< 愛 滋 病 毒 感 染 與 人 類 乳 突 病 毒 感 染 之 相 關 問 題. 上 > 毒 在 細 胞 核 中 複 製 病 毒 基 因 可 分 為 三 個 區 塊, 包 括 非 轉 錄 的 長 調 控 區 (noncoding long control region;lcr, 約 1 Kb)

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1 人 類 乳 突 病 毒 介 紹 張 淑 媛 台 大 醫 學 院 醫 技 系 人 類 乳 突 病 毒, 或 稱 人 類 乳 頭 狀 瘤 病 毒 (Human papillomavirus,hpv ) 是 一 種 無 套 膜 (un-enveloped) 具 二 十 面 體 外 殼 (capsid) 的 雙 股 DNA 病 毒 人 類 乳 突 病 毒 為 乳 突 瘤 病 毒 科 成 員 之 一, 能 夠 感 染 人 類 並 導 致 相 關 疾 病 發 生 ; 目 前 已 知 可 感 染 人 類 的 人 類 乳 突 病 毒 超 過 百 種 此 類 病 毒 廣 泛 地 分 布 於 自 然 界 中, 包 括 人 類 猿 猴 牛 兔 狗 等 許 多 物 種 皆 會 被 其 感 染 人 類 乳 突 病 毒 常 在 皮 膚 或 黏 膜 感 染 處 造 成 疣 或 其 它 病 理 表 徵 除 了 在 表 皮 生 殖 器 等 處 造 成 疣 (wart) 乳 頭 狀 瘤 等 良 性 病 變 外, 人 類 乳 突 病 毒 亦 會 在 子 宮 頸 咽 喉 或 其 它 生 殖 道 造 成 惡 性 腫 瘤 2006 年 已 研 發 出 可 預 防 子 宮 頸 癌 的 人 類 乳 突 病 毒 疫 苗 早 在 西 元 1907 年, 科 學 家 就 已 經 知 道 疣 是 經 由 人 與 人 之 間 相 互 傳 染 所 造 成 的 一 種 病 狀 ; 然 而 病 毒 的 存 在 卻 是 直 到 1950 年 電 子 顯 微 鏡 被 廣 泛 使 用 後, 才 得 到 證 實 目 前 雖 仍 無 法 利 用 細 胞 培 養 (cell culture) 方 法 來 分 離 人 類 乳 突 病 毒, 卻 因 分 子 檢 驗 技 術 的 發 展, 得 以 藉 由 比 對 患 處 分 離 出 來 的 病 毒 基 因 序 列, 來 確 定 人 類 乳 突 病 毒 存 在 於 疣 中 如 今, 已 有 超 過 150 種 的 人 類 乳 突 病 毒 被 分 離 出 來 人 類 乳 突 病 毒 概 述 人 類 乳 突 病 毒 帶 有 環 狀 雙 股 核 酸, 此 核 酸 長 度 為 8x10 3 鹼 基 對 (base pair), 質 量 為 5.2x10 6 Da; 基 因 訊 息 只 存 在 於 其 中 一 股 核 酸 上 人 類 乳 突 病 7

2 < 愛 滋 病 毒 感 染 與 人 類 乳 突 病 毒 感 染 之 相 關 問 題. 上 > 毒 在 細 胞 核 中 複 製 病 毒 基 因 可 分 為 三 個 區 塊, 包 括 非 轉 錄 的 長 調 控 區 (noncoding long control region;lcr, 約 1 Kb) 以 及 兩 個 轉 錄 ( 基 因 表 現 ) 區, 總 共 包 含 八 個 早 期 表 現 基 因 (early genes),e1-e8 以 及 兩 個 晚 期 表 現 基 因 (late genes),l1 及 L2 這 些 基 因 的 轉 錄 皆 由 LCR 所 控 制 病 毒 的 外 套 膜 是 由 L1 和 L2 蛋 白 所 組 成 L1 是 主 要 的 結 構 蛋 白, 幫 助 病 毒 附 著 到 宿 主 細 胞 ;L1 蛋 白 也 會 引 起 宿 主 體 內 對 抗 病 毒 的 免 疫 反 應 市 面 上 之 人 類 乳 突 病 毒 疫 苗 即 是 利 用 L1 蛋 白 的 結 構 相 似 物 作 為 免 疫 抗 原 早 期 蛋 白 E1 及 E2 是 病 毒 調 控 蛋 白, 負 責 調 控 病 毒 基 因 的 複 製 及 轉 錄 E6 及 E7 為 人 類 乳 突 病 毒 的 致 癌 蛋 白, 會 使 角 質 細 胞 的 生 長 不 受 控 制, 進 而 轉 變 成 惡 性 癌 細 胞 E6 及 E7 會 分 別 和 抑 制 癌 細 胞 生 長 的 蛋 白 p 53 及 Rb 作 