Untitiled

文章编号 :1005-2208(2015)07-0739-05 DOI:10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2015.07.13 739 指南 ( 共识 ) 解读 2015 年 NCCN 临床实践指南关于 Ⅳ 期 转移复发乳腺癌部分解读 郑新宇 摘要 2015 年美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南 (2 版 ) 亮点在于转移性乳腺癌治疗的重要更新, 包括强调对复发转移灶重新检测肿瘤标记物 ( 雌激素受体, 孕激素受体和人表皮生长因子受体 2) 既往保乳治疗和前哨淋巴结活检的局部复发的病人首选的手术方法是乳房切除术和 Ⅰ Ⅱ 水平腋窝淋巴结清扫术 ; 在合理的情况下, 低毒性的内分泌治疗优选于细胞毒性治疗 ; 如果病人符合 RCT 的纳入标准, 内分泌治疗可以联合 mtor 抑制剂作为后续治疗选择, 即依西美坦治疗的病人可以考虑加入依维莫司 由于复发性乳腺癌既往治疗背景复杂,NCCN 指南强调需重视个体化治疗策略 关键词 NCCN;Ⅳ 期 转移复发乳腺癌 ; 局部手术 ; 综合治疗中图分类号 :R6 文献标志码 :C 2015 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Interpretation of stage IV metastatic or recurrent breast cancer ZHENG, Xin-yu. Department of Breast Surgery, the First Affiliated Hospital, China Medical University, Shenyang 110001, China Abstract 2015 NCCN Guidelines Insights highlight the important changes specific to the management of metastatic breast cancer in the Version 2 2015 of the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) for Breast Cancer. The highlights include the issue of retesting of biomarkers (estrogen receptor, progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor 2) on recurrent disease. The consensus of the preferred surgical approach for most women with a local recurrence following breast-conserving therapy and sentinel node biopsy is mastectomy and a level Ⅰ/Ⅱ axillary dissection. The use of the minimally toxic endocrine therapies is preferred to the use of cytotoxic therapy whenever reasonable. The endocrine therapy could be combined with an mtor inhibitor as a 作者单位 : 中国医科大学附属第一医院乳腺外科, 辽宁沈阳 110001 E-mail:xyzheng@mail.cmu.edu.cn subsequent therapeutic option by considering the addition of everolimus to exemestane in women who fulfill the entry criteria of the RCT. The panel emphasized the importance of individualizing treatment strategies in patients with