173 血球數目減少 畏光 視覺障礙及皮膚色素沈著等 而新一代 (hydroxychloroquine) 的使用, 上述副作用較少見, 但使用期間仍應注意有無視力變化的情形, 並應該每年定期到眼科檢查視網膜是 (5) 否有病變 (3)Glucocorticoids ( 類固醇 ): 在幼年型類風濕性

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1 172 讓孩子自由自在的活動 幼年型類風濕性關節炎治療的新趨勢 文 圖 / 郭和昌楊崑德 高雄長庚紀念醫院兒童過敏免疫風濕科長庚大學臨床醫學研究所 前言曾遇過多個幼年型類風濕性關節炎的病童, 他們正值青春洋溢, 卻苦於關節炎所帶來的病痛及造成許多活動上的限制, 甚至無法以正常姿態走路, 更甚者須以輪椅代步, 受到同學的冷落或嘲笑 他們多麼的希望可以自由自在的活動, 可以和別的同學 一樣就好了 經過我們的治療與家屬的努力, 他們可以正常走路不必坐輪椅, 可以參加賽跑和打球, 恢復昔日的天真和燦爛的笑容 幼年型類風濕性關節炎簡介幼年型類風濕性關節炎 ( j u v e n i l e r h e u m a t o i d arthritis, JRA) 是幼年時期最常見的風濕性疾病 其主要特徵, 乃因病童關節內發生不明原因的慢性滑膜發炎, 造成關節軟骨及軟骨下硬骨傷害而形成 偶會侵犯關節表面或關節周圍之韌帶與肌腱 此症可能為多種不同的疾病但有著共同的關節炎症狀表現 JRA 的定義與診斷如下 :(American College of Rheumatology, ACR 1986 Reassessment of the Criteria for JRA) 1. 年齡小於 16 歲 2. 有 1 個以上的關節呈現發炎現象 ( 所謂發炎現象為 : 關節腫脹, 加上紅 熱 痛及活動受限制等的其中 1 項以上 ) 3. 關節炎的症狀持續至少 6 週以上 4. 亞型的歸屬是根據疾病開始發生的 6 個月內之症候分類 : 幼年型類風濕性關節炎有分 3 個類型 : (1) 少關節炎型 ( 少於或等於 4 個關節, 約有 50%) 多關節炎型 ( 大於或等於 5 個關節, 約有 25%) (3) 全身系統型 ( 有間歇性發燒 類風濕性皮膚疹 關節炎 及內臟疾病, 約有 25%) 患者須小於 16 歲且持續性的關節發炎至少 6 個星期或時間更長 而且沒有其他已知的關節炎病因 ( 必須先排除其他造成關節炎的原因如 : 感染 外傷或是腫瘤 等 ) 因此幼年型類風濕性關節炎是一個排除性的診斷, 須排除其他原因所引起的關節炎, 才能診斷為幼年型類風濕性關節炎 有一些幼年型類風濕性關節 (1) 炎於急性期也會有如川崎症冠狀動脈擴張的表現 目前尚未發現川崎症之後產生幼年型類風濕性關節炎的文獻報告 幼年型類風濕性關節炎的藥物治療現況治療方面需要一個全面性的團隊醫療, 包含家庭成員 ( 藥物使用的配合 ) 兒童風濕病專科醫師 職能或物理治療師 護理人員 ( 藥物的注射 ) 社工 其他醫師 ( 眼科 骨科醫師 復健科醫師 ) 營養師等 傳統藥物治療法稱為金字塔療法包含有非類固醇抗發炎藥 類固醇及病程修飾性藥物 ; 缺點為療效不盡理想 藥物副作用大 藥效作用緩慢和關節發炎破壞等 現今的生物製劑療法 ( 或稱標靶治療 ) 可以有效的改善傳統藥物 的缺點 ; 以下分別介紹藥物 : 1. 非類固醇類抗發炎藥物 : 它分為非選擇性和選擇性環氧化酵素 (cyclooxygenase-2, COX-2) 抑制劑, 並沒有那一種藥對關節炎特別有效, 但是選擇性 COX-2 抑制劑的腸胃道副作用較小, 最近的報告也指出選擇性 COX-2 抑制劑也有和非選擇性一樣的效果 ; 大約有 1/3 的患者可以用一般的非類固醇類抗發炎藥物 (3) 做很好的症狀控制 2. 抗風濕性關節炎藥物 ( 疾病修飾藥物 disease modifying antirheumatic drugs,dmards): 大部份病童需要更積極的使用抗風濕藥物來治療 幼年型類風濕性關節炎的併發症可能是關節變形導致身體殘疾和甚至會威脅生命, 尤其是在那些沒有接受規則治療的病童 而大多數幼年型類風濕性關節炎的患者尤其是全身型或多關節型病童發病開始就需要使用其他的 DMARDs, 臨床上用於治療幼年型類風濕性關節炎的藥物介紹如下 : (1)Methotrexate (MTX): 是幼年型類風濕性關節炎最常使用的藥物 ( 標準的劑量 :10 mg/m 2 /week), M T X 會干擾 D N A 之合成 修復以及細胞之複製, 通常 1 星期只需服用 1 次 ( 又稱口服小型脈衝療法 ),1 次劑量從 3 顆到 8 顆, 大約 4 到 6 星期會有反應, 它的副作用包括腸胃道不適 肝毒性和骨髓抑制, 腎功能不良的病人應減量使用 需長期使 (4) 用 MTX 的病童須要補充葉酸 Hydroxychloroquine ( 抗瘧疾藥物 --- 奎寧 ; 商品名 Plaquenil) 以前使用的奎寧 (chloroquine) 抗瘧疾葯物可能產生的副作用, 如噁心 嘔吐 禿髮 , Vol.53, No.4