用 在 子 宮 頸 癌 細 胞 中 也 可 偵 測 到 E6 及 E7 蛋 白 的 表 現 人 類 乳 突 病 毒 與 其 他 乳 突 病 毒 在 感 染 宿 主 時, 主 要 只 侷 限 於 上 皮 之 基 底 細 胞 (basal cell) 層, 而 此 處 也 是 唯 一 人 類 乳 突 病 毒 可 以 進 行 複 製 的 組 織 人 類 乳 突 病 毒 的 複 製 週 期 與 受 感 染 的 宿 主 細 胞 分 化 階 段 有 關 病 毒 複 製 週 期 可 分 為 溶 裂 (productive) 期 與 非 溶 裂 (non-productive) 期 在 溶 裂 期, 病 毒 可 以 產 生 具 有 感 染 性 的 顆 粒 ; 若 病 毒 潛 伏 在 細 胞 內, 則 稱 為 非 溶 裂 期 病 毒 一 旦 進 入 宿 主 細 胞 後, 早 期 基 因 E1 和 E2 首 先 表 現 並 結 合 成 為 一 複 合 體, 此 複 合 體 會 與 病 毒 核 酸 之 複 製 起 始 點 結 合, 並 吸 引 宿 主 細 胞 之 DNA 聚 合 酶 ( polymerase) 前 來, 進 一 步 轉 譯 出 病 毒 核 酸 複 製 所 必 需 的 蛋 白 E1 同 時 具 有 解 螺 旋 (helicase) 酶 的 活 性, 可 將 DNA 的 雙 股 螺 旋 解 開 ;E2 則 可 調 節 早 期 病 毒 基 因 的 轉 錄 作 用 當 E2 的 濃 度 或 含 量 較 低 時, 它 與 啟 動 子 (promoter) 結 合 並 誘 導 基 因 轉 錄 ; 在 高 濃 度 時,E2 會 藉 由 阻 斷 宿 主 轉 錄 因 子 與 啟 動 子 的 結 合 來 抑 制 轉 錄 而 病 毒 蛋 白 E6 與 E7 就 是 受 到 這 樣 的 調 控 當 人 類 乳 突 病 毒 基 因 嵌 入 到 宿 主 細 胞 時,E2 的 功 能 受 到 影 響 而 無 法 抑 制 E6 與 E7 蛋 白 之 基 因 表 現 如 此 一 來, 病 毒 的 E6 與 E7 蛋 白 會 大 量 表 現 進 而 引 起 宿 主 細 胞 的 癌 化 人 類 乳 突 病 毒 致 癌 基 因 E6 與 E7 與 人 類 乳 突 病 毒 造 成 之 子 宮 頸 癌 最 相 關 的 兩 個 病 毒 蛋 白 為 E6 與 E7 感 8 74 期.

3 染 人 類 宿 主 後, 人 類 乳 突 病 毒 會 將 環 狀 病 毒 基 因 於 E1/E2 處 切 開 後, 以 線 狀 病 毒 核 酸 形 式 嵌 入 宿 主 細 胞 的 染 色 體 中 ; 而 這 種 改 變 會 影 響 E2 蛋 白 的 表 現 E2 蛋 白 原 本 的 功 能 為 抑 制 E6 及 E7 蛋 白 的 表 現, 進 而 抑 制 病 毒 的 致 癌 能 力 因 此 當 病 毒 基 因 嵌 入 宿 主 細 胞 後,E2 便 喪 失 其 抑 制 E6 及 E7 蛋 白 表 現 的 功 能, 使 得 E6 及 E7 可 以 表 現 研 究 指 出,E6 蛋 白 可 與 腫 瘤 抑 制 蛋 白 p 53 結 合, 造 成 p 53 被 細 胞 中 的 蛋 白 溶 解 酵 素 破 壞, 進 而 導 致 腫 瘤 的 產 生 E7 蛋 白 質 則 可 與 腫 瘤 抑 制 因 子 Rb 結 合, 而 釋 出 原 本 與 Rb 結 合 的 蛋 白 質 E2F E2F 可 藉 由 活 化 宿 主 基 因 表 現, 造 成 細 胞 過 度 增 生, 使 得 宿 主 細 胞 趨 於 轉 形 癌 化 現 象 人 類 乳 突 病 毒 致 病 機 轉 人 類 乳 突 病 毒 只 會 感 染 黏 膜 及 皮 膚 的 上 皮 細 胞 被 病 毒 感 染 的 上 皮 細 胞 會 不 斷 增 生, 而 形 成 疣 在 組 織 學 上, 疣 是 過 度 增 殖 的 上 皮 細 胞, 其 具 有 完 整 的 基 底 膜 在 正 常 上 皮 細 胞 中 可 看 到 的 皮 層 皆 可 在 疣 中 觀 察 到 : 疣 中 的 棘 皮 層 為 不 規 則 增 厚 ; 角 質 層 呈 現 過 度 角 質 化 的 現 象 病 毒 的 外 套 膜 蛋 白 及 病 毒 顆 粒 只 存 在 於 疣 的 淺 表 層 中 未 分 裂 但 已 分 化 的 細 胞 核 中 這 些 細 胞 中 的 病 毒 基 因 並 不 會 嵌 入 宿 主 染 色 體 中 疣 及 其 它 由 人 類 乳 突 病 毒 感 染 所 造 成 病 變 在 外 觀 型 態 發 生 的 位 置 及 致 病 機 率 具 有 很 大 的 差 異 性 被 病 毒 感 染 後 可 能 毫 無 徵 兆, 或 是 形 成 皮 膚 上 的 疣, 也 有 可 能 在 生 殖 道 或 皮 膚 上 生 成 惡 性 腫 瘤 有 許 多 因 素 會 影 響 被 病 毒 感 染 後 的 結 果, 簡 述 如 下 : 1. 