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412 专家论坛 中国肿瘤临床 2016 年第 43 卷第 10 期 Chin J Clin Oncol 2016. Vol. 43. No. 10 www.cjco.cn 张频教授主任医师 硕士研究生导师 担任北京乳腺病防治学会内科专业委员会副主任委员, 中国老年学会老年肿瘤专业委员会乳腺癌分会副主任委员, 中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会常委, 中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委 主要从事乳腺癌的药物治疗 综合治疗及抗肿瘤新药临床研究 参与 临床肿瘤学 乳腺癌 实用肿瘤内科治疗 等多部肿瘤学专著及 临床肿瘤内科手册 编写 HER-2 阳性晚期乳腺癌治疗策略 孙婧 张频 摘要 HER-2 阳性晚期乳腺癌患者预后差, 以抗 HER-2 靶向治疗为基础的综合治疗显著延长了患者的生存期 改善了预后 目前多种抗 HER-2 靶向药物已应用于临床, 抑制 HER-2 通路是 HER-2 阳性晚期乳腺癌患者一线治疗及一线治疗进展后的基础治疗 本文简要介绍 HER-2 阳性晚期乳腺癌治疗相关的关键临床研究 指南推荐及今后的研究方向, 以指导临床实践 关键词 HER-2 阳性晚期乳腺癌治疗策略临床研究靶向治疗 doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.10.237 Therapeutic strategy for HER-2-positive advanced breast cancer Jing SUN, Pin ZHANG Correspondence to: Pin ZHANG; E-mail: zhang_pin@sina.com Department of Medical Oncology Cancer Institute/Hospital, Peking Union Medical College and Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100021, China Abstract Patients with HER-2-positive advanced breast cancer were associated with poor prognosis. Meanwhile, HER-2-targeted therapy has dramatically improved survival and prognosis among breast cancer patients. Over the years, multiple HER-2-targeting drugs stepped into clinical practice, and the targeted agents are now considered as the standard of care in the first-line setting and beyond. This review basically summarizes the importance of HER-2-targeted therapy, the significance of the clinical trial results, and the clinical practice guidelines for the management of patients with HER-2-positive advanced breast cancer. Keywords: HER-2-positive, advanced breast cancer, therapeutic strategy, clinical trials, targeted therapy 人表皮生长因子受体 -2(human epidermal growth factor receptor -2,HER-2) 过表达导致细胞过度增殖 分化 凋亡减少 侵袭转移增加,HER-2 阳性晚期乳腺癌患者的 5 年生存率较 HER-2 阴性者降低 46% [1] 近十年来, 由于多个抗 HER-2 药物成功研发上市,HER- 2 阳性晚期乳腺癌成为证据级别最高 治疗方案最成熟的晚期乳腺癌生物学亚型 本文结合国内外研究进展及治疗指南 / 共识, 对 HER-2 阳性晚期乳腺癌治疗策略进行综述 1 抗 HER-2 靶向治疗药物 HER-2 是人表皮生长因子受体家族成员之一, 其在信号通路传导中起核心作用 HER-2 受体由细胞外生长因子结合区 亲脂的跨膜区 胞内区 (HER- 2 功能区具有酪氨酸激酶的活性和 