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新 進 處 方 藥 品 與 醫 療 支 出 以 高 血 壓 病 患 為 例 劉 亞 明 國 立 成 功 大 學 經 濟 學 系 高 雅 慧 張 瓊 云 國 立 成 功 大 學 臨 床 藥 學 研 究 所 摘 要 本 研 究 主 要 目 的 在 分 析 高 血 壓 病 患 中, 使 用 新 藥 血 管 張 力 素 受 體 阻 斷 劑 (Angiotensin II receptor blockers;arb) 之 病 患 相 較 於 其 他 降 壓 藥 物 的 使 用 者, 於 各 項 醫 療 支 出 的 差 異 資 料 上 利 用 1997 至 2004 年 之 全 民 健 康 保 險 研 究 資 料 庫 抽 樣 歸 人 檔, 擷 取 使 用 口 服 降 壓 藥 之 病 患, 並 以 藥 品 占 率 (Proportion of days covered;pdc) 方 法 分 成 ARB 組 與 非 ARB 組, 追 蹤 三 年 的 使 用 狀 況 包 括 : 總 醫 療 支 出 藥 物 支 出 非 藥 物 支 出 門 住 診 各 項 支 出 以 及 心 血 管 相 關 醫 療 支 出 並 以 複 迴 歸 分 析 與 分 量 迴 歸 方 法, 控 制 病 人 特 性 就 醫 環 境 與 順 從 性, 來 分 析 ARB 的 使 用 與 各 項 醫 療 支 出 的 關 係 結 果 顯 示 大 致 上 ARB 組 平 均 每 人 三 年 的 總 醫 療 支 出 藥 物 支 出 與 非 藥 物 醫 療 支 出 比 非 ARB 組 病 人 多, 並 且 於 某 一 定 分 量 的 非 藥 物 醫 療 花 費 (q0.75 分 量 ) 與 ARB 的 使 用 成 負 相 關, 但 未 達 統 計 上 的 意 義 此 外 ARB 組 之 順 從 性 指 標 較 非 ARB 組 佳 整 體 而 言, 使 用 降 血 壓 新 藥 ARB 的 病 人 其 平 均 每 人 三 年 的 總 醫 療 支 出, 較 使 用 其 他 降 壓 藥 物 的 使 用 者 多, 主 要 來 自 於 ARB 組 的 藥 物 支 出 多 於 其 他 降 壓 藥 物 的 使 用 者, 兩 組 的 非 藥 物 醫 療 支 出 沒 有 差 異 單 一 用 藥 的 病 患 之 順 從 性 指 標,ARB 組 較 非 ARB 組 佳 因 此, 對 於 價 格 昂 貴 且 療 效 未 必 比 已 存 在 的 降 壓 藥 物 佳 的 ARB, 本 文 建 議 使 用 時 機 為 病 人 服 用 其 他 藥 品 耐 受 性 不 佳 時, 或 是 用 於 既 有 研 究 證 實 ARB 比 其 他 降 壓 藥 物 更 有 療 效 的 適 應 症 上, 如 高 血 壓 併 發 糖 尿 病 之 病 患 1

前 言 自 90 年 代 起 台 灣 平 均 每 人 每 年 的 醫 療 支 出 不 斷 上 升, 自 1991 年 的 13,413 元 成 長 至 2004 年 已 達 27,357 元 [1], 醫 療 支 出 占 國 民 所 得 的 比 例 成 長 趨 勢 亦 較 其 他 經 濟 合 作 開 發 組 織 國 家 (Organization for Economic Cooperation and Development;OECD) 更 為 快 速, 在 健 保 的 保 費 收 入 無 法 增 加 下, 也 造 成 健 保 財 務 之 醫 療 安 全 準 備 金 由 1999 年 390 億 下 降 至 2005 年 剩 餘 14 億 元 [2] 文 獻 上, 回 顧 影 響 醫 療 支 出 增 加 的 原 因 可 歸 納 為 國 民 所 得 上 升,65 歲 老 年 人 口 比 例 [3, 4] 重 症 疾 病 或 慢 性 疾 病 人 口 比 例 上 升 [5, 6], 與 新 醫 療 科 技 產 品 的 耗 用 量 增 加 等 [7] 然 而, 在 大 多 數 的 經 濟 與 政 策 分 析 研 究, 認 為 科 技 進 步 是 醫 療 支 出 增 加 最 主 要 的 因 素, 其 中 藥 物 支 出 的 成 長 幅 度 往 往 較 其 他 醫 療 支 出 項 目 快 速 [8] 台 灣 藥 物 支 出 約 占 健 保 醫 療 支 出 的 四 分 之 一, 較 大 多 數 的 國 家 占 率 高, 與 OECD 國 家 相 比 僅 次 於 韓 國 [9], 其 中, 新 藥 可 能 是 造 成 藥 物 支 出 成 長 的 主 要 因 素 之 一 因 此, 針 對 新 藥 昂 貴 的 藥 價, 政 府 制 定 許 多 節 流 措 施 在 抑 制 價 格 方 面, 根 據 全 民 健 保 藥 價 基 準 的 核 價 原 則, 以 療 效 最 具 臨 床 價 值 的 第 一 類 新 藥 而 言, 最 高 價 錢 不 超 過 十 大 先 進 國 家 之 中 位 數 ; 抑 制 數 量 方 面, 藥 品 給 付 相 關 規 定 則 根 據 新 藥 臨 床 試 驗 的 病 人 條 件, 設 定 使 用 範 圍 然 而, 新 藥 的 抵 消 效 應 (Offset effect), 也 說 明 了 新 藥 短 期 因 藥 費 昂 貴 造 成 醫 療 支 出 上 升, 但 長 期 卻 可 能 因 療 效 的 顯 著 性 使 得 醫 療 支 出 下 降, 亦 即 意 味 著 支 持 新 藥 的 使 用 可 以 降 低 醫 療 成 本 [10] 根 據 目 前 台 灣 新 藥 的 使 用 現 況, 新 藥 占 藥 物 支 出 的 比 例 由 1999 年 的 4% 上 升 至 2003 年 的 17%[11], 隨 著 新 藥 的 使 用 增 加, 長 期 以 來 對 醫 療 支 出 會 有 何 種 影 響, 目 前 國 外 的 相 關 研 究 尚 未 有 一 致 的 結 果 ; 然 而, 探 討 新 藥 與 醫 療 支 出 相 關 性 研 究 也 會 隨 著 不 同 的 健 康 保 險 制 度 與 藥 品 種 類 而 有 不 同 的 結 果 2

