41 临床研究 2 型糖尿病合并慢性肾脏病患者的肾脏病理与临床表现特点 司美君叶增纯赵文波张笑浩李吟刘迅彭晖娄探奇 摘要 目的研究糖尿病肾病 (DN) 非糖尿病肾脏疾病 (NDRD) 以及 DN 合并 NDRD 患者的肾脏病理改变及临床表现特征 方法入选 24 年 1 月至 213 年 12 月在中山大学附属第三医院肾内科确诊为 2 型糖尿病合并慢性肾脏病 (CKD), 且在本院接受了肾脏穿刺活检术的患者 11 例 根据肾脏病理检查结果将患者分为 DN 组 NDRD 组及 DN 合并 NDRD (MIX) 组 回顾性分析 3 组患者肾脏病理及临床表现的特点 结果 NDRD 组患者最常见的病理类型为膜性肾病,MIX 组最常见的病理类型为 IgA 肾病 DN 组患者贫血 糖尿病视网膜病变的发生率明显高于 NDRD 组 ( 均 P<.5), 肾功能减退合并肾病综合征水平蛋白尿的比例明显高于 NDRD 组 (P<.5) 结论单纯依据临床表现诊断 DN 或 NDRD 可能导致误诊误治, 肾脏病理检查对 2 型糖尿病合并 CKD 患者的诊断具有重要意义 关键词 糖尿病肾病 ; 病理学, 临床 ; 临床特点 ; 非糖尿病肾脏疾病基金项目 : 十二五 国家科技支撑计划 (211BAI1B5) Renal pathology and clinical features of patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease Si Meijun, Ye Zengchun, Zhao Wenbo, Zhang Xiaohao, Li Yin, Liu Xun, Peng Hui, Lou Tanqi. Department of Nephrology, the Third Affiliated Hospital, Sun Yat sen University, Guangzhou 5163, China Corresponding author: Lou Tanqi, Email: lou.tq@163.com Abstract Objective To retrospectively investigate the pathological and clinical characteristics of diabetic nephropathy and non diabetic nephropathy diagnosed with renal pathology. Methods Data of 11 patients diagnosed as type 2 diabetes mellitus combined with chronic kidney disease (CKD) and conducted renal biopsy from January 24 to December 213 in our hospital were retrospectively analyzed. According to pathological diagnosis, patients were categorized into three groups: DN group, NDRD group and DN with NDRD group (MIX group). Results Membranous nephropathy was the most prevalent pathological type in NDRD group while IgA nephropathy was the major pathological type in MIX group. Compared with NDRD, DN patients had a higher anemia and diabetic retinopathy(dr) rate (all P<.5). The prevalence of having both nephrotic range proteinuria and kidney function decrease was higher in DN than NDRD (P<.5). Conclusions Renal pathology is important for the differential diagnosis of DN and NDRD since there is a relatively high rate of NDRD in patients with type 2 diabetes mellitus and