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天 津 市 秀 鹏 生 物 技 术 开 发 有 限 公 司 天 津 市 新 产 业 园 区 华 苑 产 业 区 二 纬 路 6 号 F 座 3 门 6 层 邮 编 :300384 Tian Jin Super Biotechnology Developing Co., Ltd. 电 话 :(022)85689195 85689196 85689198 传 真 :(022)85689199 www.biosuper.com 本 期 导 读 秀 鹏 生 物 自 身 免 疫 专 刊 2010 年 6 月 1 抗 ANCA 和 GBM 抗 体 在 血 管 炎 和 复 发 性 血 管 炎 疾 病 中 的 诊 断 作 用 ( 全 文 )...1 抗 ANCA 和 GBM 抗 体 在 血 管 炎 和 复 发 性 血 管 炎 疾 病 中 的 诊 断 作 用 ( 王 晓 鹏 编 译 ) 作 者 :A. Rutgers*, P. Heeringa, J.G. Damoiseaux, J.W. Cohen Tervaert. European Journal of Internal Medicine 14 (2003) 287 295 摘 要 在 过 去 的 十 年 中, 血 清 学 检 测 抗 中 性 粒 细 胞 胞 浆 抗 体 (ANCA) 和 抗 肾 小 球 基 底 膜 (GBM) 抗 体, 极 大 地 促 进 了 微 血 管 血 管 炎 疾 病 的 诊 断 一 旦 确 诊, 这 些 疾 病 已 被 证 明 是 可 以 治 疗 的 然 而, 相 对 于 抗 GBM 抗 体 疾 病, ANCA 相 关 的 血 管 炎 具 有 高 复 发 率 慢 性 疾 病 的 特 点 ANCA 相 关 的 血 管 炎 发 病 率 是 由 复 发 频 率 和 严 重 程 度 决 定 的, 如 果 想 防 止 这 种 疾 病 的 复 发, 预 防 或 早 期 治 疗 是 非 常 重 要 的 ANCA 滴 度 升 高 和 ANCA 持 续 在 一 个 较 高 的 水 平 在 临 床 评 估 中 预 示 病 人 复 发 这 种 疾 病 的 可 能 性 非 常 高 本 篇 综 述 将 集 中 在 检 测 抗 中 性 粒 细 胞 胞 浆 抗 体 (ANCA) 和 抗 肾 小 球 基 底 膜 (GBM) 抗 体 对 于 诊 断 后 续 疾 病 的 重 要 价 值 1

关 键 词 古 德 帕 斯 丘 综 合 症 ; 血 管 炎 ; 诊 断 检 测 1. 介 绍 判 断 初 级 或 原 发 性 血 管 炎 是 以 血 管 是 否 发 生 炎 症 为 基 础 临 床 表 现 则 取 决 于 发 炎 血 管 的 类 型 和 数 量 根 据 1993 年 Chapel Hill 会 议, 初 级 血 管 炎 病 可 细 分 为 大 型 血 管 血 管 炎 病, 中 型 血 管 血 管 炎 病, 非 ANCA 相 关 的 小 型 血 管 血 管 炎 病 和 ANCA 相 关 的 小 型 血 管 血 管 炎 病 ( 表 1)[1] 在 1993 年 的 研 讨 会 上 没 有 做 出 与 抗 GBM 抗 体 有 关 血 管 炎 的 定 义 罕 见 的 小 型 血 管 血 管 炎 类 型 如 发 生 在 肺 和 肾 脏 微 血 管 的 炎 症 通 常 对 照 ANCA 相 关 的 血 管 炎 病 表 1 初 级 血 管 炎 包 括 血 管 炎 ( 初 级 ) 的 疾 病 类 型 大 型 血 管 血 管 炎 病 巨 细 胞 动 脉 炎 大 动 脉 炎 中 型 血 管 血 管 炎 病 结 节 性 多 发 性 动 脉 炎 川 崎 病 小 型 血 管 血 管 炎 病 无 ANCA 关 联 有 ANCA 关 联 GBM 介 导 的 Henoch-Scho nlein 紫 癜 原 发 性 冷 球 蛋 白 血 管 炎 皮 肤 白 细 胞 分 裂 性 脉 管 炎 韦 格 纳 肉 芽 肿 病 (WG) Churg-Strauss 综 合 症 (CSS) 显 微 镜 下 多 血 管 炎 (MPA) 古 德 帕 斯 丘 病 抗 GBM 肾 炎 抗 GBM 肺 泡 炎 ANCA, 抗 中 性 粒 细 胞 胞 浆 抗 体 ; GBM, 抗 肾 小 球 基 底 膜 抗 体 2