新 藥 與 醫 療 支 出 的 關 係 探 討 新 藥 與 醫 療 支 出 關 係 的 研 究, 以 上 市 前 的 經 濟 評 估 研 究 較 多 ; 藥 品 上 市 後 的 實 際 資 料 庫 分 析 研 究 中,Lichtenberg 早 期 的 研 究 發 現, 使 用 新 藥 會 降 低 醫 療 支 出, 其 中 62% 到 89% 費 用 的 降 低 來 自 住 院 費, 但 Lichtenberg 的 次 分 析 結 果, 卻 發 現 心 臟 相 關 疾 病 的 新 藥 卻 會 增 加 非 藥 物 醫 療 支 出, 然 而, 因 為 人 數 過 少, 使 得 檢 定 力 不 夠, 無 法 證 實 兩 者 的 相 關 性 [12] 而 Miller 更 進 一 步 就 心 血 管 病 用 藥 進 行 研 究, 使 用 MEPS Household Component (MEPS-HC) 資 料, 針 對 35 歲 以 上, 並 且 至 少 使 用 一 個 心 血 管 藥 物 的 病 人 進 行 複 迴 歸 分 析, 並 且 在 研 究 觀 察 期 間 控 制 藥 品 數 目, 以 及 病 人 的 症 狀, 最 後 發 現, 使 用 非 藥 物 醫 療 支 出 與 藥 物 新 穎 程 度 無 關 [13] 除 了 以 上 兩 個 研 究 是 以 藥 齡 區 分 藥 物 新 穎 程 度 外, 大 多 數 的 研 究 會 根 據 臨 床 實 證 研 究, 以 藥 理 學 上 的 分 類 進 行 上 市 後 的 經 濟 評 估 Duggan 主 要 探 討 第 二 代 抗 精 神 病 用 藥,Risperdal Zyprexa 與 Seroquel 三 個 新 藥, 臨 床 經 驗 顯 示 第 二 代 抗 精 神 病 藥 物 確 實 有 較 低 比 例 之 錐 體 外 路 徑 副 作 用, 作 者 使 用 1993 至 2001 年, 美 國 加 州 醫 療 補 助 計 劃 20% 隨 機 抽 樣 檔 進 行 分 析, 結 果 發 現 病 人 改 用 新 藥 後, 整 體 醫 療 費 用 反 而 增 加, 而 進 一 步 分 析 亦 發 現, 使 用 第 二 代 抗 精 神 病 藥 的 病 人, 糖 尿 病 的 盛 行 率 增 加, 因 此, 反 而 使 非 藥 物 醫 療 支 出 上 升 [10] 另 一 個 醫 療 費 用 相 關 的 研 究, 為 澳 洲 Joshua 研 究 新 一 代 的 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 選 擇 性 環 氧 化 酶 -2 抑 制 劑 (selective cyclooxygenase-2 inhibitors), 此 新 藥 與 過 去 同 類 藥 物 最 大 的 不 同 點, 在 於 它 對 腸 胃 的 副 作 用 較 少 其 利 用 澳 洲 藥 物 補 助 單 位 資 料 庫, 實 際 計 算 給 付 新 藥 後, 風 濕 關 節 醫 院 醫 療 支 出 的 變 化 ; 結 果 發 現 選 擇 性 環 氧 化 酶 -2 抑 制 劑 上 市 之 後, 減 少 了 胃 鏡 檢 查 與 胃 藥 的 花 費, 但 是 整 體 醫 療 支 出 仍 是 上 升 的, 其 表 示 可 能 是 新 藥 的 副 作 用 所 造 成 的, 但 仍 需 進 一 步 的 研 究 [14] 3

綜 觀 目 前 新 藥 上 市 後 的 經 濟 評 估 研 究, 根 據 Lichtenberg 近 期 利 用 長 達 十 年 (1993-2003) 綜 合 各 類 藥 物 資 料 所 作 的 研 究, 大 體 上 呈 現 病 人 使 用 的 藥 物 越 新, 則 醫 院 與 療 養 院 醫 療 支 出 越 少 的 傾 向 [15] 但 是, 新 藥 仍 存 在 可 能 的 副 作 用, 可 能 因 為 發 生 率 太 小, 無 法 於 研 發 階 段 所 收 納 的 小 部 分 病 人 中 發 現 此 外, 視 不 同 類 的 藥 物, 新 藥 對 醫 療 支 出 的 影 響 並 不 相 同 高 血 壓 病 人 之 醫 療 支 出 與 照 護 根 據 WHO 統 計 全 世 界 高 血 壓 的 盛 行 率 為 10 億 人, 估 計 每 年 約 有 7 百 萬 人 死 於 高 血 壓 疾 病 以 歐 洲 為 例, 心 血 管 相 關 疾 病 的 花 費 約 佔 所 有 醫 療 支 出 的 17%[16] 在 台 灣, 降 血 壓 藥 物 是 健 保 給 付 品 項 最 多 的 一 類 用 藥, 口 服 降 壓 藥 達 906 種 品 項, 同 時 也 是 1999 年 國 內 門 診 藥 物 醫 療 支 出 最 大 宗 [17] 根 據 健 保 局 2003 年 統 計 資 料 顯 示, 該 年 高 血 壓 病 患 之 門 診 醫 療 費 用 約 239 億, 占 西 醫 門 診 總 醫 療 費 用 的 11.6%; 其 中, 門 診 高 血 壓 之 總 藥 費 約 106 億, 占 西 醫 門 診 總 藥 費 的 27.3% 在 六 大 類 的 降 壓 藥 中, 以 血 管 張 力 素 受 體 阻 斷 劑 為 最 新 的 藥 品, 其 平 均 每 個 藥 物 的 每 日 藥 價 為 23.6 元, 相 較 於 利 尿 劑 4.2 元 乙 型 交 感 神 經 阻 斷 劑 17.4 元 α 受 體 阻 斷 劑 9.8 元 鈣 離 子 阻 斷 劑 19.1 元 血 管 張 力 素 轉 換 酶 抑 制 劑 19.5 元, 血 管 張 力 素 受 體 阻 斷 劑 是 較 貴 的 降 壓 藥 物, 同 時 也 是 最 晚 納 入 健 保 給 付 的 一 大 類 降 壓 藥 (1998 年 2 月 ) [17] 高 血 壓 的 治 療 目 標 是 為 了 降 低 心 血 管 與 腎 臟 相 關 等 併 發 症, 根 據 JNC7 準 則 建 議, 針 對 高 血 壓 第 一 期 的 病 人 ( 收 縮 壓 140-159 mmh / 舒 張 壓 90-99mmHg), 可 選 擇 以 下 五 種 降 壓 藥 的 其 中 一 項, 目 前 沒 有 制 定 高 血 壓 第 一 期 特 定 的 用 藥 此 外, 第 二 期 的 重 度 高 血 壓 病 人 ( 收 縮 壓 160 mmh / 舒 張 壓 100mmHg 以 上 ), 以 兩 個 降 壓 藥 的 使 用 為 主 另 一 方 面, 如 果 病 人 已 經 產 生 心 血 管 或 腎 臟 併 發 症, 可 依 據 JNC7 準 則 建 議 做 藥 4