CKD. Key words Diabetic nephropathies; Pathology, clinical; Clinical characteristics; Non diabetic nephropathy Fund program: National Key Technology Research and Development Program of the Ministry of Science and Technology of China (211BAI1B5) DOI:1.376/cma.j.issn.11 797.216.6.1 作者单位 :5163 广州, 中山大学附属第三医院肾内科通信作者 : 娄探奇,Email:lou.tq@163.com
42 糖尿病肾病 (DN) 是引起终末期肾脏病 (ESRD) 的主要病因, 且发病率在中国呈逐年上升 [1] 趋势 2 型糖尿病合并慢性肾脏病 (CKD) 患者 [2-9] 肾脏病理改变有很大的异质性 根据肾脏病理,2 型糖尿病合并 CKD 可分为 DN 非糖尿病肾脏疾病 (NDRD) 及 DN 合并 NDRD 3 种类型 由于 NDRD 和 DN 的发病机制不同, 二者的临床表现 实验室检测结果亦存在差异 我们以 DN NDRD 以及 DN 合并 NDRD 患者为研究对象, 分析其肾脏病理改变及临床表现特征 对象和方法 1. 对象 : 研究对象来自 24 年 1 月至 213 年 12 月在中山大学附属第三医院肾内科确诊为 2 型糖尿病及 CKD, 且接受过肾脏穿刺活检术, 临床与病理资料完整的患者 排除 1 型糖尿病及肾脏活检时已开始接受肾脏替代治疗者 2. 方法 : 按肾脏病理检查结果将入选的 2 型糖尿病合并 CKD 的患者分为 :DN 组 (49 例 ); NDRD 组 (54 例 ) 和 DN 合并 NDRD(MIX) 组 (7 例 ) 查阅原始病历记录, 收集患者一般情况 实验室检查结果, 包括性别 年龄 糖尿病病程 ( 首次确诊为糖尿病至首次肾穿刺的时间 ) 血红蛋白 (Hb) 尿 RBC 计数 24 h 尿蛋白量 尿白蛋白 / 肌酐比 (ACR) 血肌酐 (Scr) 血清白蛋白 (Alb) 糖化血红蛋白 (HbA1c) 等 估算肾小球滤过率 (egfr) 根据简化肾脏病饮食改良公式 (MDRD) 计算 糖尿病视网膜病变 (DR) 及增殖型糖尿病视网膜病变 (PDR) 由眼科医师用直接或间接检眼镜眼底检查和荧光素眼底血管造影检查确诊 肾脏活检组织标本经 B 超引导下经皮肾穿刺活检取得, 行光镜 免疫荧光 电镜等检查 3. 统计学方法 : 采用 SPSS 19. 进行数据的统计学分析 正态分布的计量资料以 x ± s 表示, 计数资料用构成比表示 计量资料两组间比较采用独立样本 t 检验, 符合正态分布数据的多组间比较采用方差分析, 不符合正态分布数据转化成正态分布后行方差分析 计数资料两组间及多组间比较用卡方检验 等级资料采用秩和检验, 多组等级资料采用 Radit 检验 计数资料两组间多重比较以 P<.5 视为差异有统计学意义 ; 方 差分析两两比较采用 bonfferoni 或 SNK 法, 三组等级资料秩和检验或卡方检验两两比较,P <.17 视为差异有统计学意义 结果 1. 一般资料 : 共 11 例患者入选, 其中男 69 例, 平均年龄 (52±1.6) 岁 (32~78 岁 ) 糖尿病病程 (92.8 ± 41.3) 个月 (11~264 个月 ), 尿蛋白量 (3.7 ± 2.3) g/24 h(.1~18.9) g/24 h, 血肌酐 (181.6±59.1)μmol/L(35.9~71. μmol/l) 2. 肾脏病理改变 :DN 组患者肾组织病理表现为糖尿病肾小球病改变 NDRD 组和 MIX 组患者肾病理改变类型见表 1 NDRD 组患者肾脏病理改变最常见类型是膜性肾病, 其次是 IgA 肾病和狼疮肾炎 MIX 组患者肾脏病理改变最常见的类型是 IgA 肾病 3. 临床指标 :DN NDRD 和 MIX 组患者性别 年龄间的差异无统计学意义 与 NDRD 组相比,DN 组患者的糖尿病病程较长 (P <.1);DM 病程>8 年患者的比例也较高 (P <.17); 贫血 DR PDR 的比例明显高于 NDRD 组 (P <.1) 3 组间 Scr 血清白蛋白 尿蛋白量的差异无统计学意义 按照尿蛋白量与 egfr 分组后分析发现,DN 组 egfr <6 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1 且尿蛋白>3.5 g/24 h 患者的比例高于 NDRD 组 (P <.17); 按照 ACR 与表 1 NDRD 组和 MIX 组患者肾脏病理改变类型的比较 [ 例 (%)] 病理类型膜性肾病 IgA 肾病狼疮肾炎高血压肾小球硬化系膜增生性肾小球肾炎间质性肾炎局灶节段性肾小球硬化膜增生性肾小球肾炎急性肾小管坏死微小病变乙型肝炎病毒相关性肾炎脂蛋白肾病 NDRD 组 (n=54) 16(29.6) 12(22.2) 4(7.4) 3(5.6) MIX 组 (n=7) 总计 16(26.2) 15(24.6) 7(11.5) 5(8.2)
