模 7 造血系统疾病的病理学 (Hematopoietic Diseases) 周韧 Prof.,M.D.,Ph.D. 浙江大学病理学和病理生理学系浙江大学病理学和法医学研究所浙江大学司法鉴定中心
第一节以淋巴细胞发育为例的造血细胞生物学第二节淋巴结良性病变第三节恶性淋巴瘤第四节髓样肿瘤第五节组织细胞和树突状网状细胞肿瘤
淋巴造血系统包括造血器官和血液 胚胎时期肝 骨髓 脾和淋巴结等都参与造血过程 出生后主要的造血器官为骨髓 习惯上又将造血器官和组织分为髓样组织 (myeloid tissue) 和淋巴样组织 (lymphoid tissue) 髓样组织包括骨髓及其各种造血细胞, 如红细胞 巨核细胞 粒细胞和单核细胞等 淋巴样组织包括胸腺 脾 淋巴结和在人体内散在分布的淋巴组织 ( 如扁桃体 肠粘膜固有层的集合和孤立淋巴小结群等 )
这两种组织在组成成分和功能上都是密切相关的 成熟的淋巴细胞多不在骨髓内, 但淋巴干细胞则由骨髓产生 ; 而白细胞的恶性肿瘤 - 白血病来源于骨髓但常累及淋巴结和脾 淋巴细胞 单核细胞又是机体免疫系统的重要组成部分, 有重要的防御作用 机体内外环境中的刺激因素都能引起这些细胞和组织的反应 ; 产生相应的疾病 造血系统的疾病种类繁多, 包括由淋巴造血系统各种成分的量和质的变化所引起的各种疾病
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第一节 现代淋巴细胞发育生物学 淋巴组织结构和功能 淋巴结结构 生发中心 结构 功能 转化 1.
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淋巴细胞发育转化理论 最早由德国病理学家 Lennert 等提出 (1970 ), 近年来不断丰富 主要内容为 B 和 T 细胞都来自骨髓干细胞, 通过前 B 前 T 细胞 ( 又称淋巴母细胞 ) 阶段, 发育成为成熟的未受到抗原刺激的 Bl T1 细胞 在抗原刺激后,B T 细胞都可发生转化, 生成效应细胞 (B2 T2 细胞和浆细胞 ) 其中 B1 细胞在受到抗原刺激后, 在生发中心先转化为中心母细胞, 然后才转化为中心细胞, 并在生发中心外发育成为免疫母细胞和浆细胞 在淋巴细胞转化过程的任何阶段, 都可以发生恶变, 形成肿瘤 瘤细胞在形态改变 免疫标记和功能上与其相应的正常细胞有相似之处, 因此可以用形态学和免疫学的方法加以识别 这一理论成为淋巴瘤分类的基础
焦点是, 造血细胞 淋巴细胞恶变时, 形态学上与正常来源细胞是没有区别的 这就是误诊率高的来源 这一特点与癌不同, 如何区别? 一百多年来的努力
这一理论成为理解淋巴细胞源性疾病和淋巴瘤分类的基础
进化使人类获得了 GC, 形成一道屏障, 挡住了异常发育的 B 细胞, 然而,. Lymphoid_malignancies the_darkside_of_b-cell_differentiation Shaffer AL, et al, Nature Reviews/Immunology 2002, 2: 920-932
第二节淋巴结良性病变 一 淋巴结反应性增生 病理改变肉眼 : 淋巴结肿大, 肿大程度不等, 一般为花生米大或龙眼 ( 桂圆 ) 大, 不超过 3cm, 一些特殊病例, 可达 10cm 以上, 质地较硬, 灰白色均质, 与周围无粘连, 可移动 镜检 : 由于病因不同, 其反应性增生的细胞成分和结构有所不同 (1).B 细胞为主的增生此型抗原主要刺激 B 淋巴细胞增生 皮质区淋巴滤泡增生 肥大, 滤泡数目增多, 大小不等, 生发中心明显扩大, 内有各种转化的淋巴细胞, 包括小核裂 大核裂 小无裂 大无裂淋巴细胞等 核分裂像多见, 并有多量吞噬细胞碎片的巨噬细胞
反应性淋巴滤泡增生 (Reactive hyperplasia of lymphatic follicle)