物 的 選 擇 降 血 壓 新 藥 血 管 張 力 素 受 體 阻 斷 劑 (ARB) 的 臨 床 實 證 根 據 目 前 ARB 療 效 研 究, 證 實 ARB 與 安 慰 劑 比 較 下, 心 衰 竭, 或 中 風 的 發 生 率 皆 有 明 顯 的 下 降 ; 與 目 前 已 存 在 的 治 療 藥 品 比 較, 大 部 分 為 利 尿 劑 鈣 離 子 阻 斷 劑 與 乙 型 受 體 阻 斷 劑, 皆 證 明 能 降 低 心 血 管 的 發 生 率 與 住 院 率, 甚 至 是 死 亡 率 但 是, 與 血 管 張 力 素 受 體 阻 斷 劑 相 比, 在 各 項 的 治 療 結 果 都 無 顯 著 性 的 差 別 然 而,ARB 對 於 治 療 高 血 壓 併 發 糖 尿 病 患 者, 效 果 優 於 其 他 所 有 的 降 壓 藥 [19-22] 此 外,ARB 是 降 壓 藥 中 耐 受 性 很 好 的 一 大 類 藥 物 [23], 已 有 許 多 研 究 證 明 ARB 的 順 從 性 比 其 他 的 降 壓 藥 品 佳 一 個 回 溯 性 的 觀 察 型 研 究, 以 藥 品 持 有 率 (Medication possession ratio, MPR) 做 為 藥 品 順 從 性 指 標, 發 現 服 用 ARB (Valsartan) 的 順 從 性 比 ACE inhibitor (Lisinopril) 及 CCB(amlodipine) 好, 藥 品 持 有 率 分 別 為 75.6% 64.8% 與 67.5% (p<0.0001)[24] 然 而, 順 從 性 不 佳 除 了 會 降 低 治 療 成 效 外, 同 時 也 會 導 致 醫 療 支 出 上 升, 並 且 降 低 藥 物 的 成 本 效 益 [25] 血 管 張 力 素 受 體 阻 斷 劑 (ARB) 的 經 濟 評 估 目 前 ARB 相 關 之 經 濟 評 估 整 理 於 ( 表 一 )[26-31], 一 大 部 分 的 ARB 都 被 證 實 有 成 本 效 益 或 效 用, 不 論 評 估 的 併 發 症 是 中 風 心 衰 竭 或 是 併 有 糖 尿 病 人 的 腎 病 變, 或 者 哪 一 個 國 家 的 經 濟 評 估, 以 及 根 據 哪 一 個 臨 床 研 究, 所 分 析 的 ICER 都 符 合 各 國 給 付 新 藥 的 ICER, 唯 一 不 足 的 地 方 是, 在 某 些 併 發 症, 目 前 尚 缺 乏 head-to-head 的 比 較 ARB 與 AEC inhibitor 之 臨 床 研 究 因 此, 目 前 對 ARB 的 經 濟 評 估 結 果, 僅 能 代 表 ARB 較 其 他 五 大 類 降 壓 藥 有 經 濟 效 益 ( 效 用 ) 總 的 說 來, 對 ARB 的 經 濟 評 估 研 究 5

結 果 存 在 差 異, 可 能 是 其 模 型 的 流 行 病 學 資 料 不 只 來 自 本 土, 是 產 生 誤 差 的 主 要 原 因 材 料 與 方 法 本 研 究 利 用 1997 至 2004 年 之 全 民 健 康 保 險 研 究 資 料 庫 抽 樣 歸 人 檔, 自 1998 年 2 月 起 第 一 次 使 用 口 服 降 血 壓 用 藥 的 病 人, 並 分 成 ARB 組 及 非 ARB 組, 追 蹤 三 年 並 排 除 性 別 與 年 齡 紀 錄 不 正 確 病 人 醫 療 支 出 較 多 的 重 症 疾 病 患 者 不 同 於 一 般 原 發 性 高 血 壓 患 者 而 以 手 術 為 主 的 續 發 性 高 血 壓 病 人 無 高 血 壓 疾 病 亦 使 用 降 壓 藥 物 的 攝 護 腺 肥 大 患 者 病 人 非 第 一 次 使 用 降 壓 藥 品 者, 以 及 病 人 三 年 使 用 之 各 大 類 降 壓 藥 藥 品 占 率 皆 未 達 70% 者 符 合 本 研 究 之 納 入 與 排 除 條 件 的 病 人, 將 分 別 計 算 病 人 三 年 內 的 六 大 類 藥 物 之 藥 品 占 率 (Proportion of days covered;pdc), 統 計 PDC 大 於 70% 的 種 類 數, 分 為 單 一 用 藥 兩 種 與 三 種 等 用 藥 數 目 分 組 原 則 以 ARB 之 PDC 大 於 70% 的 病 人 優 先 歸 納 為 ARB 組 ; 其 餘 的 病 人 為 ARB 之 PDC 未 達 70% 者, 為 非 ARB 組 在 本 研 究 非 ARB 的 次 分 析 中, 又 細 分 非 ARB 組 成 五 個 組 別, 其 中 若 有 兩 種 以 上 的 降 壓 藥 之 PDC 相 等 時, 則 以 血 管 張 力 素 轉 換 酶 抑 制 劑 (ACE inhibitors ) 鈣 離 子 阻 斷 劑 (Calcium channel blockers) 乙 型 受 體 阻 斷 (β-blocker) 甲 型 受 體 阻 斷 劑 (α-blocker) 與 利 尿 劑 (Diuretics) 的 順 序 分 組 此 外, 觀 察 期 間 若 病 人 所 有 藥 物 之 PDC 皆 未 達 10% 則 將 排 除 並 根 據 病 人 納 入 研 究 前 一 年 的 合 併 症, 以 Charlson s comorbidity index (CCI)[32, 33], 評 估 每 位 病 人 尚 未 使 用 藥 物 前 的 疾 病 嚴 重 程 度 最 後, 將 病 人 三 年 就 醫 次 數 最 多 的 醫 院, 依 評 鑑 等 級 分 為 醫 學 中 心 區 域 醫 院 地 區 醫 院 及 基 層 醫 療 院 所 評 估 指 標 主 要 為 平 均 每 人 三 年 的 醫 療 支 出, 包 括 總 醫 療 支 出 (Total expenditure) 藥 物 醫 療 支 出 與 非 藥 物 醫 療 支 出 心 血 管 相 關 之 住 院 次 數 與 天 數, 並 以 藥 品 持 有 率 6