大 型 和 小 型 血 管 血 管 炎 病 的 区 分 常 常 可 以 根 据 临 床 表 现 例 如, 肾 小 球 肾 炎, 即 最 小 的 毛 细 血 管 发 炎, 顾 名 思 义 属 于 小 血 管 炎 [2] 小 血 管 炎 之 间 的 不 同 形 式 鉴 别 难 度 更 大 幸 运 的 是, 在 过 去 十 年 中, 血 清 学 ( 自 动 ) 抗 体 检 测 已 经 被 越 来 越 多 的 应 用, 这 些 检 测 极 大 的 推 动 了 诊 断 进 程 检 测 能 够 快 速, 非 致 病 性 的 进 行, 而 且 与 其 他 诊 断 程 序 相 比 较 便 宜 此 外, 持 续 的 ( 自 动 ) 抗 体 检 测 是 预 测 后 发 疾 病 一 个 非 常 重 要 的 参 数 这 篇 综 述 将 集 中 讨 论 抗 ANCA 和 GBM 抗 体 检 测 在 炎 症 以 及 后 发 疾 病 诊 断 中 的 重 要 作 用 2. ANCA 1982 年 戴 维 斯 等 人 首 次 从 肾 血 管 炎 患 者 中 引 出 ANCA 的 概 念 [3] 从 那 时 起 ANCA 与 韦 格 纳 肉 芽 肿 病 (WG), 显 微 镜 下 多 血 管 炎 (MPA),Churg-Strauss 综 合 症 (CSS) 和 特 发 坏 死 性 肾 小 球 肾 炎 (incgn) 特 异 性 相 关 临 床 特 征 见 表 2 表 2 与 ANCA 或 GBM 相 关 联 的 小 型 血 管 血 管 炎 的 临 床 学 特 征 疾 病 病 理 学 定 义 临 床 特 征 PR3-ANCA MPO-ANCA 韦 格 纳 肉 芽 肿 病 (WG) 肉 芽 肿 性 炎 症 包 括 呼 吸 道 由 小 至 中 型 血 管 引 起 的 坏 死 性 血 管 炎 流 鼻 血, 肾 炎, 肺 部 感 染, 咯 血 >70% 10-30% 高 浓 度 嗜 酸 性 粒 细 胞 和 肉 芽 肿 性 炎 症 包 括 呼 吸 道 由 小 至 中 型 血 管 引 起 的 坏 死 性 血 管 炎 哮 喘, 嗜 酸 性 细 胞 增 多, 神 经 病 Churg-Strauss 综 合 症 (CSS) 3-10% 30-70% 3

显 微 镜 下 多 血 管 炎 (MPA) 由 小 血 管 肉 芽 肿 性 炎 症 包 括 呼 吸 道 引 起 的 坏 死 性 血 管 炎 肾 炎, 紫 癜, 咯 血 0-70% 30-70% 新 月 体 性 肾 小 球 特 发 坏 死 性 肾 小 球 肾 炎 (incgn) 肾 炎, 少 许 或 没 有 免 疫 沉 着 物, 在 其 他 器 官 没 有 肾 炎, 抑 郁 10-30% 30-70% 小 型 血 管 血 管 炎 古 德 帕 斯 丘 病 用 线 性 免 疫 荧 光 离 体 抗 GBM 肾 炎 离 体 抗 GBM 肺 法 检 测 出 GBM 的 新 月 体 性 肾 小 球 肾 炎 和 / 或 肺 咯 血, 肾 炎 <10% 20-25% 泡 炎 泡 炎 一 般 来 说, 两 个 不 同 的 ( 免 疫 荧 光 ANCA) 结 构, 可 用 间 接 免 疫 荧 光 法 区 分, 即 中 央 小 叶 增 强 的 颗 粒 细 胞 质 嗜 中 性 粒 细 胞 的 (c-anca) 和 通 常 伴 随 核 延 伸 核 周 型 结 构 (p-anca)( 图 1)[4] 图 1 间 接 免 疫 荧 光 检 测 抗 中 性 粒 细 胞 胞 浆 抗 体 (ANCA) 检 测 左 : 中 央 小 叶 增 强 的 颗 粒 细 胞 质 嗜 中 性 粒 细 胞, 即 C - ANCA 右 : 核 周 染 色 核 型 延 伸, 即 P - ANCA 4