ATP 的结合位点 ) 组成 HER 家族受体只有形成二聚体后才能引起自身磷酸化, 从而激活下游信号传导通路, 导致肿瘤细 [2] 胞增殖和存活 目前已上市的抗 HER-2 靶向药物主要为 :1) 针对受体细胞膜外部分的单克隆抗体 : 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 抗体 - 药物偶联物 (antibody-drug conju gate,adc);2) 针对受体细胞膜内部分的酪氨酸激酶抑制剂 : 拉帕替尼 曲妥珠单抗与 HER-2 受体细胞 作者单位 : 中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科 ( 北京市 100021) 通信作者 : 张频 zhang_pin@sina.com

中国肿瘤临床 2016 年第 43 卷第 10 期 Chin J Clin Oncol 2016. Vol. 43. No. 10 www.cjco.cn 413 膜外 Ⅳ 区结合, 阻断肿瘤细胞信号传导 帕妥珠单 抗结合于 HER-2 受体胞外 Ⅱ 区, 抑制 HER-2 同源或 异源二聚体形成, 继而阻止下游信号传导 两药可 以互补增强对 HER-2 通路的抑制 [3] T-DM1(trastu zumab emtansine) 是新型的 ADC, 由曲妥珠单抗和细 胞毒药物 DM1(derivative of maytansine 1) 连接而成, 与细胞表面 HER-2 受体结合后内吞入细胞, 释放 DM1 抑制微管聚集, 发挥细胞毒作用, 同时曲妥珠单 抗发挥抗肿瘤作用 拉帕替尼是 HER-1 和 HER-2 受体酪氨酸激酶抑制剂, 可同时抑制 HER-1 HER-2, 从而阻断下游信号传导 [4] 2 HER-2 阳性晚期乳腺癌一线治疗策略 2.1 以曲妥珠单抗为基础的一线化疗方案 曲妥珠单抗是最早研发上市的抗 HER-2 药物, 可 以有效抑制 HER-2 阳性乳腺癌进展, 与多种化疗药物 [5] 联合具有协同增效作用 Slamon 等首次证实了一线 曲妥珠单抗联合化疗 ( 包括蒽环类或紫杉类药物 ) 与单 独化疗相比, 能提高 HER-2 阳性晚期乳腺癌的 ORR(50% vs. 32%,P<0.001), 明显延长 TTP(7.4 个月 vs. 4.6 个月, P<0.001) 及 OS(25.1 个月 vs. 20.3 个月,P=0.046), 但化疗 联合曲妥珠单抗增加心脏毒性, 因此目前临床治疗不 推荐蒽环类药物联合曲妥珠单抗 ( 临床研究除外 ),Marty [6] 等进一步肯定了上述研究的结果 紫衫类多西他赛 联合曲妥珠单抗优于多西他赛 在曲妥珠单抗联合紫 [7] 衫类药物基础上,Robert 等发现曲妥珠单抗 紫杉醇联合 卡铂较安慰剂提高 ORR(52% vs. 36%,P=0.04) 和 PFS(7.1 [8] 个月 vs. 10.7 个月,P=0.03);Wardley 等研究证明曲妥 珠单抗 多西他赛联合卡培他滨较安慰剂延长 PFS(17.9 个月 vs. 12.8 个月,P=0.045), 提高 2 年生存率 (75% vs. 66%) 以上均为一线治疗可选择的方案 2.2 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗作为一线治疗 [9] Baselga 等发现曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗能 增加信号阻断效应, 这与两药从不同作用位点上抑 制 HER-2 信号通路有关 研究发现, 曲妥珠单抗 多 西他赛联合帕妥珠单抗与非联合组相比, 双靶向联 合化疗延长 PFS 6.1 个月,OS 延长 15.7 个 月 (P=0.000 2); 亚组分析发现, 辅助或新辅助化疗 激素受体状态及检测 HER-2 过表达的方法均不影响 生存获益 [10-11] 目前双靶向联合多西他赛是 HER-2 阳性晚期乳腺癌一线治疗的优选方案 2.3 激素受体阳性 HER-2 阳性晚期乳腺癌一线内 分泌治疗 约 50%HER-2 阳性乳腺癌患者激素受体 (hor mone receptor,hr) 阳性, 雌激素受体 (estrogen recep tor,er) 与 HER-2 信号通路存在细胞内相互交联, HER-2 过表达可导致内分泌治疗耐药 绝经后患者 HR 阳性 HER-2 阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗研 [12] 究中,Kaufman 等证明曲妥珠单抗联合阿那曲唑较 阿那曲唑延长 PFS 1 倍 (4.8 个月 vs. 2.4 个月,P=0.001 6), 提高临床获益率 (CBR)(42.7% vs. 27.9%,P=0.026); [13] Johnston 