a recurrence of disease because of their complicated and varied treatment background. Keywords National Comprehensive Cancer Network; stage Ⅳ metastatic or recurrent breast cancer;locoregional surgery; systemic therapy 美国国家综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network,NCCN) 由来自全美 25 个癌症中心的不同领域的专家团 (panel) 组成, 每年发布各种恶性肿瘤临床实践指南, 得到了全球临床医师的认可和遵循 关于 Ⅳ 期 转移复发乳腺癌,NCCN 并没有独立的临床指南 NCCN 于 2015-03-11 发布了 2015 年 2 版乳腺癌指南, 本文现对新版指南的 Ⅳ 期 转移复发乳腺癌部分进行说明与解读 Ⅳ 期 转移复发乳腺癌是晚期乳腺癌, 属于不可治愈的疾病 治疗的目的在于延长生存期 控制肿瘤负荷 减少肿瘤相关的症状与并发症以及提高生活质量 显而易见, 因为存在远隔转移,Ⅳ 期乳腺癌主要应以全身综合治疗为主, 局部治疗为辅的主体治疗策略 1 Ⅳ 期 转移复发乳腺癌局部外科治疗 1.1 初始 Ⅳ 期乳腺癌原发病灶的外科治疗对于转移性乳腺癌, 新版指南推荐的主要治疗措施是保留原发肿瘤的全身性治疗 ; 对于那些需要缓解症状或即将出现并发症, 如皮肤溃疡 出血和疼痛的病人, 在初步治疗后可考虑手术治疗 手术应在保证肿瘤局部完全获得清除, 而其他转移灶不会立即威胁生命的情况下进行 另外, 放射治疗可作为手术替代疗法 通常这样的手术需要乳腺外科医生和整形外科医生合作以提供最佳的肿瘤控制和伤口闭合 新版指南指出, 尽管多数的回顾性研究表明原发灶切除可以获得潜在的生存获益, 但选择性偏倚几乎存在于所有这些研究之中 而在 2013 年圣安东尼奥乳腺癌论坛上, 两项前瞻性随机研究给出的结果相似, 表明初始 Ⅳ 期乳腺癌手术切除原发肿瘤并不延长总生存期 (OS) 同时, 专家

740 组鼓励新的大样本的前瞻性随机对照研究, 以获得准确的循证医学证据 1.2 单纯局部复发的处理单纯局部复发病人分为 3 种情况 : 既往行单纯乳房切除术 乳房切除术加放射治疗和保乳手术治疗 既往行乳房切除术的病人应进行局部复发病灶手术切除 ( 如果可以在非高创伤的状况下完成手术 ) 和区域胸壁及锁骨上区的放射治疗 ( 如果胸壁以前未经过放射治疗或者放射治疗区域外复发, 均可安全地实施 ) 此状态下手术切除的实施需要以获得干净切缘为目标 既往没有经过放疗的无法切除的胸壁复发者应该行放射治疗 既往行保乳手术的局部复发的病人应该实施乳房切除术加 Ⅰ Ⅱ 水平的腋窝淋巴结清扫术 ( 如果以前没有实施腋窝清扫 ) 对于既往曾接受保乳手术和前哨淋巴结活检, 有限的 [1] 数据支持 80% 可进行再次前哨淋巴结活检 然而, 专家组的共识是 : 既往保乳治疗和前哨淋巴结活检的局部复发的大多数病人首选的手术方法是乳房切除术和 Ⅰ Ⅱ 水平的腋窝淋巴结清扫术, 但可以考虑行再次前哨淋巴结活检术代替腋窝清扫术 局部治疗后, 局部复发病人应考虑限时的全身化疗或内分泌治疗 专家组强调对于仅限于局部复发病人的个体化治疗策略的重要性 1.3 远隔转移病灶的局部处理新版指南建议如果出现下列临床状况如脑转移 软脑膜及脉络膜转移 胸腔积液 心包积液 胆道梗阻 输尿管梗阻 即将发生的病理性骨折 脊髓压迫及局部骨或软组织转移, 如给病人造成巨大痛苦, 则外科手术 放射治疗或区域性化疗 ( 如鞘内注射甲氨蝶呤 ) 可考虑作为局部控制的手段 新版指南甚至支持包括考虑对于复发 转移病灶附加的局部高温照射治疗 (3 类 ) 已有前瞻性随机试验比较了放射治疗和高温治疗在局部晚期或复发性乳腺癌的治疗 [2] 效果, 主要是针对乳腺癌胸壁复发病灶 结果显示, 更长持续时间进行放疗加高温辐射与单纯放疗相比, 肿瘤局部反应性显著增加 ; 然而 OS 已被证明差异无统计学意义 新版指南建议使用高温疗法应该在有条件的治疗中心, 能够提供适当的培训, 经验, 和设备的情况下进行 对于辅助高温治疗专家组成员争议很大, 故做 3 类推荐 须指出, 此类局部处理是在综合治疗前还是后, 