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油贲
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1 64 中国医科大学学报第 44 卷第 1 期 2015 年 1 月 Journal of China Medical University Vol.44 No.1 Jan 妊娠期亚临床甲状腺功能减退症对其后代智力的影响及干预效果分析论著李建宁 1, 赵迎春 1, 何岚 2, 高显兰 3, 王新荣 4 5, 谢勇 (1. 新疆克拉玛依市中心医院内分泌科, 新疆克拉玛依 ;2. 西安交通大学第一附属医院内分泌科, 西安 ;3. 新疆克拉玛依市人民医院妇产科, 新疆克拉玛依 ;4. 新疆独山子石化医院妇产科, 新疆克拉玛依 ;5. 新疆克拉玛依市中心医院儿科, 新疆克拉玛依 ) 摘要目的探讨妊娠期亚临床甲状腺功能减退症 ( 甲减 ) 及左甲状腺素 (LT4) 干预对后代智力水平的影响方法对育龄妇女 266 人进行甲状腺功能 ( 甲功 ) 甲状腺 B 超检测, 确定本地区育龄妇女甲功正常值 ; 根据本地区甲功正常值选取 51 例正常组 50 例亚临床甲减观察组 ( 观察组 ) 49 例亚临床甲减治疗组 ( 治疗组 ) 及 33 例低游离甲状腺素组 ( 低 FT4 组 ) 人群, 并对治疗组进行 LT4 的干预, 对各组人群子女分别在半岁 1 岁 3 岁行盖瑟尔量表测评结果观察组与正常组相比, 其子女在半岁时大运动发育商 (GMQ)( 比 ) 语言发育商 (LQ)(99.31 比 ) 1 岁时 GMQ( 比 ) LQ( 比 ) 精细动作发育商 (FMQ)( 比 ) 3 岁时 GMQ( 比 ) LQ( 比 ) 个人社交发育商 (ISBQ)( 比 ) FMQ( 比 ) 均出现明显下降结论亚临床甲减可影响后代的智力水平, 并随年龄的增加差异增大 ; 对亚临床甲减进行早期的干预治疗能改善后代的智力水平 ; 低 FT4 血症对后代智力水平影响不明显关键词甲状腺功能减退症 ; 妊娠 ; 盖瑟尔量表 ; 低游离 T4 血症中图分类号 R581.2 文献标志码 A 文章编号 (2015) 网络出版地址 Influence of Subclinical Hypothyroidism in Pregnancy on the Intellectual Development of Their Offspring and Analysis of Levothyroxine Intervention LI Jian ning 1,ZHAO Ying chun 1,HE Lan 2,GAO Xian lan 3,WANG Xin rong 4,XIE Yong 5 (1. Department of Endocrinology,Karamay Central Hospital,Karamay ,China;2. Department of Endocrinology,Medicine School of Xi an Jiao Tong University, Xi an ,China;3. Obstetrics and Gynecology Department,Karamay People s Hospital,Karamay ,China;4. Obstetrics and Gynecology Department,Xin jiang Dushanzi Petrochemical Hospital,Karamay ,China;5. Department of Paediatrics,Karamay Central Hospital,Karamay ,China) Abstract Objective To investigate the impact of subclinical hypothyroidism in pregnancy on the intellectual development of offspring,and evalu ated the effect Levothyroxine intervention. Methods The normal values of thyroid function in kramay were determined from 266 women of reproduc tive ages whom received thyroid function