等证明拉帕替尼联合来曲唑较来曲唑提 高 ORR(37.9% vs. 14.8%,P=0.021), 延长 PFS(8.2 个 月 vs. 3.0 个月,P=0.019) 两项研究说明双通路抑制 能提高疗效, 恢复内分泌药物敏感性, 延缓疾病进展 2.4 其他靶向药物的一线治疗 [14] Gianni 等表明曲妥珠单抗 多西他赛联合贝伐珠 单抗一线治疗 HER-2 阳性晚期乳腺癌较标准治疗无明 显获益,PFS 为 16.5 个月 vs. 13.7 个月,P=0.077 5) Gelmon [15] 等研究发现一线治疗中曲妥珠单抗联合紫杉类药物 优于与拉帕替尼联合紫杉类药物,PFS 为 11.3 个月 vs. 9.0 个月 (P=0.01) PTEN 缺失,PIK/AKT/mTOR 通路激 活是曲妥珠单抗耐药的原因之一,mTOR 抑制剂可逆转 [16] [17] 曲妥珠单抗耐药 Hurvitz 等在曲妥珠单抗联合紫 杉醇基础上, 联合依维莫司或安慰剂, 结果证明 HER-2 阳性晚期乳腺癌一线治疗中 mtor 抑制剂无优势,PFS 为 14.95 个月 vs. 14.49 个月 (P=0.1166), 同时不良反应 增加 HER-2 阳性晚期乳腺癌一线治疗关键临床研究 见表 1 2.5 国内 外指南一线治疗的推荐 [18] [19] NCCN(2015 年 ) Giordano 等及 Cardoso 等推荐 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗联合紫杉类药物作为 HER-2 阳性晚期乳腺癌一线治疗优选方案 曲妥珠单抗联合 不同化疗药物 ( 紫杉类等 ) 为备选方案 HER-2 阳性 HR 阳性的绝经后晚期乳腺癌患者可采用曲妥珠单抗 联合芳香化酶抑制剂治疗 中国抗癌协会乳腺癌专业 委员会推荐, 在帕妥珠单抗国内尚未上市的情况下, 曲 妥珠单抗联合紫杉醇或多西他赛可以作为首选的一线 方案, 也可加用卡铂进一步提高疗效, 其他可联合药物 包括长春瑞滨 卡培他滨等 [20-21] 3 一线治疗后疾病进展的治疗策略 3.1 继续抑制 HER-2 通路 抗 HER-2 治疗过程中出现疾病进展, 后续靶向治 [22] 疗仍有应用价值 von Minckwitz 等发现曲妥珠单抗 治疗中对于疾病进展患者, 后续曲妥珠单抗联合卡培 他滨的疗效优于改用卡培他滨单药 (TTP:5.6 个月 vs. 8.2 个月,P=0.033 8;ORR:27% vs. 48.1%,P=0.011 5), 说明继续使用曲妥珠单抗仍可提高疗效, 可能与曲妥 [23] 珠单抗增加化疗敏感性有关 Geyer 等发现, 对于曲 妥珠单抗一线治疗后疾病进展的患者改用拉帕替尼联 合卡培他滨优于卡培他滨单药 (TTP:8.4 个月 vs. 4.4 个月, P<0.001), 但腹泻和皮疹的发生率增加

414 中国肿瘤临床 2016 年第 43 卷第 10 期 Chin J Clin Oncol 2016. Vol. 43. No. 10 www.cjco.cn 表 1 HER-2 阳性晚期乳腺癌患者一线治疗关键临床研究 Table 1 Pivotal clinical trials for HER-2-positive advanced breast cancer first-line treatment Author Treatment arm ORR Median TTP/PFS Median OS Slamon et al. [5] (phase Ⅲ, n=469) Chemotherapy (anthracycline+ctx or paclitaxel)+h (loading dose 4 mg/kg, then 2 mg/kg, qw) vs. chemotherapy 50% vs. 32% 7.4 months vs. 4.6 months 25.1 months vs. 20.3 months (P=0.046) Marty et al. [6] (phase Ⅱ, n=186) HT (H: loading dose 4mg/kg, then 2 mg/kg, qw; T: 100 mg/ m 2 q3w 6 cycles) vs. T 63% vs. 34% (P=0.0002) 11.7 months vs. 6.1 months (P=0.0001) 31.2 months vs. 22.7 months (P=0.0325) Robert et al. [7] ( phase Ⅲ, n=196) H+Tax+C (H: loading dose 4 mg/kg, then 2 mg/kg, qw; Tax: 175 mg/m 2 q3w; C: AUC=6 mg/ml/min) vs. H+Tax 52% vs. 36% (P=0.04) 10.7 