反应性淋巴滤泡增生 (Reactive hyperplasia of lymphatic follicle) 左 : 颈淋巴结 滤泡数目增多, 体积增大, 出现在髓质区 生发中心活跃, 淋巴外套显著 右 : 活跃的生发中心内可见着色浅巨噬细胞及转化淋巴细胞 核分裂像多见
脾脏淋巴小结反应性增生 Reactive proliferation of Splenic white cortex
(2).T 细胞为主的增生 此型抗原主要刺激 T 淋巴细胞增生 表现为滤泡间有大片淋巴细胞弥漫增生, 而淋巴滤泡缩小, 距离遥远, 有时几乎看不到淋巴滤泡
淋巴结反应性增生 : 滤泡增生副皮质增生 Reactive proliferation of lymph node Folicular and paracortical proliferation
淋巴结反应性增生 : 副皮质增生 Reactive proliferation of lymph node paracortical proliferation
(3). 组织细胞为主的增生 此型抗原主要刺激组织细胞增生 表现为淋巴窦扩张, 窦腔内的内皮细胞 组织细胞增生 肥大, 增生的组织细胞常有吞噬现象而被称为巨噬细胞 淋巴窦内组织细胞增生的现象, 以前称为窦卡他
反应性窦组织细胞增生 (Reactive sinus histiocytosis) 左 : 腹股沟淋巴结 淋巴窦扩张, 充满增生的组织细胞 窦性组织细胞增生性巨淋巴结 (Sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy) 右 : 淋巴窦扩张 充满增生的组织细胞及少量淋巴细胞 另可见多核巨细胞吞嗜淋巴细胞
上述是淋巴结非特异性反应性增生的 3 个基本类型, 但在实际病变中这些类型经常合并存在, 称混合性增生 4. 淋巴结反应性增生的结局 当刺激的抗原一旦消除, 反应性增生的淋巴结的结构可恢复正常
二 淋巴结的特殊感染 除了非特异性淋巴结炎, 淋巴结内还可发生各种各样的特殊感染, 其特点是 : 由特殊的病原微生引起 ; 有特殊的病理形态学改变 ; 经特殊染色在病变组织 分泌物或体液中可能找到相关的病原微生物 ; 在临床上需要特殊的药物治疗
1. 淋巴结结核淋巴结结核是淋巴结最常见的特殊感染 在临床上常表现为一组淋巴结肿大, 肿大的淋巴结可融合成块, 也可穿破皮肤形成经久不愈的窦道, 有液化的干酪样坏死物流出 组织学的基本病变是肉芽肿性炎 - 结核结节 (tubercles)
2. 淋巴结真菌感染 好发于儿童和老年人, 以及因各种原因长期 大量使用免疫抑制剂或广谱抗生素的人群 淋巴结较常见的真菌感染是曲菌和新型隐球菌, 真菌是条件致病菌, 淋巴结的真菌感染常常是作为机体全身感染的一部分而存在的 组织学改变 : 曲菌感染是化脓性炎及脓肿形成, 做 PAS 染色可清楚地显示曲菌菌丝 ; 而在新型隐球菌感染则为肉芽肿性炎, 粘液卡红染色在异物型多核巨细胞胞浆内可见到有厚的夹膜的菌体
3. 组织细胞坏死性淋巴结炎 又称菊池 (Kikuchi) 病, 是病毒感染所致, 与第 6 型人类疱疹病毒 (HHV-6) 的感染有关 患者多为年轻女性 组织学表现是在淋巴结的副皮质区及被膜下有片状或灶性凝固性坏死, 但几乎没有嗜中性粒细胞浸润 ; 在坏死区周围有淋巴细胞增生, 细胞中等大小 核形不规则, 若做免疫组化染色这些增生的细胞表达 T 细胞分化抗原
组织细胞性坏死性淋巴结炎 (Histiocytosistic necrotizing lymphadenitis) 也称菊池病 (Kikuchi 病 ) 左 : 坏死灶周边淋巴细胞 组织细胞增生, 可见核分裂象, 小血管反应性增生, 明显充血 右 : 颈淋巴结 坏死中心区 : 坏死组织中可见残留之细胞碎片及组织细胞增生浸润