c - 和 p ANCA 抗 体 主 要 存 在 于 血 管 炎 患 者 中, 分 别 是 蛋 白 酶 3(PR3) 和 髓 过 氧 化 物 酶 (MPO) 的 抗 原 抗 体, 用 特 异 性 酶 联 免 疫 (ELISA) 和 免 疫 印 迹 法 (Dot blot) 都 可 以 分 别 直 接 检 测 出 来 ( 图 2)[2,5] 抗 原 特 异 性 检 测 重 要 的 是, 核 周 型 p-anca, 包 括 MPO 具 有 非 常 强 的 正 电 荷 束 缚 力, 能 够 抗 其 他 正 电 荷 的 蛋 白 质, 例 如 : 弹 性 蛋 白 酶 和 乳 铁 蛋 白, 同 样 为 间 接 免 疫 荧 光 提 供 了 一 种 模 式 此 外, 抗 核 抗 体 (ANA) 可 能 掩 盖 了 p-anca 的 存 在, 但 不 会 阻 碍 特 异 性 抗 体 检 测 方 法 对 这 些 抗 体 的 检 测, 如 ELISA 和 Dot blot 用 ELISA 或 Dot blot 方 法 检 测 MPO 或 PR3 的 抗 体 将 分 别 选 用 PR3-ANCA 和 MPO-ANCA 试 剂 盒 PR3-ANCA 阳 性 率 与 WG 有 非 常 大 的 关 联 性, 而 CSS 和 MPA 则 与 MPO ANCA 相 关 ( 表 2) 用 ELISA 检 测 MPO 和 PR3[6-8] 他 们 利 用 一 个 特 定 的 单 克 隆 抗 体 标 记 抗 原 (MPO/PR3) 结 果 使 抗 原 更 好 的 呈 现 出 来 ( 图 2) 该 MPO- 标 记 的 ELISA 方 法 比 基 于 病 人 血 清 PR3-ANCA- 阳 性 分 析 的 直 接 免 疫 荧 光 法 具 有 更 高 的 特 异 性 灵 敏 度 与 直 接 ELISA 法 类 似 [7] 此 外,PR3- ANCA 的 标 记 系 统 优 于 直 接 ELISA 方 法, 具 有 较 高 的 灵 敏 度 和 与 之 相 似 的 特 异 性 [9] 图 2 图 例 (A) 标 记 和 (B) 直 接 酶 联 免 疫 吸 附 试 验 (ELISA) 圆 圈 代 表 对 蛋 白 酶 3(PR3) 或 髓 过 氧 化 物 酶 (MPO) 活 性 分 子 抗 原 表 位 的 免 疫 标 记 方 块 代 表 与 免 疫 无 关 的 位 点 这 些 不 相 关 位 点 (A) 的 单 克 隆 抗 体 可 以 帮 助 免 疫 重 要 位 点 ( 圆 圈 ) 与 MPO/PR3- 抗 中 性 白 细 胞 胞 浆 抗 体 (ANCA) 更 好 地 结 合 Dot blot 方 法 与 直 接 ELISA 法 (B) 相 比 较 只 是 利 用 膜 包 被 表 面, 而 不 是 ELISA 的 聚 乙 烯 板 结 合 的 ANCA 检 测 利 用 标 记 的 抗 人 抗 体 试 剂 3. 抗 肾 小 球 基 底 膜 抗 体 (Anti-GBM antibodies) 5

1919 年 的 流 感 疫 情, 古 德 帕 斯 丘 描 述 这 种 疾 病 具 有 肺 出 血 和 急 进 性 肾 小 球 肾 炎 (RPGN) 的 症 状 [10] 这 肺 - 肾 血 管 炎 综 合 征 现 被 称 为 古 德 帕 斯 丘 综 合 症 1977 年, 勒 纳 等 人, 发 现 部 分 患 者 的 血 清 和 / 或 肾 脏 中 含 有 抗 GBM 抗 体 ( 图 3) 图 3 直 接 免 疫 荧 光 方 法 检 测 出 患 者 的 抗 GBM 抗 体 当 前 对 由 抗 GBM 抗 体 介 导 的 疾 病 包 括 任 何 循 环 或 储 存 性 的 抗 GBM 抗 体 疾 病, 以 及 单 独 的 肺 部 复 合 肾 脏 血 管 炎 疾 病 ( 即 古 德 帕 斯 丘 病 ) RPGN 的 个 体 患 者 无 咯 血 症 状 的 为 (RPGN I 型 )[11,12] 近 一 两 年, 抗 GBM 抗 体 所 对 应 的 自 身 抗 原 已 被 确 定 为 IV 型 胶 原 α3 链 的 非 胶 原 部 分 ( 目 前 只 存 在 肾 小 球 和 肺 泡 基 底 膜 和 耳 蜗 膜 ), 在 氨 基 酸 水 平 确 定 其 构 象 决 定 簇 [13,14]( 图 4) 6