(Medication possession ratio, MPR)[34, 35] 做 為 藥 品 順 從 性 指 標 計 算 使 用 不 同 降 壓 藥 病 人, 三 年 內 處 方 降 壓 藥 天 數 的 比 例 計 算 式 如 下 :MPR= 所 有 降 血 壓 藥 物 處 方 總 天 數 (3*365) 本 研 究 以 描 述 性 統 計 分 析 ARB 與 非 ARB 兩 組 高 血 壓 病 人, 其 醫 療 支 出 與 順 從 性 的 差 異, 並 以 多 變 項 分 析 控 制 影 響 ARB 的 使 用 與 醫 療 支 出 之 間 的 干 擾 因 子, 包 括 病 人 特 性 ( 年 齡 性 別 疾 病 嚴 重 程 度 ) 醫 院 特 性 ( 醫 學 中 心 區 域 醫 院 地 區 醫 院 及 基 層 醫 療 院 所 ) 與 順 從 性 然 後 利 用 複 線 性 迴 歸 (Mutiple linear regression) 分 析 各 變 項 與 醫 療 支 出 的 平 均 相 關 性, 再 以 Koenker and Bassett 所 提 出 的 分 量 迴 歸 (Quantile Regression) 將 醫 療 支 出 由 高 至 低 分 為 五 等 分, 進 一 步 分 析 不 同 醫 療 支 出 的 情 形 與 各 變 項 的 相 關 性 是 否 有 差 異 [36] 本 研 究 利 用 STATA 9.0 軟 體 的 rubust 與 bootstrapping 的 功 能 ( sqreg 指 令 ) 來 估 計 rubust 與 bootstrapped standard errors, 以 及 相 關 的 估 計 係 數 與 信 賴 區 間, 並 進 行 假 設 檢 定 結 果 1998 年 2 月 起 第 一 次 使 用 口 服 降 壓 藥 之 病 患 共 57,850 人, 經 過 排 除 標 準 與 藥 品 占 率 >70% 的 條 件 下, 共 7978 人 納 入 研 究,ARB 組 135 位 與 非 ARB 組 7,874 位 病 患 用 藥 以 單 一 種 降 壓 藥 治 療 為 主, 且 ARB 使 用 者 分 佈 於 年 紀 較 長 疾 病 程 度 較 嚴 重 與 評 鑑 層 級 較 高 的 醫 院 ( 表 二 ) 結 果 顯 示 ARB 組 病 人 其 平 均 每 人 三 年 的 總 醫 療 支 出 藥 物 支 出 與 非 藥 物 醫 療 支 出 比 非 ARB 組 病 人 多 ( 表 三 ); 在 病 人 特 性 ( 年 齡 疾 病 嚴 重 度 ) 與 就 醫 環 境 條 件 相 同 之 下 的 次 分 析, 僅 有 醫 學 中 心 ARB 組 平 均 每 人 三 年 的 總 醫 療 支 出 比 非 ARB 者 多, 而 在 其 他 評 鑑 等 級 醫 院 僅 藥 物 花 費 較 非 ARB 組 多 以 複 迴 歸 方 法 控 制 各 種 影 響 因 素 下,ARB 的 使 用 與 藥 物 支 出 非 藥 物 醫 療 支 出 總 醫 療 支 出 皆 成 正 相 關 ( 表 四 ), 而 於 某 一 分 量 的 非 藥 物 醫 療 花 費 (q0.75 分 量 ) 與 ARB 的 使 用 成 7

負 相 關, 但 未 達 統 計 上 的 意 義 此 外, 在 單 一 用 藥 族 群 的 次 分 析,ARB 組 的 順 從 性 指 標, 除 了 血 管 張 力 素 轉 換 酶 抑 制 劑 外, 皆 比 其 他 降 血 壓 用 藥 組 別 佳 ( 表 五 ) 討 論 (1) 降 血 壓 新 藥 ARB 之 處 方 情 形 兩 組 於 疾 病 嚴 重 情 形 相 同 之 次 分 析 中, 就 醫 評 鑑 層 級 的 分 布 來 看,ARB 組 分 佈 於 醫 學 中 心 比 例 高 於 非 ARB 組 (34% vs. 14%,P<0.0001), 分 布 於 區 域 醫 院 亦 高 於 非 ARB 組 (32% vs. 17%,P=0.0001), 然 而, 分 布 於 基 層 醫 療 院 所 比 例 低 於 非 ARB 組 (15% vs. 48%,P<.0001) 根 據 過 去 研 究 顯 示, 不 同 的 醫 療 機 構 型 態 的 醫 療 院 所, 其 藥 品 的 處 方 型 態 會 有 所 不 同 ; 醫 學 中 心 區 域 醫 院 與 地 區 醫 院, 傾 向 使 用 較 新 或 價 格 較 高 的 藥 品, 而 基 層 醫 療 院 所 則 選 用 價 格 較 低 的 藥 品 [37] 本 研 究 發 現 ARB 的 使 用 者 較 集 中 於 評 鑑 等 級 較 高 的 醫 院, 推 測 可 能 ARB 為 降 血 壓 藥 物 中 較 昂 貴 的 藥 品, 較 容 易 為 醫 療 資 源 豐 富 的 醫 院 使 用 的 關 係 整 體 而 言, 本 研 究 高 血 壓 病 人 以 使 用 單 一 種 降 壓 藥 物 為 主, 尤 其 是 非 ARB 組 的 病 人 占 84%, 而 ARB 組 占 47% 根 據 中 央 健 保 局 於 2005 年, 分 析 2003 年 門 診 高 血 壓 用 藥 品 質, 結 果 發 現 目 前 高 血 壓 之 治 療 仍 以 單 一 藥 物 為 主, 占 46.8%, 以 兩 種 藥 物 合 併 治 療 者 占 37.5%, 三 種 藥 物 合 併 治 療 者 占 12.8%, 此 外, 新 病 患 初 次 用 藥 型 態, 與 整 體 高 血 壓 病 患 之 用 藥 型 態 相 同, 單 一 用 藥 仍 是 最 多 的 一 個 族 群, 占 66%, 兩 種 藥 合 併 治 療 占 37.5%, 三 種 用 藥 占 5.8%[ 17] 雖 然 本 研 究 與 過 去 研 究 的 結 論 皆 以 單 一 用 藥 為 主, 但 是 在 比 例 數 值 上, 本 研 究 單 一 用 藥 組 偏 高, 造 成 此 種 現 象 與 用 藥 分 組 方 法 有 關, 由 於 本 研 究 在 用 藥 分 組 流 程 中 除 去 藥 品 占 率 皆 小 於 10% 之 病 人, 因 此 所 收 納 的 病 人 用 藥 條 件 必 須 暴 露 於 一 定 程 度 下 才 算 有 使 用 某 類 藥 物, 相 較 於 其 他 研 究 只 要 8

