者在发生不良妊娠结局的风险上没有明显 [28] 差别 Negro 等进行的一项随机对照试验 (randomized controlled,rct) 研究表明经左甲状腺素 (levothyroxine,l-t4) 治疗的孕妇 (TSH> 2.5 miu/l 伴 TPOAb 阳性 ) 发生不良妊娠结局风 [29] 险可降低另一项 RCT 研究发现,36 名 TSH <4.2 miu/l 伴 TPOAb 阳性孕妇在早孕时期接受 [11] L-T4 治疗, 自然流产和早产减少国内 Wang 等近期报道, 筛查 756 例早期妊娠孕妇, 其中 28 例亚临床甲状腺功能减退给予 L-T4 干预, 结果提示发生自然流产的风险降低, 但与未接受干预的亚临床甲状腺功能减退孕妇相比, 在发生自然流产的风险上没有显著差别, 可能与研究对象例数较少有关由于大部分研究表明妊娠期亚临床甲状腺功能减退可能对妊娠过程和胎儿带来危害, 孕早期接受治疗可改善妊娠不良结局, 而治疗药物安全有效, 权衡利弊, 应当推荐妊娠期亚临床甲状腺功能减退进行适当干预对于妊娠期亚临床甲状腺功能减退治疗,L-T4 是首选药物, 目前 L-T4 治疗剂量选择没有统一标 [30] 准有研究对 68 例亚临床甲状腺功能减退孕妇给予 L-T4 干预治疗, 起始剂量均为 50 μg/d, 治疗期间, 根据 TSH 水平 ( >4.5 miu/l 或 <0.3 miu/l), L-T4 剂量增加或减少 25 μg/d 该研究显示:(1) L-T4 使用 50 μg/d 剂量, 只有 42% 的孕妇血清 TSH <3 miu/l,79.4% 的孕妇血清 TSH<4.5 miu/l, 20.6% 的孕妇血清 TSH>4.5 miu/l;(2) 数据表明应用固定 L-T4 起始剂量 50 μg/d 是无法使大部分亚临床甲状腺功能减退孕妇的血清 TSH 达到治疗 [5] 目标 3.0 或 4.5 miu/l 而 2012 指南建议妊娠期亚临床甲状腺功能减退伴 TPOAb 阳性者治疗时, L-T4 的起始剂量根据 TSH 升高程度选择 TSH 大于妊娠特异参考值上限,L-T4 的起始剂量 50 μg/d,tsh>8.0 miu/l 且 10.0 miu/l,l-t4 的起始剂量 75 μg/d,tsh>10.0 miu/l,l-t4 的起始剂量 100 μg/d 根据 TSH 的治疗目标 ( 妊娠早期 0.1~ 2.5 miu/l, 妊娠中期 0.2~3.0 miu/l, 妊娠晚期 0.3~3.0 miu/l) 调整 L-T4 的剂量对于妊娠期亚临床甲状腺功能减退 TPOAb 阴性者, 既不予反对 [31] 也不予推荐 L-T4 治疗最近有学者对 56 例妊娠 8 周前亚临床甲状腺功能减退孕妇应用 L-T4 治疗, L-T4 的起始剂量根据 TSH 水平设定,TSH 在 2.5~ 5.0 miu/l 5.0~8.0 miu/l >8.0 miu/l,l-t4 的起始剂量分别为 50 μg/d 75 μg/d 100 μg/d, 每 4 周检查 1 次甲状腺功能治疗期间, 根据 TSH 水平调整 L-T4 的剂量,TSH 在 2.5~5.0 miu/l 5.0~ 10.0 miu/l >10.0 miu/l,l-t4 的剂量分别增加 12.5~25 μg/d 25~37.5 μg/d 37.5~50 μg/d 研究发现 :(1) 亚临床甲状腺功能减退孕妇经治疗 4 周后, 血清 TSH FT4 水平迅速降至正常范围, 以 μg/d 剂量可分别使 79.3% 82.4% 90.0% 亚临床甲状腺功能减退孕妇血清 TSH 维持在正常范围直到分娩, 只有小部分亚临床甲状腺功能减退孕妇需要在妊娠中晚期时调整 L-T4 的剂量 ; 血清 FT3 水平在治疗前后变化不明显 (2) 应对接受 L-T4 治疗的亚临床甲状腺功能减退妇女进行甲状腺功能检测, 每 4 周 1 次, 直到分娩结束近 [32] 期 Penin 等研究报道应用固定 L-T4 剂量 (75 μg/d) 可以使大部分亚临床甲状腺功能减退孕妇的血清 TSH(>4.5 miu/l) 达到治疗目标 (0.3~4.5 miu/l):116 例孕妇, 其中只有 1 例血清 TSH 水平 <0.3 miu/l,6 例血清 TSH 水平 >4.5 miu/l 关于 L-T4 治疗亚临床甲状腺功能减退孕妇的研究仍较少, 尚未有固定或理想的 L-T4 治疗剂量, 但是,L-T4 起始剂量选择和治疗期间剂量调整还是主要根据血清 TSH 水平目前亚临床甲状腺功能减退伴 TPOAb 阳性者应接受治疗比较肯定, 而对于亚临床甲状腺功能减退 TPOAb 阴性者, 有待更多的临床研究证据决定是否需要干预其中, [33] Jayaraman 等分析甲状腺自身抗体与接受 L-T4 治