test and thyroid B ultrasound analysis. According to the kramay local normal value of thyroid function,51 pregnant women with normal thyroid function(normal group)were referred as normal;50 pregnant women with subclinical hypothyroidism were en rolled in the SCH group and 49 who received levothyroxine therapy as LT4 group;33 pregnant women with low free thyroxine were enrolled as low FT4 group. The intellectual development of all the women s offspring was assessed using the Gesell developmental scale during their half year,one year and three years old of life. Results The GMQ( vs )and LQ(99.31 vs )in half year,the GMQ( vs ),LQ ( vs )and FMQ( vs )in one year,the GMQ( vs ),LQ( vs ),FMQ( vs ) and ISBQ( vs )in three years old were all significantly lower in the SCH group compared with normal group. There were no significant ly differences among normal group,low FT4 group and LT4 group. Conclusion Subclinical hypothyroidism may influence offspring intelligence de velopment,and this difference increased with the increase of age. The FT4 early intervention can improve the intellectual development of the Subclin ical hypothyroidism women s offspring. The low FT4 does not affect the level of children s intelligence. Key words hypothyroidism;pregnancy;gesell developmental scale;low free thyroxine 妊娠期甲状腺功能减退症 ( 甲减 ) 可影响胎儿神经系统的发育, 造成后代智力水平降低, 这些并作者简介 : 李建宁 (1972 -), 男, 副主任医师, 硕士. xajd417@163.com 收稿日期 : 网络出版时间 : [1] 发症的发生与甲减的程度是密切相关的而亚临床甲减对后代智力水平多为回顾性分析, 且很少有干预性研究分析本研究通过对妊娠期亚临床甲减妇女及其后代进行前瞻性病例对照研究, 了解妊娠期亚临床甲减及左甲状腺素 (levothyroxine,lt4) 干预对后代智力水平的影响

2 李建宁等. 妊娠期亚临床甲状腺功能减退症对其后代智力的影响及干预效果分析 65 1 材料与方法 1.1 研究对象育龄妇女组 : 以克拉玛依市区中心十字街为界, 在东西南北 4 个区域以及独山子区 ( 人口占市区 1/4) 随机各抽取 2 个机构, 按机构花名册随机抽取在职育龄妇女共 266 例 ( 包括工人干部机关职员医生护士教师 ) 进行检查, 行问卷调查除外有心肝脑肾疾病及甲状腺病史家族史者, 平均年龄 (29.5± 3.5) 岁健康育龄妇女 266 例中, 经 B 超甲功五项检测, 检测剔除甲状腺 B 超功能异常及甲状腺过氧化物酶抗体 (thyroid peroxidase antibody, TPOAb) 甲状腺球蛋白抗体 (thyroglobulin antibody, TGAb) 阳性者, 剩余 196 