指南没有明确说明, 应该采用个体化的原则 2 Ⅳ 期 转移复发乳腺癌的综合治疗新版指南指出 Ⅳ 期 转移复发乳腺癌的综合治疗可以延长生存期, 提高生存质量, 但不可治愈 因此, 应以最小毒性的治疗为首选 按此原则, 低毒性的内分泌治疗的使 [3] 用优选于细胞毒性治疗 新版指南建议 Ⅳ 期 转移复发乳腺癌在考虑综合治疗时, 首先根据是否存在骨转移对其进行分类, 然后对这两 中国实用外科杂志 2015 年 7 月第 35 卷第 7 期 个亚群进一步按照肿瘤激素受体和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 状态再进行分类 2.1 骨转移的综合治疗破骨细胞活性的治疗价值在于 防止骨转移病人骨折的发生 ; 需要针对骨疼痛 脊髓压迫 进行放射治疗 ; 同时处理高钙血症等骨骼相关事件 (skeletal related events,sres) [4] 双膦酸盐类药物唑来膦 酸或帕米膦酸二钠已用于这一目的, 对于预防 SREs, 二者 均有广泛的临床试验支持 [5-6] 双膦酸盐类药物使用是基 于化疗或内分泌治疗基础上的 ; 对于溶解性骨转移唑来膦 酸可能优于帕米膦酸二钠 [7] 目前的临床试验结果支持长 达 2 年的使用双磷酸盐 [4] Stopeck 等针对转移性乳腺癌的随机对照试验显示地 诺塞麦 (denosumab) 对于预防 SREs 发生具有双膦酸盐等效 和时间优势, 相对于唑来膦酸, 地诺塞麦是破骨细胞功能 调节因子 然而, 没有研究证实双膦酸盐或地诺塞麦对转 移性乳腺癌病人的 OS 有影响 双膦酸盐类药物 地诺塞麦与颌骨坏死 (osteonecrosis of the jaw,onj) 的发生有关 因此, 推荐静脉注射双膦酸盐 或狄诺塞麦治疗之前进行口腔科检查, 而且牙科手术治疗 期间应尽可能避免使用 其他 ONJ 发生的风险因素包括化 疗或激素的使用 不良的口腔卫生习惯以及牙周病和牙脓 肿 [8] 2.2 内分泌治疗新版指南建议雌激素受体 (ER) 或孕激 素受体 (PR) 阳性病人是初始内分泌治疗的适宜人群 ; 二线 内分泌治疗后, 没有高水平的证据来帮助选择内分泌治疗 的最佳顺序 绝经后妇女内分泌治疗包括非甾体芳香酶抑制剂 ( 阿 那曲唑和来曲唑 ); 甾体芳香酶抑制剂 ( 依西美坦 ); 血清雌 激素受体调节剂 ( 他莫昔芬或托瑞米芬 ) ER 下调剂 ( 氟维 司群 ) 孕激素 ( 醋酸甲地孕酮 ) 雄激素 ( 氟甲睾酮 ) 和高剂 量雌激素 ( 炔雌醇 ) 绝经前妇女内分泌治疗包括选择性雌激素受体调节剂 ( 他莫昔芬或托瑞米芬 ); 黄体生成素释放激素 (LH) 受体激 动剂 ( 戈舍瑞林和醋酸亮丙瑞林 ); 手术或放射治疗卵巢切 除术 ; 孕激素 ( 孕酮 ); 雄激素 ( 甲睾酮 ); 高剂量雌激素 ( 炔 雌醇 ) 对于大多数绝经前病人, 他莫昔芬, 卵巢抑制或消 融治疗的组合使用是合适的 对于 ER 和 PR 测定阴性的病人, 内分泌治疗可能有效, 特别是原发肿瘤阴性而软组织和 ( 或 ) 骨转移为主的病 人 [9-10] ; 鉴于内分泌治疗相对较低的毒性以及原发灶与转 移灶的不一致性, 进一步测定原发灶与转移灶 ER PR 状态 十分必要 新版指南建议对于激素受体阴性而仅限于局部骨或软 组织转移, 或无症状内脏转移的病人, 无论其 HER2 受体状 态 ; 可考虑行内分泌治疗 对于绝经后妇女, 抗雌激素治 疗无效或超过 1 年以上的抗雌激素治疗, 选项包括芳香酶 抑制剂, 或选择性雌激素受体调节剂, 或 ER 调节剂 一些 研究显示, 芳香化酶抑制剂可能比他莫昔芬有更好的获

[11-13] 益, 但差异不大 对于既往抗雌激素治疗或一年内有抗雌激素治疗的绝经后病人, 证据支持选择性使用芳香化酶抑制剂作为首选 [14] 一线治疗复发性疾病 绝经前妇女既往抗雌激素治疗或 1 年内进行过抗雌激素治疗复发的病人, 首选二线治疗为卵巢切除或卵巢功能抑制后, 按绝经后病人实施内分泌治疗 而绝经前病人无抗雌激素史, 初始治疗可以单用选择性雌激素受体调节剂 [15] 或卵巢抑制 消融, 然后按绝经后病人实施内分泌治疗 对于绝经后激素受体阳性的转移性乳腺癌, 如果 HER2 阳性, 有限的证据显示芳香化酶抑制剂加用曲妥珠单抗或拉 [16-17] 帕替尼存在 PFS 优势 激素受体阳性病人内分泌治疗耐药时有发生 