图 4 IV 型 胶 原 和 GBM 古 德 帕 斯 丘 自 身 抗 原 的 分 子 结 构 [13] 7

4. 患 病 率 和 发 病 率 原 发 系 统 性 血 管 炎 ( 包 括 小 型 血 管 血 管 炎 病 WG,MPA 和 CSS, 中 型 血 管 结 节 性 多 动 脉 血 管 炎 ) 在 1997 年 12 月 31 日 对 英 国 诺 里 奇 的 统 计, 每 百 万 人 中 就 有 144.5 例 患 有 此 类 疾 病 [15,16] 在 英 国 东 部, 与 ANCA 相 关 疾 病 的 年 发 生 率 在 1988 年 至 1992 年 间 为 每 百 万 17.4,1993 年 至 1998 年 间 为 每 百 万 23.8 这 种 明 显 的 增 长 状 况 同 样 也 发 生 在 挪 威 患 有 WG 的 人 群 中, 这 项 统 计 来 源 于 1992 年 至 1994 年,1995 年 至 1998 年 现 在 就 是 否 是 引 入 ANCA 检 测 后 才 发 现 这 些 疾 病 发 病 率 的 增 长 还 是 实 际 就 是 如 此 尚 无 确 切 的 结 论 此 外,ANCA 相 关 血 管 炎 的 发 病 率 在 欧 洲 似 乎 有 地 域 性 的 差 异,WG 和 MPA 的 发 病 率 呈 负 相 关, 前 者 普 遍 存 在 于 较 高 纬 度 的 国 家 [18] 但 是, 在 德 国 的 南 部 和 北 部 没 有 区 别, 与 ANCA 相 关 血 管 炎 的 年 发 病 率 为 每 百 万 9.5 [19] 抗 GBM 抗 体 介 导 的 疾 病 是 非 常 罕 见, 其 发 病 率 尚 不 清 楚 然 而, 对 于 具 有 明 显 肺 出 血 和 肾 炎 的 两 组 共 128 例 患 者 进 行 综 合 分 析 明, 有 17% 的 此 类 患 者 疾 病 是 由 抗 GBM 抗 体 介 导 的 [20,21] 有 趣 的 是, 大 约 有 20-30% 由 抗 GBM 抗 体 介 导 的 疾 病 患 者, 同 样 也 可 以 检 测 到 抗 ANCA 抗 体 ( 主 要 是 MPO-ANCA 阳 性 )[22-24] 目 前 还 不 清 楚 是 由 抗 GBM 抗 体 还 是 MPO- ANCA 抗 体 介 导 的 疾 病 [23] 其 余 肺 肾 综 合 征 的 患 者 或 ANCA 抗 体 检 测 呈 阳 性 (60%) 或 既 没 有 抗 ANCA 抗 体 也 没 有 抗 GBM 抗 体 (23%)[20,21] 5. 抗 ANCA 抗 体 的 诊 断 价 值 众 多 免 疫 荧 光 和 ELISA ANCA 检 测 (c-anca/pr3-anca-positive,p-anca/mpo-anca-positive) 在 WG MPA 或 incgn 患 者 中 都 具 有 高 达 99% 的 特 异 性 在 脉 管 炎 活 跃 期 的 患 者 支 气 管 肺 泡 脑 脊 髓 液 体 也 发 现 抗 ANCA 抗 体 的 存 在 在 这 些 体 液 的 ANCA 检 测 中 没 有 关 于 敏 感 性 或 特 异 性 方 面 的 数 据 除 了 血 管 炎 疾 病, 在 其 他 疾 病 中 很 少 检 测 出 MPO - ANCA 或 PR3- ANCA 然 而, 间 接 免 疫 荧 光 检 测 在 其 他 许 多 炎 症 疾 病 如 慢 性 自 身 免 疫 肝 炎, 原 发 性 胆 汁 性 硬 化, 原 发 硬 化 性 胆 管 炎 和 炎 症 性 肠 病 可 以 找 到 p-anca 在 这 些 疾 病, 如 炎 症 性 肠 病 和 自 身 免 疫 性 肝 炎, 直 接 MPO - ANCA ELISA 检 测 可 能 出 现 假 阳 性 结 果 MPO - ANCA 标 记 ELISA 检 测 应 最 终 确 认 在 这 些 样 本 中 的 阳 性 病 例 [7] 8

值 得 注 意 的 是 许 多 与 ANCA 疾 病 相 似 临 床 症 状 的 疾 病 中,ANCA 检 测 呈 阳 性,Pudifin 等 用 直 接 ELISA 检 测 侵 袭 性 阿 米 巴 病 患 者,75% 的 PR3- ANCA 呈 阳 性 [30] 此 外, 在 亚 急 性 细 菌 性 心 内 膜 炎 中 也 有 PR3- ANCA 的 描 述 [31] 有 趣 的 是,Choi 等 人 报 导 说, 用 肼 屈 嗪 或 丙 硫 氧 嘧 啶 导 致 的 药 物 诱 导 性 小 型 血 管 炎 患 者 中,43% 具 有 较 高 的 MPO - ANCA 阳 性 滴 度 [32] 药 物 诱 导 的 血 管 炎 患 者 往 往 不 但 具 有 MPO ANCA 抗 体, 而 且 还 具 有 抗 弹 性 蛋 白 酶 和 / 或 抗 乳 铁 蛋 白 抗 体 [32] 最 后, 含 有 抗 DNA 抗 体 的 患 者 有 时 表 现 出 抗 MPO 抗 体 活 性 是 由 于 包 被 在 ELISA 板 中 的 强 阳 离 子 MPO 与 抗 DNA 抗 体 复 合 物 的 结 合 作 用 [33] 6. 抗 GBM 抗 体 的 诊 断 价 值 对 于 由 抗 GBM 介 导 的 疾 病 来 说, 抗 GBM 抗 体 的 检 测 具 有 很 高 的 特 异 性 抗 体 可 通 过 对 原 位 肾 脏 直 接 免 疫 荧 光 染 色 检 测 出 来 ( 图 3) 循 环 抗 体 检 测 可 通 过 间 接 免 疫 荧 光 或 直 接 ELISA 方 法 在 一 份 病 例 报 告 中, 一 个 患 有 咯 血 和 肺 癌 的 病 人 用 ELISA 检 测 方 法 检 测 其 具 有 循 环 抗 GBM 抗 体 病 人 的 这 个 抗 体 不 是 古 德 帕 斯 丘 抗 原 抗 体, 而 是 IV 型 胶 原 α1 链 的 抗 原 抗 体 [34] 此 外, 巢 蛋 白, 一 种 基 底 膜 组 成 部 分, 被 认 为 是 非 古 德 帕 斯 丘 抗 GBM 抗 体 疾 病 患 者 的 必 要 抗 原 ; 但 是 更 多 的 研 究 也 表 明, 这 些 抗 巢 蛋 白 抗 体 与 肺 - 肾 综 合 征 无 多 大 关 联 [21,35] 关 于 抗 GBM 抗 体 敏 感 性 的 资 料 很 少 不 过, 也 有 患 者 病 例 报 告 证 明 具 有 明 显 临 床 特 征 和 病 理 方 面 的 由 抗 GBM 抗 体 介 导 的 疾 病 而 证 明 没 有 循 环 抗 GBM 抗 体 的 存 在 抗 体 可 迅 速 通 过 对 GBM 高 亲 和 力 结 合 的 肺 泡 基 底 膜 清 除, 从 而 减 少 外 周 血 中 抗 体 的 水 平 [36,37] 因 此, 在 血 清 学 方 面 应 谨 慎 得 出 阴 性 结 果 [38] 7. 致 病 相 关 性 过 去 对 ANCA 相 关 疾 病 的 病 理 意 义 一 直 备 受 争 议, 体 外 研 究 证 明 许 多 疾 病 都 与 ANCA 相 关 [39] 在 体 内 实 验 显 示,MPO - ANCA 可 严 重 加 剧 患 有 抗 GBM 抗 体 疾 病 大 鼠 的 患 病 程 度 [40] 最 近,Xiao 等 人 已 经 能 够 表 明 单 独 MPO-ANCA IgG 抗 体 能 够 诱 导 新 月 体 形 成, 脉 管 炎, 肺 部 感 染 的 小 鼠 产 生 低 免 疫 力 的 肾 小 球 肾 炎 [41] 其 他 人 也 陆 续 发 表 了 用 抗 体 诱 导 出 某 些 疾 病 的 相 关 报 导, 即 MPO 免 疫 WKY 大 鼠 [42] 因 此, 现 在 可 以 认 为 ANCA 具 有 真 正 的 致 病 性 [43] 抗 GBM 抗 体 的 病 理 意 义 已 经 确 立 用 抗 GBM 抗 体 诱 导 动 物 产 生 疾 病 [44] 此 外, 用 古 德 帕 斯 丘 抗 原 进 9