例检测甲功三项, 以 95% 的参考值范围作为本地区孕龄妇女的甲功正常值孕妇组 : 选取 2007 年 10 月至 2009 年 12 月在克拉玛依市克拉玛依区及独山子区各社区妇幼保健站建卡的孕早期 ( 12 周 ) 妊娠妇女例, 平均年龄 (29.0±4.1) 岁, 行问卷调查剔除有严重心肝脑肾及影响甲状腺分泌的内分泌疾病, 行甲功检测孕妇子女随访人群 : 对参与调查的孕妇根据其甲功 ( 以育龄妇女组的甲功正常值为标准 ), 筛选 108 例亚临床甲减孕妇, 经本院伦理委员会同意按随机数字表法 ( 以入组的先后为顺序, 以随机数字表第 50 行 50 列的数字之前的 100 位数字除 2 得的余数 0 1 进行分组,0 进入治疗组,1 进入观察组, 大于 100 例重新从 1 开始重新排序 ) 分为治疗组 56 例和观察组 52 例 ( 其中有 6 例不愿在观察组将其重新分配为治疗组, 有 4 例不愿在治疗组将其重新分配为观察组 ); 向孕妇及其丈夫告知实验的目的及方法, 并签署知情同意书 ; 选取孕妇促甲状腺激素 (thyroid stimulating hormone,tsh) 在 (0.34~5.12) μ IU/mL 且游离甲状腺素 (free thyroxine,ft4)< [2] pmol/l 作为低 FT4 组 ; 以 30 1 比例按随机数字表法选取孕妇 TSH 在 (0.34~2.50)μIU/mL FT4 在 (12.64~20.72)pmol/L 游离三碘甲状腺原氨酸 (free three iodothyronine,ft3) 在 (3.17~6.97)pmol/L 的 60 例为正常组 ( 收足 60 例随访者后不再选取 ) 1.2 方法 (1) 对所有的育龄妇女及妊娠妇女进行问卷调查 : 问卷调查采用西安交通大学第一附属医院内分 [3] 泌科设计的甲状腺疾病调查表, 妊娠妇女由经过培训的各社区妇幼保健站医生进行询问填写, 育龄妇女由经过培训的内分泌专业医生询问填写 (2) 仪器与试剂 :Elecsys 2010 全自动免疫分析仪及配套试剂 ( 瑞士罗氏公司 ) (3) 甲功检测 : 采集清晨空腹静脉血 3 ml, 采用全自动免疫分析仪测定 FT3 FT4 TSH 及 TPOAb TGAb (4) 诊断标准 : 甲减 ( 包括临床和亚临床 ) TSH 减低 TPOAb 阳性等诊断判定 [2] 标准参照文献并结合本地区健康育龄妇女正常甲功参考值进行判定 (5) 对治疗组的孕妇由 2 名有经验的高年资内分泌医生指导给予 LT4(Merck 公司生产 )(50~100)μg/d 清晨空腹一次性口服, 以后每 2 周复查甲功三项 1 次, 根据甲功结果调整 LT4 剂量, 尽可能维持 TSH 在 2.50 μiu/ml 以下 (6) 由儿童保健科专门 2 位高年资主治医师采用单盲原则对孕妇子女随访人群分别在出生半岁 1 岁 3 岁进行盖瑟尔 (Gesell) 智力测评, 包括大运动发育商 (gross motor quotient,gmq) 精细动作发育商 (fine motor quo tient,fmq) 适应性行为发育商 (adaptive behavior quotient,abq) 个人社交发育商 (individual social behavior quotient,isbq) 语言发育商 (Language quo tient,lq) 1.3 统计分析采用 SPSS 11.5 软件进行统计分析计量资料用 x±s 表示,2 组比较进行 t 检验, 多组变量进行方差分析, 计数资料使用 χ 2 检验,P < 0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 育龄妇女甲功分布范围健康育龄妇女 266 例中, 经检测剔除甲功异常及相关疾病者, 其余 196 例甲功正常, 检测结果见表 1, 与瑞士罗氏公司提供的参考值 [FT3:(3.1~6.8) pmol/l,ft4:(12.0~22.0)pmol/l,tsh:(0.27~4.2) μiu/ml] 相比,FT3 及 FT4 比较接近,TSH 轻度升高 2.2 甲功状况比较 ( 表 2) 按育龄妇女甲功正常值, 将例早孕的妇女分为正常 [TSH 在 (0.34~5.12)μIU/mL 之间 ] TSH 减低 (TSH<0.34 μiu/ml) 甲减 (TSH>5.12 μiu/ml) Tab.1 表例甲功正常育龄妇女甲功的分布情况 Normal values of thyroid function of reproductive ages women Item x s 95%CI FT3(pmol/L) FT4(pmol/L) TSH(μIU/ml)