一种耐药机制是激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mtor) 信号转导通路 几项随机对照的临床试验正在研究 mtor 信号通路的抑制剂组合芳香酶抑制剂的使用 一项 Ⅱ 期 RCT 评估了他莫昔芬单药与他莫昔芬联合依维莫司疗效, 中位随访 13 个月后, 意向治疗分析显示, 依维莫司联合他莫昔芬与他莫昔芬单药相比, 可以看到改善的中位进展时间 (8.5 个月 vs. 4.5 个月 ); 结果尚未正式发表 另一项绝经后晚期 Ⅲ 期临床试验中, 激素受体阳性的乳腺癌既往没有经过内分泌治疗, 受试者随机分为来曲唑加或不加 mtor 抑制剂 temsirolimus, 结果显示无进展生存期 (PFS) 差异无统计学意义 这项试验的结果与 BOLERO-2 临床试验完全不 [18] 同 但这两项随机 Ⅲ 期研究结果差异的原因尚不确定, 可能与病人的选择和既往内分泌治疗程度有关 Ⅲ 期临床试验 (BOLERO-2) 针对绝经后激素受体阳性的晚期进展或复发乳腺癌, 依西美坦加或不加 mtor 抑制剂依维莫司 18 个月的随访后最终结果表明, 依维莫司联合依西美坦与依西美坦单药相比, 中位 PFS 显著延长, 分别 [19] 是 11.0 个月和 4.1 个月 新版指南指出 BOLERO-2 的证据是足够令人信服的, 可以考虑符合 BOLERO-2 入组标准的依西美坦病人中加入依维莫司 许多绝经前和绝经后激素敏感的乳腺癌病人在疾病进展时受益于序贯的的内分泌治疗 因此, 既往对于内分泌治疗肿瘤缩小或长期稳定的乳腺癌病人, 在疾病的进展时继续进行内分泌治疗 关于激素受体阳性的绝经后病人的联合内分泌治疗, 两项临床试验得出不同的研究结果 一项研究中 (FACT), 联合内分泌治疗并不优于单药阿那曲唑 ( 疾病进展时间 HR=0.99;95% CI:0.81~1.20;P=0.91) [20] 另一项研究 (S0226) 的结果显示联合阿那曲唑和氟维斯群均优于单药 [21] 治疗 亚组分析表明, 未经他莫昔芬辅助治疗者更获益 2.3 细胞毒性化学治疗新版指南指出, 对于激素受体阴性 肿瘤不局限于骨或软组织, 以及有症状的内脏转移, 或尽管激素受体阳性肿瘤内分泌治疗无效者应给予化疗 与单药化疗相比, 联合化疗通常提供更高的治疗反应 741 [22] 率和较长的疾病进展时间, 联合化疗显著增加毒性 ; 然而, 新版指南指出目前没有令人信服的证据表明联合化疗优于单药序贯 标准的临床治疗是继续一线化疗直至疾病进展 副反应可能需要通过减少剂量或在疾病进展之前停止化疗 有限的资料显示连续化疗与短疗程化疗相比, 前者更易获得 PFS 由于缺乏总生存的获益, 对于连续化疗还是短疗程化疗, 需要权衡疗效与总体生活质量 专家组推荐的用于转移性乳腺癌病人的单细胞毒性药物和联合化疗方案均列于 NCCN 指南中 2.3.1 单药化疗优先使用的单药选择是基于疗效 毒性及药物使用时机 优选的单剂中, 包括蒽环类药物 阿霉素 表阿霉素 聚乙二醇脂质体阿霉素 紫杉烷类 紫杉醇 多西他赛 白蛋白结合型紫杉醇 抗代谢药物 卡培他滨和吉西他滨 非紫杉醇微管抑制剂 艾日布林 (eribulin) 长春瑞滨 eribulin 是一种非紫杉醇微管抑制剂, 用于既往曾接受至少两种化疗方案的转移性乳腺癌病人 之前的治疗应包括蒽环类紫杉类, 无论辅助或解救治疗 在一项 Ⅲ 期临床试验中,762 例转移性乳腺癌病人按 2 1 随机分到 eribulin 或医师选择的治疗组 eribulin 治疗组 OS 为 53.9% 而对照组为 43.7%, 中位 OS 为 13.1 个月 vs.10.7 个月, 显著降低 19% 死亡风险 (P=0.041); 疾病进展时间为 3.7 个月 vs 2.2 个月 (P=0.14) [23] 2.3.2 联合化疗方案专家组推荐的方案包括 FAC/CAF FEC AC EC CMF 多西紫杉醇 吉西他滨 紫杉醇 卡培他滨 卡铂和紫杉醇 贝伐单抗 一系列临床试验试图确定贝伐单抗 ( 一种针对血管内皮生长因子的单克隆抗体 ) 在治疗转移性乳腺癌的作用 包含 722 例复发或转移性乳腺癌的 E2100 随机临床试验显示贝伐单抗联合紫杉醇与紫杉醇单药相比 ;PFS 显著延长 (11.8 个月 vs. 5.9 个月,HR=0.60,P<0.001) [24] 