4 2525 疗亚临床甲状腺功能减退孕妇妊娠结局的关系结果显示 : 亚临床甲状腺功能减退伴 TPOAb 阳性者与 TPOAb 阴性者在发生不良妊娠结局风险无显著差别四亚临床甲状腺功能减退孕妇分娩后转归亚临床甲状腺功能减退孕妇分娩后甲状腺功 [34] 能可恢复正常或出现甲状腺疾病 Beverley 等筛查 988 例妊娠 28 周孕妇的血清甲状腺功能, 获得亚临床甲状腺功能减退 65 例, 对其产后进行 5 年的随访, 结果发现 :(1) 亚临床甲状腺功能减退伴 TPOAb 阳性妇女比 TPOAb 阴性者产后需要接受 L-T4 替代治疗的可能性更大 (2) 妊娠期大部分亚临床甲状腺功能减退妇女是短暂性的, 产后是否需要接受 L-T4 治疗要根据甲状腺激素水平决定 [35] Mannisto 等最近报道, 亚临床甲状腺功能减退孕妇伴甲状腺自身抗体阳性与产后甲状腺疾病发生有关因此, 对于亚临床甲状腺功能减退孕妇, 尤其伴 TPOAb 阳性者, 产后 1 年内应定期监测甲状腺功能及甲状腺自身抗体水平综上所述, 妊娠期甲状腺疾病中, 亚临床甲状腺功能减退最常见, 也最容易漏诊妊娠期亚临床甲状腺功能减退危害妊娠结局和导致后代智力受损早期诊断和适当的干预能够有效减少或消除这些危害 [36] 所以, 各地区医院应建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考范围, 并对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病普遍筛查目前妊娠期亚临床甲状腺功能减退尤其 TPOAb 阴性者是否给予治疗仍需要更多的临床循证研究结果作为证据参考文献 [1] 滕卫平, 邢小平, 童南伟, 等. 中国十城市甲状腺疾病流行病学调查 [C]. 中华医学会第九次全国内分泌学学术会议论文集, 大连 : 中华医学会学术会务部. [2] Shan ZY, Chen YY, Teng WP, et al. A study for maternal thyroid hormone deficiency during the first half of pregnancy in China[J]. Eur J Clin Invest, 2009, 39(1): [3] Lazarus JH. Thyroid function in pregnancy[j]. Br Med Bull, 2011, 97: [4] Krassas GE, Poppe K, Glinoer D. Thyroid function and human reproductive health[j]. Endocr Rev, 2010, 31(5): [5] 中华医学会内分泌学分会, 中华医学会围产医学分会. 妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2012, 28: [6] Gayathri R, Lavanya S, Raghavan K. Subclinical hypothyroidism and autoimmune thyroiditis in pregnancy--a study in south Indian subjects[j]. J Assoc Physicians India, 2009, 57: [7] Dhanwal DK, Prasad S, Agarwal AK, et al. High prevalence of subclinical hypothyroidism during first trimester of pregnancy in North India[J]. Indian J Endocrinol Metab, 2013, 17(2): [8] Altomare M, La Vignera S, Asero P, et al. High prevalence of thyroid dysfunction in pregnant women[j]. J Endocrinol Invest, 2013, 36(6): [9] Lata K, Dutta P, Sridhar S, et al. Thyroid autoimmunity and obstetric outcomes in women with recurrent miscarriage: a case-control study[j]. Endocr Connect, 2013, 2(2): [10] Yuan P, Wang Q, Huang R, et al. Clinical evaluation with self-sequential longitudinal reference intervals: pregnancy outcome and neonatal thyroid stimulating hormone level associated with maternal thyroid diseases[j]. West Indian Med J, 2013, 62(1): [11] Wang S, Teng WP, Li JX, et al. Effects of maternal subclinical hypothyroidism on obstetrical outcomes during early pregnancy[j]. J Endocrinol Invest, 2012, 35(3): [12] Ashoor G, Maiz N, Rotas M, et al. Maternal thyroid function at 11 to 13 weeks of gestation and subsequent fetal death[j]. Thyroid, 2010, 20(9): [13] Breathnach FM, Donnelly J, Cooley SM, et al. Subclinical hypothyroidism as a risk factor for placental abruption: evidence from a low-risk primigravid population[j]. