151 临床研究 缺血性心肌病患者舒张充盈模式对心脏再同步治疗疗效的影响 王齐, 陈康玉, 宇霏, 苏浩, 安春生, 胡杨, 杨冬妹, 徐健, 严激 摘要目的 : 探讨缺血性心肌病患者舒张充盈模式对心脏再同步治疗 (CRT) 疗效的影响 方法 : 将 2012-03 至 2014-03 于我院接受 CRT 的 61 例缺血性心肌病患者, 根据术前舒张充盈模式, 分为非 和 随访 12 个月, 根据美国纽约心脏协会 (NYHA) 心功能分级, 超声心动图检查评估各组 CRT 疗效 以心力衰竭再入院或心原性死亡为终点事件, 绘制生存曲线, 评估各组预后 结果 :(1) 非 :CRT 反应率为 66.7%(24/36), 高于的 28.0%(7/25)(χ 2 =8.826, P=0.003); 术后 NYHA 心功能分级, 左心室射血分数 (LVEF), 短轴缩短率 (FS), 左心室舒张末期容积 (LVEDV) 及左心室收缩末期容积 (LVESV) 均显著改善 (P 均 <0.01) (2) : 仅出现术后的 NYHA 心功能分级改善 (P<0.01); 术后 6 个月 LVEF,FS 及 LVESV 均无显著改善,LVEDV 较前增加 (P<0.05) 术后 6 个月两组间疗效差异显著 (P<0.01) 多因素 Logistic 回归分析显示舒张充盈模式是 CRT 有反应的独立影响因素 随访 12 个月,2 例患者死亡, 累积终点事件发生率 76.0%(19/25), 高于非的 44.4%(16/36;χ 2 =5.213,P=0.022) 结论 : 舒张充盈模式影响 CRT 疗效, 非限制性充盈模式的缺血性心肌病患者 CRT 获益显著, 限制性充盈模式的患者,CRT 反应率低 疗效差 预后不良 关键词心力衰竭 ; 心脏再同步治疗 ; 超声心动描记术, 多普勒 Influence of Diastolic Filling Pattern on Cardiac Resynchronization Therapy in Patients With Ischemic Cardiomyopathy WANG Qi, CHEN Kang-yu, YU Fei, SU Hao, AN Chun-sheng, HU Yang, YANG Dong-mei, XU Jian, YAN Ji. Department of Cardiology, Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University, Hefei (230001), Anhui, China Corresponding Author: YAN Ji, Email: yanji111111@ 126.com Abstract Objective: To explore the influence of diastolic filling pattern on cardiac resynchronization therapy (CRT) in patients with ischemic cardiomyopathy. Methods: A total of 61 patients with ischemic cardiomyopathy received CRT in our hospital from 2012-03 to 2014-03 were studied. According to pre-crt diastolic filling pattern, the patients were divided into 2 groups: Non-restrictive filling (NRF) group, n=36 and RF group, n=25. All patients were followed-up for 12 months, based on NYHA classification, CRT efficacy was assessed by echocardiography; the endpoints included re-hospitalization for heart failure or cardiac death. Kaplan-Meier survival curve was used to assess the prognosis. Results: 1NRF group had CRT response rate at 66.7% (24/36) which was higher than RF group 28.0% (7/25), (χ²=8.826, P=0.003); the post-operative NYHA classification, LVEF, FS, LVEDV and LVESV were significantly improved, all P<0.01. 