43 表 2 DN NDRD 和 MIX 组患者临床指标的比较 (x ± s) 项目 DN 组 (n=49) NDRD 组 (n=54) MIX 组 (n=7) P 值 年龄 ( 岁 ) 53.3±8.8 51.3±11.7 44.±9.8.86 男性 [ 例 (%)] 29(59.2) 35(64.8).744 DM 病程 ( 月 ) 134.2±46.9 a 57.3±36.9 77.1±38.5 <.1 DM 病程> 8 年 [ 例 (%)] 4(81.6) a 4(57.1) <.1 DM 起病年龄 ( 岁 ) 42.5±7.7 46.6±1.5 37.6±8.4.51 SBP(mmHg) 162.±32.5 143.4±21.7 153.3±23.2.4 DBP(mmHg) 85.4±18.9 84.±17.5 87.3±22..23 高血压 [ 例 (%)] 2(4.8) 21(38.9).255 Scr(μmol/L) 23.6±63.6 152.7±5.7 251.3±66.1.13 egfr 5.5±37.4 65.7±36.4 4.2±33.6.14 egfr < 6[ 例 (%)] 34(69.4) a 24(44.4) 6(85.7).12 ACR < 3 mg/g 且 egfr < 9[ 例 (%)] (.) a 6(11.1) (.).39 ACR 3 mg/g 且 egfr 9[ 例 (%)] 2(4.1) a 11(2.4).46 尿蛋白量 (g/24 h) 3.9±2.8 3.5±4.2 3.8±3.9.818 尿蛋白> 3.5 g/24 h [ 例 (%)] 24(49.) 19(35.2).366 尿蛋白> 3.5 g/24 h 且 egfr < 6[ 例 (%)] 21(42.9) a.2 ACR>3 mg/g 或 3 mg/g ACR<3 mg/g 且有 DR[ 例 (%)] 45(91.8) 44(81.5) 6(85.7).31 HbA1c(%) 8.2±2.3 a 6.9±21.9 8.8±2.9.5 空腹血糖 (mmol/l) 8.9±4.2 7.4±2.7 9.6±6.2.227 总胆固醇 (mmol/l) 5.7±1.9 6.8±3.5 5.8±2.6.346 白蛋白 (g/l) 31.6±5.5 31.6±8.9 33.8±9.2.713 低密度脂蛋白 (mmol/l) 3.6±1.6 4.5±2.8 3.5±1.7.376 Hb(g/L) 97.1±19. 119.9±23.3 18.4±32.6 <.1 转铁蛋白饱和度 (%) 28.5±13.6 4.3±38.5 17.4±8..153 贫血 [ 例 (%)] 44(89.8) a 26(48.1) <.1 尿 RBC 计数 ( 个 /HPF) 33.2±41.4 68.2±37.6 38.8±42..21 血尿 [ 例 (%)] 18(36.7) 32(59.3).37 DR[ 例 (%)] 39(79.6) ab 5(9.3) 2(28.6) <.1 PDR[ 例 (%)] 13(26.5) a 1(1.9).1 注 :egfr 单位 :ml min -1 (1.73 m 2 ) -1 ;DR: 糖尿病视网膜病变 ;PDR: 增殖型糖尿病视网膜病变 ; 与 NDRD 组比较, a P <.17; 与 MIX 组 比较, b P <.17; 数据形式除已注明外, 余以 x ± s 表示 egfr 分组后发现,NDRD 组 ACR < 3 mg/g 且 egfr < 9 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1 和 ACR 3 mg/g 且 egfr 9 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1 的患者比例高于 DN 组 (P <.17) 见表 2 讨论根据肾脏病理改变可将糖尿病合并肾脏损害分为 3 类 : 糖尿病肾病 (DN) 非糖尿病肾脏疾病 (NDRD) 以及 DN 合并 NDRD, 后两种包括了多种肾脏病理类型 据文献报道,NDRD 的检出率为 1.% ~93.5% [2-9] 本研究 11 例患者中,NDRD 检出率为 49%(54/11), 其主要病理改变类型为膜性肾病, 其次是 IgA 肾病 美国哥伦比亚大学医学中心肾病实验室对 62 例糖尿病合并肾脏损害患者进行研究分析, 结果发现局灶节段性肾小球硬化 (FSGS) 在 NDRD 中的比例最高, 该研究主要研究对象为白人及美国黑人 (86.5%), 亚裔仅