行 免 疫,IV 型 胶 原 α3 链 可 以 在 动 物 诱 导 产 生 类 古 德 帕 斯 丘 疾 病 [45] 8. 治 疗 根 据 感 染 器 官 的 范 围 和 疾 病 严 重 程 度, 当 前 标 准 的 ANCA 相 关 疾 病 的 治 疗 方 法 为 每 天 口 服 环 磷 酰 胺 (2-3mg/kg) 结 合 剂 量 缓 慢 减 小 的 泼 尼 松 龙 ( 从 1 毫 克 / 每 天 开 始 ) 在 特 殊 情 况 下, 肾 外 的 器 官, 如 肺 出 血, 脉 冲 或 静 脉 注 射 有 或 没 有 血 浆 交 换 的 类 固 醇 3 个 月 的 缓 解 治 疗 后, 环 磷 酰 胺 被 替 换 为 毒 性 较 低 硫 唑 嘌 呤 [46] 最 近 的 研 究 证 明, 利 用 血 浆 交 换 与 使 用 泼 尼 松 龙 相 比 可 以 增 加 肾 的 存 活 率, 因 为 泼 尼 松 龙 除 了 消 除 患 者 的 细 胞 毒 性 外, 还 造 成 肾 脏 的 严 重 损 害 [47] 目 前, 许 多 其 他 新 治 疗 方 法 在 尝 试 治 疗 由 ANCA 引 起 的 相 关 疾 病 这 些 方 法 包 括 麦 考 酚 酸 吗 乙 酯,15- 脱 氧 精 胍 菌 素, 静 脉 内 注 射 免 疫 球 蛋 白 类, 肿 瘤 坏 死 因 子 α 定 向 疗 法, 抗 胸 腺 细 胞 球 蛋 白, 抗 CD52 / 抗 CD4 治 疗, 肝 细 胞 复 原 免 疫 净 化 疗 法 [48] 直 接 免 疫 清 除 用 球 蛋 A 柱 与 化 疗 联 合 使 用 治 疗 现 已 成 功 [49], 研 究 发 现, 抗 原 特 异 性 免 疫 吸 附 只 清 除 病 原 抗 体 [50] 对 于 抗 GBM 抗 体 介 导 的 疾 病 来 说, 治 疗 方 法 与 治 疗 严 重 的 抗 ANCA 抗 体 相 关 疾 病 类 似 正 如 与 ANCA 相 关 的 涉 及 肾 外 器 官 的 血 管 炎, 额 外 需 要 2 周 左 右 疗 程 的 血 浆 置 换 过 程, 以 消 除 致 病 的 抗 GBM 抗 体 [51] 9. ANCA 和 后 续 的 GBM 9.1 ANCA 相 关 疾 病 复 发 ANCA 相 关 血 管 炎 病 是 一 种 具 有 高 复 发 率 的 慢 性 疾 病 许 多 不 同 研 究 表 明, 在 达 到 完 全 治 愈 之 前, 约 有 25% 至 81% 之 间 的 患 者 一 次 或 更 多 次 遭 受 疾 病 复 发 的 影 响 [52] 霍 夫 曼 等 人 的 大 规 模 研 究 中, 在 疾 病 治 愈 后 有 66% 是 在 5 年 内 复 发, 80% 是 在 10 年 内 复 发 在 这 项 研 究 中, 患 者 用 环 磷 酰 胺 治 疗 至 少 持 续 1 年 [53] 另 一 种 方 法 是 观 察 复 发 率 建 立 年 复 发 数 量 ( 表 3)[54-56] 表 3 抗 ANCA 相 关 疾 病 的 年 复 发 率 10