2 RF group showed the improved post-operative NYHA classification, P<0.01, while no obvious changes of LVEF, FS, LVEDV at 6 months after operation, and LVESV increased than it was before, P<0.05. Significant differences were observed between 2 groups at 6 months after operation, P<0.01. Logistic regression analysis indicated that diastolic filling pattern was the independent impact factor for CRT response. There were 2 patients died during 12 months of follow-up period; the endpoints in RF group was 76.0% (19/25) which was higher than NRF group 44.4% (16/36), (χ²=5.213, P=0.022). 基金项目 :2010 年安徽省卫生厅医学科研重点项目 (2010A002); 安徽省 2013 年度第三批科技计划项目 (1301042210) 作者单位 :230001 安徽省合肥市, 安徽医科大学附属省立医院心血管内科作者简介 : 王齐硕士研究生研究方向为心脏起搏与心电生理 Email:wq3741@163.com 通讯作者 : 严激 Email:yanji111111@126.com 中图分类号 :R541.6 文献标识码 :A 文章编号 :1000-3614(2016)02-0151-05 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.02.012
152 中国循环杂志 2016 年 2 月第 31 卷第 2 期 ( 总第 212 期 )Chinese Circulation Journal,February,2016,Vol. 31 No.2(Serial No.212) Conclusion: Diastolic filling pattern affected CRT efficacy in patients with ischemic cardiomyopathy; NRF patients were more beneficiary for CRT, while RF patients had lower response to CRT which associated to poor prognosis. Key words Heart failure; Cardiac resynchronization therapy; Echocardiography, Doppler (Chinese Circulation Journal, 2016,31:151.) 缺血性心肌病是冠心病的一种特殊类型和终末期阶段 美国现有心力衰竭 ( 心衰 ) 患者中, 至少 70% 的左心室收缩功能不全系缺血性心肌病所致 [1], 随着国内人口老龄化程度增加, 冠心病尤其是急性心肌梗死患者存活率的提高, 缺血性心肌病的发生率将不断增加 缺血性心肌病的药物治疗效果及预后很差, 大量循证医学资料表明心脏再同步治疗 (CRT) 能改善缺血性心肌病患者的心衰症状, 提高生活质量, 并能降低心衰再住院风险及死亡率 [2,3], 但约 30% 的患者表现为 CRT 无反应, 且缺血性心肌病较原发性心肌病的疗效差 舒张功能作为心脏整体功能的重要组成部分, 长期以来, 其受重视程度远低于收缩功能 异常的舒张功能对心衰症状和体征的产生具有重要意义, 即使在收缩性心衰中, 