44 占 15 例 (4.4%) [1] 而来自中国内地和亚洲等地的多项研究均发现 NDRD 中病理改变类型的首位 [11-16] 为 IgA 肾病 NDRD 的病理类型可能受人种影响 由于本研究基线尿蛋白量均值 (3.7±2.3) g/24 h, 年龄 (52±1.6) 岁, 大量蛋白尿的中老年男性患者比例较高, 而膜性肾病是中老年患者原发性肾病综合征最常见的病理类型, 这可能是本研究中膜性肾病在 NDRD 中较 IgA 肾病比例更高的原因之一 DN 患者尿蛋白排泄和肾小球滤过率的相关关系尚存在争议 多数学者认为, 典型的 DN 会经过从微量蛋白尿到大量蛋白尿的缓慢发展过程, 至晚期可发展至肾病综合征合并肾功能损害 美国一项大样本研究结果提示,eGFR<6 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1 [15] 的 DN 患者中 4% 无白蛋白尿 造成这些研究结果差异的原因可能与大多数研究中 DN 的临床诊断是基于尿白蛋白排泄, 由于缺乏病理诊断支持, 对 DN 和 NDRD 的误诊可能影响着研究的结果 本研究结果提示, 与 NDRD 组相比,DN 组肾病综合征水平蛋白尿和 egfr<6 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1 的患者比例更高, 提示肾功能减退伴肾病综合征水平蛋白尿在 DN 患者中较 NDRD 患者更常见 进一步结合 ACR 与 egfr 分析后发现,DN 组无白蛋白尿 (ACR<3 mg/g) 且单独出现肾小球滤过率下降 [egfr<9 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1 ] 的患者比例低于 NDRD 组 (P <.17), 而大量白蛋白尿 (ACR 3 mg/g) 且肾小球滤过率正常 [egfr 9 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1 ] 的患者也以 NDRD 组更多 根据本组有病理诊断患者的结果可以推测,DN 患者较少在无白蛋白尿的情况下单独出现 GFR 减退 ; 而当患者出现大量白蛋白尿时,DN 患者发生 GFR 下降的比例较 NDRD 患者比例更高 DN 组患者发生糖尿病视网膜病变的比例明显高于 NDRD 组 (79.6% 比 9.3%,P <.1), 且 DN 组发生增殖型糖尿病视网膜病变的比例也明显高于 NDRD 组 (P <.1) DN 与 DR 同是糖尿病微血管病变的重要表现, 可能具有共同的发病机制, 大多数学者认为 DR 对 DN 筛查与诊断具有重 [3,5,7-9,16] 要的预测价值 但 DN 和 DR 的相关性并不完全平行, 在本研究当中, 尚有 21.4% 的 DN 患者无 DR, 而患有 DR 的 2 型糖尿病合并 CKD 患者 中仍有 11.4% 肾脏病理诊断为 NDRD DN 患者的血红蛋白明显低于 NDRD 组, 发生贫血的比例更高 有研究结果提示, 患有糖尿病的 CKD 患者在肾病的早期即可出现贫血 糖尿病患者内脏神经功能紊乱会导致红细胞生成素 (EPO) 分泌功能受损, 也有学者指出 EPO 分泌减 [17-18] 少与糖尿病所造成的微血管并发症相关 本研究中,DN 和 MIX 组患者的转铁蛋白饱和度均低于 NDRD 组, 提示 DN 患者相对于 NDRD 患者铁缺乏更加严重 我们还发现有 4% 患者肾脏病理改变类型为 DN 合并 NDRD,MIX 组患者的主要病理类型为 DN 合并 IgA 肾病 该组患者 2 型糖尿病的起病年龄较 DN 组和 NDRD 组更小, 其血肌酐水平较 DN 和 NDRD 更高 这部分患者表现出 DN 的部分临床特点, 包括比 NDRD 患者的糖尿病病程更长以及肾功能减退合并肾病综合征水平蛋白尿的比例更高 但由于该组患者样本量较小, 与 DN 组及 NDRD 组相比, 上述指标的差异均无统计学意义 有学者指出, 糖尿病导致肾小球基底膜结构或功能损伤可能有助于免疫复合物在肾脏的沉积, 