2 173 血球數目減少 畏光 視覺障礙及皮膚色素沈著等 而新一代 (hydroxychloroquine) 的使用, 上述副作用較少見, 但使用期間仍應注意有無視力變化的情形, 並應該每年定期到眼科檢查視網膜是 (5) 否有病變 (3)Glucocorticoids ( 類固醇 ): 在幼年型類風濕性關節炎有好的治療效果, 但副作用多所以應該要儘量排除使用 或應該用於較短的時間內, 以避免造成副作用, 包括身高成長抑制 水及電解質不平衡 皮膚變薄而且脆弱 骨質疏鬆症 心臟血管系統疾病或是免疫系統抑制等 (4)D-penicillamine:( 商品名 Cuprimine) 這類藥物能減輕嚴重關節炎病患的疼痛 腫脹, 以及早上關節僵硬感, 並改善其功能, 但通常需 2-3 個月才會顯現功效, 其毒性取決於劑量的大小 常見的副作用有疹子 紅腫 癢 味覺改變 口腔炎 蛋白尿 胃腸不適 血球減少症, 亦有可能誘發重肌無力症 紅斑性狼瘡等, 但此藥於兒童較少使用 (5)Gold compound ( 金複合物 ): 對於進展快速的多關節炎型合併有類風濕因子陽性且對於非類固醇類抗發炎藥物及 MTX 療效不好時可用但兒童亦少 (6) 用此藥 (6)Cyclophosphamide( 環磷酰胺, 商品名 Endoxan 或 Cytoxan): 本藥品的毒性較大, 常用於化療, 常見的副作用有骨髓抑制 血球抑制 膀胱炎 甚或血尿 排尿困難 落髮 生殖力破壞 ( 因此青春期的使用需特別注意 ) 等 長期使用可能產生惡性疾病, 需特別留意 (7)Cyclosporine( 環孢靈 ): 它主要使用在器官移植後抗排斥, 由於此藥物會有腎毒性, 服用期間需密切追蹤腎臟功能 (8)Sulphasalazine( 磺胺類 ): 主要的副作用是腸胃不適, 對磺胺類藥物過敏的病人也不可使用, 須注意吞噬細胞活化症候群, 於 HLA-B27 陽性的 9 歲 (7) 以下少關節炎型治療反應良好 (9) 生物製劑 : 隨著基因工程的發展, 高科技生物製劑也逐漸被研發, 目前已知的產品種類有單株抗體 口服膠原及腫瘤壞死因子拮抗劑 ( 如 : etanercept; 商品名為 : Enbrel, 恩博 ) 腫瘤壞死因 子 (tumor necrosis factor, TNF) 是因其初發現時與腫瘤有關, 因此命名, 後來發現它於發炎反應也扮演重要的角色 ; 台灣衛生署目前只核准恩博這一種生物製劑可以使用於幼年型類風濕性關節炎病人, 此外日前 (2009 年 9 月 ) 歐盟是也正式核准恩博用於小兒乾癬 ; 除恩博外的其它生物製劑則缺少足夠的小兒使用經驗 以下簡單介紹 etanercept 這個藥物 : a. 藥物特性 : 其為一具有 75 kd 人類腫瘤壞死因子接受體之細胞外鍵結部份, 與人類免疫球蛋白 G1(IgG1) 之 Fc 部份, 組合而成的雙分子融合蛋白質 腫瘤壞死因子為一自然產生的細胞激素, 參與正常的發炎及免疫反應尤其是第一類型細胞 (Th1) 之免疫反應 它有兩個接受體, 分別為具有 55 kd 及 75 kd 的蛋白質, 腫瘤壞死因子主要是靠著與任何一個接受體結合而產生生物活性 研究指出, 在幼年型類風濕性關節炎病人的關節腔滑液中發現腫瘤壞死因子濃度有很高的增加, 所以顯示它在幼年型類風濕性關節炎的發炎過程及隨後之關節病變, 扮 演非常重要的角色 Etanercept 為一雙分子 P75 腫瘤壞死因子的接受體, 它可專一性的與兩分子的腫瘤壞死因子結合, 而抑制腫瘤壞死因子的活性, 藉以改善發炎狀況及免疫反應, 臨床上藥效產生的時間約在用藥後幾天至 3 個月內 與傳統治療的藥物比較起來, 新一代的 etanercept 不僅有不同的藥理機轉, 在藥效及 (8) 副作用上似乎也有明顯改善 b. 適應症 : e t a n e r c e p t 可用在對 1 個或多個 DMARDs 反應不佳的中至重度活動性幼年型類風濕關節炎的患者, 以減輕症狀及延緩關節的破壞 ; 而對單獨使用 MTX 無療效反應的患者, 也可併用 etanercept 來改善 健保局核准使用 etanercept 的適應症與核准時間如下 : - 類風濕性關節炎 ( ) - 幼年型類風濕關節炎 ( ) - 乾癬性關節炎 ( ) - 僵直性脊椎炎 ( ) - 乾癬 ( ) c. 使用方法及劑量 : 兒童及青少年 (4-17 歲 ): 建 2010, Vol.53, No.4 9