感 染 的 位 置 人 類 乳 突 病 毒 只 會 感 染 黏 膜 及 皮 膚 的 上 皮 細 胞, 但 因 為 感 染 位 置 的 不 同, 而 使 得 病 灶 有 所 差 異 例 如, 當 感 染 的 位 置 發 生 在 咽 喉 時, 雖 然 造 成 的 腫 瘤 為 良 性 的, 但 它 可 能 會 影 響 呼 吸 道 暢 通, 進 而 造 成 生 命 威 脅 2. 病 毒 的 基 因 型 依 病 毒 晚 期 蛋 白 基 因 L1 的 核 酸 序 列, 可 將 人 類 乳 突 病 毒 分 成 不 同 的 基 因 型 目 前 已 有 118 種 不 同 基 因 型 的 病 毒 被 鑑 定 出 來, 而 其 中 有 40 種 與 生 殖 道 感 染 相 關 而 這 40 種 與 生 殖 道 感 染 相 關 的 病 毒 又 可 依 其 感 染 後 造 成 惡 性 疾 病 的 風 險, 進 一 步 分 成 兩 類 : 會 造 成 病 灶 惡 性 進 展 的 高 危 險 基 因 型 (High risk types), 包 括 第 和 31 型 及 會 形 成 良 性 病 灶 的 低 危 險 基 因 型 (Low 9

4 < 愛 滋 病 毒 感 染 與 人 類 乳 突 病 毒 感 染 之 相 關 問 題. 上 > risk types), 例 如 第 6 11 型 病 毒 的 基 因 型 和 感 染 的 位 置 及 感 染 後 的 病 徵 有 很 大 的 關 聯 性 舉 例 來 說, 皮 膚 上 的 扁 平 疣 為 第 3 及 第 10 型 人 類 乳 突 病 毒 感 染 所 致 ; 較 深 層 的 疣 為 第 1 型 人 類 乳 突 病 毒 所 致 ; 普 遍 疣 則 是 由 第 2 型 人 類 乳 突 病 毒 所 造 成 ; 而 生 殖 疣 主 要 是 由 第 6 及 第 11 型 人 類 乳 突 病 毒 感 染 所 導 致 發 展 成 惡 性 腫 瘤 的 機 率 也 與 感 染 的 病 毒 基 因 型 有 關 第 16 及 第 18 型 人 類 乳 突 病 毒 易 導 致 生 殖 道 上 的 惡 性 腫 瘤 ; 而 第 6 及 第 10 型 人 類 乳 突 病 毒 則 是 形 成 良 性 疣 ; 第 型 人 類 乳 突 病 毒 則 比 其 它 基 因 型 病 毒 較 有 機 會 造 成 皮 膚 上 的 惡 性 腫 瘤 3. 宿 主 因 子 疣 的 大 小 及 數 量 與 宿 主 的 免 疫 反 應 有 很 大 的 關 聯, 尤 其 是 當 T 淋 巴 球 的 功 能 有 缺 失 時, 疣 會 增 大 且 數 量 會 變 多 免 疫 力 比 較 低 下 的 危 險 族 群 包 括 孕 婦 器 官 移 植 接 受 者 愛 滋 病 患 接 受 癌 症 化 療 的 病 患 人 類 乳 突 病 毒 所 造 成 之 疾 病 表 一 : 人 類 乳 突 病 毒 與 臨 床 症 狀 相 關 性 病 灶 症 狀 位 置 與 種 類 HPV 型 別 皮 膚 (skin) 腳 底 疣 (deep plantar wart) 1. 一 般 疣 (common wart) 2.4 扁 平 疣 (flat wart) 3.10 皮 膚 疣 狀 表 皮 發 育 不 全 (epidermodysplasia verruciformis, EV) 黏 膜 (mucosa) 陰 門 癌 (vulvar cancer) 16 陰 莖 癌 (penile cancer) 16 呼 吸 道 乳 突 瘤 6.11 (respiratory papillomas) 口 咽 癌 16 (oropharyngeal cancer) 口 腔 結 膜 癌 生 殖 器 疣 (genital warts) 6.11 子 宮 頸 癌 (cervical cancer) 高 危 險 性 低 危 險 性 期.