曾 經 使 用 一 次 就 算 有 用 藥 的 情 形 下, 的 確 在 單 一 用 藥 組 的 比 例 會 較 高 (2) 降 血 壓 新 藥 ARB 使 用 者 之 各 項 醫 療 支 出 針 對 以 往 ARB 的 經 濟 評 估, 尚 未 有 研 究 以 實 際 的 病 人 資 料 進 行 評 估, 大 部 分 的 研 究 是 根 據 臨 床 試 驗 的 結 果 進 行 成 本 效 益 估 計, 主 要 應 用 於 藥 品 相 關 政 策 的 決 定 根 據 文 獻 搜 尋 結 果, 目 前 ARB 的 相 關 經 濟 研 究 共 有 6 個 [26-31], 研 究 方 法 有 兩 種, 分 別 是 成 本 效 用 分 析 (cost-utility analysis) 與 成 本 效 益 分 析 (cost-benefit analysis), 兩 者 主 要 的 差 異 在 於 評 估 指 標, 成 本 效 用 分 析 多 由 藥 物 經 濟 評 估 發 展 較 為 成 熟 的 國 家, 以 每 單 位 調 整 質 量 生 命 年 (Qulity adjusted life year; QALY) 所 消 耗 的 成 本 作 為 評 估 指 標 然 而,Palmer 與 Smith 以 成 本 效 益 分 析 方 法 進 行 研 究 [31,29], 其 評 估 指 標 與 本 研 究 相 同, 包 括 藥 物 花 費 非 藥 物 醫 療 支 出 與 兩 者 的 淨 醫 療 花 費, 此 兩 篇 研 究 的 淨 花 費 結 果 發 現 使 用 ARB 組 會 減 少 醫 療 支 出 在 研 究 研 究 對 象 方 面,Palmer 的 對 照 組 為 使 用 利 尿 劑 的 病 人,Smith 的 對 照 組 不 包 括 使 用 ACE inhibitors 的 病 人 因 此, 兩 研 究 得 到 的 結 果 並 無 法 代 表 真 實 的 病 人 用 藥 情 形 事 實 上, 比 較 ARB 與 其 它 降 壓 藥 療 效 之 臨 床 研 究, 使 用 ARB 的 病 人 比 較 其 他 的 降 壓 藥 物 使 用 者, 除 了 ACE inhibitor 的 使 用 者 以 外, 在 心 血 管 相 關 的 發 生 率 與 住 院 次 數 均 較 其 他 降 壓 藥 物 少 因 此, 根 據 過 去 臨 床 試 驗 的 理 論 基 礎 [19, 38-42], 兩 個 研 究 的 對 照 組 在 不 包 括 ACE inhibitor 的 使 用 者 情 形 之 下, 會 使 得 結 果 偏 向 具 有 成 本 效 果 的 結 論 在 研 究 資 料 方 面,Palmer 的 研 究 資 料 來 自 於 疾 病 進 展 的 估 計 模 型, 稱 Markov model, 並 詳 細 蒐 集 此 疾 病 相 關 的 流 行 病 學 資 料, 尤 其 是 有 無 使 用 ARB 藥 物 其 併 發 症 發 生 率, 缺 點 為 各 個 疾 病 發 生 率 可 能 來 自 不 同 的 國 家 族 群 的 研 究 此 外,Smith 的 資 料 是 根 據 Val-HeFT trail 的 結 果, 來 估 算 減 少 一 個 併 發 症 所 節 省 的 費 用 而 得 到 的 結 論 不 過, 以 上 兩 者 研 究 的 資 料 來 源, 費 用 皆 為 該 國 家 的 疾 病 統 計 報 告, 有 些 資 訊 會 參 考 他 國 的 資 料 所 以, 本 研 究 以 健 保 9

資 料 庫 的 分 析, 其 相 較 於 估 算 臨 床 療 效 的 經 濟 評 估 更 能 反 映 病 人 實 際 的 醫 療 花 費, 健 保 資 料 庫 的 分 析 包 括 : 實 際 的 處 方 情 形 病 人 順 從 性 與 政 策 的 影 響 等 真 實 的 醫 療 情 況 (3) 降 血 壓 新 藥 ARB 之 順 從 性 根 據 健 保 局 統 計, 目 前 高 血 壓 用 藥 仍 以 單 一 用 藥 為 主, 本 研 究 以 藥 品 持 有 率 分 析 單 一 用 藥 的 順 從 性, 結 果 發 現 平 均 每 個 ARB 使 用 者 的 藥 品 持 有 率 比 甲 型 受 體 阻 斷 劑 利 尿 劑 乙 型 受 體 阻 斷 劑 與 鈣 離 子 阻 斷 劑 高, 並 且 具 有 統 計 上 的 差 異, 而 血 管 張 力 素 轉 換 酶 抑 制 劑 的 使 用 者 與 ARB 使 用 者 的 藥 品 持 有 率, 無 統 計 上 的 差 異 許 多 探 討 ARB 療 效 的 研 究, 發 現 ARB 與 其 它 降 壓 藥 物 的 停 藥 比 例, 皆 以 ARB 使 用 者 較 少, 並 具 有 統 計 上 的 意 義 例 如 :ELITE I 與 ELITE II 中 losatan 與 captopril 的 停 藥 比 例 分 別 為 (12.2 % vs 20.8%) 與 (9.7% vs14.7%), 或 OPTIMAALU 發 現 losartan 與 其 他 降 壓 藥 物 比 較 停 藥 比 例 為 (7% vs 14%) 在 方 法 上,Wogen 同 樣 以 MPR 作 為 順 從 性 指 標, 發 現 valsartan 順 從 性 比 lisinopril 及 amlodipine 好, 藥 品 持 有 率 分 別 為 75.6% 64.8% 與 67.5% [24] 因 此, 目 前 研 究 上 不 論 何 種 研 究 方 法, 皆 呈 現 ARB 的 順 從 性 較 其 他 降 壓 藥 佳, 而 本 研 究 結 果 發 現 除 了 血 管 張 力 素 轉 換 酶 抑 制 劑,ARB 使 用 者 較 其 他 降 壓 藥 物 有 較 好 的 順 從 性 (4) 研 究 限 制 本 研 究 排 除 健 保 局 所 規 定 的 部 份 重 症 病 患, 包 括 惡 性 腫 瘤 先 天 性 凝 血 異 常 嚴 重 溶 血 性 及 再 生 不 良 性 貧 血 慢 性 精 神 病 各 項 器 官 移 植 病 人 與 長 期 使 用 呼 吸 器 者, 因 此 結 論 不 適 用 於 有 以 上 診 斷 的 高 血 壓 病 患 此 外 本 研 究 計 算 藥 品 持 有 率, 須 了 解 病 人 每 大 類 用 藥 之 天 數, 因 此 採 用 藥 品 用 量 與 定 義 日 劑 量 方 法 計 算 天 數, 由 於 定 義 日 劑 量 為 成 人 的 平 均 日 劑 量, 因 此 對 於 高 血 壓 控 制 用 量 比 一 般 人 低 的 病 患, 可 能 發 生 低 估 此 病 10