3 174 議劑量為 1 星期 2 次 ( 間隔 小時 ),1 次劑量為 0.4mg/kg( 最大單次劑量為 25mg), 皮下注射 如果需要的話, 可同時併用其他藥物 最近的一些研究指出每週使用 1 次加倍劑量的效果似乎比原來的使用 1 星期 2 次方式來的好, 如此也可減少病童打針的次數, 心理上及肉體上 (9) 的折磨也可以減半 附註 : 健保局對於幼年型類風濕關節炎申請 etanercept 的條件如下 : ( 目前於幼年型類風濕關節炎的生物製劑, 台灣衛生署只核可 etanercept 可以使用 ) - 病童當使用 MTX 超過 (10mg/m 2 /week) 或類固醇 (0.25mg/day/kg) 達 3 個月以上仍未改善症狀者, - 合併發炎指數 (CRP or ESR) 異常 - 附上相關關節檢查報告或相片 - 腫脹達 5 個關節, 疼痛達 3 個關節 - 可申請使用, 使用 etanercept 半年後, 每 3 (6) 個月須再申報一次 d. 使用禁忌 : 懷孕或正在授乳的婦女 罹患活動性的感染症的病患 罹患或先前曾罹患過結核病的病患 有人工關節感染, 若該人工關節未除去前, 不可使用, 罹患或先前曾罹患過嚴重的敗血症者 ( 暫時停藥即可 ) 惡性腫瘤或具有癌症前兆 (pre-malignancy) 的病患, 也不可使用於對其組成成份過敏的患者 e. 藥物不良反應 : 常見的藥物不良反應為在注射部位產生發紅 腫脹或疼痛的症狀 ; 其他可能的反應包括頭痛 頭暈 胃部不適或疼痛 腹瀉 皮疹 咳嗽 流鼻水等 須注意細菌感染尤其是增加肺結核菌的復發或擴散 ( 因此建議所有要施打 etanercept 的病人均應先做結核菌素皮膚試驗 ) f. 儲存方式 - 冷藏於 2-8 的冰箱內 不可以冷凍 ( 須備冰袋或保溫袋於門診領藥用 ) - 調配好的 etanercept 溶液, 應於調配後儘快使用 若沒有馬上使用, 調配好的 etanercept 溶液可於 2-8 的冰箱內儲存 6 小時 小心處理超過 6 小時尚未使用的 etanercept 溶液 - 超過外盒標示之有效期限的產品不得使用 ( 可與藥局更換新的藥品 ) Etanercept 確實能有效的治療對傳統療法反應不 (8,10) 好的幼年型類風濕性關節炎 且經過八年的追蹤報告指出安全性良好 我們做一個簡短的結論如下 : 於藥物治療方面雖有許多選擇, 但有經過正式雙盲實驗證實於幼年型類風濕性關節炎有好的治療效果的只有 MTX sulphasalazine 和生物製劑 因此幼年型類風濕性關節炎的藥物治療選擇上比成人的類風濕性關節炎限制多出許多! 我們使用生物製劑恩博 (Enbrel) 的臨床經驗高雄長庚兒童醫院這幾年來 ( ) 共有 11 名幼年型類風濕性關節炎病童對於傳統的治療藥物反應不好, 其中包括 7 名多關節型,2 名少關節型和 2 名全身型的病童 男女比例相等 其中類風濕因子陽性有 2 名 (18.2%,2/11), 抗核抗體陽性有 4 名 (36.4%,4/11), HLA-B27 陽性有 3 名 (50%,3/6) 幼年型類風濕性關節炎的診斷平均年齡為 個月大, 而 etanercept 開始處方的平均年齡是 個月, 平均約於診斷後 21 個月開始使用生物製劑 etanercept 在 etanercept 開始使用之前每個病童均是使用 MTX 和 / 或類固醇 100%(11/11) 治療但反應不好 在 etanercept 治療後,MTX 和類固醇停用的時間約從 1 到 5 個月 ( 平均 2.52 個月 ) 也就是說這些病童在開始使用 etanercept 治療的 5 個月後, 所有個案均單以 etanercept 來治療幼年型類風濕性關節炎而未合併使用其他抗發炎或抗風濕病用藥 追蹤期間沒有發現任何藥物不良反應報告, 也沒有非典型分枝桿菌感染 腹瀉 敗血症和蜂窩組織炎 只有一名病人於 etanercept 開始治療 1 個半月後有肝功能指數上升的情形 (AST: 90 U/L;ALT: 86 U/L), 但這期間合併有上呼吸道感染和發燒 1 個月後檢查, 較高的肝功能指數已恢復到正常範圍 所以這些病童對 etanercept 的接受性很好 Etanercept 治療期間 5 個月我們追蹤記錄一些指標, 發現發炎指數 (CRP 和 ESR) 有顯著下降, 與川崎症接受免 (11) 疫球蛋白治療後有相同的改變, 也表示發炎情況明顯改善 血色素濃度顯著升高, 而血小板數目明顯降低, 白血球總量無變化 ( 表 1) 其中第 3 名病童於使用 etanercept 6 週後依舊有發燒和關節炎的情形未改善 , Vol.53, No.4