5 人 類 乳 突 病 毒 感 染 後 所 造 成 的 病 灶 與 病 毒 基 因 型 有 很 高 度 的 相 關 性 例 如 造 成 皮 膚 扁 平 疣 的 人 類 乳 突 病 毒 是 第 3 或 第 10 型 ; 第 1 型 常 常 會 造 成 腳 底 疣, 以 及 第 二 型 會 造 成 一 般 疣 最 常 見 的 生 殖 器 疣 是 由 病 毒 第 6 11 型 感 染 所 造 成 感 染 人 類 乳 突 病 毒 也 會 有 致 癌 的 潛 在 危 險, 人 類 乳 突 病 毒 第 型 與 形 成 惡 性 腫 瘤 有 很 強 的 關 係 另 外, 第 6 11 型 雖 然 也 會 造 成 腫 瘤, 不 過 大 部 分 屬 於 良 性 瘤 表 皮 發 育 不 良 疣 狀 物 是 感 染 人 類 乳 突 病 毒 第 型 造 成, 其 中 第 13 型 有 很 高 的 機 率 轉 變 成 惡 性 腫 瘤 人 類 乳 突 病 毒 根 據 組 織 的 感 染 性, 可 將 其 進 一 步 分 類 為 表 皮 型 人 類 乳 突 病 毒 (cutaneous HPV) 及 黏 膜 型 人 類 乳 突 病 毒 (mucosal HPV) 表 一 列 出 不 同 人 類 乳 突 病 毒 基 因 型 所 造 成 的 臨 床 症 狀 依 表 一, 人 類 乳 突 病 毒 可 依 感 染 部 位 分 成 兩 大 類, 以 下 分 別 介 紹 病 毒 感 染 所 造 成 的 病 徵 1. 表 皮 型 人 類 乳 突 病 毒 (cutaneous HPV) * 皮 膚 疣 (cutaneous Warts) 疣 有 很 多 種 型 態, 每 一 種 型 態 都 有 其 較 適 合 發 生 在 皮 膚 的 位 置 不 同 的 人 類 乳 突 病 毒 基 因 型 與 不 同 的 病 灶 有 關 大 多 數 的 病 患 得 到 一 般 疣 (common warts), 通 常 都 是 感 染 到 人 類 乳 突 病 毒 第 1 或 第 4 型 的 病 毒, 這 些 病 毒 的 感 染 位 置 在 手 或 腳 的 角 質 化 表 皮 疣 的 外 觀 看 起 來 是 圓 錐 形 的, 而 且 表 面 像 是 天 鵝 絨 一 般 腳 底 疣 (deep plantar wart) 好 發 於 厚 角 質 層 中, 通 常 病 灶 只 會 單 獨 出 現 在 一 個 地 方 扁 平 疣 (flat warts) 則 會 發 生 在 身 體 多 個 部 位, 例 如 同 時 在 手 臂 臉 部 以 及 膝 蓋 發 現 疣 的 生 成 另 外, 皮 膚 疣 是 經 由 直 接 接 觸 受 感 染 的 人 或 間 接 接 觸 被 病 毒 污 染 的 物 體 所 造 成 的 病 毒 潛 伏 期 很 難 估 計, 短 至 1 週, 長 達 數 月 一 般 來 說, 疣 在 健 康 的 人 身 上 是 少 而 小, 而 且 會 因 為 人 體 的 免 疫 反 應 而 在 生 成 2 年 後 消 失 ; 但 是 在 免 疫 缺 陷 的 人 就 可 能 有 大 量 的 疣 生 成 有 時 切 除 一 個 身 上 的 疣 會 使 得 其 它 的 疣 也 退 化, 推 論 可 能 是 與 細 胞 免 疫 反 應 作 用 相 關 這 一 類 型 的 疣 多 好 發 在 兒 童 或 青 春 期 的 人, 有 10% 的 學 齡 兒 童 在 身 上 會 有 疣 的 發 生 * 皮 膚 疣 狀 表 皮 發 育 不 全 ( epidermodysplasia verruciformis, EV) 皮 膚 疣 狀 表 皮 發 育 不 全 是 一 種 罕 見 的 疾 病 且 終 身 無 法 治 癒 這 種 疾 病 可 能 11

6 < 愛 滋 病 毒 感 染 與 人 類 乳 突 病 毒 感 染 之 相 關 問 題. 上 > 與 家 族 遺 傳 有 關 ; 多 數 患 者 的 細 胞 免 疫 功 能 有 異 常, 所 以 無 法 對 人 類 乳 突 病 毒 產 生 有 效 的 細 胞 免 疫 反 應 皮 膚 疣 狀 表 皮 發 育 不 全 多 發 生 在 嬰 兒 或 童 年 時 期 病 人 都 會 有 多 個 且 多 型 態 的 疣 狀 病 徵 在 臨 床 上 這 種 疣 可 以 分 成 兩 種 類 型 : 扁 平 疣 以 及 紅 色 或 紅 褐 黃 色 類 似 糠 疹 的 斑 這 些 病 灶 處 會 帶 有 大 量 的 病 毒 顆 粒 病 毒 抗 原 及 病 毒 核 酸 在 患 者 身 上, 通 常 是 由 人 類 乳 突 病 毒 第 3 或 第 10 型 造 成 扁 平 疣, 這 與 健 康 的 人 罹 患 扁 平 疣 的 病 毒 基 因 型 相 同 ; 然 而, 會 造 成 黃 斑 的 病 毒 基 因 型 目 前 還 不 確 