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藥 物 安 全 簡 訊 Drug Safety Newsletter 2007.Jun. Vol.18 本 期 內 容 最 新 消 息 藥 物 安 全 資 訊... 2 一 藥 品 安 全 資 訊... 2 二 醫 材 安 全 資 訊... 8 國 內 藥 物 不 良 品 回 收 事 件... 9 一 藥 品 回 收 事 件... 9 二 醫 材 回 收 事 件... 10 專 題 報 導 嬰 幼 兒 及 青 少 年 相 關 藥 物 不 良 反 應 通 報 案 例 之 整 理... 13 使 用 Rituximab(Mabthera ) 引 起 之 輸 注 相 關 反 應... 22 財 團 法 人 藥 害 救 濟 基 金 會 Taiwan Drug Relief Foundation 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 中 心 National Reporting Center of Adverse Drug Reactions in Taiwan

最 新 消 息 藥 物 安 全 資 訊 一 藥 品 安 全 資 訊 by 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 中 心 1. 衛 生 署 提 醒 醫 療 人 員 注 意 - 帕 金 森 氏 症 病 患 服 用 含 Pergolide 成 分 藥 品 可 能 造 成 心 瓣 膜 損 害 之 不 良 反 應, 應 謹 慎 使 用 該 藥 品 (2007 年 03 月 30 日 刊 於 ADR 網 站 ) 依 據 美 國 藥 物 食 品 管 理 局 (FDA)96 年 3 月 29 日 宣 布 藥 廠 自 願 回 收 下 市 含 Pergolide 成 分 藥 品,Pergolide 成 分 藥 品 用 於 治 療 帕 金 森 氏 症, 由 於 該 藥 品 可 能 有 造 成 心 瓣 膜 損 害 的 風 險, 藥 廠 自 願 回 收 下 市 該 藥 品 Pergolide 的 藥 理 作 用 為 多 巴 胺 作 用 劑 (dopamine agonists), 併 用 levodopa 及 carbidopa 用 於 治 療 帕 金 森 氏 症 依 據 最 近 新 英 格 蘭 醫 學 雜 誌 研 究 結 果 顯 示, 再 次 確 認 先 前 有 關 Pergolide 增 加 心 臟 二 尖 瓣 三 尖 瓣 及 主 動 脈 瓣 逆 流 的 報 告 瓣 膜 逆 流 係 因 瓣 膜 無 法 緊 密 關 閉, 使 血 液 回 流 經 過 瓣 膜, 造 成 呼 吸 短 促 疲 倦 和 心 悸 等 症 狀 經 查 本 署 目 前 核 准 含 該 成 分 藥 品 許 可 證 共 四 張, 為 衛 署 藥 輸 字 第 019539 019551 019552 號 協 良 行 錠 (Celance tablets 1,0.05, 0.25mg), 許 可 證 持 有 者 為 台 灣 禮 來 股 份 有 限 公 司 ; 衛 署 藥 輸 字 第 024609 號 巴 氏 利 錠 0.25 毫 克 (Hizest tablets 0.25mg), 許 可 證 持 有 者 為 香 港 商 艾 維 斯 有 限 公 司 台 灣 分 公 司 復 查 該 藥 品 之 仿 單 內 容 皆 加 註 初 次 服 用 Pergolide 時, 建 議 這 類 病 史 的 病 人 做 心 血 管 檢 查, 包 括 心 臟 超 音 波 以 便 評 估 可 能 存 在 隱 藏 的 血 管 疾 病 建 議 用 藥 後, 在 血 管 疾 病 或 纖 維 化 方 面 做 臨 床 診 斷 的 監 測 ; 在 建 議 劑 量 範 圍 的 較 高 劑 量 下, 可 能 瓣 膜 病 變 和 纖 維 化 的 反 應 會 增 加, 故 需 要 審 慎 評 估 療 效 的 效 益 與 潛 在 的 風 險 之 警 語, 提 醒 醫 療 人 員 小 心 使 用 對 於 FDA 這 項 最 新 決 定, 衛 生 署 籲 請 相 關 醫 療 專 業 人 員 注 意 服 用 該 藥 品 之 病 患 可 能 發 生 心 瓣 膜 損 害 的 不 良 反 應, 另 如 正 在 服 用 該 藥 品 之 病 患 不 可 立 即 停 藥, 應 先 跟 診 治 醫 師 討 論, 研 商 替 代 性 的 治 療 本 署 將 於 近 期 邀 集 專 家 研 商, 視 其 評 估 結 果 再 決 定 是 否 跟 進 摘 自 :http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/pergolide.htm 2 Drug Safety Newsletter 2007 Jun.Vol.18

2. 衛 生 署 提 醒 : 肌 肉 痙 攣 治 療 藥 品 tizanidine 避 免 與 CYP1A2 抑 制 劑 類 藥 品 併 用 (2007 年 04 月 13 日 刊 於 ADR 網 站 ) 最 近 一 項 肌 肉 痙 攣 治 療 藥 品 tizanidine 之 藥 動 學 研 究 中, 顯 示 與 CYP1A2 抑 制 劑 ( 如 : fluvoxamine 或 ciprofloxacin) 類 藥 品 併 用, 可 能 導 致 tizanidine 之 血 中 濃 度 升 高, 而 引 起 低 血 壓 與 鎮 靜 之 不 良 反 應, 雖 然 目 前 尚 無 CYP1A2 抑 制 劑 類 藥 品 與 tizanidine 成 分 藥 品 併 用 之 臨 床 研 究 評 估 結 果, 為 確 保 病 患 用 藥 安 全, 美 國 藥 物 食 品 管 理 局 仍 建 議 避 免 併 用 tizanidine 與 CYP1A2 抑 制 劑 類 藥 品 ( 如 : 氣 喘 治 療 藥 品 zileuton fluroquinolones 類 抗 生 素 藥 品 抗 心 律 不 整 藥 品 消 化 性 潰 瘍 治 療 劑 cimetidine 胃 潰 瘍 治 療 藥 品 famotidine 口 服 避 孕 藥 抗 濾 過 性 病 毒 劑 acyclovir 與 抗 血 栓 藥 ticlopidine 等 ) 經 查 衛 生 署 核 准 含 tizanidine 成 分 藥 品 之 許 可 證 共 有 8 張, 所 核 適 應 症 為 : 神 經 疾 患 所 引 起 之 痙 攣 症 狀 疼 痛 性 肌 肉 痙 攣, 所 核 准 之 該 藥 品 仿 單 禁 忌 症 與 交 互 作 用 乙 節 已 載 明 前 述 之 警 語, 為 確 保 病 患 用 藥 安 全, 衛 生 署 呼 籲 醫 師 為 病 患 處 方 含 tizanidine 成 分 藥 品 時, 除 應 謹 慎 評 估 其 用 藥 之 風 險 與 效 益 外, 應 避 免 併 用 CYP1A2 抑 制 劑 類 藥 品, 以 降 低 病 患 用 藥 風 險 摘 自 :http://www.fda.gov/medwatch/safety/2007/zanaflex_dhcp_3-27-2007.pdf 3. 衛 生 署 經 審 慎 評 估 克 流 感 (tamiflu) 之 安 全 性 後, 請 廠 商 儘 速 辦 理 仿 單 加 註 警 語 (2007 年 04 月 14 日 刊 於 ADR 網 站 ) 對 於 日 本 發 生 多 起 青 少 年 因 服 用 克 流 感 後 出 現 神 經 精 神 方 面 之 不 良 反 應 通 報 案 例, 衛 生 署 已 多 次 發 布 新 聞 提 醒 相 關 醫 療 人 員 小 心 使 用 該 藥 品, 經 請 廠 商 提 供 相 關 資 料 後, 衛 生 署 於 4 月 邀 集 專 家 研 商 此 議 題, 經 討 論 結 果 為 該 藥 品 仿 單 須 加 註 相 關 警 語, 其 內 容 為 在 我 國 曾 有 10 歲 以 上 之 未 成 年 人 患 者, 於 服 用 本 藥 後 發 生 行 為 及 感 覺 異 常 幻 覺 嗜 睡 或 意 識 障 礙 等 情 況 在 日 本 亦 有 類 似 之 案 例, 甚 至 墜 樓 等 事 故 之 報 告 雖 然 這 些 臨 床 事 件 與 本 藥 間 之 確 切 因 果 關 係 仍 未 建 立, 但 對 於 這 個 年 齡 層 之 患 者, 須 確 認 使 用 本 品 之 可 能 效 益 超 過 其 可 能 之 風 險 時, 方 可 使 用 本 品 於 使 用 期 中, 應 特 別 注 意 上 述 異 常 行 為 等 之 發 生, 對 於 具 有 相 關 過 去 病 史 等 之 高 風 險 或 已 發 生 上 述 情 況 之 患 者, 應 避 免 使 用 或 停 用 本 藥 此 外, 由 於 類 似 流 行 性 感 冒 腦 病 等 本 身 即 Drug Safety Newsletter 2007 Jun. Vol.18 3

可 能 出 現 類 似 症 狀, 故 對 於 此 類 病 人, 若 發 生 上 述 相 關 症 狀, 皆 務 須 予 以 及 時 適 切 之 處 置 摘 自 : http://www.doh.gov.tw/cht2006/dm/dm2_p01.aspx?class_no=25&now_fod_list_no=8 717&level_no=2&doc_no=49422 4. 衛 生 署 提 醒 : 使 用 含 desmopressin 成 份 之 鼻 噴 液 劑 型 夜 尿 症 治 療 藥 品 應 小 心 低 血 鈉 之 不 良 反 應 (2007 年 04 月 14 日 刊 於 ADR 網 站 ) 英 國 衛 生 部 分 析 患 者 使 用 口 服 劑 型 與 鼻 噴 液 劑 型 含 desmopressin 成 分 之 夜 尿 症 治 療 藥 品, 發 現 鼻 噴 液 劑 型 比 口 服 劑 型 有 較 高 低 血 鈉 之 不 良 反 應 通 報 案 例, 因 此 於 2007 年 4 月 18 日 發 布 消 息, 將 刪 除 含 有 desmopressin 成 分 鼻 噴 液 劑 型 藥 品 之 夜 尿 症 適 應 症 衛 生 署 核 准 含 desmopressin 成 分 藥 品 之 許 可 證 共 有 5 張, 其 中 口 服 劑 型 2 張 注 射 劑 型 2 張 及 鼻 噴 液 劑 型 1 張, 所 核 適 應 症 為 : 中 樞 尿 崩 症, 腎 功 能 試 驗, 夜 尿 症 經 查 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 資 料 庫, 僅 有 1 件 疑 似 因 使 用 口 服 劑 含 之 desmopressin 成 分 藥 品 引 起 低 血 鈉 之 不 良 反 應 通 報 案 件 衛 生 署 核 准 該 藥 品 仿 單 之 副 作 用 亦 已 載 明 治 療 時, 若 無 水 份 限 制, 可 能 導 致 水 份 的 滯 留, 而 產 生 如 低 血 鈉 減 少 等 現 象 ; 過 量 時 會 導 致 水 份 滯 留 及 低 血 鈉 症 衛 生 署 將 邀 集 專 家 評 估 鼻 噴 液 劑 型 含 desmopressin 成 分 藥 品, 是 否 適 用 於 治 療 夜 尿 症 或 中 樞 尿 崩 症 之 病 患 衛 生 署 呼 籲 醫 師 為 病 患 處 方 含 desmopressin 成 分 之 藥 品 時, 應 謹 慎 評 估 其 用 藥 之 風 險 與 效 益, 並 建 議 由 最 低 有 效 劑 量 開 始 治 療 摘 自 : http://www.mhra.gov.uk/home/idcplg?idcservice=ss_get_page&usesecondary=true& ssdocname=con2030795&sstargetnodeid=221 5. Avastatin (bevacizumab) 使 用 相 關 警 訊 (2007 年 04 月 30 日 刊 於 ADR 網 站 ) 美 國 Genentech 與 FDA 通 知 醫 療 專 業 人 員, 關 於 一 項 針 對 limited-stage 小 細 胞 肺 癌 (SCLC) 的 病 患 所 進 行 的 研 究, 研 究 發 現 病 患 接 受 化 學 治 療 與 放 射 線 治 療 及 Avastin 合 併 治 療, 有 發 生 氣 管 與 食 道 瘻 管 (tracheoesophageal fistula) 生 成 的 現 象 但 Avastin 並 不 適 用 於 SCLC 這 個 多 中 心 非 隨 機 單 支 (single arm) 的 第 二 期 臨 床 試 驗, 結 合 4 Drug Safety Newsletter 2007 Jun.Vol.18