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 2013, 53(6): [14] Wilson KL, Casey BM, McIntire DD, et al. Subclinical thyroid disease and the incidence of hypertension in pregnancy[j]. Obstet Gynecol, 2012, 119(2 Pt 1): [15] van Mil NH, Steegers-Theunissen RP, Bongers-Schokking JJ, et al. Maternal hypothyroxinemia during pregnancy and growth of the fetal and infant head[j]. Reprod Sci, 2012, 19(12): [16] Negro R, Schwartz A, Gismondi R, et al. Increased pregnancy loss rate in thyroid antibody negative women with TSH levels between 2. 5 and 5. 0 in the first trimester of pregnancy[j]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(9): E44-E48. [17] 薛海波, 李元宾, 滕卫平, 等. 妊娠早期母亲亚临床甲状腺功能减退症对其后代脑发育影响的前瞻性研究 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2010, 11: [18] Pakkila F, Mannisto T, Pouta A, et al. The impact of gestational thyroid hormone concentrations on ADHD symptoms of the child[j]. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(1): E1-E8. [19] Hubalewska-Dydejczyk A, Lewinski A, Milewicz A, et al. Management of thyroid diseases during pregnancy[j]. Endokrynol Pol, 2011, 62(4): [20] Gaberscek S, Zaletel K. Thyroid physiology and autoimmunity in pregnancy and after delivery[j]. Expert Rev Clin Immunol, 2011, 7(5): [21] Stricker R, Echenard M, Eberhart R, et al. Evaluation of maternal thyroid function during pregnancy: the importance of using gestational age-specific reference intervals[j]. Eur J Endocrinol, 2007, 157(4): [22] 陈彦彦, 滕卫平, 单忠艳, 等. 妊娠前半期甲状腺功能减退症的临床流行病学调查 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2009, 24(6): [23] 于晓会, 陈彦彦, 滕卫平, 等. 妊娠特异性甲状腺功能参数在评价妊娠中期甲状腺功能中的作用 [J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2010(6): [24] Korevaar TI, Medici M, de Rijke YB, et al. Ethnic differences in maternal thyroid parameters during pregnancy: the Generation R study[j]. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(9):

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世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO 期甲减的诊断标准是否适用于我国妊娠期妇女存在争议 Li 等 [5] 研究显示, 我国妊娠期妇女妊娠早期血清 TSH 上限远高于 2.5 miu/l 我国普通人群血清 TSH 水平普遍较高可能是妊娠期妇女血清

世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO 期甲减的诊断标准是否适用于我国妊娠期妇女存在争议 Li 等 [5] 研究显示, 我国妊娠期妇女妊娠早期血清 TSH 上限远高于 2.5 miu/l 我国普通人群血清 TSH 水平普遍较高可能是妊娠期妇女血清妊娠期甲状腺功能减退的诊治综述董雪红 ( 浙江大学医学院附属邵逸夫医院内分泌科, 杭州 310016) 摘要 : 妊娠期甲状腺功能减退 ( 甲减 ) 包括临床甲减亚临床甲减和妊娠期单纯性低甲状腺素 (T 4 ) 血症妊娠期甲减的诊断标准存在争议, 制定适合我国妊娠期妇女血清促甲状腺素参考上限对于及时纠正妊娠妇女的亚临床甲减具有重要意义妊娠期甲减对母体和胎儿均有不利影响, 临床需及时诊断和干预