定 有 33% 皮 膚 疣 狀 表 皮 發 育 不 全 病 患 的 黃 斑 可 能 會 造 成 惡 性 轉 化, 特 別 是 當 病 患 暴 露 在 陽 光 下, 其 發 生 的 機 率 更 高 透 過 組 織 學 的 觀 察, 發 現 這 些 惡 性 轉 化 的 腫 瘤 可 能 會 進 一 步 形 成 原 位 或 浸 潤 性 的 鱗 狀 細 胞 癌, 不 過 這 種 腫 瘤 生 長 緩 慢 且 一 般 不 會 轉 移 而 在 這 些 惡 性 細 胞 及 轉 移 的 腫 瘤 細 胞 內 可 測 得 多 種 人 類 乳 突 病 毒 的 核 酸, 例 如 第 型, 但 卻 偵 測 不 到 病 毒 顆 粒 或 表 面 抗 原 * 皮 膚 癌 (Skin cancers) 在 很 多 罹 患 非 黑 色 素 瘤 皮 膚 癌 的 腎 移 植 患 者 及 健 康 人 身 上 亦 發 現 不 同 基 因 型 的 人 類 乳 突 病 毒 核 酸, 但 目 前 尚 不 清 楚 人 類 乳 突 病 毒 在 這 些 癌 症 的 致 病 機 轉 中 扮 演 什 麼 樣 的 角 色 2. 黏 膜 型 人 類 乳 突 病 毒 (mucosal HPVs) 大 約 40 種 人 類 乳 突 病 毒 會 感 染 生 殖 道 在 性 活 躍 的 年 輕 女 子 其 盛 行 率 更 高 達 40 至 45% 絕 大 多 數 感 染 過 人 類 乳 突 病 毒 的 婦 女, 其 細 胞 抹 片 檢 查 並 沒 有 異 常 一 般 來 說, 其 感 染 的 時 間 會 持 續 6 至 24 個 月, 而 且 盛 行 率 隨 著 年 齡 增 加 而 明 顯 減 少 以 下 介 紹 由 黏 膜 型 人 類 乳 突 病 毒 所 造 成 的 疾 病 : * 生 殖 器 疣 (genital warts) 感 染 生 殖 道 的 人 類 乳 突 病 毒 主 要 發 生 在 青 壯 年 和 有 多 重 性 伴 侶 的 人 群 ; 而 感 染 人 類 乳 突 病 毒 最 常 見 的 臨 床 病 徵 就 是 生 殖 器 疣 在 美 國,1960 年 代 後 期 開 始, 罹 患 生 殖 器 疣 的 發 病 率 逐 年 增 加 相 較 於 1966 年 時 只 有 56,000 人 因 生 殖 器 疣 而 向 醫 生 諮 詢, 在 2007 年 有 312,000 人 曾 因 生 殖 器 疣 而 就 診 在 英 國, 從 1971 年 到 1978 年 的 發 病 率 從 每 十 萬 人 口 有 30 人 上 升 至 50 人 根 據 美 國 性 病 診 所 的 統 計, 生 殖 器 疣 約 佔 4% 的 門 診 人 次 濕 疣 (condylomas) 也 就 是 所 謂 的 菜 花, 其 潛 伏 期 為 3 週 至 8 個 月, 平 均 2.8 個 月 罹 患 濕 疣 會 導 期.

7 致 身 體 局 部 刺 激 和 瘙 癢, 大 約 66% 的 濕 疣 患 者 其 性 伴 侶 會 患 病 濕 疣 的 形 狀 為 乳 頭 狀 或 扁 平 狀 乳 頭 狀 的 濕 疣 最 常 出 現 在 男 性 的 陰 莖 肛 門 周 圍, 女 性 則 在 會 陰 部 以 及 肛 門 周 圍 ; 而 扁 平 型 的 濕 疣 較 易 發 生 在 子 宮 頸 一 直 到 70 年 代 末 期, 人 們 都 不 認 為 子 宮 頸 發 生 扁 平 型 的 濕 疣 與 人 類 乳 突 病 毒 感 染 有 關 不 過 現 在 已 知, 當 女 性 感 染 生 殖 道 的 人 類 乳 突 病 毒 時, 常 會 出 現 扁 平 型 濕 疣 一 般 患 者 可 先 藉 由 陰 道 鏡 檢 查, 再 由 細 胞 和 組 織 病 理 檢 查 進 行 確 認 在 懷 孕 期 間, 濕 疣 的 數 量 和 大 小 會 增 加, 而 在 分 娩 後 則 會 削 弱 在 免 疫 力 低 下 的 人, 例 如 愛 滋 病 患 者, 會 有 較 高 的 濕 疣 盛 行 率 會 造 成 濕 疣 的 人 類 乳 突 病 毒 大 部 分 為 第 6 和 第 11 型 有 些 人 罹 患 生 殖 濕 疣 會 自 行 好 轉, 有 些 卻 會 持 續 數 年 當 母 親 罹 患 生 殖 道 濕 疣 時, 可 經 由 產 道 傳 染 給 新 生 兒, 進 而 造 成 新 生 兒 呼 吸 道 乳 頭 狀 瘤 * 呼 吸 道 乳 突 瘤 (recurrent respiratory papillomatosis) 呼 吸 道 乳 突 瘤 是 一 種 由 良 性 人 類 乳 突 病 毒 感 染 呼 吸 道 所 引 起 的 慢 性 且 罕 見 的 疾 病, 具 有 復 發 性 並 可 能 危 及 生 命 病 毒 最 常 感 染 的 位 置 在 聲 帶, 但 病 毒 也 可 能 感 染 其 它 地 