3 66 中国医科大学学报第 44 卷 Tab.2 表 2 妊娠妇女及育龄妇女甲功状况比较 [n(%)] Comparison of thyroid function between pregnancy and reproductive ages women[n(%)] Group n TSH decreased Hypothyroidism Low FT4 Normal Pregnancy women (6.5) 118(5.5) 1) 36(1.7) 1 864(86.4) Reproductive women 266 3(1.1) 18(6.8) 0(0) 245(92.1) 1)χ 2 =12.69,P = (TSH 减低组实际上为亚临床甲亢和甲亢者, 由于妊娠早期 TSH 会轻度下降用正常人标准可能有极少一部分甲功正常者会混入此组, 因此称为 TSH 减低组 ), 比较其甲减比例, 早孕妇女甲减比例低于育龄妇女, 差异有统计学意义 ( 因育龄妇女的低游离 T4 的人数为零, 将其与正常组合并 ) 118 例甲减者中亚临床甲减 108 例, 患病率为 5.0% 2.3 随访人群的基础资料比较本实验对 56 例治疗组 52 例观察组 36 例低 FT4 组及 60 例正常组进行随访观察, 最终完成试验者分别为 50 例 49 例 33 例及 51 例, 失访率分别为 5.8% 10.7% 8.3% 15.0%, 差异无统计学意义随访人群在年龄孕周的差异无统计学意义 ( 见表 3) Tab.3 表 3 随访人群的基础资料比较 Comparison of general characteristics among all groups Group Follow up cases 1) Loss of follow up cases 1) Age(year) 2) Gestational age(week) 3) Normal 51 9(15.0%) 29.2±3.8 - SCH 49 3(5.8%) 29.3± ±1.4 SCH+LT4 50 6(10.7%) 29.7± ±1.6 Low FT4 33 3(8.3%) 30.1± ±1.2 1)χ 2 =2.75,P =0.43;2)F =0.45 P =0.72;3)F =0.76 P = 随访人群的甲功情况比较 TSH FT4 在各组中的差异有统计学意义 ; 而 FT3 的差异无统计学意义两两比较提示 TSH FT3 FT4 在观察组和治疗组中无统计学意义 ;FT3 在正常组与观察组治疗组中的差异有统计学意义, 见表 4 Tab.4 表 4 随访人群的甲功情况比较 Comparison of thyroid function among all groups Group TSH(μIU/mL) 1) FT3(μIU/mL) 2) FT4(pmol/L) 3) Normal 1.39± ± ±2.16 SCH 8.10± ± ±1.29 SCH+LT4 8.33± ± ±1.19 Low FT4 2.69± ± ±0.69 1)F = P =0.00;2)F =2.32 P =0.08;3)F =46.52 P = 随访人群子女出生半岁时的智力发育的比较半岁时的 Gesell 量表评定显示各组在 GMQ LQ 的差异有统计学意义, 两两比较提示观察组较其他 3 组明显减低, 而正常组治疗组及低 FT4 组之间差异无统计学意义 ; 而在 ABQ ISBQ FMQ 的差异无统计学意义, 见表随访人群子女 1 岁时的智力发育的比较 1 岁时的 Gesell 量表评定显示各组在 GMQ LQ FMQ ISBQ 的差异有统计学意义, 两两比较提示观察组在 GMQ LQ FMQ 较其他 3 组明显减低, 差异有统计学意义, 而正常组治疗组及低 FT4 组之间的差异无统计学意义 ; 两两比较提示治疗组在 ISBQ 明显高于观察组及正常组, 差异有统计学意义而各组在 ABQ 的差异无统计学意义, 见表随访人群子女 3 岁时的智力发育的比较 3 岁时 Gesell 量表评定显示各组在 GMQ LQ FMQ ISBQ 的差异有统计学意义, 两两比较提示观察组在 GMQ LQ FMQ 较其他 3 组明显减低, 差异有