参 考 资 料 数 量 病 人 复 发 率 复 发 数 量 后 续 范 围 年 复 发 率 Cohen Tervaert, 1989 [54] 35 12(34%) 17 1.3(1.3) 0.26 Stegeman, 1994 [55] 57 23(40%) 32 3.5(1.2-3.5) 0.18 Boomsma, 2000 [56] 100 37(37%) 48 2.9(1.1-3.0) 0.18 如 今, 复 发 次 数 和 严 重 程 度 影 响 患 者 ANCA 相 关 血 管 炎 疾 病 的 发 病 率 [57,58] 许 多 康 复 患 者 要 进 行 适 当 防 护 或 早 期 治 疗 来 防 止 疾 病 的 复 发 在 一 项 小 规 模 的 研 究 结 果 表 明, 当 患 者 ANCA 滴 度 没 有 升 高 时 就 使 用 环 磷 酰 胺 治 疗 可 以 防 止 疾 病 复 发 并 且 比 较 对 照 当 ANCA 滴 度 升 高 患 者 才 使 用 环 磷 酰 胺 治 疗 相 比 累 积 的 环 磷 酰 胺 用 量 降 低 [59] 然 而, 后 来 达 成 共 识 的 是 环 磷 酰 胺 的 毒 性 程 度 使 其 无 法 预 防 性 治 疗 此 类 病 人, 新 治 疗 方 案 正 在 制 定, 从 安 全 的 角 度 来 抑 制 疾 病 复 发 [60] 其 中 一 个 策 略 是 用 复 方 新 诺 明 缓 解 WG 患 者, 超 过 2 年 期 间 降 低 了 55% 的 复 发 率 [61] 9.2 ANCA 滴 度 增 高 是 疾 病 复 发 的 危 险 因 子 疾 病 活 性 程 度 与 ANCA 滴 度 的 相 互 关 系 早 已 达 成 共 识 现 有 数 据 大 多 数 涉 及 PR3- ANCA 相 关 血 管 炎 的, 极 少 研 究 是 关 于 MPO-ANCA 相 关 的 血 管 炎 的 大 多 数 PR3- ANCA- 阳 性 患 者 经 过 治 疗 后 呈 阴 性 则 达 到 康 复, 阳 性 滴 度 增 加 了 疾 病 复 发 的 危 险 ( 图 5) [62] 此 外, 交 替 使 用 环 磷 酰 胺 和 硫 唑 嘌 呤 诱 导 治 疗 3 个 月 的 病 人,PR3-ANCA 检 测 还 呈 阳 性, 则 具 有 很 高 的 复 发 危 险 [63] 11

图 5 研 究 期 间 细 胞 质 中 抗 中 性 粒 细 胞 胞 浆 抗 体 (C-ANCA) 无 病 间 隔,(n=54) 因 此, 抗 ANCA 抗 体 检 测 为 阳 性 是 复 发 的 一 个 危 险 因 素, 但 是 否 将 ANCA 滴 度 增 加 作 为 预 测 疾 病 复 发 的 一 个 判 断 标 准? 1989 年,Cohen Tervaert 等 观 察 35 例 中 17 个 复 发 患 者 中 c-anca 滴 度 均 增 加 了 而 有 22 例 c-anca 滴 度 没 有 增 加,17(77%) 例 疾 病 复 发 [54] 这 表 明, 连 续 c-anca 检 测 可 作 为 确 定 患 者 复 发 风 险 的 有 用 工 具 其 他 人 也 做 出 了 此 类 问 题 的 研 究 ( 表 4),1996 年 的 综 合 数 据 分 析 显 示, 疾 病 复 发 后, 用 间 接 酶 联 免 疫 测 定 只 有 48%( 范 围 24-100%) 的 c-anca 滴 度 增 加 了, 只 有 51%( 范 围 23-100%) 由 于 滴 度 增 高 而 导 致 疾 病 复 发 [64] 在 临 床 上 连 续 测 定 c-anca 滴 度 对 于 监 测 疾 病 活 跃 程 度 是 否 有 效 仍 有 争 议 然 而, 目 前 还 很 少 有 前 瞻 性 的 研 究 12