加重原有 NDRD 病变程度 而 NDRD 形 [19] 成后, 糖尿病的高滤过会进一步加重蛋白尿 因此可以推测,DN 和 NDRD 两种病理类型的叠加可能加重了患者的肾脏损伤 既往对于患有 2 型糖尿病的患者, 出现蛋白尿即诊断为糖尿病肾病 根据 27 年 KDOQI 糖尿病合并慢性肾脏病指南, 当 2 型糖尿病患者出现大量白蛋白尿 (ACR>3 mg/g), 或微量白蛋白尿 (ACR 3~3 mg/g) 伴随糖尿病视网膜病 [2] 变, 考虑临床诊断为糖尿病引起的肾病 本研究结果提示, 有 91.8% 的 DN 患者符合该标准, 以此临床标准诊断将会导致 8.2% 的 DN 患者漏诊, 而有 81.5% 的 NDRD 患者有可能被误诊为 DN 为了避免 2 型糖尿病伴 CKD 患者误诊误治, 肾脏病理诊断仍然是确诊糖尿病引起肾损伤的金标准 本研究尚存在以下不足之处 :(1) 由于目前临床上对 2 型糖尿病合并 CKD 患者尚缺少明确的肾活检指征, 在临床的实际工作中, 仅当患者出现不符合 DN 典型临床表现 ( 如伴有肾小球源性血尿 有明显蛋白尿但无视网膜病变 GFR 短期内进行性下降等 ) 时才行肾病理检查, 因此本研究对象存在选择偏倚 (2)MIX 组病例数较少, 需
45 要扩大样本量, 以进一步明确 MIX 组的临床特征以及病理改变特征 综上所述,NDRD 在 2 型糖尿病合并 CKD 患者中并不少见 DN 和 NDRD 患者在临床表现方面具有差异,DN 相对于 NDRD 患者糖尿病视网膜病变及贫血发生率更高, 同时出现肾病综合征水平蛋白尿和 GFR 减退是 DN 患者不同于 NDRD 患者的临床特点 依据临床表现诊断 DN 会造成部分 NDRD 被误诊为 DN, 肾脏病理检查仍是 DN 和 NDRD 鉴别诊断最有力的依据 参考文献 [1] CS Cockram. The epidemiology of diabetes mellitus in the Asia Pacific region[j]. Hong Kong Med J, 2, 6(1): 43 52. [2] Lin YL, Peng SJ, Ferng SH, et al. Clinical indicators which necessitate renal biopsy in type 2 diabetes mellitus patients with renal disease[j]. Int J Clin Pract,29,63(8): 1167 1176. DOI: 1.1111/j.1742 1241.28.1753.x. [3] Prakash J, Sen D, Usha, et al. Non diabetic renal disease in patients with type 2 diabetes mellitus[j]. J Assoc Physicians India, 21, 49(4): 415 42. [4] Pham TT, Sim JJ, Kujubu DA, et al. Prevalence of nondiabetic renal disease in diabetic patients[j]. Am J Nephrol, 27, 27 (3): 322 328. [5] Mou S, Wang Q, Liu J, et al. Prevalence of non diabetic renal disease in patients with type 2 diabetes[j]. Diabetes Res Clin Pract, 21, 87(3): 354 359. DOI: 1.116/j.diabres.29.11. 12. [6] Zhuo L, Ren W, Li W, et al. Evaluation of renal biopsies in type 2 diabetic patients with kidney disease: a clinicopathological study of 216 cases[j]. Int Urol Nephrol, 213, 45(1): 173 179. DOI:1.17/s11255 12 164 6. [7] Tone A, Shikata K, Matsuda M, et al. Clinical features of non diabetic renal diseases in patients with type 2 diabetes[j]. Diabetes Res Clin Pract, 