胃 蛋 白 酶 原 测 定 在 胃 癌 及 其 癌 前 病 变 诊 断 中 的 应 用 关 键 词 胃 蛋 白 酶 原 测 定 胃 癌 癌 前 病 变 胃 癌 是 我 国 死 亡 率 最 高 的 恶 性 肿 瘤, 提 高 早 期 胃 癌 的 检 出 率 可 大 大 降 低 胃 癌 死 亡 率, 改 善 病 人 生 活 质 量 日 本 早 期 胃 癌 较 高 的 发 现 率 及 手 术 率 得 益 于 对 无 症 状 人 群 的 筛 查, 值 得 我 国 借 鉴 日 本 早 年 多 采 用 胃 气 钡 双 重 造 影 作 为 早 期 胃 癌 的 筛 查 手 段, 近 年 血 清 胃 蛋 白 酶 原 (PG) 测 定 作 为 初 步 筛 查 方 法 的 有 效 性 在 一 些 报 道 中 得 到 证 实 [1 2] 本 文 对 PG 在 胃 癌 及 其 癌 前 病 变 诊 断 的 临 床 应 用 综 述 如 下 1 PG 生 理 基 础 PG 是 胃 蛋 白 酶 的 前 体, 在 胃 液 的 酸 性 环 境 中 转 化 为 胃 蛋 白 酶 PG 可 分 为 胃 蛋 白 酶 原 Ⅰ(PGⅠ, 亦 称 PGA) 和 胃 蛋 白 酶 原 Ⅱ(PGⅡ, 亦 称 PGC) 其 中 PGⅠ 和 PGⅡ 均 由 分 布 于 胃 底 腺 的 主 细 胞 及 颈 黏 液 细 胞 分 泌, 其 中 PGⅡ 还 由 胃 窦 黏 液 细 胞 及 近 端 十 二 指 肠 的 BRUNNER 腺 等 合 成 [3] 大 部 分 PG 经 细 胞 分 泌 后 直 接 进 入 消 化 道, 约 1% 经 胃 黏 膜 毛 细 血 管 进 入 血 液 胃 黏 膜 是 PG 的 最 主 要 来 源, 所 以 监 测 血 清 中 的 PG 浓 度 可 作 为 监 测 胃 黏 膜 状 态 的 手 段 之 一 当 胃 腺 体 萎 缩 主 细 胞 减 少 时,PGⅠ 浓 度 降 低 ; 当 胃 窦 萎 缩 伴 肠 化 向 胃 体 延 伸 时, 随 着 胃 体 腺 假 幽 门 化 生,PGⅡ 分 泌 反 而 可 能 有 所 增 加 由 此 可 见, 监 测 PGⅠ 及 二 者 的 比 值 (PGⅠ/PGⅡ, 亦 称 PGR) 可 以 反 映 黏 膜 的 功 能 状 态 胃 黏 膜 萎 缩 范 围 越 广, 对 PG 血 清 学 检 测 值 的 影 响 越 大 也 有 人 从 基 因 学 角 度 进 行 研 究,SUN 等 [4] 对 PGC 基 因 的 研 究 发 现,PGC 基 因 的 多 态 性 改 变 提 高 了 对 胃 癌 及 其 癌 前 病 变 的 易 感 性 PG 测 定 曾 被 称 为 血 清 学 的 胃 活 检 [5] 除 血 清 外,PG 还 可 在 胃 液 和 24 h 尿 液 中 测 定, 但 血 清 学 检 测 最 为 方 便 快 捷, 应 用 最 广 泛 2 测 定 方 法 与 界 值 血 清 PG 的 检 测 方 法 包 括 放 射 免 疫 测 定 法 (RIA) 酶 免 疫 测 定 法 (EIA) 时 间 分 辨 荧 光 免 疫 分 析 法 (TRFIA) 和 乳 胶 增 强 免 疫 比 浊 法 等 RIA 法 早 年 在 日 本 应 用 较 多, 但 因 有 放 射 性, 应 用 受 到 限 制 EIA 法 所 需 样 本 量 少, 具 有 较 高 的 特 异 性 和 灵 敏 度 张 钰 等 [6] 使 用 钐 和 铕 双 标 记 TRFIA 法 检 测 显 示,PGⅠ 可 测 范 围 为 0.2~300.0 μg/l,pgⅡ 可 测 范 围 为 0.05~55.00 μg/l 提 示 该 法 是 一 种 灵 敏 简 便 的 检 测 方 法, 克 服 了 RIA 法 酶 联 免 疫 分 析 法 (ELISA) 只 能 分 别 测 定 PGⅠ PGⅡ 后 再 计 算 PGR 而 带 来 的 误 差 积 累, 特 别 是 对 提 高 PGR 参 数 检 测 准 确 性 具 有 突 出 的 优 势 但 也 有 研 究 认 