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1 風濕病和生物製劑 陳德顯醫生香港風濕病基金會教育講座 2017 年 8 月 26 日

2 常見的慢性風濕病 紅斑狼瘡症 其他, 例如血管炎 銀屑病和銀屑病關節炎 類風濕性關節炎 強直性脊椎炎

3 改善病情抗風濕藥 Methotrexate 2.5mg 甲胺喋呤 Leflunomide 20mg 來氟米特 Hydroxychloroquine 抗瘧疾藥 200mg Sulphasalazine 500mg 柳氮磺胺吡啶 Prednisolone 類固醇 5mg Cyclosporine 環孢素

4 生物制劑 抗腫瘤壞死因子生物製劑 (anti-tnf biologics) 抗 T 細胞協同刺激生物製劑 (anti-t cell co-stimulation biologics) 抗白細胞介素 -6 生物製劑 (anti-il6 biologics) 抗 B 細胞生物製劑 (anti-b cell biologics)

5 口服標靶藥物 JAK 抑制劑

6 什麼是生物製劑? 利用生物科技, 例如重組 DNA 技術 (recombinant DNA) 從細胞 細菌 病毒以及其他生物中研制出的藥物 包括抗體 白細胞介素 疫苗等等 作為預防 診斷 治療疾病的方法 主要用在癌症和自身免疫系統病診斷和治療 逐漸應用在其它疾病的診治

7 生物製劑的結構體 阿托伐他汀 (atorvastatin) ( 摩爾質量 = g/mol) 阿達木單抗 (adalimumab) ( 摩爾質量 = g/mol)

8 生物製劑和常用藥物的分別 小分子藥物分子量較少一般由有機或化學方法合成繁重的製作程序較少藥物的特徵和結構比較清楚藥物的同質性強一般不會引起免疫反應 生物製劑分子量較大從細胞或生物製造繁重的製作程序較多藥物的特徵和結構可能難以確定藥物異質性較易引起免疫反應

9 生物製劑 需要在比較嚴格控制的環境下生產 確保藥物的同質性和減少污染的機會 藥物質素較易受溫度和陽光等因素影響 一般需要冷藏 藥物保質期較短 肉毒桿菌 (Botox) 赫賽汀 (Herceptin): 治療乳癌的藥物 疫苗, 例如帶狀皰疹和流感疫苗 治療類風濕性關節炎以及銀屑病的生物製劑, 例如恩利 (Enbrel) 和阿達木單抗 (Humira) 等等

10 風濕病科常用的生物製劑 抗腫瘤壞死因子 (TNFi) 抗第 6 型白細胞介素 (anti-il6) 抗 CD20 單抗 ( 利妥昔單抗 ) 抗 CD80/86 ( 阿巴西普 ) 抗第 12/23 型白細胞介素 (anti-il12/23) 抗第 17 型白細胞介素 (anti-il17) 抗激活 B 細胞單抗 ( 貝利木單抗 ) (JAK 抑制劑 )

11 針對腫瘤壞死因子 TNF 的原因 TNF 在 AS 病理中扮演重要角 1 患 AS 之病人於血清滑膜及 SI 關節的 TNF 水平提高 2 抗甲型腫瘤壞死因子有效抑制因 TNF 所誘發的類風性關節炎及牛皮癬性關節炎 3 ENBREL TNF References: 1. Braun J et al. Ann Rheum Dis 61(Suppl III):iii51-iii60, Gorman JD et al. N Engl J Med 346: , Data on File, ENBREL Prescribing Information, Immunex Corporation, Thousand Oaks, Calif. *trademark

12 治療類風濕性關節炎的葯物 傳統改善病情抗風濕葯氨甲喋呤 (methorexate) 柳氮磺胺吡啶 (sulfasalazine) 羥氯喹 ( 抗瘧疾葯 ) (hydroxychloroquine) 來氟米特 (leflunomide) 金製劑 環孢素 生物製劑 依那西普 (etanercept) 阿達木單抗 (adalimumab) 英夫利昔單抗 (infliximab) 塞妥珠單抗 (certolizumab pegol) 戈利木單抗 (golimumab) 利妥昔單抗 (rituximab) 阿巴西普 (abatacept) 托珠單抗 (tocilizumab) ( 托法替尼 -tofacitinib) 英夫利昔單抗生物相似製劑 ( 即將加入市場生物製劑 生物相似製劑 JAK 抑製劑 )

13 生物製劑治療的風濕病 類風濕關節炎 強直性脊椎炎 腸病性關節炎 牛皮癬及牛皮癬關節炎 紅斑狼瘡症 血管炎

14 依那西普 (etanercept etanercept) 治療活躍強直性脊椎 (Gorman JD, et al. NEJM 2002; 346: )