人 的 順 從 性 之 情 形 ; 相 反 的, 假 若 病 人 平 日 高 血 壓 控 制 用 量 高 於 一 般 人, 病 人 若 只 回 診 拿 藥, 並 無 實 際 服 藥 情 形, 則 有 高 估 此 病 人 之 順 從 性 的 可 能 ; 或 是 基 層 醫 療 院 所 採 取 簡 表 申 報, 無 法 詳 細 得 到 病 人 每 診 次 每 筆 用 藥 之 用 量, 在 藥 物 分 組 方 面 亦 會 造 成 誤 差 除 此 之 外, 非 ARB 組 的 使 用 頻 次 多 為 一 天 一 次, 而 其 他 的 藥 品 像 乙 型 交 感 受 體 阻 斷 劑 使 用 頻 次 多 於 一 天 一 次 的 情 況, 這 也 可 能 造 成 服 用 乙 型 交 感 受 體 阻 斷 劑 的 病 人 在 未 服 用 完 藥 物 之 下, 減 少 回 診 而 造 成 順 從 性 指 標 較 低 的 情 形 (5) 結 論 本 研 究 在 ARB 與 非 藥 物 醫 療 支 出 的 分 量 迴 歸 中 發 現,ARB 與 q0.75 分 量 的 非 醫 療 支 出 呈 現 不 顯 著 的 負 相 關, 此 或 許 意 味 著 這 群 病 人 可 能 會 是 ARB 投 與 治 療 下 可 能 存 在 成 本 效 益 的 病 人 此 外, 根 據 ARB 臨 床 療 效 研 究 回 顧 亦 發 現,ARB 較 其 他 降 壓 藥 物 明 顯 有 效 的 是 對 於 高 血 壓 併 發 糖 尿 病 的 病 人 [20,21], 因 此 建 議 未 來 研 究 可 針 對 這 些 族 群 的 病 人 進 一 步 探 討 此 臨 床 療 效 是 否 具 有 成 本 效 益 其 次, 由 本 研 究 結 果 也 發 現 ARB 組 的 藥 物 支 出 較 非 ARB 組 多, 而 ARB 組 的 順 從 性 卻 較 多 數 降 壓 藥 佳 ; 然 而, 目 前 對 於 高 血 壓 第 一 期 的 治 療, 尚 未 證 實 ARB 有 較 好 的 降 壓 效 果 [43], 為 了 符 合 成 本 效 益, 建 議 在 高 血 壓 的 治 療 上, 對 於 高 血 壓 第 一 期 之 病 患, 也 就 是 高 血 壓 收 縮 壓 或 舒 張 壓 未 超 過 160mmHg/100mmHg 並 且 無 心 血 管 相 關 併 發 症 者, 以 單 一 種 藥 品 治 療 為 主 的 病 人, 可 以 先 使 用 利 尿 劑 等 傳 統 的 降 壓 藥 物 至 於 對 較 昂 貴 降 血 壓 新 藥 ARB 的 建 議 使 用 時 機 為, 病 人 對 其 他 降 壓 要 耐 受 性 不 好 時, 或 是 併 有 糖 尿 病 之 高 血 壓 患 者 來 使 用 或 許 較 為 適 宜 最 後, 由 本 研 究 結 果 發 現, 大 致 上 ARB 組 的 總 醫 療 支 出 比 非 ARB 組 多, 主 要 來 自 於 ARB 組 的 藥 物 醫 療 支 出 較 多 綜 觀 台 灣 健 保 的 給 付 藥 品 品 項 數 量 較 其 他 國 家 多, 尤 其 是 高 血 壓 用 藥, 共 有 906 項 口 服 藥 品, 對 於 較 昂 貴 但 降 壓 效 11

果 未 必 比 已 存 在 藥 品 好 之 降 壓 新 藥 ARB, 持 續 給 付 的 情 形 下, 可 能 造 成 藥 物 支 出 的 持 續 增 加, 而 非 藥 物 之 醫 療 未 見 降 低 而 以 目 前 的 臨 床 研 究, 對 於 高 血 壓 的 適 應 症, ARB 降 壓 效 果 未 必 較 其 他 降 壓 藥 佳, 但 是 對 於 高 血 壓 併 發 糖 尿 病 人 在 腎 臟 病 變 的 癒 後, 較 其 他 降 壓 藥 物 好 的 情 況 下 [21,22,43], 基 於 成 本 效 益 的 考 量, 對 於 新 藥 的 給 付 條 件 除 了 根 據 以 安 慰 劑 為 比 較 對 象 所 得 之 ARB 較 具 成 本 效 益 的 文 獻 結 果 之 外, 更 應 該 考 慮 新 藥 與 已 存 在 藥 物 的 療 效 比 較, 若 能 針 對 較 有 效 益 的 族 群 給 予 給 付, 提 供 臨 床 醫 師 較 有 經 濟 效 益 的 選 擇 方 向, 可 能 將 會 是 另 一 種 較 為 有 效 之 配 置 醫 療 資 源 的 方 式 12