一个类似的 RCT 纳入 736 例病人随机分为多西他赛联合贝伐单抗对比 [25] 多西他赛和安慰剂治疗, 结果证明含贝伐单抗组 PFS 生存获益 (10.1 个月 vs. 8.2 个月,HR=0.77,P=0.006) 而另一项临床试验结果表明贝伐单抗联合卡培他滨显著增加 PFS (8.6 个月 vs.5.7 个月,HR=0.69,P<0.001) [26] 新版指南指出, 如果联合内分泌治疗, 无论采用单药还是联合治疗, 均可观察到序贯的治疗效果 化疗后局部病灶进展并不一定意味着治疗的失败 转移性乳腺癌病人经常出现许多局部病灶解剖部位的问题, 这些病人往往可以从局部照射 手术或区域性化疗中受益 2.3.3 HER2 靶向治疗 HER2 阳性的乳腺癌病人可以从 HER2 靶向治疗中获益 新版指南建议如果肿瘤 FISH 检测 HER2 阳性或 IHC3 阳性, 可实施 HER2 靶向治疗 肿瘤免疫组化 0 或 1 +,FISH 或 ISH 不扩增, 则 HER2 靶向治疗反应 [27] 率非常低 临床实践中免疫组化检测的标准化和采用原位杂交检测 HER2 是一个值得关注的问题, 而数据表明,

742 [28] 假阳性的测定是很常见的 一项随机双盲 Ⅲ 期 RCT 比较了帕妥珠单抗联合多西他赛及曲妥珠单抗对比曲妥珠单抗联合多西他赛对于 [29] HER2 阳性转移性乳腺癌的一线治疗的安全性和疗效 该研究的主要终点是 PFS; 次要终点为 PFS 调查者评估 客观反应率 OS 和安全性 共有 808 例病人参加了这项试验 加用帕妥珠单抗组相比于曲妥珠单抗 - 多西他赛组, [29] 统计学显示中位 PFS 增加了 6.1 个月 中位随访 30 个月后, 包含帕妥珠单抗组 OS 也有显著改善, 死亡的风险降低了 34% 因此, 新版指南建议帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗加用紫杉类为 HER2 阳性转移性乳腺癌病人的一线治疗的首选 既往曾用曲妥珠单抗治疗的晚期肿瘤治疗 新版指南建议应持续阻断 HER2 活性, 即使对于一线治疗含曲妥珠单抗方案的 HER2 阳性转移性乳腺癌病人 因为几个临床试验证明, 曲妥珠单抗治疗的延续利益即使在既往有含曲 [30] 妥珠单抗的治疗疾病基础上的进展的情况下也存在 ; 而且, 长期控制疾病的曲妥珠单抗使用的最佳时间目前是未知的 既往使用过曲妥珠单抗的首选方案是一种抗体 - 药物偶联药物, 曲妥珠单抗 -Ado-emtansine(T-DM1) 一项国际多中心随机临床 Ⅲ 期研究 (EMILIA) 评估了其疗效及安全性,T-DM1 对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗局部晚期乳 [31] 腺癌或转移性乳腺癌,T-DM1 证明在 PFS 和 OS 显著获益 因此, 新版指南建议 T-DM1 可以作为曾接受曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌病人的优先选择 对于其他情况下的选择, 新版指南指出 :(1) 对于曲妥珠单抗治疗后进展的病人, 如果没使用过帕妥珠单抗, 一线治疗应考虑包含曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗加或不加细胞毒性剂 ( 长春瑞滨 紫杉醇 ) (2) 含曲妥珠单抗治疗而进展的 HER2 阳性病人, 卡培他滨联合拉帕替尼治疗也是一个选择 (3) 专家组不推荐曲妥珠单抗联合拉帕替尼与化疗同时进行 3 NCCN 证据及共识级别与 NCCN 指南的文献依据 NCCN 专家团推荐的级别是有明确分类的, 主要是基于循证医学的证据级别和专家团共识的程度 ( 表 1) 因此, 是主观加客观的指标 本文对于指南的解读主要参考指南的文字说明部分 同时, 笔者对于指南的文献依据进行了初步分析 发现在指南 IV 期 转移复发乳腺癌部分 所引用的 127 篇文献中, 并不包含 2014 2015 年的文献, 文献主要来源于 2000 2010 年 (58.3%)( 表 2),2011 2013 年文献仅占 14.2%; 还有 11.8% 来自于 2000 年之前的文献 ; 另有 15.7% 选自未正式发表的会议网络文献 由此可见,2012 年以来 Ⅳ 期 转移复发乳腺癌的循证医学进展并不大,2014 