化 學 治 療 放 射 線 及 Avastin 治 療 前 29 位 加 入 此 試 驗 的 病 患 已 有 2 位 確 認 發 生 氣 管 與 食 道 瘻 管 的 嚴 重 不 良 反 應, 其 中 一 例 為 死 亡 案 例 第 三 個 死 亡 案 例, 亦 懷 疑 發 生 氣 管 與 食 道 瘻 管, 但 未 獲 得 確 認 此 三 個 案 例 均 發 生 在 試 驗 中 以 Avastin 維 持 治 療 的 階 段, 病 患 並 同 時 發 生 持 續 性 食 道 炎 的 情 況 另 外 有 其 他 六 個 氣 管 與 食 道 瘻 管 的 案 例 也 發 生 在 針 對 肺 癌 和 食 道 癌 患 者, 單 獨 使 用 Avastin 和 化 學 治 療 或 是 併 用 放 射 線 治 療 的 其 他 的 臨 床 試 驗 中 Avastin 尚 未 核 准 用 於 SCLC 的 治 療, 目 前 其 仿 單 內 容 包 含 患 有 大 腸 直 腸 癌 或 是 其 他 癌 症 的 病 患, 使 用 Avastin 發 生 有 胃 腸 道 瘻 管 生 成 的 相 關 敘 述 Genentech 打 算 修 訂 Avastin 的 仿 單, 以 包 含 更 多 關 於 病 患 接 受 Avastin 治 療, 而 發 生 所 有 瘻 管 案 例 機 率 之 資 訊 摘 自 : http://www.fda.gov/medwatch/safety/2007/safety07.htm#avastin 6. 衛 生 署 提 醒 : 使 用 羅 氏 鮮 應 小 心 膽 結 石 之 不 良 反 應 (2007 年 05 月 01 日 刊 於 ADR 網 站 ) 有 學 者 向 美 國 FDA 請 願, 希 望 美 國 立 即 下 市 含 orlistat 成 分 藥 品, 並 且 不 要 再 核 准 同 成 分 藥 品 之 新 藥 或 非 處 方 用 藥 此 建 議 主 要 是 基 於 最 近 一 項 試 驗 證 實 Orlistat 有 增 加 大 鼠 大 腸 迷 行 腺 窩 息 肉 (Colonic aberrant crypt foci, ACF) 之 發 生 率, 並 認 為 ACF 可 能 是 大 腸 癌 的 前 驅 物 經 過 FDA 再 次 評 估 含 orlistat 成 分 藥 品 之 安 全 性, 認 為 並 無 科 學 性 證 據 支 持 ACF 為 大 腸 癌 之 前 驅 物 質, 且 評 估 orlistat 作 用 在 大 腸 細 胞 增 生 之 臨 床 試 驗 結 果 顯 示,orlistat 並 沒 有 導 致 大 腸 上 皮 細 胞 增 生 因 此 FDA 駁 回 了 該 學 者 的 請 願 在 orlistat 之 再 評 估 中 發 現,orlistat 減 輕 體 重 之 作 用 機 轉 係 可 逆 性 抑 制 脂 肪 酶, 藉 而 抑 制 脂 肪 的 吸 收, 因 此 也 可 能 增 加 病 患 產 生 膽 結 石 之 風 險, 經 過 風 險 效 益 評 估,FDA 認 為 無 立 即 下 市 orlistat 之 必 要, 但 持 續 監 視 其 安 全 性 經 查, 衛 生 署 核 准 含 orlistat 成 分 藥 品 之 許 可 證 為 衛 署 藥 輸 字 第 023051 號 ( 商 品 名 為 : Xenical; 羅 氏 鮮 ), 所 核 適 應 症 為 : 成 人 : 配 合 低 卡 洛 里 飲 食, 適 合 肥 胖 病 患 的 治 療, 包 括 有 與 肥 胖 相 關 危 險 因 子 之 病 患 青 少 年 : 對 於 肥 胖 青 少 年, 只 有 當 6 個 月 以 上 療 程 的 治 療 方 法 ( 包 括 適 合 病 患 年 齡 的 均 衡 飲 食 及 矯 正 病 患 行 為 的 運 動 計 畫 ) 失 敗 時 才 可 使 用 orlistat 治 療, 所 核 准 該 藥 品 仿 單 之 注 意 事 項 亦 已 載 明 對 於 體 重 迅 速 降 低 的 案 例, 治 療 醫 師 應 考 慮 對 成 長 及 青 春 期 的 影 響 和 產 生 膽 結 石 等 副 作 Drug Safety Newsletter 2007 Jun. Vol.18 5

用 之 可 能 性 衛 生 署 呼 籲 醫 師 為 病 患 處 方 含 orlistat 成 分 之 藥 品 時, 應 謹 慎 評 估 其 用 藥 之 風 險 與 效 益, 衛 生 署 亦 會 持 續 監 控 該 藥 品 之 安 全 性 摘 自 : http://www.doh.gov.tw/cht2006/dm/dm2_p01.aspx?class_no=25&now_fod_list_no=8 717&level_no=2&doc_no=49546 7. 衛 生 署 提 醒 : 病 患 服 用 抗 憂 鬱 藥 品 期 間, 可 能 產 生 自 殺 念 頭 和 行 為 的 危 險, 應 須 嚴 密 監 控 其 病 情 (2007 年 05 月 05 日 刊 於 ADR 網 站 ) 美 國 藥 物 食 品 管 理 局 建 議 更 新 所 有 抗 憂 鬱 藥 仿 單 的 警 告 標 示, 將 服 藥 後 可 能 產 生 自 殺 想 法 和 行 為 的 危 險 年 齡 層, 從 現 有 的 兒 童 和 青 少 年 擴 大 到 18 到 24 歲 的 年 青 人 研 究 顯 示 24 歲 以 下 年 青 人 在 開 始 服 用 抗 憂 鬱 藥 的 兩 個 月 內, 比 較 容 易 出 現 自 殺 的 傾 向 至 於 24 歲 以 上 的 服 藥 者, 則 沒 有 科 學 證 據 顯 示 有 增 加 自 殺 的 風 險 ; 而 65 歲 以 上 的 服 藥 患 者, 出 現 自 殺 想 法 和 行 為 的 比 例 會 逐 漸 減 少 衛 生 署 曾 於 93 年 公 告 抗 憂 鬱 藥 仿 單 加 刊 注 意 事 項, 提 醒 醫 療 人 員 患 者 及 健 康 照 護 者, 不 論 小 孩 或 大 人 使 用 該 類 抗 憂 鬱 藥 時, 尤 其 在 用 藥 初 期 及 停 藥 階 段, 應 嚴 密 監 控 鬱 症 變 化 同 時 要 求 藥 品 仿 單 加 刊 服 藥 期 間 應 嚴 密 監 視 患 者 之 憂 鬱 症 情 形, 以 防 止 其 發 生 自 殺 行 為 等 相 關 內 容 衛 生 署 將 會 對 該 類 藥 品 進 行 安 全 性 再 評 估, 並 持 續 監 控 該 類 藥 品 之 安 全 性 訊 息 摘 自 :http://www.fda.gov/bbs/topics/news/2007/new01624.html 8. 衛 生 署 提 醒 醫 師 為 輸 血 病 患 處 方 藥 品 Exjade 小 心 血 球 減 少 之 不 良 反 應 並 監 視 其 腎 功 能 (2007 年 05 月 23 日 刊 於 ADR 網 站 ) 治 療 因 輸 血 而 導 致 慢 性 鐵 質 沈 著 症 ( 輸 血 性 血 鐵 質 沉 積 ) 藥 品, 成 分 為 deferasirox( 英 文 品 名 為 Exjade, 中 文 品 名 為 易 解 鐵 可 溶 錠 ), 該 藥 品 可 能 引 起 血 球 減 少 症 (cytopenia) 包 括 : 顆 粒 性 白 血 球 缺 乏 症 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 血 小 板 減 少 症 等 雖 然 這 些 不 良 反 應 與 deferasirox 藥 品 之 關 聯 性 尚 未 確 認, 為 降 低 患 者 用 藥 風 險, 美 國 FDA 於 5 月 22 日 發 布 用 藥 安 全 警 訊, 提 醒 醫 療 人 員 與 服 用 藥 品 病 患 之 注 意 這 類 血 球 減 少 之 不 良 反 應 通 常 發 生 於 已 有 血 液 病 之 病 患, 尤 其 是 多 重 併 發 症 和 重 度 血 液 病 (multiple co-mobidities and advanced stages of hematological disorder) 之 病 患 6 Drug Safety Newsletter 2007 Jun.Vol.18