组织细胞性坏死性淋巴结炎 (Histiocytosistic necrotizing lymphadenitis ) 示组织细胞增生 左 : 坏死灶间区 : 可见较大的增生的血管内皮细胞 右 : 坏死灶周边区 : 可见淋巴细胞 组织细胞 免疫母细胞及血管内皮细胞 并可见内皮细胞核分裂象
这种形态学表现很容易被误诊 该病自限性, 一般抗生素治疗无效, 绝大多数患者在一至三个月内自愈
第三节恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤指来源于淋巴细胞及其前体细胞的恶性肿瘤 包括恶性淋巴瘤 淋巴细胞白血病 毛细胞白血病浆细胞肿瘤 ( 多发性骨髓瘤 ) 等
肿瘤主要发生于淋巴结和造血组织, 也可见于结外其他组织内 淋巴瘤在我国约占所有恶性肿瘤的 3%-4% 近十年来淋巴样肿瘤的发病在国内外均呈增高趋势, 原因至少有以下三个方面 : 一是人均寿命的延长, 随着年龄的增长, 机体的免疫力和对疾病的抵抗力逐渐降低 ; 二是艾滋病的流行 ; 三是各种器官移植的开展, 以及治疗性的免疫抑制剂的长期 大量使用, 致使各种肿瘤的发病增加, 特别是淋巴造血系统肿瘤的发病增加
由于淋巴细胞是机体免疫系统的主要成分, 故淋巴瘤也是机体免疫系统的免疫细胞发生的一类恶性肿瘤 由于肿瘤性增生的淋巴细胞在形态学 免疫表型和生物学特性上都部分相似于其相应的正常细胞, 因此可以从形态学 免疫表型和基因水平上判定肿瘤细胞的属性, 辅助淋巴样肿瘤的诊断 按其病理组织结构的不同, 可分两型 : (1) 霍奇金淋巴瘤 ; (2) 非霍奇金淋巴瘤 研究表明 : 绝大多数淋巴样肿瘤 (80%-85%) 是 B 细胞来源的, 其次为 T 细胞源性的, 而 NK 细胞性和组织细胞性肿瘤罕见 我国的资料显示 T 细胞和 NK 细胞的肿瘤多于国外
WHO 分类将淋巴组织的肿瘤分为三大部分, 即 B 细 胞肿瘤 T 和 NK 细胞肿瘤, 以及霍奇金淋巴瘤
WHO 关于淋巴组织肿瘤的分类 (2000) B 细胞肿瘤 前 B 细胞肿瘤. 前 B 细胞淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤 ( 前体 B 细胞急性淋巴母细胞白血病 ) 成熟 ( 外周 )B 细胞肿瘤. B 细胞慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤. B 细胞前淋巴细胞白血病. 淋巴浆细胞淋巴瘤. 脾脏边缘区 B 细胞淋巴瘤 ( 带绒毛淋巴细胞十 / ). 毛细胞白血病. 浆细胞骨髓瘤 / 浆细胞瘤. 结外边缘区 B 细胞淋巴瘤,MALT 型. 淋巴结边缘区 B 细胞淋巴瘤 ( 单核样 B 细胞十 / ). 滤泡淋巴瘤. 帽细胞淋巴瘤. 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 纵隔大 B 细胞淋巴瘤 原发性渗出性淋巴瘤. Burkitt 淋巴瘤 /Burkitt 细胞白血病 T 和 NK 细胞肿瘤前 T 细胞肿瘤. 前 T 细胞淋巴母细胞白血病淋巴瘤 ( 前 T 细胞急性淋巴母细胞白血病 ) 成熟 ( 外周 )T/NK 细胞肿瘤. T 细胞前淋巴细胞白血病. T 细胞颗粒淋巴细胞白血病. 侵袭性 NIt 细胞白血病. 成人 T 细胞淋巴瘤 / 白血病 (HTLV1+). 结外 NK/T 细胞淋巴瘤, 鼻型. 肠病型 T 细胞淋巴瘤. 肝脾 γδ 细胞淋巴瘤. 皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤. 菌样霉菌病 /Sezary 综合症. 间变性大细胞淋巴瘤,T/ 无标记细胞, 皮肤原发. 外周 T 细胞淋巴瘤, 非特指 血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤. 间变性大细胞淋巴瘤,T/ 无标记细胞, 系统原发