升高的左心室充盈压与运动受限密切相关, [4, 独立于收缩功能不全的程度 5] 冠心病是舒张功能不全的主要病因之一, 其舒张功能损害甚至早于收缩功能 [6-8] 异常的舒张功能是否对 CRT 疗效产生影响, 目前尚不明确 本研究旨在探究缺血性心肌病患者舒张充盈模式对 CRT 疗效的影响, 为 CRT 患者的筛选及疗效预测提供依据 1 资料与方法 研究对象 : 自 2012-03 至 2014-03 因心衰于安徽省立医院拟行 CRT-P/D 的患者, 将符合以下标准的纳入本研究 纳入标准 :(1) 缺血性心肌病 : 陈旧性心肌梗死病史或冠状动脉造影显示至少 1 支主要冠状动脉及其大分支存在 70% 狭窄性病变 ;(2) 符合 2010 年欧洲心脏病学会 (ESC) 心衰器械治疗指南 [9] : 规范药物治疗后纽约心脏协会 (NYHA) 心功能分级 Ⅲ~Ⅳ 级, 窦性心律, 左心室射血分数 (LVEF) 0.35,QRS 时限 120 ms 排除标准:(1) 心房颤动心律 ;(2) 原发性器质性心脏瓣膜病者 共纳入患者 61 例, 男性 46 例, 女性 15 例, 平均年龄 (66.3±11.0) 岁 收集患者术前资料, 术前均行 12 导联体表心电图记录心律,QRS 波时限 (QRSd) 及形态 左心室舒张充盈模式评估 : 患者术前均采用脉冲多普勒方法对左心室舒张充盈模式进行评估 使用 PhilipsIE33 彩色多普勒超声诊断仪, 受检者取左侧卧位, 平静呼吸, 同步心电图监测, 于心尖四腔心切面, 取样容积置于二尖瓣瓣尖, 获取舒张期二尖瓣前向血流频谱, 记录舒张早期峰值速度 (E) 舒张晚期峰值速度 (A), 舒张早期充盈减速时间 (EDT), 并计算 E/A 比值 按二尖瓣前向血流频谱指标将患者分为 : 非 :E/A 1 或 1<E/A<2 且 EDT > 140 ms, :E/A 2 或 1<E/A<2 且 EDT 140 ms [10,11] CRT-P/D 置入 : 行锁骨下静脉穿刺或头静脉切开, 采用常规的 seldinger 穿刺法, 穿刺成功后行冠状静脉窦插管和逆行造影, 充分显示冠状静脉的各属支, 将左心室电极导线置入侧静脉或侧后静脉 ( 所有患者均成功置入 ), 确保左心室起搏夺获且高压输出 (10V) 无膈肌刺激 右心室电极导线置入右心室心尖部或间隔部, 右心房电极导线常规置入右心耳 起搏测试完毕后, 将电极导线与脉冲发生器连接, 并埋置于胸前皮下或胸大肌下囊袋内, 逐层缝合切口 术后 1 周内根据左心室流出道血流速度时间积分 (LVOT-VTI) 法优化 AV 及 VV 间期 [12] 临床和超声心动图随访 : 所有患者术前, 术后 3 个月及 6 个月评估 NYHA 心功能分级, 行常规超声心动图检查, 于胸骨旁左心室长轴切面测得左心房内径 (LAD), 左心室舒张末期内径 (LVEDD), 左心室收缩末期内径 (LVESD) 及短轴缩短率 (FS), 于心尖四腔切面用 Simpson's 法测得左心室舒张末期容积 (LVEDV), 左心室收缩末期容积 (LVESV), 左心室射血分数 (LVEF), 调整取样容积尽可能与三尖瓣反流束方向平行, 测得肺动脉收缩压 (SPAP) 术后随访 12 个月, 了解患者生活质量及存活状态, 死 [13, 亡患者记录死亡时间 CRT 反应的定义 14] :CRT 有反应 : 术后 6 个月 LVESV 缩小 15% CRT 无反应 : 术后 6 个月 LVESV 缩小 <15% 或患者死亡 终点事件定义 : 以心衰再入院或心原性死亡为终点事件, 以随访时间为横坐标, 累积终点事件发生率为纵坐标绘制生存曲线
153 统计学分析 : 数据分析用 SPSS 19.0 软件 分类变量以计数及百分比表示, 连续变量以 ±s 表示, 连续变量的术前和术后比较采用配对 t 检验, 组间比较采用独立样本 t 检验, 分类变量比较采用卡方检验, 等级资料比较采用秩和检验 采用 Logistic 回归分析多因素对 CRT 应答的影响 随访期间的终点事件发生率计算及时间 - 事件曲线绘制采用 Kaplan-Meier 法, 用 log-rank test 进行数据比较分析, 以 P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 CRT 反应率及影响因素 :61 例患者中,CRT 有反应 31 例 (50.8%); 其中非 CRT 反应率为 66.7%(24/36), 高于的 