方 呼 吸 道 乳 突 瘤 最 常 見 的 症 狀 是 聲 音 沙 啞 ; 而 當 兒 童 罹 患 時, 更 有 可 能 造 成 呼 吸 困 難 這 種 疾 病 往 往 可 透 過 手 術 切 除, 但 是 由 於 容 易 復 發, 病 人 可 能 每 2 至 4 週 就 要 動 手 術, 且 手 術 可 能 會 導 致 病 毒 傳 播 到 其 他 器 官, 例 如 肺 部 呼 吸 道 乳 突 瘤 的 好 發 年 齡 是 5 歲, 約 有 33 至 50% 的 機 率 ; 在 成 人 則 約 33% 剖 腹 產 可 以 降 低 病 毒 傳 播 * 其 他 黏 膜 位 置 的 疣 (warts at other mucosal sites) 除 了 呼 吸 道 乳 頭 狀 瘤, 亦 有 一 些 類 型 的 疣 會 發 生 在 口 腔 部 位 根 據 臨 床 和 病 理 特 點, 被 稱 為 一 般 疣 (common warts) 扁 平 疣 (flat warts) 或 濕 疣 (condylomas); 人 類 乳 突 病 毒 第 6 和 第 11 型 最 常 造 成 這 些 病 變 除 此 之 外, 臨 床 上 也 發 現 其 它 基 因 型 人 類 乳 突 病 毒 會 在 口 腔 黏 膜 上 造 成 局 部 上 皮 增 生, 這 種 病 徵 不 只 出 現 在 北 美 和 南 美 的 印 第 安 人, 也 會 發 生 在 其 它 種 族 身 上 臨 床 檢 查 會 觀 察 到 口 腔 黏 膜 有 離 散 的 結 節, 這 些 結 節 具 有 疣 的 外 觀, 且 會 持 續 很 多 年 這 些 病 變 多 半 與 人 類 乳 突 病 毒 第 13 和 第 32 型 有 關 * 子 宮 頸 癌 (cervical cancer) 13

8 < 愛 滋 病 毒 感 染 與 人 類 乳 突 病 毒 感 染 之 相 關 問 題. 上 > 全 世 界 每 年 約 有 50 萬 子 宮 頸 癌 的 新 病 例 發 生 子 宮 頸 癌 在 發 展 中 國 家 有 較 高 的 盛 行 率, 是 最 常 見 的 女 性 惡 性 腫 瘤, 約 佔 女 性 癌 症 的 24% 在 美 國, 每 年 大 約 有 14,000 新 增 病 例, 造 成 4,800 人 死 亡 幾 乎 所 有 的 子 宮 頸 癌 都 起 源 於 子 宮 頸 上 皮 細 胞 的 的 惡 性 轉 化 根 據 子 宮 頸 細 胞 異 常 狀 況, 可 分 類 為 低 級 別 (low grade) 和 高 級 別 (high grade) 鱗 狀 上 皮 瘤 這 些 異 常 大 多 可 自 行 好 轉, 只 有 一 小 部 分 可 能 發 展 成 浸 潤 性 的 惡 性 腫 瘤 從 子 宮 頸 細 胞 異 常 到 發 展 成 癌 症 可 能 須 時 10 至 20 年, 在 此 期 間, 細 胞 異 常 可 隨 時 經 由 子 宮 頸 抹 片 檢 查 發 現 並 可 治 癒 目 前, 在 腫 瘤 中 有 超 過 20 種 人 類 乳 突 病 毒 基 因 型 被 發 現, 不 過 80% 由 第 和 45 型 感 染 所 造 成 其 中 第 16 型 與 子 宮 頸 癌 最 為 相 關, 約 佔 子 宮 頸 癌 的 50%; 而 第 18 型 則 佔 10 至 20% 這 兩 種 病 毒 類 型 約 佔 所 有 浸 潤 性 子 宮 頸 癌 的 90% * 其 它 生 殖 道 癌 (cancers at other genital sites) 人 類 乳 突 病 毒 感 染 也 與 其 它 生 殖 器 癌 症 相 關 根 據 統 計, 大 約 有 50% 的 外 陰 陰 道 和 陰 莖 癌 以 及 90% 的 肛 門 癌 是 由 人 類 乳 突 病 毒 感 染 所 造 成 * 口 咽 及 扁 桃 腺 癌 (oropharyngeal and tonisllar cancer) 在 550,000 頭 頸 部 的 癌 症 患 者 中, 絕 大 多 數 的 病 患 都 與 酒 精 和 煙 草 的 使 用 有 關, 但 是 有 一 部 分 與 人 類 乳 突 病 毒 感 染 相 關 這 些 人 類 乳 突 病 毒 引 起 的 癌 症 幾 乎 完 全 位 於 口 咽 部, 主 要 引 起 舌 和 顎 扁 桃 體 的 惡 性 疾 病 在 腫 瘤 細 胞 中 多 半 可 測 得 具 有 轉 錄 活 性 的 病 毒 基 因, 主 要 為 人 類 乳 突 病 毒 第 16 型 ; 但 很 少 有 腫 瘤 抑 制 蛋 白 p 53 和 Rb 的 突 變 人 類 乳 突 病 毒 相 關 口 腔 癌 病 患 多 半 擁 有 多 重 性 伴 侶 以 及 口 交 的 行 為, 而 非 因 為 使 用 酒 精 和 煙 草 比 起 一 般 口 