15 臨床數據 - 口服標靶藥物 ACR 20 response rate (%) 一星期達到 ACR20 * * Placebo (n=28) Tofacitinib 5 mg BID (n=27) ( 星期 ) *P<0.001; P< vs placebo. Tanaka Y. Arth Care Res 2011;63:

16 生物製劑的用藥指引 (EULAR) 類風濕關節炎 (2016) 如使用傳統改善病情抗風濕葯 3 至 6 個月後, 病情仍然不緩解, 可考慮使用生物製劑 強直性脊椎炎 (2016) 如消炎止痛藥不能夠控制病情, 可以考慮使用生物製劑 銀屑病關節炎 (2015) 外週關節炎病人可考慮使用傳統改善病情抗風濕葯, 如病情不能緩解, 應使用生物製劑 脊椎炎病人可先使用消炎止痛藥, 若病情沒有好轉, 應使用生物製劑 肌腱炎或指炎病人可先使用消炎止痛藥或局部類固醇注射, 若病情沒有好轉, 應使用生物製劑

17 HK Biologics Registry ( 截至 2016 年 12 月 )- 用葯原因 療程數目 (%) Rheumatoid arthritis ( 類風濕性關節炎 ) 1948 (54.1) Spondyloarthritis ( 脊椎炎 ) 1085 (30.2) Psoriatic arthritis ( 銀屑病關節炎 ) 388 (10.8) Juvenile idiopathic arthritis ( 小兒特發性關節炎 ) 26(0.7) Adult-onset Still s disease 9 (0.3) Behcet s disease ( 白塞病 ) 7 (0.2) Crohn s disease ( 克隆氏症 ) 21 (0.6) 2265 病人 ( 女 1323, 男 942) 共 3598 療程治療開始時的平均年齡為 46.9 歲 (7-89 歲 ) 最長治療期為 156 個月 Wan R, Mok C. Hong Kong Bulletin on Rheumatic Disease 2016;16(2):57-60

18 Biologic DMARDs used in RA No. of patients 40% 停止用葯原因 : 1. 藥物失效 (42%) 11% 60% 2. 嚴重副作用 (22%) 38% ( 曾經用葯 ) 3. 經濟因素 (12%) 56% 36% 44% ( 截至 年 11 月仍然用葯 ) Wan R, Mok C. Hong Kong Bulletin on Rheumatic Disease 2016;16(2):57-60

19 HK Biologic Registry (Dec 16): 共病 Rank Co-morbidities ( 共病 ) Percentage (%) 1 Hypertension ( 血壓高 ) Diabetes mellitus ( 糖尿病 Peptic ulcer ( 胃潰瘍 ) Depression ( 抑鬱 ) Chronic hepatitis B ( 慢性乙肝 ) Fatty liver ( 脂肪肝 ) Previous TB ( 結核病史 ) Liver disease ( 肝病 ) Renal disease ( 腎病 ) Asthma ( 哮喘病 ) 2.4 Wan R, Mok C. Hong Kong Bulletin on Rheumatic Disease 2016;16(2):57-60

20 懷孕和哺乳時的用藥指引 ( 英國 BSR2016) 預備懷孕 前三個月 妊娠中期 / 後期 哺乳 氨甲喋呤 (methotrexate) 三個月前停服不可不可不可可以 柳氮磺胺吡啶 (SSZ) 可以可以可以可以可以 依那西普 (etanercept) 可以可以中期可以, 後期停用可以可以 阿達木單抗 (adalimumab) 可以可以中期可以, 後期停用可以可以 塞妥珠單抗 (certolizumab pegol) 父親接觸 可以可以可以可以數據不足 戈利木單抗 (golimumab) 數據不足數據不足數據不足數據不足數據不足 托珠單抗 (tocilizumab) 三個月前停用不可不可數據不足數據不足 阿巴西普 (abatcept) 不可不可不可數據不足數據不足 利妥昔單抗 (rituximab) 三個月前停用不可不可數據不足可以 Flint J, et al. Rheumatology 2016; 55:

21 生物相似製劑 (biosimilar) 當生物製劑專利完結後, 其他藥廠就可以製造生物相似製劑推出市場 由於生物製劑的結構複雜, 複製過程需要更高的技術和䀚貴的設備, 所以成本較高 生物相似製劑和原生生物製劑的結構不會完全一樣 生物相似製劑在推出市場前也需要接受監管機構 ( 美國 FDA 歐洲 EMA) 的審批 監管機構比較着重審視生物相似製劑和原生葯物的相似性 批准出售的生物相似製劑的用途一般和原生葯物相同 (extrapolation) 生物相似製劑售價較原生葯物便宜

22 葯物安全性問題 細菌和病毒感染 乙型肝炎 丙型肝炎 肺結核 腫瘤 / 癌症 自體免疫系統病

23 TNFi 藥物的副作用 對藥物過敏反應 ( 罕有 ) 靜脈注入時反應 3% 發燒 1% 心肺循環系統反應 1% 皮膚痕癢 風疹 感染 ( 上呼吸道感染 肺結核 ) 若有感染者 咳嗽 或發燒必須告知醫護人員 需要照肺部 X 光片 如有心臟衰竭病者有可能病情加重