對 於 已 知 有 腎 功 能 不 全 之 病 患 或 病 患 併 有 腎 功 能 低 下 之 情 形 之 時,FDA 建 議 醫 師 為 其 處 方 deferasirox 藥 品 時, 應 同 時 監 視 病 患 肌 肝 酸 之 血 中 濃 度 (serum creatinine), 隨 時 規 律 監 視 白 血 球 計 數 檢 查 值, 倘 若 發 生 不 明 原 因 之 白 血 球 低 下 時, 應 即 時 停 藥 經 查 衛 生 署 核 准 含 deferasirox 成 分 藥 品 許 可 證 共 3 張, 所 核 適 應 症 為 : 治 療 因 輸 血 而 導 致 慢 性 鐵 質 沈 著 症 ( 輸 血 性 血 鐵 質 沉 積 ) 藥 物 的 成 人 及 2 歲 以 上 兒 童 患 者, 所 核 准 之 仿 單 並 載 有 該 藥 品 可 能 引 起 白 血 球 減 少 症 與 腎 毒 性 之 相 關 警 語 與 注 意 事 項 基 於 該 藥 品 於 96 年 1 月 26 日 才 核 准 在 臺 灣 上 市, 其 新 藥 安 全 監 視 期 至 101 年 1 月 26 日, 於 安 全 監 視 期 間, 廠 商 必 須 依 藥 物 安 全 監 視 管 理 辦 法 之 規 定, 定 期 檢 送 最 新 國 內 外 使 用 安 全 訊 息 至 衛 生 署 臺 灣 尚 未 有 因 使 用 deferasirox 藥 品 而 發 生 白 血 球 減 少 症 之 不 良 反 應 通 報, 衛 生 署 將 加 強 該 藥 品 上 市 後 之 安 全 監 視 摘 自 :http://www.fda.gov/medwatch/safety/2007/exjade_dhcpl_may2007.pdf 9. 衛 生 署 提 醒 : 使 用 非 類 固 存 抗 發 炎 劑 nimesulide 成 份 藥 品 宜 小 心 肝 功 能 (2007 年 06 月 05 日 刊 於 ADR 網 站 ) 關 節 炎 止 痛 藥 nimesulide, 因 有 導 致 嚴 重 肝 功 能 受 損 之 嚴 重 不 良 反 應 之 報 告, 在 愛 爾 蘭 曾 有 因 服 用 該 藥 品 導 致 肝 臟 功 能 衰 竭 而 死 亡 之 案 例, 故 愛 爾 蘭 藥 物 管 理 局 於 2007 年 5 月 要 求 所 有 含 nimesulide 成 分 藥 品 撤 離 市 場 含 nimesulide 成 分 藥 品 屬 於 第 二 型 環 氧 酶 抑 制 劑 (COX-2) 類 之 非 類 固 醇 抗 發 炎 劑 (NSAIDs), 經 查 衛 生 署 核 准 含 nimesulide 成 分 藥 品 許 可 證 共 4 張, 屬 於 須 由 醫 師 處 方 使 用 之 藥 品, 所 核 適 應 症 為 : 1. 治 療 關 節 炎 之 症 狀 ;2. 治 療 肌 腱 炎 滑 囊 炎 肌 肉 扭 傷 ;3. 手 術 後 疼 痛 月 經 痛 及 癌 症 疼 痛 之 緩 解, 所 核 准 仿 單 刊 載 有 極 少 出 現 急 性 肝 炎 與 猛 爆 性 肝 炎 之 不 良 反 應 衛 生 署 建 置 之 不 良 反 應 通 報 資 料 庫 中 亦 有 數 件 疑 似 與 使 用 nimesulide 成 分 藥 品 導 致 肝 功 能 指 數 增 加 之 通 報 案 件, 為 加 強 病 患 用 藥 安 全, 衛 生 署 將 於 近 日 針 對 該 成 分 藥 品 之 臨 床 效 益 與 風 險 進 行 再 評 估, 屆 時 將 公 告 評 估 結 果 衛 生 署 呼 籲 醫 師 在 衛 生 署 尚 未 有 進 一 步 評 估 結 果 之 前, 醫 師 為 病 患 處 方 含 nimesulide 成 分 藥 品 時 宜 謹 慎 監 視 患 者 之 肝 功 能 等 不 良 反 應 之 發 生 摘 自 :http://www.imb.ie/safety.asp?nav=70&action=view&safety_item_id=64 Drug Safety Newsletter 2007 Jun. Vol.18 7

10. 有 關 美 國 FDA 發 布 RotaTeq 仿 單 加 註 Kawasaki disease 相 關 說 明 (2007 年 06 月 27 日 刊 於 ADR 網 站 ) RotaTeq ( 輪 達 停 口 服 活 性 五 價 輪 狀 病 毒 疫 苗 ) 為 美 國 Merk 藥 廠 製 造, 用 於 預 防 輪 狀 病 毒 所 引 起 的 腸 胃 炎 (G1 G2 G3 G4, 以 及 含 有 P1 之 G 血 清 型 如 G9), 該 產 品 已 取 得 衛 生 署 核 發 之 衛 署 菌 疫 輸 字 第 000825 號 許 可 證 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 近 日 發 布 新 聞 指 出, 該 局 所 建 置 之 疫 苗 不 良 反 應 通 報 系 統, 於 日 前 曾 接 獲 川 崎 氏 症 (Kawasaki disease) 不 良 反 應 通 報, 有 3 位 小 朋 友 施 打 包 括 此 產 品 之 疫 苗 後 發 生 川 崎 氏 症, 但 目 前 未 有 證 據 顯 示 川 崎 氏 症 之 發 生 與 施 打 此 一 疫 苗 或 其 他 疫 苗 有 關, 目 前 之 資 料 仍 可 支 持 該 疫 苗 之 安 全 性 及 有 效 性, 民 眾 可 以 安 心 施 打, 該 局 僅 要 求 廠 商 應 在 該 產 品 仿 單 加 註 相 關 說 明 衛 生 署 建 置 之 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 系 統, 截 至 目 前 為 止, 並 未 接 獲 疑 似 使 用 此 一 疫 苗 發 生 川 崎 氏 症 之 不 良 反 應 通 報 案 件 摘 自 :http://www.fda.gov/cber/label/rotateqlbinfo.htm 二 醫 材 安 全 資 訊 1. 紅 喜 201 + 血 糖 測 量 儀 安 全 警 訊 (2007 年 5 月 02 日 刊 於 ADR 網 站 ) 根 據 英 國 衛 生 部 於 日 前 所 接 獲 的 不 良 事 件 顯 示, 紅 喜 血 糖 測 量 儀 對 小 於 37 周 大 的 新 生 兒 所 做 的 血 液 葡 萄 糖 濃 度 測 定 值 無 法 有 效 被 採 信 主 要 原 因 是 廠 商 無 法 提 供 足 夠 的 臨 床 數 據 來 證 明 其 機 器 可 用 於 37 周 以 下 的 新 生 兒, 因 此 建 議 如 使 用 該 醫 材 量 測 此 年 齡 層 新 生 兒 之 血 糖 值, 最 好 再 用 其 他 實 驗 室 的 量 測 方 法 結 果 來 比 對 確 認 其 正 確 性 受 影 響 儀 器 :HemoCue Blood glucose measurement systems 受 影 響 儀 器 型 號 :201 201+ 201+ with plasma conversion 201RT 201DM analyser B-glucose analyzer 原 廠 相 關 措 施 : 原 廠 已 於 2007 年 1 月 27 日 告 知 消 費 者 此 事 件 英 國 衛 生 部 要 求 廠 商 更 正 相 關 產 品 的 使 用 手 冊 中 適 用 的 年 齡 範 圍 廠 商 已 於 2007 年 4 月 24 日 在 通 知 消 費 者 的 聲 明 書 中 已 註 明 若 使 用 紅 喜 血 糖 測 量 儀 對 小 於 37 周 大 的 新 生 兒 做 血 液 高 葡 萄 糖 濃 度 測 定 時, 建 議 應 該 再 用 適 當 的 實 驗 室 方 法 作 比 對 量 測 以 確 認 量 測 的 正 確 性 8 Drug Safety Newsletter 2007 Jun.Vol.18

國 內 處 理 情 形 : 目 前 國 內 無 相 關 醫 材 不 良 反 應 或 不 良 品 通 報 事 件 摘 自 : http://www.mhra.gov.uk/home/idcplg?idcservice=ss_get_page&usesecondary=true &ssdocname=con2030889&sstargetnodeid=365 2. 衛 生 署 於 96 年 5 月 9 日 公 告 塗 藥 血 管 支 架 (Drug-Eluting Stents, DES) 列 入 藥 物 安 全 監 視 (2007 年 5 月 10 日 刊 於 ADR 網 站 ) 為 瞭 解 國 內 病 患 有 否 因 使 用 冠 狀 動 脈 塗 藥 血 管 支 架 致 生 異 常 之 不 良 反 應, 衛 生 署 公 告 該 類 醫 療 器 材 自 即 日 起 列 入 安 全 監 視, 其 廠 商 應 檢 送 定 期 安 全 性 報 告 依 衛 生 署 規 定, 已 持 有 塗 藥 血 管 支 架 許 可 證 之 廠 商 應 自 公 告 日 起 3 年 內, 每 半 年 檢 送 安 全 性 報 告 至 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 中 心, 並 將 報 告 摘 要 及 副 本 函 知 衛 生 署 藥 政 處 ; 而 今 後 取 得 塗 藥 血 管 支 架 許 可 證 之 廠 商 則 應 自 發 證 日 起 3 年 內, 每 半 年 辦 理 通 報 上 述 廠 商 於 3 年 監 視 期 間 內, 應 積 極 收 集 國 內 外 使 用 之 安 全 資 料, 除 依 法 辦 理 嚴 重 不 良 反 應 之 通 報 外, 其 他 不 良 反 應 須 一 併 收 錄, 並 列 於 定 期 安 全 性 報 告 內, 每 半 年 通 報 之 未 依 規 定 進 行 通 報 者, 衛 生 署 得 重 新 評 估 其 安 全 性 醫 療 機 構 及 廠 商 若 得 知 因 使 用 醫 療 器 材 致 生 之 嚴 重 不 良 反 應, 均 須 依 嚴 重 藥 物 不 良 反 應 通 報 辦 法 規 定, 向 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 中 心 通 報 摘 自 :http://www.doh.gov.tw/cht2006/infonews/news_main01_p01.aspx?doc_no=49643 國 內 藥 物 不 良 品 回 收 事 件 一 藥 品 回 收 事 件 1. 暢 能 錠 Zelmac 有 增 加 心 臟 疾 病 風 險, 衛 生 署 將 廢 止 其 藥 品 許 可 證 並 督 促 藥 廠 完 成 回 收 (2007 年 04 月 02 日 刊 於 ADR 網 站 ) 依 據 風 險 效 益 評 估 結 果, 使 用 暢 能 錠 ( 商 品 名 :Zelmac, 藥 品 學 名 : tegaserod maleate) 有 增 加 心 臟 疾 病 之 風 險 ( 包 括 :heart attack stroke worsening heart chest pain 等 ), 美 國 FDA 於 2007 年 3 月 30 日 要 求 Novartis Pharmaceuticals Corporation 停 止 販 售 該 藥 品, 該 公 司 並 已 同 意 緊 急 回 收 該 藥 品, 包 括 臺 灣 上 市 產 品 衛 生 署 核 准 腸 能 錠 藥 品 許 可 證 為 衛 署 藥 輸 字 第 023769 號, 所 核 適 應 症 為 : 女 性 便 Drug Safety Newsletter 2007 Jun. Vol.18 9