咽 癌, 患 者 罹 患 人 類 乳 突 病 毒 相 關 口 咽 癌 有 較 好 的 癒 後 人 類 乳 突 病 毒 之 診 斷 臨 床 上, 雖 然 有 些 皮 膚 病 可 能 被 誤 認 為 疣, 但 是 乳 突 疣 很 少 會 被 誤 診 為 其 它 病 徵 疣 的 診 斷 通 常 雖 可 利 用 組 織 病 理 切 片 檢 查, 但 這 種 方 法 並 無 法 鑑 定 出 感 染 病 毒 的 基 因 型 須 經 由 進 一 步 偵 測 病 毒 產 生 的 外 殼 抗 原 (capsid antigen ), 或 是 利 用 偵 測 病 毒 核 酸 的 方 式, 如 聚 合 酶 連 鎖 反 應 (PCR-based assay 期.

9 ) 核 酸 雜 交 偵 測 法 (hybrid capture assay) 以 及 原 位 雜 交 法 (insitu hybridization), 來 診 斷 人 類 乳 突 病 毒 的 感 染 最 近 利 用 重 組 病 毒 外 殼 蛋 白 質 (recombinant capsid protein) 的 技 術, 發 展 出 病 毒 專 一 性 血 清 學 檢 查, 用 於 流 行 病 學 調 查 人 類 乳 突 病 毒 盛 行 率 之 用 但 是 這 種 方 法 的 敏 感 度 只 有 核 酸 放 大 方 法 的 50%, 並 不 適 用 於 病 毒 急 性 感 染 初 期 此 外 針 對 與 人 類 乳 突 病 毒 相 關 的 癌 症, 目 前 可 利 用 血 清 學 方 法 檢 測 病 患 體 內 的 人 類 乳 突 病 毒 的 E6 與 E7 抗 體, 這 種 方 法 有 40 ~ 60% 的 敏 感 度, 專 一 性 甚 至 大 於 90% 人 類 乳 突 病 毒 之 治 療 目 前 還 沒 有 任 何 藥 物 可 以 治 療 人 類 乳 突 病 毒 感 染, 因 此 臨 床 上 常 針 對 病 毒 感 染 所 產 生 的 病 徵 做 症 狀 治 療 雖 然 有 些 生 殖 器 疣 ( 菜 花 ) 不 加 以 治 療 也 會 自 行 消 失, 但 在 臨 床 上, 一 般 根 據 生 殖 器 疣 的 大 小 與 位 置 可 採 取 不 同 的 治 療 方 式, 如 使 用 藥 膏 來 塗 抹 治 療 或 利 用 冷 凍 燒 灼 或 雷 射 治 療 來 移 除 若 這 些 治 療 方 法 皆 無 效, 醫 生 可 進 行 手 術 加 以 移 除 不 過 由 於 引 發 的 病 毒 仍 存 在 體 內, 生 殖 器 疣 仍 有 復 發 的 可 能 性 人 類 乳 突 病 毒 所 誘 發 的 子 宮 頸 癌, 若 早 期 發 現 是 很 容 易 治 癒 的 ; 但 治 療 效 果 會 隨 著 病 患 的 年 齡 癌 症 嚴 重 程 度 過 去 病 史 而 不 同 因 此, 為 了 預 防 子 宮 頸 癌 的 產 生 或 及 早 發 現 癌 症 生 成, 最 好 的 方 式 就 是 定 期 進 行 子 宮 頸 抹 片 檢 查 人 類 乳 突 病 毒 之 預 防 為 了 預 防 生 殖 道 人 類 乳 突 病 毒 的 感 染, 須 進 行 使 用 保 險 套 的 安 全 性 行 為 並 減 少 性 伴 侶 人 數 子 宮 頸 抹 片 篩 檢 是 降 低 子 宮 頸 癌 罹 患 風 險 的 最 佳 方 法 若 能 在 癌 症 擴 散 之 前 儘 早 偵 測, 子 宮 頸 前 期 癌 是 可 以 成 功 治 癒 的 在 美 國, 新 診 斷 出 侵 犯 性 子 宮 頸 癌 的 婦 女 當 中, 有 60% 到 80% 在 診 斷 之 前 5 年 內 不 曾 接 受 過 子 宮 頸 癌 抹 片 檢 查, 也 有 許 多 人 從 未 接 受 過 檢 查 因 此, 遵 照 醫 囑 接 受 子 宮 頸 抹 片 檢 查 將 有 助 於 在 子 宮 頸 異 常 細 胞 轉 為 癌 症 之 前, 偵 測 到 這 些 可 疑 的 細 胞 變 化 目 前 已 研 發 出 兩 種 疫 苗, 為 雙 價 與 四 價 疫 苗, 分 別 由 葛 蘭 素 史 克 藥 廠 以 及 默 克 藥 廠 所 製 造 雙 價 疫 苗 含 有 人 類 乳 突 病 毒 第 16 型 與 18 型, 是 藉 由 桿 狀 病 毒 大 量 製 造 病 毒 重 組 蛋 白 所 做 出 資 料 顯 示, 全 球 70% 的 子 宮 頸 癌 都 是 由 15