表 一 血 管 張 力 收 縮 素 的 經 濟 評 估 研 究 國 家 類 型 研 究 研 究 根 據 ARB 對 照 組 費 用 研 究 指 標 成 本 效 益 / 效 用 角 度 Direct cost Indirect cost (ARB-Control) 比 例 Jonsson Sweden Cost- Societal LIFE trial Losartan Atenolol Drug Production Net cost 808 11710/ QALY 2005 Utility Stroke Increased survival QALY 0.069 McInnes UK Cost- UK LIFE trial Losartan Atenolol Drug --- Net cost 115 2130/ QALY 2006 Utility national Stroke QALY 0.016 1643/LY system Life year (LY) 4.4 Anis 2006 Canada Cost- Utility Societal LIFE trial Losartan Atenolol Drug CV events --- --- --- $Can1337/ QALY Smith USA Cost- US health Val-HeFT Valsartan No Drug --- Net cost -$409,598 --- 2005 Benefit plan ACEI HF Palmer USA Cost- US payer Markov model* Irbesartan Diuretics Drug --- Net cost -$11,922~ --- 2004 Benefit Nephropathy -$3,252 Lundkvist Sweden Cost- Societal SCOPE trial Candesartan Placebo Drug Production Net cost 371 13000/ QALY 2005 Utility Stroke Increased survival QALY 0.0289 13

表 二 病 患 基 本 資 料 非 ARB 組 N (%) ARB 組 N (%) P value 病 人 基 本 資 料 人 數 7843 135 年 齡 40±18 56±14 <.0001 男 性 比 例 3623 (46%) 64 (47%) 0.7 疾 病 嚴 重 程 度 2.2±2.8 3.0±3.3 0.007 降 壓 藥 品 合 併 情 形 單 用 一 種 藥 品 6610 (84%) 63 (47%) <.0001 使 用 兩 種 藥 品 1178 (15%) 65 (48%) <.0001 使 用 三 種 藥 品 以 上 55 (0.7%) 7 (5%) <.0001 就 醫 評 鑑 等 級 醫 學 中 心 1098 (14%) 46 (34%) <.0001 區 域 醫 院 1190 (15%) 43 (32%) <.0001 地 區 醫 院 1599 (21%) 26 (19%) 0.7 基 層 醫 療 院 所 3956 (50%) 20 (15%) <.0001 * 年 齡 與 疾 病 嚴 重 程 度 結 果 以 平 均 值 ± 標 準 差 呈 現 表 三 評 估 兩 組 平 均 每 人 三 年 的 醫 療 支 出 與 順 從 性 非 ARB 組 ARB 組 差 額 P value Mean (SD) Mean (SD) 總 醫 療 支 出 70,106 (160,455) 168,563 (292,269) 98,456 (163,549) 0.0001 藥 物 醫 療 支 出 18,780 (43,284) 71,662 (129,272) 52,882 (46,073) <.0001 非 藥 物 醫 療 支 出 51,326 (134,938) 96,901 (238,750) 45,575 (137,332) 0.029 門 診 總 醫 療 支 出 50,862 (110,523) 128,411 (255,216) 77,549 (116,279) 0.0006 門 診 藥 物 支 出 16,238 (36,146) 66,029 (124,996) 49,791 (39,333) <.0001 門 診 非 藥 物 醫 療 支 出 34,625 (96,498) 62,382 (213,044) 27,757 (99,588) 0.1331 住 院 總 醫 療 支 出 住 院 藥 物 支 出 住 院 非 藥 物 醫 療 支 出 a a a 64,417 (179,990) 90,340 (187,112) 25,924 (180,168) 0.27 8,511 (35,521) 12,674 (40,113) 4,163 (35,641) 0.37 55,905 (148,648) 77,666 (149,166) 21,761 (148,660) 0.26 順 從 性 0.16 (0.53) 0.67 (0.71) <.0001 * a 住 院 病 人 之 人 數, 非 ARB 組 (N=556),ARB 組 (N=31) 14

表 四 各 項 醫 療 支 出 的 複 迴 歸 分 析 總 醫 療 支 出 非 藥 物 醫 療 支 出 藥 物 支 出 係 數 標 準 差 係 數 標 準 差 係 數 標 準 差 ARB 的 使 用 47648.8* 25805.4 17445.5 21314.4 30203.4* 11014.7 順 從 性 37015.7* 6293.0 13890.9* 5272.0 23124.8* 1805.2 疾 病 嚴 重 程 度 6448.3* 768.4 4497.2* 715.2 1951.1* 151.1 年 齡 672.8* 154.0 450.5* 130.1 222.3* 32.7 性 別 -717.8 3481.2-1514.7 2951.0 797.0 955.0 醫 學 中 心 56329.6* 8056.1 36612.5* 6536.5 19717.1* 2450.2 區 域 醫 院 29367.9* 4856.6 18182.6* 4001.1 11185.3* 1283.7 地 區 醫 院 17088.7* 4152.0 13590.1* 3824.6 3498.6* 764.3 截 距 值 7681.0 1.6 11324.0* 2.7-3643.0* 1149.0 R-squared 0.066 0.03 0.16 * 代 表 係 數 值 達 5% 顯 著 水 準 表 五 單 用 一 種 降 壓 藥 品 的 六 大 類 降 壓 藥 組 別 之 分 析 非 ARB 組 ARB 組 α-blocker Diuretics β-blocker CCB ACEI N=25 N=179 N=378 N=224 N=119 N=63 年 齡 54.3 51.7 54.5 54.9 54.6 54.2 疾 病 嚴 重 度 2.8 2.7 2.6 2.6 3.2 3.1 醫 療 支 出 總 醫 療 支 出 67831* 96339* 60036* 79096* 74598* 136953 藥 物 醫 療 支 出 17835* 31982* 18397* 27555* 26538* 64175 非 藥 物 醫 療 支 出 49995 64357 41639* 51541* 48060* 72777 順 從 性 0.01* 0.1* 0.14* 0.27* 0.4 0.6 * 表 示 和 ARB 組 比 較 具 統 計 意 義, 且 P<0.05 15