秘 型 大 腸 躁 鬱 症 之 短 期 治 療, 該 藥 品 可 能 使 胸 部 疼 痛 更 惡 化 增 加 中 風 或 心 臟 病 突 發 之 危 險 等, 衛 生 署 呼 籲 正 在 使 用 暢 能 錠 的 患 者 應 儘 速 與 開 方 醫 師 聯 絡 是 否 宜 改 用 其 他 替 代 藥 品, 倘 若 病 患 使 用 該 藥 品 而 出 現 胸 痛 或 心 臟 疾 病 等 嚴 重 不 良 反 應, 請 通 報 至 衛 生 署 建 置 之 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 中 心 摘 自 :http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/tegaserod.htm 2. 衛 生 署 已 飭 請 廠 商 儘 速 回 收 Viracept, 並 且 督 促 醫 療 機 構 配 合 辦 理 (2007 年 06 月 08 日 刊 於 ADR 網 站 ) 歐 盟 96 年 6 月 6 日 宣 佈, 羅 氏 藥 廠 全 面 回 收 Viracept (nelfinavir) 所 有 批 號 藥 品, 其 為 因 已 確 認 在 有 些 Viracept 批 號 中 有 不 明 的 ethyl mesylate(methane sulfonic acid ethylester) 物 質 存 在, 該 種 物 質 具 有 基 因 毒 性, 會 破 壞 DNA 的 物 質, 病 人 於 使 用 後 會 產 生 之 危 害 風 險 性 是 無 法 預 期 的, 廠 商 仍 在 進 行 評 估 之 中 衛 生 署 目 前 已 核 准 含 該 成 分 之 藥 品 許 可 證 共 一 張, 為 衛 署 藥 輸 字 第 024295 號 維 拉 賽 特 膜 衣 錠 250 毫 克 (Viracept Film-coated tablets 250 mg ), 核 准 之 適 應 症 明 載 為 與 抗 轉 錄 病 毒 的 核 苷 類 似 物 合 併 使 用, 以 治 療 受 HIV-1 感 染 的 成 人 及 兒 童 患 者 復 查 該 藥 品 自 96 年 1 月 國 內 開 始 進 口 以 來, 目 前 共 有 1091 瓶 ( 每 瓶 有 270 粒 ) 被 銷 售 到 24 家 醫 療 院 所 衛 生 署 於 今 日 已 經 立 即 飭 請 羅 氏 藥 廠 儘 速 回 收 該 藥 品, 同 時 發 函 各 大 醫 院, 緊 急 通 知 醫 院 務 必 停 止 使 用, 並 請 醫 院 通 知 使 用 過 該 藥 品 之 病 患, 請 病 患 回 醫 院 替 換 其 它 同 類 藥 品 摘 自 : http://www.mhra.gov.uk/home/idcplg?idcservice=ss_get_page&usesecondary=true &ssdocname=con2031521&sstargetnodeid=387 二 醫 材 回 收 事 件 1. Fischer Cone Biopsy Excisor 回 收 事 件 (2006 年 06 月 08 日 刊 於 ADR 網 站 ) 英 國 衛 生 部 日 前 公 告 Fischer Cone Biopsy Excisor 回 收 事 件 ; 該 受 影 響 醫 材 於 使 用 時 會 發 生 燃 燒 溶 解 情 形, 並 有 從 病 患 身 上 取 出 醫 材 碎 片 之 ADR 事 件 發 生 ( 英 國 ) 原 廠 表 示 該 醫 材 所 使 用 的 polycarbonate 材 料 對 於 insulation breakdown 閥 值 較 低 (2002 年 1 月 ~2004 年 2 月 生 產 者 ), 無 法 長 時 間 承 受 高 電 力, 進 而 導 致 電 極 失 效 10 Drug Safety Newsletter 2007 Jun.Vol.18

情 形 目 前 原 廠 已 進 行 回 收 作 業 國 內 處 理 情 形 : (1) 已 聯 繫 廠 商, 廠 商 表 示 早 幾 年 前 就 停 止 銷 售 本 產 品 (2) 目 前 本 中 心 並 無 類 似 不 良 反 應 通 報 事 件 摘 自 : http://www.mhra.gov.uk/home/idcplg?idcservice=ss_get_page&usesecondary=true& ssdocname=con2023862&sstargetnodeid=365 2. 貝 克 曼 庫 爾 特 協 康 自 動 免 疫 / 生 化 分 析 系 統 操 作 軟 體 (SYNCHRON Clinical Systems Operating Software) 回 收 事 件 (2006 年 06 月 08 日 刊 於 ADR 網 站 ) FDA 於 2006 年 05 月 31 日 前 發 佈 貝 克 曼 庫 爾 特 協 康 自 動 免 疫 / 生 化 分 析 系 統 操 作 軟 體 Class II Recall 此 軟 體 Version1.0 1.2 及 4.5 版 本 之 ORDAC 功 能 在 進 行 GLUCm 檢 驗 時 ( 此 時 檢 體 設 定 為 其 他 ), 將 無 法 執 行 正 常 功 能, 進 而 導 致 檢 驗 值 錯 誤 此 操 作 軟 體 用 於 檢 驗 血 清 血 漿 尿 液 及 腦 脊 液 等 檢 體 皆 無 類 似 使 用 問 題 國 內 處 理 情 形 : (1) 已 聯 繫 廠 商, 廠 商 表 示 因 操 作 軟 體 時 有 更 新 ( 因 每 一 版 本 皆 有 可 能 存 在 Bug), 若 原 廠 一 出 新 版 軟 體, 將 即 刻 為 使 用 者 更 新 操 作 程 式 但 目 前 並 無 軟 體 更 新 計 畫, 僅 奉 原 廠 指 示, 將 英 文 通 知 函 轉 譯 成 中 文 通 知 信 函, 發 至 各 使 用 單 位 (2) 目 前 本 中 心 並 無 類 似 不 良 品 通 報 事 件 摘 自 :http://www.fda.gov/bbs/topics/enforce/2006/enf00954.html 3. 德 靈 史 崔 特 施 螢 光 測 定 分 析 (Stratus CS STAT Fluorometric Analyzer) 檢 驗 試 劑 回 收 事 件 (2006 年 06 月 08 日 刊 於 ADR 網 站 ) FDA 於 日 前 發 佈 德 靈 史 崔 特 施 螢 光 測 定 分 析 檢 驗 試 劑 Class II Recall TeskPak 金 屬 封 片 會 阻 塞 吸 管 尖 端 造 成 抽 吸 不 順, 而 導 致 錯 誤 檢 驗 值 ( 此 時 機 器 並 不 會 顯 示 錯 誤 代 碼 ) 另 外, 檢 驗 錯 誤 值 的 差 異 大 小 視 吸 管 尖 端 阻 塞 情 形 而 定 Drug Safety Newsletter 2007 Jun. Vol.18 11

國 內 處 理 情 形 : (1) 已 聯 繫 廠 商, 廠 商 表 示 進 口 產 品 未 在 此 次 公 告 回 收 批 號 之 列 (2) 目 前 本 中 心 並 無 類 似 不 良 品 通 報 事 件 摘 自 :http://www.fda.gov/bbs/topics/enforce/2006/enf00954.html 衛 生 署 呼 籲 各 醫 療 院 所 密 切 注 意 已 使 用 回 收 藥 物 不 良 品 之 病 患, 是 否 發 生 不 良 反 應, 請 利 用 下 列 專 線 或 網 址 通 報 藥 物 不 良 反 應 通 報 中 心, 通 報 專 線 02-2396-0100, 網 站 :www.adr.doh.gov.tw 藥 物 安 全 簡 訊 歡 迎 各 界 踴 躍 投 稿! 凡 與 藥 物 安 全 相 關 主 題 之 研 究 著 作 病 例 報 告 臨 床 觀 察 或 綜 合 論 述, 均 歡 迎 各 界 人 士 與 所 有 醫 療 同 業 人 員 共 同 分 享 來 稿 請 寄 : 100 台 北 市 中 正 區 羅 斯 福 路 一 段 32 號 2 樓 藥 物 安 全 簡 訊 編 輯 組 收 請 洽 :(02)2396-0100 分 機 208 或 E-mail 至 :adr@tdrf.org.tw 12 Drug Safety Newsletter 2007 Jun.Vol.18

專 題 報 導 嬰 幼 兒 及 青 少 年 相 關 藥 物 不 良 反 應 通 報 案 例 之 整 理 審 稿 : 李 旺 祚 王 嘉 珍 溫 軒 琳 李 炳 鈺 戴 慶 玲 高 雄 長 庚 醫 院 藥 劑 科 1 徐 麗 娟 2( 1 台 大 醫 院 小 兒 神 經 內 科 醫 師 2 財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 醫 師 ) 前 言 率 決 定 藥 品 吸 收 因 素 包 括 胃 酸 ( 嬰 幼 藥 品 上 市 需 要 經 過 一 連 串 嚴 格 的 動 物 試 驗 及 人 體 試 驗 評 估, 在 確 定 安 全 性 及 有 效 性 無 虞 後 才 廣 泛 應 用 於 疾 病 的 治 療 或 檢 查, 但 是 兒 童 族 群 很 少 納 入 臨 床 試 驗 評 估 我 們 經 常 可 見 許 多 新 藥 上 市 沒 有 提 供 兒 童 使 用 上 的 安 全 性 或 療 效 性 報 告 這 些 藥 品 是 "off-label 使 用 於 兒 童, 可 能 增 加 藥 物 不 良 反 應 發 生 Turner 等 人 指 出 "off-label 或 具 療 效 證 明 的 藥 品 出 現 ADR 的 比 率 分 別 為 6% 及 3.9% 1 藥 物 在 兒 童 體 內 之 動 力 學 變 化 與 成 人 不 同, 無 法 將 兒 童 視 為 成 人 的 縮 小 版, 而 推 論 藥 物 在 身 體 的 各 項 變 化 幼 兒 族 群 的 生 長 發 育 導 致 藥 物 吸 收 分 佈 代 謝 排 除 等 動 力 學 改 變, 可 能 增 加 藥 物 不 良 反 應 發 生 頻 兒 的 胃 酸 分 泌 隨 著 年 齡 而 增 加, 直 到 幼 兒 時 期 才 與 成 人 相 同, 新 生 兒 胃 中 ph 值 大 於 5,1 歲 嬰 兒 約 4-2) 胃 腸 排 空 速 率 胃 腸 蠕 動 時 間 膽 功 能 等 隨 著 生 長 發 育 而 改 變 身 體 組 成 所 造 成 的 血 漿 蛋 白 質 或 組 織 結 合 的 變 化, 也 會 影 響 藥 品 的 分 布 此 外, 新 生 兒 的 肝 臟 代 謝 功 能 約 為 成 人 的 20% 到 40%, 在 出 生 後 3 個 月 內 快 速 增 加, 兒 童 和 青 少 年 的 肝 臟 代 謝 功 能 比 成 人 高, 青 春 期 之 後 肝 臟 代 謝 功 能 又 慢 慢 下 降, 所 以 有 些 藥 品 的 兒 童 劑 量 是 高 於 成 人 劑 量 兒 童 在 腎 臟 排 除 藥 品 的 發 育 速 度 上 不 同, 因 此 當 腎 臟 是 主 要 排 泄 途 徑 時, 年 齡 會 影 響 藥 品 暴 露 量 2 本 研 究 希 望 收 集 94 95 年 通 報 至 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 Drug Safety Newsletter 2007 Jun. Vol.18 13