10 < 愛 滋 病 毒 感 染 與 人 類 乳 突 病 毒 感 染 之 相 關 問 題. 上 > 這 兩 型 人 類 乳 突 病 毒 所 引 起, 在 臺 灣 也 有 60 ~ 70% 的 子 宮 頸 癌 是 由 這 兩 型 所 引 起 這 個 疫 苗 被 證 實 能 夠 有 效 預 防 感 染 與 相 關 癌 前 病 變, 其 保 護 效 果 至 少 可 以 維 持 5 年 另 一 方 面, 四 價 疫 苗 含 有 人 類 乳 突 病 毒 第 等 四 型, 是 利 用 酵 母 菌 製 造 病 毒 重 組 蛋 白 所 做 出 此 種 疫 苗 不 僅 可 以 預 防 人 類 乳 突 病 毒 第 型 感 染 所 引 起 的 子 宮 頸 癌, 對 於 會 造 成 生 殖 器 疣 的 第 6 11 型 病 毒 也 有 防 護 作 用 因 此 四 價 疫 苗 可 有 效 地 預 防 女 性 生 殖 器 疣 與 子 宮 頸 腫 瘤 等 癌 症 相 關 病 變, 也 可 以 預 防 男 性 的 生 殖 器 疣, 其 效 果 可 維 持 4 到 5 年 此 外 還 有 一 些 化 學 物 質 可 助 於 阻 止 人 類 乳 突 病 毒 的 傳 播, 可 以 應 用 到 性 接 觸 過 程 之 防 範 ; 這 些 化 學 物 質 目 前 正 在 進 行 臨 床 療 效 試 驗 人 類 乳 突 病 毒 的 感 染 大 多 沒 有 症 狀, 所 以 很 容 易 在 不 自 覺 的 情 形 下 罹 患 嚴 重 疾 病 根 據 病 毒 型 別 的 不 同, 有 的 在 局 部 出 現 菜 花, 有 的 則 引 起 癌 症 例 如 子 宮 頸 癌, 因 此 做 好 防 護 措 施 是 預 防 人 類 乳 突 病 毒 感 染 最 好 的 方 式, 請 謹 記 安 全 性 行 為 以 及 忠 誠 的 伴 侶, 才 是 保 護 自 身 與 伴 侶 安 全 的 最 高 指 導 原 則 < 參 考 文 獻 > 1.Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological study on cervical cancer (IBSCC) Study Group. J Natl Cancer Inst Jun 7;87(11): Detection of human papillomavirus DNA in plucked hairs from renal transplant recipients and healthy volunteers.j Invest Dermatol May;108(5): Condyloma acuminatum in Rochester, Minn., I. Epidemiology and clinical features.arch Dermatol Apr;120(4): Classification of papillomaviruses. Virology Jun 20;324(1): Human papillomavirus types 6 and 11 DNA sequences in genital and laryngeal papillomas and in some cervical cancers.proc Natl Acad Sci U S A Jan;80(2): Epidermodysplasia verruciformis: immunological and clinical aspects. C u r r T o p M i c r o b i o l I m m u n o l. 1994;186: Role of HPV in cutaneous premalignant and malignant tumors. Clin Dermatol May-Jun;15(3): The state of the p53 and retinoblastoma genes in human cervical carcinoma cell lines.proc Natl Acad Sci USA Jul 1;88(13): Condyloma in pregnancy is strongly predictive of juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis. bstet Gynecol Apr;101(4): Immunology of the human papilloma virus in relation to cancer. Curr Opin Immunol Oct;6(5): The role of human papilloma virus in the molecular biology of cervical 期.

11 carcinogenesis. Kobe J Med Sci Jan;50(1-2): Pathogenesis of human papillomaviruses in differentiating epithelia. Microbiol Mol Biol Rev Jun;68(2):