4 李建宁等. 妊娠期亚临床甲状腺功能减退症对其后代智力的影响及干预效果分析 67 Tab.5 表 5 随访人群子女出生半岁时的智力发育的比较 Comparison of intellectual development of offspring in half year old among all groups Normal ± ± ± ± ±6.36 SCH ± ± ± ± ±8.50 SCH+LT ± ± ± ± ±7.06 Low FT ± ± ± ± ±9.45 F P Tab.6 表 6 随访人群子女 1 岁时的智力发育的比较 Comparison of intellectual development of offspring in one year old among all groups Normal ± ± ± ± ±4.80 SCH ± ± ± ± ±5.08 SCH+LT ± ± ± ± ±5.45 Low FT ± ± ± ± ±3.93 F P 统计学意义 ; 观察组在 ISBQ 较正常对照组甲减治疗组显著降低, 差异有统计学意义, 与低 FT4 组相比无统计学意义而各组在 ABQ 的差异无统计学意义 ( 表 7) Tab.7 表 7 随访人群子女 3 岁时的智力发育的比较 Comparison of intellectual development of offspring in three years old among all groups Normal ± ± ± ± ±7.32 SCH ± ± ± ± ±7.21 SCH+LT ± ± ± ± ±7.77 Low FT ± ± ± ± ±6.42 F P 讨论 1999 年,Haddow 等在新英格兰医学杂志上发表具有开拓性的研究结果显示即使孕妇的甲减是轻微的或者是无症状的, 胎儿的神经发育也可以受到损伤 ; 其后代出现学习能力下降的机率是对照组的 3 倍因此, 亚临床甲减对后代神经智力发育的影响引起大家广泛关注由于研究多为回顾性分析, 缺乏前瞻性研究, 且结果不完全一致, 存在较大的争议本研究在大规模筛查的基础上, 对 50 例亚临床甲减 33 例低 FT4 及 51 例 TSH<2.5 μiu/ml 正常人群进行随访观察, 同时对 50 例亚临床甲减进行 LT4 的干预治疗, 了解妊娠期亚临床甲减对后代神经智力发育的影响根据 2004 年在美国召开的妊娠期母体甲状腺 [4] 功能对妊娠和后代影响共识, 以 TSH<2.5μU/mL 为正常组的上限, 并将其作为 LT4 干预的目标值本研究显示亚临床甲减观察组与正常对照组相比, 其子女在半岁时 GMQ LQ 出现了明显下降,1 岁时 GMQ LQ FMQ 出现了明显下降, 在 3 岁时其 GMQ LQ ISBQ FMQ 均出现明显下降提示亚临床甲减可影响后代的智力水平, 并差异随年龄的增加而增加胎儿脑组织发育最快的第一个阶段发生在妊娠的 4~6 个月, 胚胎的形态学表现为神经元的倍增, ( 下转第 71 页 )

5 王向荣等. 北京市三级综合性医院卫生服务现状研究 71 的作用对我国各等级医院进行统筹规划, 明确三级综合医院的作用, 以医院规模合理人员配置合理人力资源管理平衡为目的, 适应我国未来医院发展趋势为目标制定三级综合医院卫生人员编制的策 [5] 略 3.3 人力资源规模和配置采用灵活动态的方式为了达到可持续发展的目的, 医院必须跟随大环境的发展趋势制定相应的人员规划, 以提升医疗服务满意度为宗旨提升医院工作效率和工作质量为目标, 确保公立医院公益性, 同时考虑医院承担 [6] 任务量技术水平客观条件等因素从实际出发, 考虑环境发展趋势, 灵活动态合理制定卫生人力资源规模和配置的策略, 提升医护人员工作效 [7] 率, 满足日益变化的社会卫生需求综上所述, 三级医院面临着前所未有的运营压力, 为满足今后的卫生服务需求, 合理配置人力资源的规模和及时应对卫生资源规模需要显得尤为重要参考文献 : [1] 明平勇, 苏维. 公立医院管理体制改革探析 [J]. 中国医院管理, 2011,31(2):1-3. [2] 唐生道. 论公立医院的社会责任 [J]. 中国农村卫生事业管理, 2009,29(5):345. [3] 莫春梅, 杨天桂, 石应康. 平均住院日作为医院间效率评价指标的研究 [J]. 中国医院,2009,12: [4] 傅克刚. 江西省三级医院人力资源管理现状及对策 [J]. 中国医院管理,2009,29(10): [5] 冯超. 四川省医疗机构卫生人力资源现状分析 [J]. 