醫 學 新 知 類風濕關節炎的生物製劑 療法 唐正乾1 吳文生2 致病機轉 前言 類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis, R A)是一種多系統慢性發炎疾病 主要 侵犯滑囊膜組織引起滑膜炎(synovitis) 產生疼痛與腫脹 且多以對稱性侵犯 周邊關節 導致軟骨破壞 硬骨侵蝕 (erosion) 造成關節變形與功能喪失 (functional disability) 大部份病人有晨僵 現象(morning stiffness) 且會有倦怠感 類風濕性關節炎是免疫介導炎性 疾病(i m m u n e-m e d i a t e d i n f l a m m a t o r y diseases) T細胞扮演重要角色 當自 體抗原(或外源抗原)與抗原呈現細胞 (APC)和組織相容複合體分子-Ⅱ (MHCI I)結 合 隨 即 激 活 T 細 胞 並 促 使 巨 噬 細 胞分泌細胞激素(例如TNF-α IL-1 IL-6 IL-10等) 且分泌趨化素(例如IL- 體重減輕 食慾不振 貧血等症狀 若無 18, RANTES) 附著分子(αVβ3)等 妥善治療 10年後 幾乎有半數病人無 同時 發炎反應造成關節腔局部分泌血 法正常工作 此外 RA也會侵犯關節以 管內皮生長因子(VEGF) 顆粒球聚落 外的器官(例如心 肺 血管 眼等)造成 刺激因子(GM-CSF)與炎性細胞(例如單 嚴重併發症 RA盛行率為0.5~1% (華人 核球)堆積/浸潤 另一方面 活化B細胞 約0.4%) 病人以女性居多且約為男性的 分化成漿細胞分泌抗體[例如類風濕因 三倍 發病年齡主要在30~50歲間 致病 子(RF) 抗環瓜氨酸(anti-CCP)抗體] 主因有遺傳(例如HLA-DR4/DR19) 環境 纖維母細胞(fibroblast)分泌多種酶(例如 (例如細菌 病毒感染) 自體免疫失衡 賀爾蒙因素與吸菸等 MMPs proteases) 分解破壞關節組織 炎性反應惡性循環的結果有更多VEGF 巨噬細胞 單核球等在關節腔囊堆積 浸潤與滑膜囊發炎 導致軟骨基質降 解(matrix degradation)與硬骨破壞(bone 1 台南新樓醫院藥劑科 2 台南新樓醫院家庭醫學科 關鍵詞 Rheumatoid arthritis, Biologics, DMARD 通訊作者 吳文生 234 家 庭 醫 學 與 基 層 醫 療 第三十四卷 第八期 destruction) 造成關節變形與功能的喪失 (圖1)
醫 學 新 知 圖1 類風濕性關節炎的特定標靶與生物製劑 資料來源 編修自參考資料1-3 疾病診斷與嚴重度評估 標分數 6分(總分10分)時 可確診為類 風濕性關節炎(表1) 依美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯 疾病活動指數28 (disease activity 盟(ACR/EULAR) 2010年診斷標準 可早 score by 28 joints, DAS28)常用來評估 期診斷並篩選高風險病人 以便早期積 RA的疾病活性 DAS28是依四項因子評 極治療 減緩發生嚴重關節破壞及相關 估 包括1.特定28個關節的壓痛數目 併發症 診斷的四項指標 包括1.關節侵 2.特定28個關節的腫脹數目 3.紅血球沉 犯的部位與數目(TJC28與SJC28) 2.血清 降速率(ESR) 4.病人自我健康狀態的評 學指標(RF及anti-CCP抗體) 3.發炎指數 分(1~100分) DAS28 2.6是達標治療 (CRP, ESR) 4.症狀持續時間 若病人指 或病情緩解(remission) 介於2.6~3.2是低 家 庭 醫 學 與 基 層 醫 療 第三十四卷 第八期 235
表 1 類風濕性關節炎診斷標準 項目表現得分 關節侵犯 1 個大關節 0 2~10 個大關節 1 1~3 個小關節 2 4~10 個小關節 3 >10 個關節 ( 至少 1 個小關節 ) 5 血清學指標 RF 陰性且抗 CCP 抗體陰性 0 RF 弱陽性且抗 CCP 抗體弱陽性 ( 正常上限的 1~3 倍 ) 2 RF 強陽性且抗 CCP 抗體強陽性 ( 正常上限的 3 倍以上 ) 3 發炎指數 CRP 正常且 ESR 正常 0 CRP 異常且 ESR 異常 1 症狀持續時間 <6 週 0 6 週 1 四項總得分 6 可診斷為類風濕性關節炎 RF: 類風濕因子 ;CCP 抗體 : 抗環瓜氨酸抗體 ;CRP:C 反應蛋白 ;ESR: 紅血球沉降速率小關節 : 例如手指 手掌 腳趾 腳掌等 ; 大關節 : 例如肩 手肘 手腕 髖部 膝蓋及腳踝等 資料來源 : 參考資料 6 (low disease activity) 3.2~5.1 5.1 DAS28 DAS28 28 ( 10=20 ) (2 ) (2 ) (2 ) (2 )] DAS28 0.56 (TJC28) 0.28 (SJC28) 0.70 Ln (ESR) 0.014 (GH) TJC28 28 SJC28 28 Ln (ESR) GH (100mm ) (treat to target, T2T) T2T (remission) DAS28 2.6 (DAS28 3.2) ACR (ACR response criteria ACR20/50/70) (remission rate) TJC28 SJC28 5 (PaGH) (PrGH) 236 家庭醫學與基層醫療 第八期
(CRP ESR) ACR20/50/70 TJC28 SJC28 5 3 20% (ACR20) 50% (ACR50) 70% (ACR70) ( IL-6 JAK ) (CRP, ESR) DAS28 Clinical disease activity index (CDAI) simplified disease activity index (SDAI) TJC28 SJC28 PaGH PrGH (0~10 0 10 ) SDAI CDAI CRP 傳統治療藥品 1. (NSAIDs) 2. (Steroids) 3. (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs) 1. 非類固醇抗發炎藥 NSAIDs / DMARDs NSAIDs COX-1 ( diclofenac, ibuprofen, indomethacin, naproxen ) COX-2 ( celecoxib, etoricoxib ) COX-2 COX-1 2. 類固醇 DMARDs 2~3 ( prednisolone 10mg/ ) 3. 疾病調節抗風濕藥品 (DMARDs) DMARDs methotrexate, leflunomide, sulfasalazine, hydroxychloroquine cyclosporine DMARDs 2~3 methotrexate DMARDs 生物製劑 (Biologics) (recombinant DNA) (cell line) 家庭醫學與基層醫療 第八期 237