霍奇金淋巴瘤 ( 霍奇金病 ). 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤. 经典霍奇金淋巴瘤结节硬化型 (1 级 2 级 ) 富于淋巴细胞的经典霍奇金淋巴瘤混合细胞型淋巴细胞减少型
一 霍奇金淋巴瘤 ( 一 ) 概念霍奇金淋巴瘤是恶性淋巴瘤一个类型, 其病理组织学具有细胞多样性, 并有特征性的 R-S 细胞为其特点 此瘤是英人霍奇金 (Hodgkin) 首先于 1832 年描述报告 ( 二 ) 病理特点 (1) 约 90% 的霍奇金淋巴瘤原发于淋巴结, 以颈部淋巴结和锁骨上淋巴结最常见, 极少累及结外组织或其他组织 (2) 有特征性的 R-S 细胞为其特点 (3) 瘤组织内的细胞成分多样, 但基本上为两类 : 一类为瘤细胞, 另一类为反应性细胞 (4) 临床上 10% 累及骨髓
霍奇金淋巴瘤 示 R-S 细胞
瘤细胞主要有 4 种 : 1. 典型的 Reed-Sternberg(R-S) 细胞这种细胞体大 浆丰 ; 核大, 双核或多核, 核染色质常沿核膜分布 故核膜厚, 而核中央呈空泡状 ; 核内有大而嗜酸性核仁 当双核的 R-S 细胞两核并列, 都有大而嗜酸性核仁 大致对称形似镜中之影, 故称镜影细胞 这种典型的 R-S 细胞是霍奇金淋巴瘤特有的, 故有诊断意义 2. 单核的 R-S 细胞又称霍奇金细胞 此种细胞的形态和典型的 R-S 细胞相似, 但只有一个核 这种细胞可能是典型的 R-S 细胞的变异型, 它不能作为诊断的依据, 但可作为主要参考指标 3. 陷窝细胞细胞体大, 浆丰, 但胞浆染色淡或清亮透明 ; 核大呈分叶状, 核仁较小 在福尔马林固定的标本, 胞浆收缩与周围细胞之间形成透明的空隙, 好似细胞位于陷窝内, 故称陷窝细胞 此种细胞被认为是瘤细胞在机体防御力强的情况下 - 不能完全发育的结果, 此型细胞常在结节性硬化型中见到 4. 多形性或未分化型细胞此种瘤细胞较典型的 R-S 细胞的形状 大小更不规则, 核巨大, 常呈分叶状扭曲状畸形, 核仁大小不等, 似一般肉瘤细胞 此型瘤细胞常见于淋巴细胞消减型
二 非霍奇金淋巴瘤 ( 一 ) 概念非霍奇金淋巴瘤是恶性淋巴瘤的一个类型, 其病理组织学特点是瘤细胞呈相对一致性和缺乏特征性 R-S 细胞 ( 二 ) 病理改变 非霍奇金淋巴瘤的表现与霍奇金淋巴瘤不同, 有下列三个特点 : 1. 淋巴结正常结构破坏较彻底 2. 瘤细胞呈相对单一性 3. 瘤细胞侵袭性较强 常侵犯淋巴结被膜和周围软组织 淋巴结外原发性病变较霍奇金淋巴瘤多见
滤泡性淋巴瘤 : 示肿瘤滤泡, 肿瘤淋巴细胞植入
第四节髓样肿瘤 髓样肿瘤 (myeloid neoplasms) 来源于多能髓细胞样干细胞的克隆性增生, 可以向粒细胞 单核细胞 红细胞和巨核细胞系统分化 由于干细胞位于骨髓, 故髓样肿瘤多表现为白血病, 而淋巴结 肝 脾的累及较淋巴样肿瘤为轻 髓祥肿瘤主要有三大类 : 急性粒细胞白血病 慢性朗髓性增生性疾病和骨髓异常增生综合征 本节重点介绍急性髓性白血病 (acute myelogenous leukemia,aml)
一 急性髓性白血病 又称为急性非淋巴细胞白血病 多见于成人, 儿童较为少见 骨髓涂片中的原始细胞 ( 母细胞 ) 大于 30% FAB 分类根据白血病细胞的分化程度和主要的细胞类型分为 M0 至 M7 八个类型
M0 急性粒细胞白血病, 未分化型约占所有 AML 的 2%~3% 原始细胞无原粒细胞的形态学和细胞化学特点, 但表达粒细胞系统的抗原 Ml 急性粒细胞白血病, 最少分化型约占所有 AML 的 20% 仅 3% 以下的原始细胞为过氧化酶阳性, 或者有胞浆颗粒或 Auer 小体 M2 急性粒细胞白血病, 成熟型约占 30%~40% 由原粒细胞到中幼粒细胞的各阶段细胞组成, 多数病例可见 Auer 小体 M3 急性早幼粒细胞白血病约占 5%~10% 以早幼粒细胞为主, 胞浆充满粗大的颗粒,Auer 小体多见 M4 急性粒单核细胞白血病约占 15%~20% 瘤细胞向粒细胞和单核细胞两种方向分化, 粒细胞同 M2, 同时有多数非特异性酯酶阳性的幼单核细胞 M5 急性单核细胞白血病约占 10% 以原单核细胞为主 (M5a) 或以幼单核细胞为主 (M5b) M6 红白血病约占 5% 以病态的巨幼样 巨核和多核原红细胞为主, 非红细胞系统的细胞中, 原粒细胞大于 30% M7 急性巨核细胞白血病约占 1% 多形性的原巨核细胞为主, 常伴有骨髓纤维化