28.0%(7/25)(χ 2 =8.826,P=0.003) 多因素 Logistic 回归分析显示, 校正年龄, 性别, 心衰病程, 血肌酐,LVEDD 后, 术前 QRSd,SPAP 及舒张充盈模式是 CRT 有反应的独立影响因素 ( 表 3) 终点事件分析 : 截至随访结束, 共 35 例患者发生终点事件, 其中 2 例因心衰恶化死亡, 均来自 的终点事件发生率为 76.0% (19/25), 高于非的 44.4% (16/36)(χ 2 =5.213,P=0.022) 术前资料 ( 表 1): 两组间性别, 年龄,NYHA 心功能分级, 左心室电极位置, 术前 QRSd,LAD,LVEDD,LVESD, SPAP,LVEF,LVEDV,LVESV,FS 及药物治疗情况比较差异均无统计学意义 ; E,A,E/A,EDT 两组比较差异有统计学意义 ( P=000) CRT 术后临床疗效 ( 表 2): 非 : 术后 3 个月 6 个月 NYHA 心功能分级,LVEDV,LVESV,LVEF,FS 均较术前显著改善 (P 均 <0.01); 术后 6 个月 LVEDV, LVESV,LVEF 及 FS 较术后 3 个月进一步改善 (P 均 <0.05), 差异均有统计学意义 : 术后 3 个月 6 个月 NYHA 心功能分级均较术前显著改善, 差异有统计学意义 (P<0.01),LVEDV,LVESV,LVEF 及 FS 较术前均无显著改善 ; 术后 6 个月与术后 3 个月比较,LVEDV 增加, 差异有统计学意义 (P<0.05),NYHA 心功能分级 LVESV LVEF FS 均无显著改善 术后 6 个月, 两组间 NYHA 心功能分级 LVEDV LVESV LVEF 及 FS 差异有统计学意义 (P 均 <0.01) 表 1 两组患者术前资料比较 ( ±s) 总计项目 (n=61) 非 年龄 ( 岁 ) 66.3±11.0 66.1±10.2 66.4±12.3 0.928 男性 [ 例 (%)] 46 (75.4) 28 (77.8) 18 (72.0) 0.606 病程 ( 年 ) 4.8±3.6 4.5±4.0 5.3±2.9 0.359 NYHA 心功能分级 3.3±0.5 3.3±0.4 3.3±0.5 0.552 血肌酐 (μmol/l) 106.0±43.3 104.2±38.6 108.7±50.0 0.690 QRS 时限 (ms) 145.1±22.6 144.4±23.5 146.0±21.8 0.794 超声心动图 LAD (mm) 49.1±8.3 50.1±9.6 47.6±5.9 0.210 LVEDD (mm) 74.6±8.3 74.0±6.6 75.4±10.4 0.565 LVESD (mm) 64.3±7.6 63.5±6.3 65.3±9.1 0.360 LVEDV (ml) 298.9±77.1 291.9±57.7 308.8±99.2 0.449 LVESV (ml) 213.7±59.6 207.2±46.9 222.9±74.2 0.315 LVEF (%) 28.4±5.1 29.0±5.1 27.6±5.2 0.289 FS (%) 13.8±2.7 14.1±2.7 13.4±2.6 0.381 SPAP (mmhg) 46.2±16.7 43.6±18.1 49.9±14.0 0.148 E (cm/s) 78.5±27.4 60.1±13.7 105.0±19.0 0.000 A (cm/s) 64.1±17.0 75.5±10.3 47.8±9.9 0.000 E/A 1.4±0.8 0.8±0.2 2.3±0.5 0.000 EDT (ms) 155.3±41.8 188.4±24.1 112.6±21.8 0.000 药物治疗利尿剂 [ 例 (%)] 61 (100.0) 36 (100.0) 25 (100.0) 1.000 ACEI/ARB[ 例 (%)] 51 (83.6) 32 (88.9) 19 (76.0) 0.324 β 受体阻滞剂 [ 例 (%)] 47 (77.0) 29 (80.6) 18 (72.0) 0.435 醛固酮受体拮抗剂 [ 例 (%)] 55 (90.2) 34 (94.4) 21 (84.0) 0.363 洋地黄类 [ 例 (%)] 25 (41.0) 14 (38.9) 11 (44.0) 0.690 注 :NYHA: 纽约心脏协会 ;LAD: 