中 心 之 小 於 或 等 於 16 歲 不 良 反 應 案 件, 分 析 孩 童 常 見 的 不 良 反 應 藥 品, 進 而 檢 討 是 否 有 防 範 措 施 資 料 來 源 及 方 法 本 分 析 收 集 94 及 95 年 底 通 報 至 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 中 心 之 不 良 反 應 案 件 小 於 或 等 於 16 歲 的 個 案 統 計 共 有 421 件, 依 據 衛 生 署 不 良 反 應 通 報 紀 錄 及 評 估 紀 錄, 分 析 通 報 案 件 之 不 良 反 應 症 狀 處 置 結 果 藥 物 之 相 關 性, 並 進 一 步 分 析 較 常 見 之 藥 品 與 症 狀 結 果 本 結 果 共 收 集 421 件 個 案, 基 本 資 料 詳 見 表 一, 其 中 男 性 248 例 (59%), 女 性 173 例 (41%); 不 同 年 齡 層 發 生 不 良 反 應 的 個 案 數 分 別 為 : 新 生 兒 4 例 (1%) 嬰 兒 102 例 (24.2%) 幼 兒 86 例 (20.4%) 兒 童 123 例 (29.2%) 及 青 少 年 106 例 (25.2%) 以 藥 物 不 良 反 應 發 生 型 態 區 分 :type B( 在 一 般 治 療 劑 量 正 常 服 用 時 產 生 非 已 知 藥 理 作 用 的 其 他 副 作 用 )330 例 (78.4%) 較 多,type A( 一 般 治 療 劑 量 時, 正 常 的 藥 理 作 用 過 度 增 強 產 生 的 反 應 )91 例 表 一 通 報 個 案 基 本 資 料 表 變 項 名 稱 個 案 數 百 分 比 (n=421) 年 齡 新 生 兒 ( 小 於 1 個 月 ) 4 1 嬰 兒 ( 大 於 1 個 月 ~2 歲 ) 102 24.2 幼 兒 (3 歲 ~5 歲 ) 86 20.4 兒 童 (6 歲 ~12 歲 ) 123 29.2 青 少 年 (13 歲 ~16 歲 ) 106 25.2 性 別 男 性 248 41 女 性 173 59 發 生 ADR 之 結 果 死 亡 9 2.1 危 及 生 命 5 1.2 導 致 病 人 住 院 76 18 延 長 病 人 住 院 時 間 14 3.3 需 作 處 置 以 防 永 久 性 傷 害 93 22.1 其 他 223 53 未 註 明 1 0.2 (21.6%) 不 良 反 應 之 嚴 重 度 則 以 中 度 反 應 ( 須 住 院 治 療 或 延 長 住 院 時 間 至 少 一 天 ) 居 多, 共 277 例 (65.8%); 重 度 反 應 ( 導 致 死 亡 危 急 生 命 需 加 護 病 房 治 療 或 需 七 天 以 上 才 能 復 原 造 成 永 久 性 殘 疾 或 先 天 性 畸 形 )18 例 (4.3%), 輕 度 反 應 103 例 (24.5%), 無 法 評 估 23 例 (5.5%) 導 致 死 亡 及 危 14 Drug Safety Newsletter 2007 Jun.Vol.18

表 二 藥 物 不 良 反 應 評 估 結 果 分 析 變 項 分 析 通 報 百 分 比 件 數 不 良 反 應 嚴 重 度 重 度 18 4.3 中 度 277 65.8 輕 度 103 24.5 無 法 評 估 23 5.5 相 關 性 確 定 24 5.7 極 有 可 能 247 58.7 可 能 125 29.7 存 疑 5 1.2 無 法 評 估 5 1.2 資 料 不 全 8 1.9 不 相 關 7 1.7 說 明 書 記 載 是 382 90.7 否 4 1 不 知 23 5.5 未 註 明 12 2.9 藥 物 不 良 反 應 之 處 置 停 藥, 並 投 與 解 藥 141 33.5 停 藥 88 20.9 停 藥 改 變 藥 物 治 療 37 8.8 投 與 解 藥, 並 改 變 藥 物 治 療 49 11.6 未 停 藥, 但 投 與 解 藥 6 1.4 急 救 7 1.7 未 處 理, 密 切 觀 察 情 況 6 1.4 減 輕 藥 物 劑 量 8 1.9 減 輕 藥 物 劑 量, 並 投 與 解 藥 1 0.2 其 他 74 17.6 未 註 明 4 1 急 生 命 共 14 例, 其 可 疑 藥 物 相 關 性 分 析 結 果 顯 示, 極 有 可 能 6 例 可 能 4 例 無 法 評 估 3 例 存 疑 1 例 ; 排 除 無 法 評 估 及 存 疑 個 案, 其 可 疑 之 藥 品 包 括 吸 入 性 isoflurane 2 例 ( 一 位 病 人 併 用 succinycholine, 出 現 氣 管 緊 縮 呼 吸 急 促 血 氧 飽 和 度 下 降 及 惡 性 高 熱, 最 終 導 致 死 亡, 另 一 位 病 人 併 用 cisatracurin fentanyl, 出 現 肌 肉 僵 硬 酸 中 毒 電 解 質 不 平 衡 等 惡 性 高 熱 ) ketamine 1 例 ( 病 人 併 用 midazolam, 出 現 惡 性 高 熱 導 致 死 亡 ) diclofenac 2 例 ( 一 位 病 人 出 現 肝 衰 竭 等 特 異 性 反 應 導 致 死 亡, 另 一 位 病 人 全 身 紅 腫 視 力 模 糊 及 休 克 ) ioxitalamic acid 2 例 ( 一 位 病 人 過 敏 性 休 克 死 亡, 另 一 位 嚴 重 皮 膚 過 敏 反 應 ) methylphenidate 1 例 ( 病 人 自 殺 ) oxacarbazepine 1 例 ( 病 人 肝 指 數 上 升 且 持 續 高 燒 ) enoxaparin 1 例 ( 病 人 肺 臟 出 血 呼 吸 困 難 及 心 跳 徐 緩 ) 等 所 有 不 良 反 應 症 狀 及 引 起 之 可 疑 藥 物 相 關 性 和 處 置 方 式 請 見 表 二 ; 確 定 案 例 24 件 (5.7%) 極 有 可 能 案 例 247 件 (58.7%) 可 能 案 例 125 件 Drug Safety Newsletter 2007 Jun. Vol.18 15

表 三 通 報 藥 物 種 類 分 析 藥 品 分 類 個 案 數 個 案 比 ( 人 ) 例 (%) 抗 感 染 製 劑 116 28 中 樞 神 經 用 藥 83 20 NSAIDs 76 18 疫 苗 53 13 呼 吸 道 用 藥 28 7 腸 胃 道 用 藥 14 3 荷 爾 蒙 用 藥 9 2 抗 腫 瘤 用 藥 7 2 免 疫 抑 制 劑 7 2 外 用 製 劑 10 2 心 臟 血 管 用 藥 1 1 抗 過 敏 抗 組 織 胺 製 劑 5 1 診 斷 用 藥 3 1 血 液 製 劑 4 1 營 養 電 解 質 代 謝 用 藥 5 1 (29.7%) 存 疑 及 無 法 評 估 案 例 各 5 件 (1.2%) 多 數 不 良 反 應 症 狀 已 記 載 於 藥 品 仿 單 上 382 例 (90.7%), 未 標 示 者 只 有 4 例 (1%), 排 除 其 中 2 例 與 藥 物 不 相 關 及 1 例 資 料 不 全 無 法 評 估, 只 有 1 例 是 因 為 病 人 服 用 topiramate 出 現 流 汗 減 少 抽 搐 等 的 特 異 體 質 反 應 導 致 住 院, 評 估 為 可 能 中 度 案 例 24 位 確 定 案 例,19 例 屬 於 中 度 反 應, 另 外 5 例 則 為 輕 度 反 應 ; 處 置 方 式 包 括 : 停 藥 並 投 與 解 藥 17 件 投 與 解 藥 並 改 變 藥 物 治 療 5 例 急 救 及 停 藥 各 1 例 ; 不 良 反 應 發 生 型 態, type A 及 type B 分 別 有 5 例 和 19 例 94 年 至 95 年 底 的 所 有 通 報 不 良 反 應 之 可 疑 藥 物 分 類 共 有 15 項 ( 表 三 ), 其 中 抗 感 染 製 劑 116 件 (28%) 中 樞 神 經 用 藥 83 件 (20%) NSAIDs 76 件 (18%) 及 疫 苗 53 件 (13%), 此 四 大 類 藥 物 是 最 常 見 者, 大 約 佔 總 通 報 藥 品 80% 分 析 個 別 藥 物 排 名 前 10 名 者 及 其 症 狀 分 別 為 肺 炎 雙 球 菌 疫 苗 28 例 ( 症 狀 : 注 射 部 位 蜂 窩 性 組 織 炎 或 紅 腫 皮 膚 疹 子 ) diclofenac 15 例 ( 症 狀 : 皮 膚 紅 疹 眼 睛 水 腫 休 克 肝 衰 竭 死 亡 ) ketorolac 14 例 ( 症 狀 : 眼 睛 水 腫 皮 膚 紅 疹 ) augmentin 13 例 ( 症 狀 : 皮 膚 紅 疹 腹 瀉 嘔 吐 ) vancomycin 13 例 ( 症 狀 : 皮 膚 紅 疹 red men syndrome 皮 膚 搔 癢 發 燒 ) ibuprofen 13 例 ( 症 狀 : 眼 睛 水 腫 皮 膚 紅 疹 ) infanrix-hib-ipv 13 例 ( 症 狀 : 注 射 部 位 紅 腫 痙 攣 死 亡 腋 下 腫 塊 nodding spasm) carbamazepine 11 例 ( 症 狀 : Stevens-Johnson syndrome 16 Drug Safety Newsletter 2007 Jun.Vol.18