为 这 些 方 法 试 剂 有 效 时 间 短, 检 出 时 间 应 进 一 步 缩 短, 检 测 设 备 往 往 在 大 型 实 验 室 或 医 院 方 可 获 得 何 宝 国 等 [7] 应 用 乳 胶 增 强 免 疫 比 浊 法 测 定 PG, 获 得 较 高 的 灵 敏 度 及 特 异 度, 并 认 为 该 法 检 测 方 便, 设 备 易 获 得, 试 剂 易 保 存, 无 放 射 性, 更 适 合 于 发 展 中 国 家 大 规 模 胃 癌 筛 查 但 是 该 方 法 相 关 报 道 较 少, 其 有 效 性 有 待 进 一 步 研 究 证 实 不 同 测 定 方 法 以 及 不 同 地 域 的 PG 界 值 存 在 一 定 差 异 日 本 KITAHARA 等 [8] 早 在 1999 年 用 RIA 法 检 测 血 清 PG 联 合 胃 镜 活 检 普 查 5 113 人, 确 定 PG 筛 查 胃 癌 的 最 佳 界 值 为 PG Ⅰ 70 μg/l 和 PGR 3, 其 灵 敏 度 和 特 异 度 分 别 为 84.6% 和 73.5%, 这 一 筛 检 数 值 在 日 本 得 到 广 泛 应 用 我 国 李 月 红 等 [9] 采 用 TRFIA 法 检 测 720 例 接 受 胃 镜 检 查 的 居 民 血 清 PG 水 平,
从 灵 敏 度 和 特 异 度 综 合 分 析, 认 为 PGⅠ 60 μg/l PGⅠ/PGⅡ 6 是 中 国 胃 癌 高 发 区 居 民 胃 癌 和 慢 性 萎 缩 性 胃 炎 筛 查 较 为 合 适 的 界 定 值 何 宝 国 等 [8] 应 用 乳 胶 增 强 免 疫 比 浊 法 进 行 测 定, 并 根 据 流 行 病 学 原 理, 确 定 以 PGI 70 μg/l 和 PGR 4 为 界 值 ( 灵 敏 度 为 69.09%, 特 异 度 70.65%) 筛 查 胃 癌 3 临 床 应 用 PG 在 不 同 胃 部 疾 病 中 检 测 值 会 发 生 变 化 而 其 发 生 的 机 制 可 能 主 要 是 分 泌 PG 的 腺 体 受 到 影 响 导 致 PG 产 生 量 变 化 我 国 的 一 项 研 究 显 示, 浅 表 性 胃 炎 病 人 血 清 PG 检 测 值 较 正 常 对 照 组 增 高 [10], 可 能 与 炎 症 导 致 黏 膜 反 应 性 增 生 等 因 素 有 关 慢 性 萎 缩 性 胃 炎 是 胃 癌 的 癌 前 疾 病, 大 部 分 胃 癌 伴 有 萎 缩 性 胃 炎 [11] 如 前 所 述, 广 泛 的 萎 缩 性 胃 炎 可 导 致 腺 体 萎 缩 主 细 胞 减 少, 并 常 伴 有 肠 上 皮 化 生,PGⅠ 分 泌 减 少, 而 PGⅡ 改 变 较 小 甚 至 检 测 值 更 高, 所 以 存 在 萎 缩 性 胃 炎 时,PGⅠ 检 测 值 降 低, 同 时 PGR 降 低 因 此, 检 测 血 清 PG 水 平 可 反 映 胃 黏 膜 状 态 及 功 能 情 况, 定 位 胃 癌 高 危 人 群 有 研 究 结 果 表 明,PG 水 平 的 高 低 与 萎 缩 性 胃 炎 及 肠 化 密 切 相 关 [12] 溃 疡 病 人 血 清 PG 水 平 高 于 健 康 对 照 者, 差 异 有 统 计 学 意 义 就 溃 疡 类 型 来 说, 十 二 指 肠 球 部 溃 疡 较 胃 溃 疡 血 清 PG 升 高 更 明 显 ; 就 分 期 来 说, 活 动 期 溃 疡 较 愈 合 期 PG 升 高 明 显 [13] 溃 疡 造 成 血 清 PG 检 测 值 升 高 的 可 能 机 制 有 两 个 : 一 是 因 为 溃 疡 的 形 成 与 胃 酸 分 泌 过 多 相 关, 从 而 可 以 推 测 主 细 胞 及 壁 细 胞 数 量 增 加,PG 分 泌 也 相 应 增 多 ; 二 是 溃 疡 造 成 黏 膜 破 损, 导 致 PG 自 胃 腔 进 入 血 液 的 机 会 增 加, 血 清 PG 检 