4 175 表 1 使用 etanercept 後追蹤 5 個月之發炎指數變化 治療前 一個月後 三個月後 五個月後 values values p values p values p 總白血球個數 (x10 3 /mm 3 ) 9.0 ± ± ± ± 血紅素 (g/dl) 11.4 ± ± ± ± 血小板 (x10 4 /mm 3 ) 38.2 ± ± ± ± C 反應蛋白指數 (CRP, mg/dl) 35.1 ± ± ± ± 紅血球沉降係數 (ESR, mm/hr) 26.4 ± ± ± ± p: 為和治療前之比較 因此我們停止使用 etanercept, 改而使用其他的抗發炎藥 ; 但效果也都不理想 在 1 名使用 etanercept 時間最久的病童身上, 我們追蹤身高動態變化於使用 etanercept 的前 15 個月和後 18 個月, 發現 etanercept 治療的前 15 個月身高只有增加 5 公分 ( 當時使用的是 MTX 和類固醇治療 ),etanercept 治療後 18 個月身高增加了 12 公分 ( 可能因為停掉使用 MTX 和類固醇治療, 相對上對身高的抑制會改善許多, 而不是 etanercept 藥物本身會增加身高, 如圖 1) 也有其他報告指出大多數幼年型類風濕性關節炎的患者使用 etanercept 可改善身高 (12) 由這 11 名病童使用 etanercept 結果的分析, 我們發現 : 1.11 個病童中有 1 個全身系統型對 etanercept 治療反應效果較不理想 2. 其他所有患者都有良好的治療反應 3.etanercept 治療後, 血色素濃度增加 血小板個數顯著下降 ; 發炎指數明顯下降 (1 個月後 ) 4. 沒有明顯的藥物不良反應或有關的副作用 5.MTX 類固醇和其他 DMARDs 能於 etanercept 治療後平均 2.52 個月停掉使用 6.etanercept 治療後身高會大幅增高 ( 與傳統藥物比較 ) 於醫學文獻的回顧並沒有找到明確的指引, 有關 etanercept 治療後該如何逐漸或停止使用 MTX 和 / 或類固醇的原則與時間點 我們提出我們的經驗報告, 開始 etanercept 治療 ( 平均 2.52 個月 ) 在 5 個月後可以停掉其他 DMARDs 和類固醇藥物 單獨使用 etanercept 治療下所有幼年型類風濕性關節炎病人反應良好 結語 etanercept 使用點 圖 1 Etanercept 治療的前 15 個月身高只有增加 5 公分, etanercept 治療後 18 個月身高增加了 12 公分 Etanercept 為新一代的基因工程生物製劑, 藉由 抑制腫瘤壞死因子的活性來治療幼年型類風濕性關節 炎, 臨床上可應用在對 DMARDs 反應不佳的幼年型類 風濕性關節炎患者 但由於腫瘤壞死因子可以調節發 炎及調整細胞免疫反應, 所以抗腫瘤壞死因子療法, 有可能影響身體對抗感染及惡性腫瘤的防衛能力 目 前為止, 尚無明顯的證據顯示使用 etanercept 後會提高 感染率及罹患惡性腫瘤的頻率, 但這方面仍需要長期 的追蹤研究報告, 目前最長的臨床研究報告為追蹤 8 年 的時間, 所以無法評估 etanercept 更長遠的後續影響 雖然如此,etanercept 的出現仍為幼年型類風濕性關節 炎的治療帶來新的希望, 就現今的資料指出, 它不僅 藥效佳, 而且副作用相對較少, 對兒童的生長發育影 響相對減少許多, 因此對醫師及病童來說它是一個很 2010, Vol.53, No.4 11