months vs. 7.1 months (P=0.03) 56.8 months vs. 35.7 months (P=0.76) Wardley et al. [8] HTX (X: 950 mg/m 2 bid d1-d14, every 3 weeks) vs. HT (phase Ⅱ, n=222) 70.5% vs. 72.7% (P=0.717) 17.9 months vs. 12.8 months (P=0.045) Baselga et al. [10], Swain et al. [11] (phase Ⅲ, n=808) HTP (P: 840 mg, d1, followed by 420 mg x1 cycle) vs. HT+ placebo 80.2% vs. 69.3% (P=0.001) 18.5 months vs. 12.4 months 56.5 months vs. 40.8 months (P=0.0002) Kaufman et al. [12] Anastrozole+H (n=103) vs. anastrozole (n=104) (phase Ⅲ, n=207) 4.8 months vs. 2.4 months (P=0.0016) 28.5 months vs. 23.9 months (P=0.325) Johnston et al. [13] Letrozole+lapatinib (1500 mg qd) vs. letrozole+placebo (phase Ⅲ, n=219) 37.9% vs. 14.8% (P=0.021) 8.2 months vs. 3.0 months (P=0.019) 33.3 months vs. 32.3 months (P=0.113) Gianni et al. [14] (phase Ⅲ, n=424) BTH (B: 15 mg/kg; H: loading dose 8 mg/kg, 6 mg/kg; T: 100 mg/m 2, every 3 weeks) vs. TH 74.3% vs. 69.6% (P=0.3492) 16.5 months vs. 13.7 months (P>0.05) (P=0.0775) Gelmon et al. [15] (phase Ⅲ, n=537) LTax/L (L: 1 250 mg/d; Tax: paclitaxel 80 mg/m 2 once per week on days 1, 8, and 15 of a 28-day schedule or docetaxel 75 mg/m 2 once every 3 weeks) vs. HTax/H 55% vs. 54% (P>0.05) ITT PFS 9.0 months vs. 11.3 (P>0.05) months (P=0.01) Hurvitz et al. [17] H+Tax+everolimus (10 mg qd) vs. H+Tax+placebo (phase Ⅲ, n=719) 69% vs. 67.1% (P>0.05) 14.95 months vs. 14.49 months (P=0.1166) T: docetaxel, H: trastuzumab(herceptin), CTX: cyclophosphamidum, C: carboplain, X: capecitabine (Xeloda), L: lapatinib, Tax: taxol (or Paclitaxel), B: bevacizumab, P: pertuzumab Major adverse event Cardiac dysfunction (n=63): anthracycline + CTX+H (27%) vs. anthracycline+ctx (8%), Tax+ H (13%) vs. Tax (1%) Grade 3, 4 leukopenia and neutropenia, 32% vs. 22%; fibrile neutropenia 23% vs. 17% Well tolerable Fibrile neutropenia 27% vs. 15%; Grade 3/4 leukopenia and neutropenia 77% vs. 54% Nausea: 42.3% vs. 41.6%; rash 33.7% vs. 24.2; mucosal inflammation 27.8% vs. 19.9%; fibrile neutropenia 13.8% vs. 7.6%; left ventricular systolic dysfunction 1.2% vs. 2.8% Grade 3, 4 adverse effect 23% vs. 15%, 5% vs. 1% Grade 3, 4 diarrhea 10% vs. 1% BTH group grade 3 febrile neutropenia 11.6% vs. 8.7%; hypertension 11.6% vs. 0.5% Grade 3, 4 diarrhea 19% vs. 1%; rash 8% vs. 0 Grade 3, 4 neutropenia 25% vs. 15%; stomatitis 13% vs. 1%; anaemia 10% vs. 3%; diarrhea 9% vs. 4%