toxic epidermal necrolysis 皮 膚 紅 疹 ) ketoprofen 11 例 ( 症 狀 : 眼 睛 臉 部 水 腫 ) 及 oxacillin 11 例 ( 症 狀 : 肝 臟 指 數 上 升 皮 膚 紅 疹 嗜 中 性 球 低 下 ) 討 論 疑 似 isoflurane 和 ketamine 引 起 的 3 件 惡 性 高 熱 案 例 約 佔 危 急 生 命 及 死 亡 案 例 總 數 之 30%, 惡 性 高 熱 是 一 種 高 死 亡 率 的 罕 見 代 謝 性 疾 病, 病 人 的 ryanodine 接 受 體 (RYR1, 即 骨 骼 肌 中 鈣 離 子 釋 放 通 道 ) 發 生 異 常 導 致 鈣 離 子 濃 度 增 加, 肌 肉 持 續 收 縮, 由 於 病 人 接 受 吸 入 性 麻 醉 劑 或 去 極 化 神 經 肌 肉 阻 斷 劑 所 誘 發,Dunn 等 人 指 出 halothane enflurane isoflurane delflurane sevoflurane methoxyflurane cyclopropane diethylether 等 吸 入 性 麻 醉 劑 和 succinylcholine chloride( 在 孩 童 發 生 惡 性 高 熱 的 機 率 是 0.0006%) decamethonium 等 神 經 肌 肉 阻 斷 劑 為 常 見 誘 發 藥 品, 多 數 發 生 在 藥 品 使 用 後 1 小 時 內, 但 是 少 數 案 例 發 生 在 誘 導 期 後 10 小 時 臨 床 症 狀 包 括, 肌 肉 僵 硬 呼 吸 急 促 心 律 不 整 血 中 二 氧 化 碳 濃 度 增 加 高 血 壓 酸 中 毒 電 解 質 不 平 衡 及 體 溫 急 遽 上 升, 導 致 多 重 器 官 衰 竭 孩 童 發 生 比 例 為 中 年 人 的 3.3 倍, 而 男 童 比 例 又 比 女 童 高, 此 外, 同 時 使 用 一 種 以 上 的 惡 性 高 熱 誘 發 性 藥 品, 可 能 會 降 低 誘 發 惡 性 高 熱 之 閾 值 或 加 劇 引 發 之 惡 性 高 熱 3,4,5 如 同 isoflurane 的 死 亡 通 報 案 例, 病 人 同 時 併 用 succinylcholine, 因 此, 可 能 加 重 惡 性 高 熱 的 發 生 及 嚴 重 度 雖 然 曾 有 文 獻 指 出 ketamine 可 以 用 於 易 發 生 惡 性 高 熱 的 病 人, 但 是 在 1989 年 曾 有 小 孩 發 生 惡 性 高 熱 的 案 例 報 告 3 雖 然 惡 性 高 熱 有 高 死 亡 率, 只 要 在 病 人 尚 未 出 現 高 熱 之 前 使 用 dantrolene sodium 作 為 治 療 解 毒 劑 ( 抑 制 鈣 離 子 從 肌 漿 網 狀 體 釋 放 ) 可 以 達 到 很 好 的 治 療 效 果 起 始 劑 量 為 2.5mg/kg, 如 果 血 碳 酸 過 多 等 高 代 謝 症 狀 持 續, 則 可 提 高 劑 量, 若 劑 量 升 至 20mg/kg 而 病 患 尚 無 反 應, 應 考 慮 其 他 診 斷 ; 高 代 謝 危 機 緩 解 後, 應 可 改 為 每 6 小 時 Drug Safety Newsletter 2007 Jun. Vol.18 17

1mg/kg 方 式 投 與, 持 續 至 少 36 小 時, 或 是 以 0.1-0.3 mg/kg/hr 持 續 靜 脈 注 射 6 此 外, 診 斷 用 藥 ioxitalamic acid 導 致 二 人 產 生 特 異 體 質 反 應, 其 中 一 人 死 亡, 文 獻 報 告 指 出, 此 藥 物 出 現 過 敏 性 休 克 的 機 率 很 低 此 特 異 體 質 反 應 很 難 事 先 預 估 防 範, 詳 細 詢 問 病 人 藥 物 過 敏 史, 快 速 正 確 診 斷 及 備 好 各 項 急 救 用 品, 有 助 於 減 輕 病 人 的 傷 害 施 打 疫 苗 引 起 的 不 良 反 應 是 小 於 4 歲 嬰 幼 兒 主 要 通 報 案 例, 共 有 43 件, 約 佔 此 年 齡 層 通 報 數 的 1/3, 其 中 以 肺 炎 雙 球 菌 疫 苗 和 五 合 一 疫 苗 引 起 注 射 部 位 紅 腫 最 常 見, 可 能 是 病 人 對 疫 苗 本 身 或 添 加 的 成 分 產 生 不 適 而 引 起 局 部 反 應, 多 數 發 生 於 注 射 後 24-48 小 時 Jackson 指 出 肺 炎 雙 球 菌 疫 苗 發 生 注 射 部 位 紅 腫 比 例 高 達 50% 以 上, 再 次 接 種 的 發 生 率 比 初 次 接 種 高, 多 數 病 人 三 天 後 逐 漸 康 復, 少 數 病 人 可 能 形 成 蜂 窩 性 組 織 炎 (<0.0002%) 7 本 分 析 結 果 顯 示 肺 炎 雙 球 菌 疫 苗 造 成 27 例 注 射 部 位 紅 腫 及 蜂 窩 性 組 織 炎 等 中 度 不 良 反 應 ( 須 住 院 治 療 或 延 長 住 院 時 間 至 少 一 天 ) 結 果 另 外, 有 一 例 五 合 一 疫 苗 死 亡 通 報 案 件, 相 關 性 評 估 為 存 疑, 所 以 不 加 以 討 論 NSAIDs 是 通 報 藥 物 種 類 排 名 第 三, 其 中 diclofenac ibuprofen ketorolac 和 ketoprofen 排 名 於 常 見 十 大 藥 品 中, 眼 睛 水 腫 最 常 見, diclofenac 有 口 服 及 肛 門 栓 劑, 通 報 過 敏 性 休 克 反 應 和 肝 衰 竭 死 亡 案 例 屬 於 口 服 劑 型, 過 敏 反 應 (anaphylaxis) 發 生 率 為 0.005%~0.01% 肝 臟 毒 性 不 常 發 生, 可 能 出 現 在 治 療 初 期, 如 果 肝 功 能 指 數 上 升, 多 數 病 人 不 需 停 藥, 指 數 會 慢 慢 回 復 正 常, 只 有 少 數 病 人 造 成 肝 臟 損 傷 導 致 肝 衰 竭 此 外, 病 人 還 會 噁 心 嘔 吐 右 上 腹 部 疼 痛 厭 食 疲 倦 黃 疸 和 搔 癢, 因 此, 如 果 需 要 長 期 服 用 NSAIDs 或 同 時 併 服 肝 毒 性 藥 物, 最 好 2-4 週 監 測 肝 功 能 指 數 8 抗 生 素 是 排 名 第 一 最 常 見 的 藥 品 分 類, 皮 膚 紅 疹 最 普 遍, 多 出 現 在 治 療 初 期 的 2~8 天, 停 藥 後 會 逐 漸 改 善 然 而,vancomycin 導 致 臉 部, 脖 18 Drug Safety Newsletter 2007 Jun.Vol.18

表 四 通 報 藥 物 前 十 項 排 名 分 析 藥 物 不 良 反 應 症 狀 個 案 比 例 (%) Pneumococcal vaccine (n=28) 注 射 部 位 蜂 窩 性 組 織 炎 (14) 50 注 射 部 位 紅 腫 (n=13) 46 皮 膚 紅 疹 (n=1) 4 Diclofenac(n=15) 皮 膚 紅 疹 (n=10) 67 眼 睛 水 腫 (n=3) 20 休 克 (n=1) 7 肝 衰 竭 (n=1) 7 Ketorolac(n=14) 眼 睛 水 腫 (n=12) 86 皮 膚 紅 疹 (n=2) 14 Augmentin(n=13) 皮 膚 紅 疹 (n=11) 85 腹 瀉 (n=1) 8 嘔 吐 (n=1) 8 Vancomycin(n=13) 皮 膚 紅 疹 (n=5) 38 red men syndrome(n=5) 38 皮 膚 癢 (n=2) 15 發 燒 (n=1) 8 Ibuprofen(n=13) 眼 睛 水 腫 (n=9) 69 皮 膚 紅 疹 (n=4) 31 Infanrix-HIB-IPV(n=13) 注 射 部 位 紅 腫 (n=5) 38 痙 攣 (n=2) 15 腋 下 腫 塊 (n=1) 8 死 亡 (n=1) 8 noodling spasm(n=1) 8 Carbamazepine(n=11) Stevens-Johnson syndrome(n=5) 45 皮 膚 紅 疹 (n=5) 45 toxic epidermal necrolysis(n=1) 9 Ketoprofen(n=11) 眼 睛 臉 部 水 腫 (n=11) 100 Oxacillin(n=11) 肝 臟 指 數 上 升 (n=6) 54 皮 膚 紅 疹 (n=4) 36 嗜 中 性 球 低 下 (n=1) 9 Drug Safety Newsletter 2007 Jun. Vol.18 19

子 身 軀 或 上 肢 斑 狀 丘 疹, 稱 為 red men syndrome, 與 輸 注 速 度 有 關 ; 不 需 停 藥, 降 低 藥 物 稀 釋 濃 度 (<5mg/ml) 及 增 加 輸 注 時 間 (1.5~2 小 時 ) Oxacillin 透 過 肝 臟 代 謝 可 能 增 加 肝 臟 毒 性 發 生, 此 作 用 包 括 藥 物 超 過 敏 性 (hypersensitivity) 或 直 接 傷 害, 治 療 初 期 前 5 天 可 見 alanine aminotrnsferase alkaline phosphatase 和 eosinophila 升 高, 是 可 逆 性 反 應 Oxacillin 比 其 他 isoxazolyl penicillin 容 易 產 生 肝 臟 毒 性 9 至 於 oxacillin 引 起 嗜 中 性 球 低 下, 多 發 生 在 治 療 的 3-4 週, 停 藥 後 血 球 回 覆 正 常 10 Carbamazepine 引 起 5 件 Stevens-Johnson syndrome, 造 成 皮 膚 黏 膜 嚴 重 損 傷 預 防 重 於 治 療, 2004 年 Cheng 等 人 研 究 發 現 帶 有 人 類 白 血 球 基 因 HLA B*1502 基 因 者, 使 用 carmabazepine 會 引 起 Stevens-Johnson syndrome, 如 果 此 理 論 成 立, 那 麼 未 來 將 可 透 過 基 因 篩 選 病 人, 避 免 副 作 用 產 生 11 結 論 藥 物 治 療 疾 病 出 現 的 任 何 不 良 反 應 是 大 家 所 不 樂 見, 引 起 的 特 異 性 體 質 反 應 可 能 導 致 嚴 重 傷 害, 我 們 卻 很 難 事 先 預 防, 然 而, 詳 細 詢 問 病 患 過 敏 史 醫 療 人 員 或 家 屬 提 高 警 覺, 能 夠 在 第 ㄧ 時 間 提 供 正 確 的 診 斷 及 照 護, 降 低 傷 害 惡 性 高 熱 造 成 高 死 亡 率, 病 患 進 行 麻 醉 時 最 好 能 夠 備 著 dantrolene, 不 要 因 為 成 本 考 量 而 罔 顧 病 人 安 全 本 研 究 分 析 只 是 簡 略 的 評 估 94 及 95 年 度, 小 於 或 等 於 16 歲 不 良 反 應 通 報 藥 品, 至 於 單 項 藥 品 產 生 不 良 反 應 的 詳 細 原 因 及 影 響 因 子 尚 需 更 多 的 分 析 無 論 如 何, 針 對 本 分 析 結 果, 提 供 醫 療 人 員 監 測 不 良 反 應 的 參 考 參 考 文 獻 : 1. Turner S, Nunn AJ, Fielding K, Choonara I. Adverse drug reactions to unlicensed and off-label drugs on paediatric wards: a prospective study. Acta Paediatrica 1999; 88:965-968. 2. Kearns GL, Abdel-Rahman Sm, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE. Developmental 20 Drug Safety Newsletter 2007 Jun.Vol.18