5 176 好的用藥新選擇 或許考量幼年型類風濕性關節炎的病童已為疾病本身的病痛所苦, 應該及早給予較優質的藥物以減少因使用傳統藥物所附加的其他苦楚 參考文獻 11. Kuo HC, Yang KD, Liang CD, et al.: The relationship of eosinophilia to intravenous immunoglobulin treatment failure in Kawasaki disease. Pediatr Allergy Immunol 2007;18: Vojvodich PF, Hansen JB, Andersson U, et al.: Etanercept treatment improves longitudinal growth in prepubertal children with juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2007;34: Kuo HC, Wang CL, Liang CD, et al.: Association of lower eosinophil-related T helper 2 (Th2) cytokines with coronary artery lesions in Kawasaki disease. Pediatr Allergy Immunol 2009;20: Ilowite NT: Current treatment of juvenile rheumatoid arthritis. Pediatrics 2002;109: Foeldvari I, Szer IS, Zemel LS, et al.: A prospective study comparing celecoxib with naproxen in children with juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2009;36: Goodman TA, Polisson RP: Methotrexate: adverse reactions and major toxicities. Rheum Dis Clin North Am 1994;20: Brewer EJ, Giannini EH, Kuzmina N, et al.: Penicillamine and hydroxychloroquine in the treatment of severe juvenile rheumatoid arthritis. Results of the U.S.A.-U. S.S.R. double-blind placebo-controlled trial. N Engl J Med 1986;314: Giannini EH, Barron KS, Spencer CH, et al.: Auranofin therapy for juvenile rheumatoid arthritis: Results of the five-year open label extension trial. J Rheumatol 1991;18: Ansell BM, Hall MA, Loftus JK, et al.: A multicentre pilot study of sulphasalazine in juvenile chronic arthritis. Clin Exp Rheumatol 1991;9: Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al.: Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. N Engl J Med 2000;342: Horneff G, Ebert A, Fitter S, et al.: Safety and efficacy of once weekly etanercept 0.8 mg/kg in a multicentre 12 week trial in active polyarticular course juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2009;48: Lovell DJ, Reiff A, Ilowite NT, et al.: Safety and efficacy of up to eight years of continuous etanercept therapy in patients with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008;58: , Vol.53, No.4

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