24 結核病 (TB) 和 TNFi 的關係 Keane, et al: 結核病發病率在類克治療開始後不久就有所增加 ; 40/70 例是肺外結核 (NEJM 2001; 345: ) Tubach, et al: 單克隆抗體 ( 類克, 阿達木單抗 ) 的風險較可溶性授體 ( 依那西普 ) 高 (incidence study and case-control analysis) (A&R 2009; 60: ) 初期生物製劑治療和沒有藥物預防都會增加潛在結核病復發機會 生物製劑治療前需要接受隱性結核病檢查 結核病葯物治療能大大減少結核病復發的機會

25 結核病的高危因素 (Tubach 結核 (n=68) Tubach et al, 2009) Controls (n=136) 年齡, 平均 ±SD 歲 58.3± ± OR P 結核常見地區出生 否是 54 (79.4) 14 (20.6) 128 (94.1) 8 (5.9) 恩利 ADA or 類克 5 (7.4) 63 (62.6) 64 (47.1) 72 (52.9) <0.001 治療時間 1 年 <1 年 33 (48.5) 35 (51.5) 103 (75.7) 33 (24.3) <0.001 類固醇 >10 mg/d or boluses 否是 48 (70.6) 20 (29.4) 112 (82.4) 24 (17.6)

26 慢性乙肝 8 名慢性乙肝 RA 病人接受阿巴西普 (abatacept) 後的回顧性分析 * 平均隨訪期 19.1 月 (SD 12.7 月 range 3-33) 4 病人服抗病毒藥 RA 好轉 ; 沒有乙肝病發 4 病人沒處方抗病毒藥 DAS28 沒有好轉 ; 4 病人均有乙肝炎症增加 ( 病毒數目增加 10 倍以上 ) 所乙肝帶菌者都需要接受抗病毒藥物治療 隱性乙肝 (HBcAb+ve) 病人如接受利妥昔單抗 (rituximab) 需要接受抗病毒藥物治療 其他接受生物製劑的 乙肝患者需要接受緊密的臨床監察 (*Abstract American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting, Chicago, 2011)

27 TNFi 與腫瘤的關係 由於病人在臨床試驗時跟進時間短 (6 月至 2 年 ), 葯物的臨床測試很難發現致癌風險 腫瘤壞死因子 (TNF) 可增加或減少不同腫瘤的風險 Anti-TNF 與腫瘤關係很複雜 不同種類癌症的影響不相同

28 腫瘤風險 大型美國觀測數據庫 : 13,001 病例 ( ) ( 生物製劑接觸率 49%) 葯物 : adalimumab, anakinra, 恩利, 類克 平均治療時間 : 3 年 發病率 : 623 非黑色素皮膚癌, 537 其他癌症 結論 : 皮膚癌風險有增加 ; 其他淋巴瘤和固體腫瘤風險沒有明顯增加 (Wolfe, Michaud A&R 2007; 56: )

29 脊椎炎患者接受 TNFi 後的患癌風險 從 2001 至 2011, 追訪 8703 TNFi 病人與 非 TNFi 病人和 普通人作比對 * 非 TNFi 病人患癌相對風險 (RR) 1.1 ( 共 1188 病例 ) TNFi ( 共 147 例 ) 與非 TNFi 病人患癌相對風險 (RR) 0.8 強脊和銀屑病關節炎病人風險相近 各種癌症相對風險 (RR) 沒有明顯增加 : 前列腺癌 (0.5) 肺癌 (0.6) 大腸癌 (1.0) 乳癌 (1.3) 淋巴癌 (0.8) 黑色素瘤 (1.4) *Hellgren K, et al. Ann Rheum Dis 2016; 76(1):

30 其他副作用 抗第 6 型白細胞介素和 JAK 抑製劑較常見 白血球減少 貧血 肝酵素上升 膽固醇增加

31 葯物副作用的監測 定時適切的監測檢查可減少葯物副作用的發生 感染控制 骨髓抑制 肝或腎功能受損 高血壓 貧血 癌變, 包括淋巴癌和骨髓瘤 有些葯物不適合在懷孕婦女使用 31

32 總結 生物製劑是從細胞或生物製造出來的結構複雜的藥物 作用是預防 診斷和治療多種癌症 自體免疫病和其他疾病 藥物的製作過程和測試比較複雜, 安全性和療效的臨床測試也很煩複 藥物的結構比較龐大和複雜, 而且有一定的異質性 生物製劑較容易受環境因素影響, 所以運送和儲存藥物安都需要特別處理 安全性頗高, 但也需要密切監察副作用的發生 售價昂貴, 但生物相似製劑的出現可能使葯物價格下降

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