左心房内径 ;LVEDD: 左心室舒张末期内径 ;LVESD: 左心室收缩末期内径 ;LVEDV: 左心室舒张末期容积 ;LVESV: 左心室收缩末期容积 ;LVEF: 左心室射血分数 ;FS: 短轴缩短率 ;SPAP: 肺动脉收缩压 ;ACEI: 血管紧张素转换酶抑制剂 ; ARB: 血管紧张素受体拮抗剂 ;E: 舒张早期峰值速度 ;A: 舒张晚期峰值流速 ;EDT: 舒张早期充盈减速时间 1 mmhg=0.133 kpa P 值 表 2 两组术前 术后 3 个月及术后 6 个月的随访指标比较 ( ±s) 术前 术后 3 个月 术后 6 个月 随访指标 非 非 非 NYHA 心功能分级 3.3±0.4 3.3±0.5 2.1±0.5 ** 2.3±0.5 ** 1.9±0.6 ** ** 2.6±0.8 LVEDV (ml) 291.9±57.7 308.8±99.2 276.7±57.6 ** 305.5±95.9 258.1±65.8 ** 318.1±102.1 LVESV (ml) 207.2±46.9 222.9±74.2 181.2±45.7 ** 214.9±75.5 160.5±51.9 ** 224.2±85.5 LVEF (%) 29.0±5.1 27.6±5.2 34.5±7.0 ** 30.1±6.2 39.0±11.4 ** 29.7±7.3 FS (%) 14.1±2.7 13.4±2.6 17.0±3.9 ** 14.6±3.6 19.4±6.4 ** 14.6±4.3 注 :NYHA: 纽约心脏协会 ; LVEDV: 左心室舒张末期容积 ; LVESV: 左心室收缩末期容积 ; LVEF: 左心室射血分数 ; FS: 短轴缩短率 与同组术前比 较 P<0.01; 与同组术后 3 个月比较 P<0.05; 与非比较 P<0.01
154 中国循环杂志 2016 年 2 月第 31 卷第 2 期 ( 总第 212 期 )Chinese Circulation Journal,February,2016,Vol. 31 No.2(Serial No.212) 表 3 多因素 Logistic 回归分析结果 因素 回归系数 标准误 χ 2 值 P 值 OR 值 95%CI 年龄 -0.001 0.042 0.001 0.975 0.999 0.919~1.085 性别 -1.539 1.051 2.146 0.143 0.215 0.027~1.682 心力衰竭病程 -0.215 0.142 2.280 0.131 0.806 0.610~1.066 血肌酐 -0.019 0.010 3.659 0.056 0.981 0.962~1.000 术前 QRSd 0.077 0.027 8.381 0.004 1.081 1.025~1.139 LVEDD 0.046 0.050 0.844 0.358 1.047 0.949~1.156 SPAP -0.077 0.032 5.855 0.016 0.926 0.869~0.985 充盈模式 -2.353 0.916 6.605 0.010 0.095 0.016~0.572 注 :QRSd:QRS 时限 ;LVEDD: 左心室舒张末期内径 ;SPAP: 肺动脉收缩 压 ;OR: 比值比 ;CI: 可信区间 3 讨论 心脏舒张包括心肌主动舒缓和被动顺应两个过程 [15] 心肌缺血时,ATP 产生减少,ATP 依赖性的 Ca 2+ 泵活性减退, 由 Ca 2+ 介导的舒张早期心肌主动舒缓性能减退 ; 缺血持续存在, 心肌细胞萎缩坏死 间质纤维化 瘢痕形成, 心肌硬度增加, 心室顺应性降低 当舒张功能重度损害时, 左心室硬度增加使左心房血液进入左心室受阻, 左心房压增高, 舒张早期二尖瓣提前开放, 早期充盈速度加快, 但顺应性降低的左心室会使快速充盈期的左心室压与左心房压很快达到平衡, 心房收缩虽然加强, 但由于左心室舒张末压较高, 其充盈时间和速度均降低, 表现为限制性充盈 大量研究表明限制性充盈的心衰患者具有较高的死亡率及心脏移植率, 且独立于收缩功能不全的程度, 是预后不良的强预测因子 [10,16-20] 异常的舒张充盈模式是否对 CRT 疗效产生影响, 限制性充盈 [21] 的心衰患者能否从中获益, 目前尚不明确 Yu 等研究认为左心室逆重构反应由 CRT 术前收缩不同步的严重程度决定, 与舒张不同步及舒张充盈模式无 [22] [23] 明显相关 Waggoner 等及 Shanmugam 