急性白血病
第五节 组织细胞和树突状网状细胞肿瘤 组织细胞增生症 (histiocytosis) 是用于各种组织细胞或巨噬细胞增生性疾病的统称 其中有肿瘤性的, 如恶性组织细胞增生症 ; 有反应性的, 如感染引起的噬血细胞性组织细胞增生症 此外, 还有少见的从树突状细胞来源的肿瘤, 如 Langerhans 细胞组织细胞增生症
1. 恶性组织细胞增生症 恶性组织细胞增生症 (maligant histiocytosis,mh) 简称恶组, 是一种组织学上类似于组织细胞及其前体细胞的恶性肿瘤性增生病, 具有系统性 多中心性 侵袭性 临床表现的多样性 对治疗反应差和预后不良等特点 该肿瘤可发生于任何年龄, 以青壮年发病多见 男女之比约为 2 3:1
2. 树突状细胞肿瘤 (dendritic cell neoplasm) 树突状细胞肿瘤 (dendritic cell neoplasm) 很少见, 有 Langerhans 细胞组织细胞增生症 Langerhans 细胞肉瘤 指状树突状细胞肉瘤 滤泡树突状细胞肉瘤等
Summary briefly 1. You have to catch the points for every entities we have learnt today: 现代淋巴细胞发育生物学 淋巴结良性病变 恶性淋巴瘤 髓样肿瘤 组织细胞和树突状网状细胞肿瘤 2. Definitions and conceptions in this chapter R-S 细胞 霍奇金淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma) 非霍杰金氏淋巴瘤 (Non-Hodgkin lymphoma) 类白血病反应 (leukemoid reaction) 慢性髓性白血病 (chronic myelogenous leukemia)
The textbooks and web sites for reference: 1. 基础医学教程导论 陈季强主编科学出版社北京 2004 年 8 月 2. Robbins Basic Pathology ed.by Kumar, Cotran and Robbins, 8th edition, 2007 3. Pathological Basis of Disease ed.by Kumar,Abbas and Fausto, 7th edition, 2005 4. 病理学 ( 国家精品课程 ) 网站 : http://doc.zju.edu.cn/blx/ 5. 陈杰李甘地主编病理学 ( 全国高等学校教材教材 - 供 8 年制及 7 年制临床医学等专业用 ) 第 2 版人民卫生出版社 2010 年 8 月 6. 翟启辉周庚银主编 Textbook of Pathology ( 国外经典医学教材改编 / 影印系列 - 供医学各专业本科生 留学生 长学制 研究生双语教学使用 ) 第 1 版北京大学医学出版社 2009 年 8 月 7. Allgemeine und spezielle Pathologie, 5th edited by Ursus-Nikolaus Riede et al ; Thieme Press in German, 2004 [Riede 病理学,( 里德病理学 ) 武忠弼主译, 2007]