參 考 文 獻 1. 行 政 院 衛 生 署 : 國 民 醫 療 保 健 支 出 初 版 台 北 : 行 政 院 衛 生 署,2004 2. 中 央 健 康 保 險 局 : 全 民 健 康 保 險 統 計 動 向 台 北 : 中 央 健 康 保 險 局,2005. 3. Reinhardt UE. Does the aging of the population really drive the demand for health care. Health Affairs 2003;22:27-39. 4. Meara E, White C, Cutler DM. Trends in medical spending by age, 1963-2000. Health Affairs 2004;22:27-39. 5. Wolff JL, B S, Anderson GF. Prevalence, expenditures, and complications of mutiple chronic conditions in the elderly. Arch Intern Med 2002;162:2296-76. 6. Thorpe KE. The rise in health care spending and what to do about it. Health Affairs 2005;24:1436-44. 7. Bodenheimer T. High and rising health care costs. Part 2: thecnologic innovation. Ann Intern Med 2005;142:932-7. 8. Neumann PJ, Sandberg EA, Bell CM. Are pharmaceuticals cost-effective? A review of the evidence. Health Affairs 2000;19:92-109. 9. 程 馨, 謝 啟 端 : 全 民 健 保 藥 品 政 策 與 藥 品 費 用 的 經 濟 分 析 經 社 法 制 論 叢 2005;35:1-42. 10. Duggan M. Do new prescription drugs pay for themselves? The case of second-generation antipsychotics. J Health Econ 2005;24:1-31. 11. 中 央 健 康 保 險 局 :93 年 8 月 業 務 執 行 報 告 台 北 : 中 央 健 康 保 險 局,2004 12. Lichtenberg R. Are the benefits of newer drugs worth their cost? Evidence from the 1996 MEPS. Health Affairs 2001;20:241-51. 13. Miller GE, Moeller JF, Stafford RS. New cardiovascular drugs: patterns of use and 16

association with non-drug health expenditures. Inquiry 2005;42:397-412. 14. Joshua FF, Oakley SP, Major GA. Impact of selective cyclooxygenase-2 inhibitors on anti-ulcer medication and non-steroidal anti-inflammatory drug use in patients with rheumatic disease. Intern Med J 2004;34:153-61. 15. Lichtenberg FR. The Impact of New Drugs on US Longevity and Medical Expenditure, 1990-2003: Evidence from Longitudinal, Disease-Level Data. Ame Econ Rev, 2007; 97(2): 438-43. 16. Maggioni AP. Efficacy of Angiotensin receptor blockers in cardiovascular disease. Cardiovasc Drugs Ther 2006;20(4):295-308. 17. Cheung BM. Therapeutic potential of angiotensin receptor blockers in hypertension. Expert Opin Investig Drugs 2006;15:625-35. 18. 中 央 健 康 保 險 局 醫 審 小 組 : 全 民 健 康 保 險 專 業 醫 療 服 務 品 質 報 告 - 門 診 高 血 壓 用 藥 品 質 台 北 : 中 央 健 康 保 險 局,2005 19. Lithell H, Hansson L, Skoog I. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 2003;21:875-86. 20. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022-31. 21. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003. 22. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 17

diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-60. 23. Dina R, Jafari M. Angiotensin II-receptor antagonists: an overview. Am J Health Syst Pharm 2000;57:1231-41. 24. Wogen J, Kreilick CA, Livornese RC, Yokoyama K, Frech F. Patient adherence with amlodipine, lisinopril, or valsartan therapy in a usual-care setting. J Manag Care Pharm 25. Cleemput I, Kesteloot K, DeGeest S. A review of the literature on the economics of noncompliance. Room for methodological improvement. Health Policy 2002;59:65-94. 26. Jonsson B, Carides GW, Burke TA. Cost effectiveness of losartan in patients with hypertension and LVH: an economic evaluation for Sweden of the LIFE trial. J Hypertens 2005;23:1425-31. 27. McInnes G, Burku T, Carides G. Cost-effectiveness of losartan-based therapy in patients with hypertension and left ventricular hypertropy: a UK-based economic evaluation of the Losaartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) study. Journal of Human Hypertension 2006;20:51-8. 28. Anis AH, Sun H, Singh S. A cost-utility analysis of losartan versus atenolol in the treatment of hypertension with left ventricular hypertrophy. Pharmacoeconomics 2006;24:387-400. 29. Smith DG, Cerulli A, Frech FH. Use of valsartan for the treatment of heart-failure patients not receiving ACE inhibitors: a budget impact analysis. Clin Ther 2005;27:951-9. 30. Lunkvist J, Ekman M, Kartman B. The cost-effectiveness of candesartan-based antihypertensive treatment for the prevention of nonfatal stroke: results from the Study on COgnition and Prognosis in the Elderly. J Hum Hypertens 2005;19:569-76. 18

31. Palmer AJ, Annemans L, Roze S. Cost-effectiveness of early irbesartan treatment versus control (standard antihypertensive medications excluding ACE inhibitors, other angiotensin-2 receptor antagonists, and dihydropyridine calcium channel blockers) or late irbesartan treatment in patients with type 2 diabetes, hypertension, and renal disease. Diabetes Care 2004;18:1897-903. 32. Buntinx F, Niclaes L, Suetens C. Evaluation of Charlson's comorbidity index in elderly living in nursing homes. J Clin Epidemiol 2002;55:1144-7. 33. Charlson ME, Pompei P, Ales KL. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis 1987;40:373-83. 34. Andran SE, Kahhler KH. Methods for evaluation of medication adherence and persistence using automated databases. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006;15:565-74. 35. McMahon AD, Josie M M, Evans. Drug exposure risk windows and unexposed comparator groups for cohort studies in pharmacoepidemiology. Pharmacoepidemiol Drug Saf 1998;7:275-80. 36. Koenker R, Bassett G. Regression Quantile. Econometrica 1978;46:33-50. 37. Liu YM, Kao Yang YH, and Chen PC, Reimbursement Price of Pharmaceuticals and Brand Name - Generic Drugs Utilization: Evidence from Oral Hypoglycemic Agents for Ambulatory Care in Taiwan, the International Health Economics Association 6th World Congress, July 7-11, 2007 Copenhagen, Denmark. 38. Granger CB, McMurray JJV, Yusuf S. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003;362:772-6. 19

39. Lee VC, R DC, Dylan M. Meta-analysis: angiotensin-receptor blockers in chronic heart failure and high-risk acute myocardial infraction. Ann Intern Med 2004;141:693-704. 40. Pfeffer MA, McMurray JJV. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003;13:1893-906. 41. Dickstein K, Kjekshus J. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan. Lancet 2002;360:752-60. 42. Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study. Lancet 2007;369:1431-9. 43. The Seventh Report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. 2004. 20