测 值 上 升 在 多 种 胃 部 疾 病 中, 幽 门 螺 杆 菌 感 染 有 着 举 足 轻 重 的 作 用 国 际 上 公 认 其 为 重 要 的 致 癌 因 子 [14] 幽 门 螺 杆 菌 感 染 后, 主 要 通 过 增 加 宿 主 细 胞 内 钙 离 子 流 磷 酸 肌 醇 浓 度 和 camp 刺 激 胃 泌 素 分 泌 增 加, 从 而 增 加 PG 的 合 成 分 泌 [15],PGⅡ 分 泌 增 多 较 PGⅠ 明 显 [10], 因 此 可 以 考 虑 使 用 血 清 PG 测 定 评 估 幽 门 螺 杆 菌 感 染 的 治 疗 效 果, 幽 门 螺 杆 菌 根 除 后, 血 清 PG Ⅰ 和 PGⅡ 均 降 低 而 PGR 增 高 [1,16] 由 于 幽 门 螺 杆 菌 对 血 清 PG 检 测 值 有 影 响, 故 有 许 多 研 究 联 合 检 测 二 者 评 估 胃 癌 发 病 风 险 YANAOKA 等 [17] 对 5 209 名 中 年 无 症 状 受 检 者 测 试 血 清 PG 及 幽 门 螺 杆 菌 抗 体 水 平, 随 访 10 年, 结 果 显 示,Hp 抗 体 阴 性 或 中 等 水 平 且 PG 水 平 较 低 (PGⅠ 30 μg/l 或 PGⅠ/PGⅡ 2.0), 或 者 Hp 抗 体 检 测 值 >5 105 U/L 且 PG 水 平 较 低 者 胃 癌 发 病 风 险 较 高 ; 相 比 之 下,Hp 抗 体 阴 性 且 PGⅠ>70 μg/l 或 PGⅠ/PGⅡ>3.0 者 患 胃 癌 风 险 最 低, 随 访 期 间 该 组 无 新 发 胃 癌 病 例 对 胃 癌 癌 前 病 变 准 确 诊 断 并 及 时 采 取 干 预 措 施 加 强 随 访, 必 要 时 行 内 镜 下 治 疗 或 外 科 手 术 清 除 病 灶, 可 大 大 降 低 胃 癌 的 发 病 率 其 中 上 皮 内 瘤 变 ( 不 典 型 增 生 ) 尤 其 值 得 重 视 NING 等 [18] 研 究 不 同 胃 黏 膜 病 变 病 人 血 清 PGⅡ 的 变 化, 发 现 其 值 在 上 皮 内 瘤 变 ( 不 典 型 增 生 ) 与 正 常 人 群 溃 疡 糜 烂 以 及 胃 癌 病 人 中 差 异 有 统 计 学 意 义, 但 是 与 萎 缩 性 胃 炎 的 检 测 值 无 明 显 差 异 上 皮 内 瘤 变 ( 不 典 型 增 生 ) 的 分 级 意 义 重 要, 因 为 对 于 不 同 级 别 的 上 皮 内 瘤 变 病 人 采 取 的 治 疗 措 施 不 尽 相 同, 对 于 低 级 别 上 皮 内 瘤 变 可 采 取 保 守 治 疗, 而 对 高 级 别 上 皮 内 瘤 变 则 需 内 镜 下 治 疗 或 外 科 手 术 清 除 病 灶 PASECHNIKOV 等 [19] 研 究 显 示, 轻 中 度 不 典 型 增 生 ( 低 级 别 上 皮 内 瘤 变 )PGⅠ 检 测 值 明 显 高 于 对 照 组, 且 中 度 较 轻 度 的 检 测 值 升 高 更 显 著, 但 重 度 不 典 型 增 生 的 病 例 数 较 少, 故 未 能 讨 论 其 血 清 PG 检 测 值 的 意 义 SUN 等 [10] 对 胃 癌 病 人 进 行 血 清 PG 检 测, 发 现 其 值 较 正 常 组 降 低 且 差 异 有 统 计 学 意 义 但 是,PG 检 测 仅 能 作 为 胃 癌 高 危 人 群 的 筛 查 工 具, 并 不 能 作 为 诊 断 胃 癌 的 依 据 而 且 由 于