2015 年 NCCN 指南的更新并不包含太多的 IV 期 转移复发乳腺癌内容, 或更新的内容以专家组主观成分为主 因此, 笔者 中国实用外科杂志 2015 年 7 月第 35 卷第 7 期建议, 作为临床医生应该对于目前过多的 进展 和 更新 保持清醒的头脑和审慎的态度, 知其然且知其所以然, 才能为病人制定科学 合理 有效的治疗策略, 特别是转移复发性乳腺癌, 由于其既往治疗背景复杂, 在参考各种指南的同时, 个体化治疗策略 (individualizing treatment strategies) 显得十分重要 表 1 NCCN 证据及共识级别分类定义 1 类基于高水平证据,NCCN 有一致共识 2A 类 2B 类 3 类 1) 基于低水平证据,NCCN 有一致共识基于低水平证据,NCCN 有共识基于任何水平证据,NCCN 存在较大分歧 注 :1)NCCN 提示 : 无特殊说明, 所有推荐均为 2A 类表 2 NCCN 指南 Ⅳ 期 转移复发乳腺癌部分引用文献时间 ( 年 ) 篇数 % 2011-2013 18 14.2 2000-2010 74 58.3 1981-1999 15 11.8 会议网络文献 (2004-2013) 20 15.7 参考文献 [1] Cox CE, Furman BT, Kiluk JV, et al. Use of reoperative sentinel lymph node biopsy in breast cancer patients[j]. J Am Colle Surg,2008,207(1):57-61. [2] Jones EL, Oleson JR, Prosnitz LR, et al. Randomized trial of hyperthermia and radiation for superficial tumors[j]. J Clin Oncol, 2005,23(13):3079-3085. [3] Higgins MJ, Wolff AC. Therapeutic options in the management of metastatic breast cancer[j]. Oncology,2008,22(6):614-623; discussion 623, 627-619. [4] Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study [J]. J Clin Oncol,2010,28(35):5132-5139. [5] McLachlan SA, Cameron D, Murray R, et al. Safety of oral ibandronate in the treatment of bone metastases from breast cancer : long-term follow-up experience[j]. Clin Drug Inves, 2006, 26 (1):43-48. [6] Pecherstorfer M, Rivkin S, Body JJ, et al. Long-term safety of intravenous ibandronic acid for up to 4 years in metastatic breast cancer: an open-label trial[j]. Clin Drug Inves, 2006, 26(6): 315-322. [7] Rosen LS, Gordon DH, Dugan W Jr., et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion[j]. Cancer, 2004, 100(1):36-43. [8] Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative[corrected]review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws[j]. Ann Inte Med, 2006, 144(10):753-761.

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