25, 69(3): 237 242. [8] Soni SS, Gowrishankar S, Kishan AG, et al. Non diabetic renal disease in type 2 diabetes mellitus[j]. Nephrology, 26, 11(6): 533 537. [9] [1] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [2] Bi H, Chen N, Ling G, et al. Nondiabetic renal disease in type 2 diabetic patients: a review of our experience in 22 cases[j]. Ren Fail, 211, 33(1): 26 3. DOI: 1.319/88622X.21. 536292. Sharma SG, Bomback AS, Radhakrishnan J, et al. The modern spectrum of renal biopsy findings in patients with diabetes[j]. Clin J Am Soc Nephrol, 213, 8(1): 1718 1724. DOI: 1.2215/ CJN.251213. Wong TY, Choi PC, Szeto CC, et al. Renal outcome in type 2 diabetic patients with or without coexisting nondiabetic nephropathies[j]. Diabetes care, 22, 25(5): 9 95. Byun JM, Lee CH, Lee SR, et al. Renal outcomes and clinical course of nondiabetic renal diseases in patients with type 2 diabetes[j]. Korean J Intern Med, 213, 28(5): 565 572. DOI: 1.394/kjim.213.28.5.565. Lee EY, Chung CH, Choi SO, et al. Non diabetic renal disease in patients with non insulin dependent diabetes mellitus[j]. Yonsei Med J, 1999, 4(4): 321 326. 陈华林, 梁东, 刘华锋. 2 型糖尿病合并非糖尿病性肾脏疾病研究现状及进展 [J]. 中国中西医结合肾病杂志, 28, 9(5): 462 464. DOI:1.3969/j.issn.19 587X.28.5.33 刘志红. 糖尿病肾病诊断中需注意的几个问题 [J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 27, 16(6): 538 539. Zhou J, Chen X, Xie Y, et al. A differential diagnostic model of diabetic nephropathy and non diabetic renal diseases[j]. Nephrol Dial Transplant, 28, 23(6): 194 1945. Ritz E, Haxsen V. Diabetic nephropathy and anaemia[j]. Eur J Clin Invest, 25, 35(Suppl 3): 66 74. Thomas M, Tsalamandris C, MacIsaac R, et al. Anaemia in diabetes: an emerging complication of microvascular disease[j]. Curr Diabetes Rev, 25, 1(1): 17 126. 李艳, 李学旺, 黄庆元. 2 型糖尿病合并非糖尿病性肾脏疾病 附 33 例 2 型糖尿病肾活检结果及文献复习 [J]. 中国医学科学院学报. 23, 25(1): 11 14. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease[J]. Am J Kidney Dis, 27, 49(2 Suppl 2): S12 S154. ( 收稿日期 :216 3 16) ( 本文编辑 : 孙玉玲 )