我 国 胃 窦 萎 缩 性 胃 炎 病 人 较 多, 而 PG 检 测 对 于 胃 窦 癌 或 炎 症 的 敏 感 性 不 如 对 胃 体 部 疾 病 高, 所 以 对 有 症 状 但 PG 检 测 无 异 常 发 现 者 应 结 合 内 镜 上 消 化 道 气 钡 双 对 比 造 影 等 其 他 检 查 [1] 除 了 用 于 胃 癌 筛 查 外, 血 清 PG 测 定 尚 可 提 供 其 他 信 息 用 于 胃 癌 的 辅 助 诊 断, 如 胃 癌 分 期 中, 进 展 期 胃 癌 病 人 的 PGⅠ PGR 水 平 降 低 更 加 明 显 [20]; 胃 癌 病 理 分 型 中, 肠 化 型 较 弥 漫 型 的 PGⅠ PGR 有 更 加 明 显 的 下 降 [21]; 另 外, 也 有 报 道 根 据 血 清 PG 水 平 预 测 胃 癌 全 胃 切 除 术 后 复 发, 认 为 复 发 者 血 清 PG 含 量 明 显 升 高 [22], 可 作 为 提 示 复 发 的 一 项 血 清 学 指 标 PG 检 测 是 一 种 较 经 济 便 捷 的 胃 癌 高 危 人 群 筛 查 方 法 对 于 其 筛 查 出 的 高 危 人 群, 应 进 一 步 行 内 镜 等 检 查, 明 确 最 终 诊 断, 实 现 早 诊 断 早 治 疗 如 果 能 够 尝 试 与 更 加 特 异 的 指 标, 或 考 虑 与 不 同 分 泌 机 制 的 标 志 物 联 合, 可 能 会 获 得 更 好 的 敏 感 性 与 特 异 性, 提 高 应 用 价 值, 拓 宽 应 用 领 域 如 MG7 Ag 在 胃 癌 组 织 中 有 很 高 的 阳 性 表 达 率, 而 其 产 生 和 分 泌 的 机 制 与 PG 不 同, 可 与 PG 联 合 检 测 实 现 互 补 综 上 所 述, 对 无 症 状 人 群 的 大 规 模 筛 查 是 胃 癌 的 早 期 诊 断 不 可 或 缺 的 手 段 PG 测 定 筛 查 后 进 一 步 行 内 镜 检 查 有 助 于 胃 癌 及 癌 前 病 变 的 早 期 诊 断 作 为 血 清 学 标 志 物,PG 可 独 自 或 联 合 其 他 标 志 物 共 同 筛 选 出 胃 癌 的 高 危 人 群, 从 而 进 一 步 进 行 胃 镜 等 其 他 检 查 以 提 高 检 出 率 虽 然 最 终 的 诊 断 还 是 要 依 赖 胃 镜 检 查 及 病 理 结 果, 但 作 为 一 种 筛 选 指 标,PG 联 合 胃 镜 应 用 于 高 危 人 群 的 随 访 有 较 好 的 可 行 性 和 成 本 效 果 比, 有 望 在 胃 癌 的 早 期 诊 断 及 其 他 领 域 得 到 更 大 的 推 广 应 用 参 考 文 献 [1]MIKI K, URITA Y. Using serum pepsinogens wisely in a clinical practice[j]. J Dig Dis, 2007,8(1):8 14. [2]OISHI Y, KIYOHARA Y, KUBO M, et al. The serum pepsinogen test as a predictor of gastric cancer: the Hisayama study[j]. Am J Epidemiol, 2006,163(7):629 637. [3]SAMLOFF I M, LIEBMAN W M. Cellular localization of the group Ⅱ pepsinogens in human stomach and duodenum by immuno uorescence[j]. Gastroenterology, 1973,65:36 42. [4]SUN L P, GUO X L, ZHANG Y, et al. Impact of pepsinogen C polymorphism on individual susceptibility to gastric cancer and its precancerous conditions in a Northeast Chinese population[j]. J Cancer Res Clin Oncol, 2009,135(8):1033 1039.
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