pharmacology-drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 2003; 49(12):1157-67. 3. Hadad E, Weinbroum AA, Ben-Abraham R. Drug-induced hypertherma and muscle rigidity: a practical approach. Eur J Emerg Med 2003; 10(2): 149-54. 4. Dunn D. Malignant hyperthermia. AORN Journal 1997; 65(4):755-62. 5. 陳 文 雯, 高 純 琇 從 國 內 吸 入 性 麻 醉 劑 不 良 反 應 通 報 案 件 分 析 評 估 探 討 吸 入 性 麻 醉 劑 之 用 藥 安 全 藥 物 安 全 簡 訊 2006;13:13-21. 6. Krause T, Gerbershagen MU, Fiege M, Weisshorn R, Wappler F. Dantrolene, a review of its pharmacology, therapeutic use and new developments. Anaesthesia 2004; 59(4):364-73. 7. Jackson LA, benson P, Sneller VP. Safety of revaccination with pneumoccal polysaccharide vaccine.jama 1999; 281:243-248. 8. Manoukian AV, Carson JL. Nonseteroidal anti-inflammatory drug-induced hepatic disorder. Drug Saf 1996;15:64-71. 9. Deborver G. Cholestatic jaundice due to derivations of oxaillin. Am J Gastroenterol 1987;82:483. 10. Leventhal JM, Silken AB. Oxacillin-induced neutropeni in children.j Pediatr 1976;89:769. 11. Chung WH, Hung SI, Hong HS,Yang LC, Ho HC, Wu JW, Chen YT.Medical genetics:a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature2004;428:486. 12. 行 政 院 衛 生 署 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 中 心 電 子 資 料 庫 Drug Safety Newsletter 2007 Jun. Vol.18 21

專 題 報 導 使 用 Rituximab(Mabthera ) 引 起 之 輸 注 相 關 反 應 鄧 艷 屏 1-2 謝 右 文 1-3 高 純 琇 2 4 5 回 德 仁 1 財 團 法 人 藥 害 救 濟 基 金 會 2 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 中 心 3 中 國 醫 藥 大 學 附 設 醫 院 藥 劑 部 4 國 立 台 灣 大 學 藥 學 系 5 財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 審 稿 : 劉 興 璟 1 謝 玲 玲 2 ( 1 市 立 萬 芳 醫 院 血 液 腫 瘤 科 醫 師 2 前 台 大 醫 院 藥 劑 部 組 長 ) 1-2 前 言 行 政 院 衛 生 署 於 日 前 公 佈 95 年 國 人 十 大 死 因 統 計 中, 癌 症 連 續 25 年 蟬 聯 榜 首, 其 死 亡 率 佔 全 部 死 亡 人 數 的 28.1% 在 癌 症 死 因 中, 非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 死 亡 率 排 名 第 11 位 1, 且 近 十 年 來 的 發 生 率 急 速 的 增 加, 值 得 我 們 去 注 意 Rituximab(Mabthera ) 為 一 基 因 工 程 製 劑, 是 第 一 個 被 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 核 准 用 於 治 療 癌 症 的 單 株 抗 體 (monoclonal antibody),1997 年 及 1998 年 分 別 於 美 國 及 歐 洲 上 市 2 我 國 衛 生 署 則 於 2002 年 核 准 rituximab 使 用, 核 准 之 適 應 症 為 :(1). 用 於 復 發 或 對 化 學 療 法 有 抗 性 之 低 惡 度 B- 細 胞 非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 ; (2). 併 用 CHOP 或 其 他 化 學 療 法 用 於 CD20 抗 原 陽 性 之 B 瀰 漫 性 大 細 胞 非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 ; (3). 併 用 CVP 化 學 療 法 用 於 未 經 治 療 之 和 緩 性 ( 組 織 型 態 為 濾 泡 型 )B 細 胞 非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 的 病 人 同 年 四 月 經 中 央 健 康 保 險 局 列 入 給 付 品 項 Rituximab (Mabthera ) 在 台 灣 之 安 全 監 視 期 將 於 2008 年 12 月 10 日 屆 滿 Rituximab 為 嫁 接 (chimeric) 人 - 鼠 的 單 株 抗 體, 會 與 抗 原 CD20 產 生 特 異 性 結 合 而 抗 原 CD20 位 於 正 常 的 前 B 細 胞 及 成 熟 B 淋 巴 細 胞 表 面, 超 過 90% 的 B- 細 胞 非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 表 現 出 這 個 抗 原, 但 在 造 血 幹 細 胞 早 期 前 B 細 胞 正 常 的 漿 細 胞 或 其 他 正 常 組 織 中 沒 有 發 現 這 個 抗 原 3 4 Rituximab 與 B 細 胞 上 的 CD20 抗 原 結 合 後 誘 發 免 疫 反 應, 造 成 B 細 胞 的 溶 22 Drug Safety Newsletter 2007 Jun.Vol.18

解 以 達 到 抗 癌 作 用 在 臨 床 試 驗 中, 使 用 rituximab 最 常 見 的 不 良 反 應 為 輸 注 相 關 反 應 ( infusion- related reactions) 及 淋 巴 球 減 少 症 不 過, 輸 注 相 關 反 應 的 發 生 率 會 隨 著 後 續 注 射 而 減 少 本 文 將 探 討 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 中 心 接 獲 二 件 rituximab (Mabthera ) 引 起 輸 注 相 關 反 應 的 案 例 資 料 來 源 由 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 資 料 庫 (2002-2006 年 ) 中, 擷 取 出 rituximab 相 關 之 不 良 反 應 通 報 案 件 共 12 件, 其 中 3 例 通 報 自 醫 療 院 所, 其 餘 皆 來 自 廠 商 通 報 案 例 之 病 患, 有 9 件 為 女 性 (75%) 3 件 為 男 性 (25%) 在 32-72 歲 之 成 人 有 8 位 11 歲 之 小 孩 1 位 另 3 件 無 法 得 知 年 齡 表 一 及 表 二 為 此 12 件 通 報 案 件 之 不 良 反 應 症 狀 和 評 估 結 果, 其 中 二 件 為 輸 注 相 關 之 不 良 反 應 案 例 一 :11 歲 男 性 病 患 體 重 36 公 斤 身 高 145 公 分, 因 非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 ( Non-Hodgkin s lymphoma ), 在 門 診 接 受 CHOP (cyclophosphamide doxorubicin vincristine and prednisone) 治 療 於 2005 年 6 月 6 日 住 院 接 受 骨 髓 檢 查, 病 理 切 片 發 現 CD20 呈 陽 性, 隔 天 追 加 注 射 rituximab 400 mg, 給 藥 前 曾 投 予 diphenhydramine 注 射 後 出 現 發 燒 及 寒 顫 的 不 良 反 應, 給 予 hydrocortisone 100 mg 靜 脈 注 射 後, 症 狀 逐 漸 改 善 案 例 二 : 59 歲 女 性 病 患, 本 身 有 糖 尿 病 發 燒 及 肺 炎 病 史, 無 高 血 壓 藥 物 過 敏 食 物 過 敏 氣 喘 及 心 律 不 整 的 病 史 於 2004 年 09 月 15 日 因 復 發 性 B- 細 胞 非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 (recurrent B cell Non-Hodgkin s lymphoma), 給 予 rituximab 治 療 Rituximab 投 予 的 劑 量 為 530 mg 溶 於 500 ml 生 理 食 鹽 水, 於 注 射 rituximab 前 給 於 靜 脈 注 射 diphenhydramine 第 一 次 輸 注 速 率 為 每 分 鐘 20 滴, 輸 注 20 分 鐘 ; 隨 後 每 分 鐘 40 滴, 輸 注 20 分 鐘 第 一 次 輸 注 30-40 分 鐘 後, 病 患 抱 怨 呼 吸 困 難, 立 即 停 止 給 藥 胸 部 X- 光 檢 查, 顯 示 兩 側 肺 部 有 滲 液 ( 給 藥 前 二 天 Drug Safety Newsletter 2007 Jun. Vol.18 23

表 一 Rituximab 相 關 通 報 案 例 之 不 良 反 應 症 狀 不 良 反 應 症 狀 案 例 數 百 分 比 胃 腸 系 統 腹 痛 1 5.9 腹 瀉 1 5.9 吞 嚥 困 難 1 5.9 血 液 系 統 白 血 球 減 少 1 5.9 嗜 中 性 白 血 球 減 少 1 5.9 發 熱 所 引 起 的 嗜 1 5.9 中 性 白 血 球 減 少 內 分 泌 / 代 謝 系 統 水 腫 1 5.9 肝 膽 系 統 黃 疸 1 5.9 免 疫 系 統 過 敏 反 應 1 5.9 過 敏 性 休 克 1 5.9 呼 吸 系 統 急 性 呼 吸 窘 迫 症 候 1 5.9 群 間 質 性 肺 炎 3 17.6 中 樞 系 統 發 燒 2 11.8 寒 顫 1 5.9 表 二 藥 物 不 良 反 應 評 估 結 果 分 析 變 項 分 析 案 例 數 百 分 比 不 良 反 應 嚴 重 度 中 度 7 70 重 度 2 20 無 法 評 估 1 10 不 良 反 應 結 果 死 亡 2 16.7 危 及 生 命 1 8.3 導 致 病 人 住 院 2 16.7 延 長 病 人 住 院 時 間 1 8.3 需 作 處 置 以 防 永 久 1 8.3 其 他 5 41.7 相 關 性 極 有 可 能 6 50 可 能 2 16.7 存 疑 2 16.7 資 料 不 全 2 16.7 藥 物 不 良 反 應 之 處 置 停 藥, 並 投 與 解 藥 5 45.5 停 藥 1 9.1 急 救 1 9.1 其 他 3 27.3 未 註 明 1 9.1 藥 物 不 良 反 應 型 態 A 5 41.7 B 7 58.3 通 報 資 料 完 整 性 分 級 優 良 1 10 普 通 8 80 差 1 10 24 Drug Safety Newsletter 2007 Jun.Vol.18