( ) T /B (proinflammatory cytokines) 1. ( TNF-, IL-1, IL-6) 2. T (costimulatory molecules) 3. B ( 2) ( TNF- IL-6 ) (anti-drug antibody, ADA) 2007 FDA / 1. 腫瘤壞死因子 -α 拮抗劑 (TNF- ) (acute stress protein) TNF- DKK-1 Wnt / (osteoblast) RANKL / (osteoclast) (bone destruction) TNF- adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab, opinercept etanercept opinercept TNFR/ p75fc (fusion protein) adalimumab, infliximab, certolizumab pegol (McAb) certolizumab pegol Fab (PEGylation) Golimumab TNF- IgG1 (transmembrane) TNF- TNF- TNF- / TNF- 表 2 台灣目前治療類風濕性關節炎的生物製劑及小分子藥品 作用機轉 干擾細胞激素 (cytokines) TNF-α 藥品 adalimumab (Humira ) certolizumab pegol (Cimzia ) etanercept (Enbrel ) golimumab (Simponi ) IL-6 tocilizumab (Actemra ) 抗 T 細胞活化 (CTLA-4) abatacept (Orencia ) 抗 B 細胞反應 (CD20) rituximab (MabThera ) JAKs 抑制劑 baricitinib (Olumiant ), tofacitinib (Xeljanz ) 238 家庭醫學與基層醫療 第八期
( Legionella, Listeria) (M. tuberculosis) [ (Candida) (Aspergillus) (Histoplasma) (Blastomyces) (Crytococcus)] ( B ) 2.IL-1 拮抗劑 -1 (IL-1) T B IL-1 3.IL-6 抑制劑 IL-6 cytokine IL-6 IL-6 tocilizumab sarilumab sarilumab ( ) tocilizumab H2L2 IgG1 Tocilizumab methotrexate DMARDs TNF- / RA Tocilizumab 4. 抑制 T 細胞活化 (CTLA-4) T T (Thymus) / T (cell-surface marker) 1. T (cytotoxic T cell) CD8 ( ) 2. T (helper T cell) CD4 ( HIV ) B T 3. / T (regulatory/ suppressor T cell) CD25+, CD4+ T Abatacept T -4 (Human cytotoxic T-lymphocyote-associate antigen 4, CTLA-4)/IgG1 (Fc-CH2, CH3) CD28 B7 T methotrexate (MTX) / ( 30 ) (10mg/Kg 1000mg/ ) 125mg/ Abatacept 5. 抗 B 細胞反應 (CD20) CD20 (transmembrane antigen) B Rituximab CD20 (chimeric) CD20 家庭醫學與基層醫療 第八期 239
B / ( 500~1000mg) 6~12 6.JAK (Janus kinases) 抑制劑 Janus kinases (JAKs) tyrosine kinase (IL) JAK ( tofacitinib, baricitinib) JAK/STAT (IL-2, IL-4, IL-7 IL-21 ) tofacitinib JAK1, JAK3 baricitinib JAK1, JAK2 methotrexate methotrexate DMARDs JAK FDA tofacitinib 結語 DMARDs DMARDs 參考資料 1. McInnes IB, Schett G: The pathogenesis of rheumatoid arthritis. NEJM 2011; 365: 205-19. 2. de Jong PH, Hazes JM, Barendregt PJ, et al: Induction therapy with a combination of DMARDs is better than methotrexate monotherapy: first results of the treach trial. Ann Rheum Dis 2012; 72: 72-8. 3. Burmester GR, Bijlsma JWJ, Cutolo M, et al: Managing rheumatic and musculoskeletal diseasespast, present and future. Nat Rev Rheumatol 2017; 13: 443-8. 4. Thalayasingam N, Isaacs JD: Anti-TNF therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol 2011; 25: 549-67. 5. Wu CS: Impact of Immune Biological Agents on the Reactivation of Tuberculosis and Viral Hepatitis B and C. Formosan J Med 2013; 17: 49-57. 6. UpToDate: 2010 ACR/EULAR criteria. https:// www.uptodate.com/contents/zh-hans/diagnosisand-differential-diagnosis-of-rheumatoidarthritis#h12499388. Accessed July 23, 2019. 7. Souto A, Maneiro JR, Gomez-Reino JJ: Rate of discontinuation and drug survival of biologic therapies in rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis of drug registries and health care databases. Rheumatology 2016; 55: 523-34. 8. Cohen SB: Targeting the B cell in rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2010; 24: 553-63. 240 家庭醫學與基層醫療 第八期