中国肿瘤临床 2016 年第 43 卷第 10 期 Chin J Clin Oncol 2016. Vol. 43. No. 10 www.cjco.cn 415 拉帕替尼与曲妥珠单抗因作用于 HER-2 受体的不 同位点, 提示二者有协同作用 曲妥珠单抗治疗后疾 病进展的患者中, 比较拉帕替尼联合曲妥珠单抗与拉 帕替尼单药的疗效, 结果联合组 PFS 延长 4 周 (12.0 周 vs. 8.1 周,P=0.008), 中位 OS 延长 4.5 个月 (14.0 个月 vs. 9.5 个月,P=0.026),CBR 提高 1 倍 (24.7% vs. 12.4%, P=0.01), 不良反应两组相似 [24-25] 该研究为 HER-2 阳 性晚期乳腺癌患者提供了无化疗的双靶向治疗选择 3.2 T-DM1 在二线治疗中的作用 [26] Verma 等评价了 T-DM1 在曲妥珠单抗治疗后 疾病进展患者中的应用价值 该研究中曲妥珠单 抗 紫杉类治疗 HER-2 阳性晚期乳腺癌疾病进展患 者, 随机行 T-DM1 或拉帕替尼联合卡培他滨治疗 结果表明,T- DM1 组有疗效优势 (ORR:43.6% vs. 30.8%,P<0.001;PFS:9.6 个月 vs. 6.4 个月,P<0.001; OS:30.9 个月 vs. 25.1 个月,P<0.001) 可见 T-DM1 疗 效明显优于拉帕替尼联合卡培他滨, 且总体耐受性 更好, 为二线治疗的优选药物, 但该药物目前尚未在 国内批准上市 3.3 抑制 mtor 通路 [27] André 等首次在 HER-2 阳性晚期乳腺癌 Ⅲ 期 临床试验中, 证明 mtor 通路抑制剂依维莫司在二线 治疗中获益 该研究对曲妥珠单抗联合紫杉醇类药 物治疗失败的晚期乳腺癌患者, 进行曲妥珠单抗 长 春瑞滨联合依维莫司或安慰剂的疗效比较, 依维莫 司组 PFS 延长 (7.00 个月 vs. 5.78 个月,P=0.006 7), 但 3~4 级不良反应增加 该研究虽为 HER-2 阳性晚期 乳腺癌二线治疗提供了选择, 但治疗时需权衡利弊 3.4 国内 外指南对一线治疗后疾病进展的治疗建议 [18] [19] NCCN(2015 年 ) Giordano 等及 Cardoso 等推荐 二线治疗优选 T-DM1, 其他选择包括继续使用曲妥珠 单抗同时更换化疗药物 改用拉帕替尼同时更换化疗 药物, 曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向治疗 继续抑 制 HER-2 通路仍为治疗的基础 中国晚期乳腺癌诊治 专家共识及乳腺癌诊治指南推荐, 在 T-DM1 未上市的 情况下, 可选择继续使用曲妥珠单抗同时更换化疗药 物 拉帕替尼联合卡培他滨 曲妥珠单抗联合卡培他滨 曲妥珠单抗联合拉帕替尼 另外,mTOR 抑制剂依维莫 司也可作为二线治疗后的一种选择 [20-21] HER-2 阳性 晚期乳腺癌患者一线治疗后疾病进展的主要临床研究 见表 2 表 2 HER-2 阳性晚期乳腺癌患者一线治疗后疾病进展的主要临床研究 Table 2 Pivotal clinical trials for disease progression of HER-2-positive advanced breast cancer beyond first-line treatment Author Treatment arm ORR Median TTP/PFS Median OS Major adverse event von Minckwitz et al. [22] H+X vs. X 48.1% vs. 27.0% 8.2 months vs. 5.6 25.5 months vs. 20.4 Grade 3, 4 adverse effect (phase Ⅲ, n=156) (P=0.011 5) months (P=0.033 8) months (P=0.2570) (P=0.865) Geyer et al. [23] L+X (L: 1 250 mg/d, X: 2 000 22.0% vs. 14.0% 8.4 months vs. 4.4 75.0 weeks vs. 64.7 