等研究则表明 CRT 术前的充盈特性是术后 AV 间期优化的关键因素, 通过 AV 间期优化, 假性正常化或限制性充盈的患者获益更大 另一些研究则表明限制性充盈模式的心衰患者 CRT 反应率低, 疗效及预后 [11, 24, 差 25] 本研究发现:(1) 舒张充盈模式是 CRT 有反应的独立影响因素 (2) 非的患者术后 3 个月即出现心衰症状的改善, 左心室射血分数提高, 心腔容积缩小 ; 至术后 6 个月, 心衰症状及心室收缩功能继续改善的同时, 心肌的逆重构反应更加显著 的患者术后仅表现出心衰症状的改善, 反应心肌收缩功能的左心室射血分数及反应心肌逆重构的心室容积均无改善 ; 术后 6 个月非心衰症状及心室结构的改善均显著优于 (3) CRT 反应率仅 28.0%, 而终点事件发生率高达 76% 因此可以认为, 舒张充盈模式影响 CRT 疗效, 非限制性充盈模式的缺血性心肌病患者 CRT 获益显著, 限制性充盈模式的患者,CRT 反应率低 疗效差 预后不良 在缺血性心肌病中, 弥漫性冠状动脉病变及间歇性短暂缺血发作引起的舒张功能异常早于收缩功 [6, 能减退 8], 缺血所致的缓慢进行性心肌损害, 最终导致严重的心肌功能障碍, 心室扩大和充血性心肌病的发生, 这一过程与扩张型心肌病以心室扩大, [26, 收缩功能减退为主不同 一些研究表明 27], 结合组织多普勒 (TDI) 方法的二尖瓣口 E 峰速度与舒张早期二尖瓣瓣环速度 Em 比值 (E/Em), 与左心室充盈压相关性良好 本研究对部分患者术前完善了 TDI 检查, 发现除外, 非中亦有部分患者显示出升高的左心室充盈压, 因此本研究对舒张充盈模式的评估未采用 TDI 方法 CRT 术后的心肌逆重构需要一定时间,Yu 研究术后仅进行 3 个月的随访, 而 Waggoner 研究则对比术前及术后即刻的超声心动图参数变化, 可能并不能反映出 CRT 的真实疗效 综上所述, 本研究发现术前 QRS 波时限, 肺动脉收缩压及舒张充盈模式是 CRT 反应性的独立影响因素, 术前不同舒张充盈模式的患者间 CRT 疗效差异显著, 因此术前常规评估舒张充盈模式, 对 CRT 患者的筛选具有临床实践意义 由于本研究为单中心研究, 样本量少, 未设随机对照, 随访时间较短, 对舒张功能评价缺乏完整的 TDI 检查, 因此具有一定局限性, 尚需扩大样本量, 延长随访时间进一步研究 参考文献 [1] Chaudhry FA, Iskandrian AE. Assessing myocardial viability in ischemic cardiomyopathy. Echocardiography, 2005, 22: 57. [2] Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et a1. Cardiac resynchronization in chronic heart failure. N Engl J Med, 2002, 346: 1845-1853. [3] Mehta NK, Abraham WT, Maytin M. ICD and CRT use in ischemic heart disease in women. Curr Atheroscler Rep, 2015, 17: 512. [4] Packer M. Abnormalities of diastolic function as a potential cause of exercise intolerance in chronic heart failure. Circulation, 1990, 81 (Suppl Ⅲ): Ⅲ-78-86. [5] Nishimura RA, Tajik AJ. Evaluation of diastolic filling of left ventricle in health and disease: Doppler echocardiography is the clinician's Rosetta Stone. J Am Coll Cardiol, 1997, 30: 8-18. [6] Pantely GA, Bristow JD. Ischemic cardiomyopathy. Prog Cardiovasc
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