现代预防医学,2009,36(8): [6] 易少华, 唐月红, 姜小明. 新形势下医院人力资源管理的思考 [J]. 中国医院管理,2011,31(4): [7] 王娜, 罗正学, 张小平, 等. 某大型综合医院临床科室医师配置研究 [J]. 中国医院管理,2012,32(11): ( 编辑武玉欣 ) ( 上接第 67 页 ) 迁移和器官化此时, 胎儿的甲状腺功能尚未形成, 脑发育第一阶段依赖的甲状腺激素主要来源于母体目前认为, 在妊娠 4~6 个月母体的低甲状腺激素血症可以引起后代明显的不可逆的神经系统发育缺陷 [5] 本研究对孕早期亚临床甲减治疗组进行 LT4 干预, 以便在胎儿脑组织发育最快之前纠正甲状腺功能与正常对照组相比, 其子女的智力水平在各个时期未见明显的下降, 提示 LT4 早期的治疗能提高亚临床甲减后代的智力水平, 与于晓会等 [6] 的研究结论相似 ; 而在 1 岁时其 ISBQ 显著好于正常对照组, 这可能与父母知道亚临床甲减可能对孩子产生不利影响, 从而对孩子给予更多的关注及培 [7] 养有关而 Bath 等的实验认为 LT4 的治疗不能提高亚临床甲减后代的智力水平, 这与其实验选择的 TSH 偏低有关 ( 英国人群 TSH 在 1.2~4.7 之间, 而人群的 TSH 95% 可信限为 0.15~3.6; 都灵人群的 TSH 在 1.3~4.0 之间, 而 TSH 95% 可信限为 0.11~3.5) 低 FT4 组与正常对照组相比, 其子女的智力水平在各个时期未见明显的下降, 提示低 FT4 血症未 [8] 影响后代智力水平与 Julvez 等结论不一致本实验显示孕早期低 FT4 血症的患病率为 1.7%, 而育龄妇女未发现 1 例低 FT4 血症, 提示低 FT4 血症可能为妊娠的正常生理过程, 对后代智力水平不会产生明显影响本研究的结果支持对亚临床甲减进行早期的干预治疗能改善后代的智力水平, 而对低 FT4 是否干预还需进一步的验证我们将继续对上述人群跟踪随访, 了解亚临床甲减的长期影响及干预效果参考文献 : [1]Kooistra L,Crawford S,van Baar AL,et al. Neonatal effects of mater nal hypothyroxinemia during early pregnancy[j].pediatrics,2006, 117(1): [2] 中国甲状腺疾病诊治指南编委会. 中国甲状腺疾病诊治指南 : 妊娠与甲状腺功能减退症 [M]. 北京 : 中华医学会内分泌学分会, 2008: [3] 邬月琴, 何岚, 刘萍, 等. 碘与自身免疫性甲状腺疾病发病的关系 [J]. 西安交通大学学报 ( 医学版 ),2006,27(3): [4]Mandel SJ,Spencer CA,HolloweU JG. Are detection and treatment of thyroid insufficiency in pregnancy feasible?[j]. Thyroid,2005,15 (1): [5] 藤卫平. 论母体甲状腺激素不足对胎儿神经智力发育的影响 [J]. 中华内分泌代谢杂志,2005,21(2): [6] 于晓会, 王薇薇, 滕卫平, 等. 左旋甲状腺素治疗妊娠期亚临床甲减妇女对后代神经智力发育影响的前瞻性研究 [J]. 中华内分泌代谢杂,2010,26(11): [7]Bath SC,Rayman MP. Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function[j]. N Engl J Med,2012,366(17): [8]Julvez J,Alvarez Pedrerol M,Rebagliato M,et al. Thyroxine levels during pregnancy in healthy women and early child neurodevelop ment[j]. Epidemiology,2014,24(1): ( 编辑裘孝琦 )

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5-25袁宏钧.indd 第 24 卷第 5 期 2015 年 5 月碘 131 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5):643 647. Chinese Journal of