表 4 连 续 抗 ANCA 抗 体 测 定 及 疾 病 复 发 率 ANCA 参 考 资 料 数 量 / 复 发 率 复 发 率 在 ANCA 抗 体 增 加 中 的 百 分 比 (%) ANCA 抗 体 增 加 在 复 发 疾 病 中 的 百 分 比 (%) c-anca Cohen Tervaert, 1989 [54] Egner and Chapel,1990 [71] 35/17 100 77 10/6 100 75 Cohen Tervaert, 1990 [59] 58/9 90 82 Kerr, 1993 [72] 68/45 24 56 Kyndt, 1999 [73] 19/13 NR 57 Boomsma, 2000 [56] 85/33 52 57 PR3-ANCA Kyndt, 1999 [73] 17/NR 33 59 c/p-anca 联 合 或 NR Boomsma, 2000 [56] 85/33 82 71 Davenport, 1995 [74] 37/NR 43 23 D Oliviera, 1995 [75] 56/27 41 62 Jayne, 1995 [76] 60/23 74 79 MPO-ANCA Kyndt, 1999 [73] 19/NR 73 79 Boomsma, 2000 [56] 15/4 75 100 13

Boomsma 等 最 近 的 一 项 前 瞻 性 研 究 表 明, 通 过 免 疫 荧 光 或 ELISA 方 法 测 定 92% 的 复 发 性 患 者 ANCA 的 滴 度 都 增 加 了 在 这 项 研 究 中,c-ANCA 在 复 发 性 患 者 中 滴 度 的 阳 性 预 测 值 为 57%,PR3-ANCA 为 71%, MPO-ANCA 为 100%( 仅 3 例 ) ELISA 对 PR3 或 MPO 的 检 测 对 预 测 无 复 发 间 隔 比 免 疫 荧 光 检 测 更 为 敏 感 [56] 只 有 少 数 小 规 模 研 究 已 经 评 估 使 用 最 近 发 明 的 ELISA 标 记 方 法 对 病 人 进 行 后 续 试 验 Gisslen 等, 在 10 例 患 者 中 进 行 长 期 后 续 观 察, 识 别 复 发 性 病 人 的 PR3-ANCA, 用 标 记 ELISA 方 法 比 直 接 ELISA 方 法 更 加 敏 感 ( 分 别 为 29 对 23,29 例 复 发 性 患 者 ) 然 而, 成 本 方 面 可 能 会 降 低 其 特 异 性 [65] Arranz 等, 回 顾 性 的 结 论 表 明 只 有 标 记 ELISA 方 法 才 能 够 预 测 后 续 11 例 复 发 性 患 者 [66] Boomsma 等, 比 较 标 记 ELISA 检 测, 直 接 ELISA, ANCA 免 疫 荧 光, 和 ANCA 免 疫 荧 光 图 像 分 析 对 c-anca/p-anca 滴 度 增 高 的 检 测 来 预 测 WG 患 者 的 复 发 情 况 总 的 阳 性 预 测 值 和 阴 性 预 测 值 约 70% 之 间, 在 各 项 检 测 技 术 之 间 无 显 着 差 异 [67] 10. 复 发 性 抗 GBM 抗 体 疾 病 抗 GBM 抗 体 介 导 的 疾 病 被 认 为 是 单 相 疾 病, 其 自 身 抗 体 在 12-18 个 月 会 消 失 [68] 但 存 在 的 病 例 报 告 描 述 这 种 复 发 性 疾 病 具 有 此 类 抗 体 [69] 在 大 多 数 相 关 研 究 中, 患 者 抗 GBM 抗 体 滴 度 为 阳 性, 但 还 缺 乏 治 疗 方 面 的 数 据 Levy 等, 能 够 很 好 地 证 明, 在 某 一 单 独 患 者, 三 种 复 发 性 疾 病 与 存 在 的 高 抗 GBM 抗 体 滴 度 有 关, 而 这 些 抗 体 在 康 复 期 间 并 不 存 在 [70] 11. 结 论 抗 ANCA 抗 体 和 抗 GBM 抗 体 检 测 在 诊 断 血 管 炎 疾 病 中 扮 演 一 个 非 常 重 要 的 作 用, 小 型 血 管 炎, 可 早 期 诊 断 和 治 疗, 限 制 其 潜 在 的 对 其 他 器 官 感 染 破 坏 与 抗 GBM 抗 体 疾 病 相 比 较,ANCA 相 关 的 血 管 炎 病 是 一 种 高 复 发 率 的 慢 性 疾 病 在 这 类 病 人 中, 复 发 疾 病 的 数 量 和 严 重 程 度 是 非 常 高 的 应 该 采 取 更 多 的 保 健 措 施 来 预 防 疾 病 的 复 发, ANCA 滴 度 增 加 和 ANCA 持 续 在 高 滴 度 的 水 平 表 明 有 疾 病 复 发 的 危 险, 在 临 床 评 估 上 作 为 患 者 疾 病 复 发 的 信 号 因 此, 监 测 血 管 炎 患 者 抗 ANCA 抗 体 的 水 平 可 以 为 临 床 医 生 提 供 重 要 的 信 息 14