Diarrhea 60/98 vs. 39/60; (phase Ⅲ, n=399) mg/m 2 ) vs. X (2 500 mg/m 2 ) (P=0.09) months weeks (P=0.206) rash 27/45 vs. 15/23 Blackwell et al. [24-25] (phase Ⅲ, n=296) H+L vs. L CBR 24.7% vs. 12.4% (P=0.01) 12 weeks vs. 8.1 weeks (P=0.008) 14.0 months vs. 9.5 months (P=0.026) Grade 1, 2 diarrhea 60% vs. 48%(P=0.03); symptomatic (2.0% vs. 0.7% ), asymptomatic cardiac events (3.4% vs. 1.4%) Verma et al. [26] (phase Ⅲ, n=991) T-DM1 (3.6 mg/kg q3w) vs. L+X 43.6% vs. 30.8% 9.6 months vs. 6.4 months 30.9 months vs. 25.1 months Grade 3, 4 neutropenia (12.9% vs. 0.2%), increased serum aminotransferase level (2.9% vs. 0.8%) Andre et al. [27] (phase Ⅲ, n=569) H + NVB + everolimus (H: 2 mg/kg, qw; NVB: 25 mg/m 2 ; everolimus: 5 mg/d) vs. H + 41.0% vs. 37.0% (P=0.2108 ) 7.00 months vs. 5.78 months (P=0.006 7) Grade 3, 4 neutropenia (73%vs. 62%), anemia(19% vs. 6% ), mucosal inflam- NVB+placebo mation (13% vs. 1% ), fatigue (12% vs. 4%) H: trastuzumab (Herceptin), X: capecitabine (Xeloda), L: lapatinib, NVB: vinorelbine

416 中国肿瘤临床 2016 年第 43 卷第 10 期 Chin J Clin Oncol 2016. Vol. 43. No. 10 www.cjco.cn 4 结语 目前,HER-2 阳性晚期乳腺癌相关的基础 转化 研究正在不断深入, 有望更多治疗中获益和发现潜 在的预后靶点 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗对 PIK3CA 野生型和突变型患者均有效, 但野生型获益更多,T- [28] DM1 对突变型患者获益更多 Avan 等研究发现, HER-2 mrna 高表达是 HER-2 阳性晚期乳腺癌预后 良好的独立因素,HER-2 下游的 PIK3CA 突变则提示 预后较差但可在治疗中获益 多种肿瘤细胞持续表 达或可诱导产生 PD-1 配体, 在逃避活化 T 细胞的免 疫监视中起关键作用,PD-1 高表达与不良预后和低 生存率相关, 是一个引人注目的治疗干预靶点 目 前正在招募中的 PANACEA 试验, 旨在研究 HER-2 阳性晚期乳腺癌中曲妥珠单抗耐药应用抗 PD-1 单 克隆抗体的价值 MK-3475 是一种高效的 高选择 性的直接阻断 PD-1 的人源性单克隆抗体, 明显增加 T 细胞免疫应答, 同时调节 IL-2 TNF-α IFN-γ 及其 他细胞因子 此外该研究将评估 MK-3475 是否可以 逆转曲妥珠单抗耐药, 提高 HER-2 阳性乳腺癌临床 预后 肿瘤微环境作为预后和预测性指标也正在被 认识, 基于肿瘤的异质性, 对患者进行的个体化治疗 将进一步提高 HER-2 阳性晚期乳腺癌的治疗效果 由此可见,HER-2 晚期乳腺癌未来治疗将更加精准 化 个体化 参考文献 [1] Dawood S, Broglio K, Buzdar AU, et al. Prognosis of women with metastatic breast cancer by HER-2 status and trastuzumab treatment: an institutional-based review[j]. J Clin Oncol, 2010, 28(1):92-98. [2] Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network [J]. 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