的 胸 部 X- 光 檢 查, 顯 示 正 常 ) 給 予 靜 脈 注 射 hydrocortisone sodium succinate 及 diphenhydramine, 病 患 發 生 缺 氧 現 象, 給 予 氣 管 內 插 管 並 轉 入 加 護 病 房 治 療 9 月 17 日 (5 天 後 ) 的 胸 部 X- 光 檢 查, 顯 示 肺 部 的 浸 潤 情 況 已 改 善,09 月 20 日 病 情 改 善 出 院 病 患 於 出 院 後 二 星 期, 由 於 病 情 惡 化 而 死 亡 討 論 Rituximab 以 靜 脈 輸 注 可 能 引 起 之 副 作 用 主 要 包 括 發 燒 及 寒 顫, 大 部 分 的 病 患 發 生 在 第 一 次 靜 脈 輸 注 後 半 小 時 至 二 小 時 內 其 他 常 見 的 相 關 症 候 群 包 括 噁 心 嘔 吐 蕁 麻 疹 / 皮 疹 疲 乏 頭 痛 皮 膚 發 癢 支 氣 管 痙 攣 舌 或 喉 腫 脹 感 ( 血 管 神 經 性 水 腫 ) 瞬 間 血 壓 過 低 潮 紅 等 這 些 副 作 用 的 發 生 率 會 隨 著 後 續 注 射 而 減 少 Rituximab 致 死 的 輸 注 相 關 反 應 或 過 敏 性 休 克 (anaphylactic shock) 均 於 24 小 時 內 發 生 其 臨 床 症 狀 包 括 組 織 缺 氧 肺 部 浸 潤 急 性 呼 吸 窘 迫 心 肌 梗 塞 心 室 纖 維 顫 動 或 心 因 性 休 克 大 約 有 80% 的 病 患 在 第 一 次 輸 注 時 發 生 致 命 性 輸 注 不 良 反 應 (fatal infusion reactions ) 5 6, 且 大 部 分 病 患 發 生 在 第 一 次 靜 脈 輸 注 後 半 小 時 至 二 小 時 內 5 Rituximab 會 發 生 輸 注 相 關 反 應, 可 能 和 細 胞 激 素 (cytokines) 及 / 或 其 他 化 學 媒 介 物 (chemical mediator) 的 釋 放 有 關 7 在 給 藥 時, rituximab 必 須 以 無 菌 的 0.9% 生 理 食 鹽 水 或 5% 葡 萄 糖 溶 液 當 稀 釋 液, 調 配 到 1-4 mg/ml 的 濃 度, 以 靜 脈 緩 慢 輸 注 的 方 式 給 予, 禁 止 以 快 速 靜 脈 注 射 的 方 式 給 予, 同 時 亦 不 能 給 予 未 經 稀 釋 之 注 射 液 一 般 建 議 的 起 始 輸 注 速 率 為 50 mg/ 小 時, 若 沒 有 出 現 過 敏 及 / 或 輸 注 相 關 反 應,; 隨 後 每 隔 30 分 鐘 以 50 mg/ 小 時 的 量 逐 漸 增 加, 至 最 大 量 400 mg/ 小 時 如 果 出 現 過 敏 及 / 或 輸 注 相 關 反 應, 應 暫 時 減 緩 或 中 止 靜 脈 輸 注, 待 病 人 症 狀 改 善 後, 再 以 先 前 一 半 的 速 度 繼 續 靜 脈 輸 注 5 案 例 一 並 未 註 明 rituximab 的 調 配 方 式 及 其 輸 注 速 率 案 例 二 係 將 rituximab 530 mg 溶 於 500 ml 生 理 Drug Safety Newsletter 2007 Jun. Vol.18 25

食 鹽 水, 計 算 其 濃 度 為 1.06 mg /ml, 第 一 次 輸 注 速 率 為 每 分 鐘 20 滴, 因 未 說 明 其 使 用 的 靜 脈 輸 液 套 管 型 號 ( 靜 脈 輸 液 套 管 可 分 為 每 毫 升 10 滴 15 滴 20 滴 及 60 滴 等 ), 致 無 法 正 確 計 算 其 每 小 時 的 流 速, 及 判 斷 其 輸 注 速 率 是 否 太 快 若 以 20 滴 等 於 1 ml 計 算 其 輸 注 速 率 為 63.6 mg/hr, 則 顯 然 其 輸 注 速 率 太 快, 易 引 起 輸 注 相 關 反 應, 且 隨 後 之 劑 量 也 有 調 整 太 快 之 虞 慮 為 了 減 輕 過 敏 反 應 及 輸 注 相 關 反 應 的 發 生, 必 須 考 慮 在 每 一 次 輸 注 前 給 予 acetaminophen 及 diphenhydramine 上 述 二 個 案 例 均 於 輸 注 rituximab 前 給 予 diphenhydramine 由 有 限 的 通 報 資 料 顯 示, 案 例 一 的 病 患, 注 射 rituximab 後 出 現 發 燒 及 寒 顫 的 不 良 反 應, 可 能 為 該 藥 品 所 致, 因 大 約 有 9% 的 病 人 在 rituximab 併 用 CHOP (R-CHOP) 的 第 一 週 期 療 程 時 會 發 生 第 3 和 第 4 級 輸 注 相 關 反 應 ( 定 義 為 在 輸 注 rituximab 期 間 或 一 天 之 內 ), 且 給 予 靜 脈 注 射 hydrocortisone 100mg 後, 症 狀 逐 漸 改 善 案 例 二 病 患 之 嚴 重 性 輸 注 相 關 反 應 (severe infusion reaction) 與 rituximab 可 能 有 關, 但 其 死 亡 應 該 和 rituximab 無 關 支 持 案 例 二 可 能 為 rituximab 導 致 的 輸 注 不 良 反 應 的 原 因 如 下 :1. 如 文 獻 所 指, 病 人 潛 在 有 幾 項 危 險 因 子, 如 本 身 為 女 性 患 者 肺 部 有 浸 潤 現 象 罹 患 慢 性 淋 巴 球 性 白 血 病 (chronic lymphocytic leukemia) 或 被 套 淋 巴 瘤 (mantle cell lymphoma) 的 病 人, 發 生 嚴 重 輸 注 不 良 反 應 的 風 險 較 高 6 2. Rituximab 會 影 響 肺 部 症 狀 包 括 缺 氧 肺 浸 潤 以 及 急 性 肺 衰 竭, 而 嚴 重 的 支 氣 管 痙 攣 與 呼 吸 困 難 會 在 這 些 症 狀 之 前 出 現 有 些 病 例 的 症 狀 會 隨 著 時 間 惡 化, 而 其 他 病 例 則 先 好 轉, 然 後 再 出 現 臨 床 上 的 惡 化 現 象 3. 具 有 肺 功 能 不 全 或 有 肺 部 腫 瘤 浸 潤 病 人, 癒 後 不 良 的 機 會 較 高 4. 在 排 除 病 人 本 身 疾 病 因 素 及 併 用 藥 物 可 能 導 致 這 些 副 作 用 的 關 聯 性 後, 且 根 據 WHO 之 不 良 反 應 與 藥 物 相 關 性 (causality) 評 估 表, 顯 示 過 敏 性 休 克 (anaphylactic reaction) 26 Drug Safety Newsletter 2007 Jun.Vol.18

有 可 能 是 此 藥 物 所 導 致 Rituximab 靜 脈 輸 注 期 間 除 了 會 引 起 過 敏 性 反 應 外, 也 可 能 發 生 瞬 間 血 壓 過 低, 因 此 在 治 療 的 前 十 二 小 時 及 整 個 輸 注 期 間, 應 考 慮 停 用 抗 高 血 壓 藥 物 結 語 5 8 有 些 藥 品 經 靜 脈 注 射 時, 藥 品 若 給 藥 速 率 太 快, 會 引 起 藥 物 不 良 反 應, 最 典 型 的 例 子 如 vancomycin 注 射 速 率 太 快 會 引 致 紅 人 症 狀 (red man syndrome) 6 本 文 所 探 討 的 二 件 案 件, 均 未 說 明 其 輸 注 速 率 在 此 呼 籲 臨 床 醫 師 於 開 立 會 引 起 輸 注 相 關 反 應 的 藥 品 時, 務 必 詳 細 註 明 其 給 藥 濃 度 及 輸 注 速 率 建 議 藥 師 於 調 配 該 類 藥 品 時, 提 醒 開 方 醫 師 及 施 打 該 藥 品 之 醫 護 人 員 一 旦 發 生 藥 物 不 良 反 應 時, 醫 師 藥 師 及 護 理 人 員 都 必 須 詳 細 的 了 解 病 患 藥 物 使 用 的 情 況, 確 認 真 正 的 藥 物, 了 解 在 發 生 不 良 反 應 時 的 處 置 方 式,, 以 期 將 傷 害 減 至 最 低 及 確 保 病 患 的 用 藥 品 質 及 安 全 參 考 資 料 1. 衛 生 署 統 計 資 訊 網, http://www.doh.gov.tw/statistic/dat a/ 衛 生 統 計 叢 書 2/95/ 專 區 /95 專 區.htm 2. Grillo-Lopez.AJ.Rituximab (Rituxan/MAbThera):the first decade(1993-2003).expert Rev Anticancer Ther.2003 Dec;3(6): 767-79. 3. McLaughlin P, et al. Rituximab chimeric anti-cd20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program.j Clin Oncol. 1998 Aug;16(8):2825-33. 4. Plosker GL,Figgitt DP.Riruximab:a review of its use in non-hodgkin s lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia. Drugs, 2003;(8):803-43. 5. PDR entry for Rituxan Micromedex Inc.2007, 132. 6. AHFS Drug Information. Bethesda: American Society of Hospital Pharmacists, 2007: 456-463; 1175-1179. 7. Mitrovi Z.Aurer I.Rituximab in the treatment of B-cell non-hodgkin Drug Safety Newsletter 2007 Jun. Vol.18 27

lymphoma. Lijecnicki Vjesnik.128 (1-2):36-86,,2006 Jan-Feb. 8. http://www.rituxan.com/lymphoma/ HCP/DosingAndAdministration.jsp 9. DrugDex under the title of rituximab, Micromedex Healthcare Series Vol.132,2007 10. The circular from the manufacturer of rituximab. 發 行 單 位 : 財 團 法 人 藥 害 救 濟 基 金 會 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 中 心 指 導 單 位 : 行 政 院 衛 生 署 藥 政 處 發 行 人 : 蕭 美 玲 總 編 輯 : 高 純 琇 編 輯 委 員 : 王 兆 儀 李 炳 鈺 林 美 淑 林 慧 玲 高 純 琇 陳 本 源 陳 智 德 張 上 淳 謝 右 文 謝 維 清 執 行 編 輯 : 鄧 艷 屏 顧 問 : 回 德 仁 林 敏 雄 胡 幼 圃 陳 恆 德 廖 繼 洲 地 址 : 台 北 市 中 正 區 羅 斯 福 路 一 段 32 號 2 樓 電 話 :(02)2358-7343 (02)2396-0100( 通 報 中 心 專 線 ) 傳 真 :(02)2358-4100 網 址 :http://www.tdrf.org.tw http://adr.doh.gov.tw 印 刷 者 : 承 印 實 業 股 份 有 限 公 司 中 華 郵 政 台 北 字 第 2281 號 執 照 登 記 為 雜 誌 交 寄 28 Drug Safety Newsletter 2007 Jun.Vol.18