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德 国 Orgentec 公 司 简 介 后 勤 研 究 和 发 展 培 训 令 人 印 象 深 刻 的 建 筑 纪 念 碑 和 博 物 馆, 见 证 了 美 因 兹 这 座 城 市 两 千 年 的 历 史 Orgentec 体 外 诊 断 公 司 成 立 于 一 九 八 八 年, 在 美 因 兹 Orgentec 公 司 创 立, 用 于 生 产 销 售 Orgentec 的 企 业 理 念 是 基 于 公 司 每 一 个 员 工, 在 其 所 掌 握 的 杰 出 专 业 经 验 基 础 上 形 成 的, 公 司 大 多 数 擅 长 生 物 技 术 和 生 物 生 产 工 艺 的 科 学 家, 负 责 产 品 的 不 断 开 发 和 生 产 目 前,Orgentec 的 员 工 已 成 功 的 把 Orgentec 生 产 的 150 多 种 不 同 的 体 外 诊 断 试 剂 推 向 了 世 界 市 场 Alegria 全 自 动 自 身 免 疫 分 析 系 统 Alegria 是 一 种 可 随 机 存 取 的 分 析 仪, 体 现 了 自 身 免 疫 诊 断 领 域 全 新 的 技 术 发 展 成 果 该 仪 器 可 自 动 检 测 自 身 免 疫 抗 体, 给 实 验 室 提 供 了 在 以 往 实 验 过 程 中 不 可 想 象 的 机 动 性 能 每 个 病 人 标 本 能 够 单 独 检 测, 工 作 量 最 小 系 统 采 用 最 新 的 体 外 诊 断 技 术, 使 得 测 试 更 快 更 安 全 技 术 参 数 由 条 形 码 读 码 器 获 得, 并 传 送 到 光 学 诊 断 模 块 仪 器 操 作 采 用 SMC 技 术 ( 传 感 记 忆 定 位 技 术 ), 该 技 术 是 由 Orgentec 公 司 开 发 的 SMC 是 传 感 系 统 记 忆 校 正 技 术 的 缩 写 Alegria 绝 对 可 以 获 得 稳 定 的 结 果, 这 是 因 为 其 在 连 续 实 验 条 件 下 工 作 的 原 因 : 准 确 可 靠 的 温 度 控 制 ; 精 密 的 时 间 顺 序 监 测 ; 全 自 动 的 运 行 步 骤 ; 所 有 稳 定 性 和 重 复 性 实 验 条 件 的 保 证 是 预 定 的, 对 于 自 身 免 疫 疾 病 诊 断 用 户,Alegria 提 供 了 最 大 灵 活 性 ; 最 多 九 十 分 钟, 就 可 得 到 三 十 种 不 同 的 结 果 21

我 想 介 绍 一 些 有 特 点 的 用 户, 他 们 遍 布 在 世 界 上 的 著 名 的 实 验 室 : Poujade 博 士 法 国 巴 黎 我 认 为 Alegria 分 析 系 统 充 分 的 满 足 了 法 国 市 场 的 要 求, 在 一 次 实 验 过 程 中, 可 以 自 由 灵 活 的 选 择 三 十 个 病 人 标 本, 并 可 单 独 得 到 病 人 结 果, 确 实 令 人 信 服 毫 无 疑 问 Alegria 将 在 法 国 市 场 上 确 立 自 己 的 稳 固 地 位 Julianna Nèmeth 女 士 匈 牙 利 布 达 佩 斯 Alegria 最 重 要 的 优 点 是 自 动 化 快 速 结 果 稳 定 和 易 操 作 Alegria 总 是 保 持 待 机 使 用 状 态 每 个 标 本 经 过 单 独 的 质 控 验 证, 不 需 要 校 正 曲 线 另 外, 不 需 要 大 量 储 备 试 剂, 消 除 了 隐 型 成 本 Giovanni Babbini 意 大 利 佛 罗 伦 萨 可 以 肯 定 说, 简 化 操 作 的 目 标 现 在 已 经 实 现 Alegria 系 统 的 灵 活 性, 明 显 的 简 化 了 实 验 室 的 实 验 过 程 Alegria 能 够 在 一 次 实 验 过 程 中, 即 可 以 完 成 一 组 实 验, 也 可 以 单 独 完 成 一 个 病 人 标 本 的 实 验 Steven Miller 先 生 美 国 纽 约 对 于 自 身 免 疫 性 疾 病 的 诊 断,Alegria 提 供 了 一 种 完 全 创 新 和 高 效 的 解 决 办 法 对 于 病 人 来 讲, 意 味 着 他 们 现 在 有 了 一 个 值 得 注 意 的 机 遇 另 外 对 于 发 现 早 期 免 疫 性 疾 病,Alegria 的 检 测 比 过 去 的 方 法 更 客 观 这 是 Alegria 与 市 场 上 所 有 其 他 现 存 实 验 方 法 的 根 本 区 别,Alegria 会 在 将 来 自 身 免 疫 性 疾 病 的 诊 断 方 面 更 有 效 更 经 济 Tony Taylor 先 生 英 国 伦 敦 22

Alegria 系 统 采 用 了 最 新 的 SMC 技 术 (SMC 传 感 系 统 记 忆 校 正 技 术 ), 我 们 肯 定 Alegria 由 于 其 自 身 的 优 势, 在 英 国 市 场 上 会 得 到 应 有 的 回 报, 并 可 进 入 到 每 一 个 实 验 室 我 要 说 拥 有 Alegria, 我 们 非 常 高 兴, 我 们 已 经 等 待 很 长 时 间 了, 现 在 终 于 有 了 满 足 我 们 要 求 的 仪 器, 我 们 确 信 Alegria 将 会 取 得 巨 大 成 功, 感 谢 Orgentec 公 司 的 杰 出 功 绩 23

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