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食镕禹
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肿瘤防治研究 2014 年第 41 卷第 3 期 Cancer Res rev Treat,2014,Vol.41, No.3 269 doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2014.03.

1 肿瘤防治研究 2014 年第 41 卷第 3 期 Cancer Res rev Treat,2014,Vol.41, No doi: /j.issn 结外鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤组织中 MM-26 MM-9 TIM-4 的表达及意义冯永怀 1, 吴柳松 2, 苏俊 3, 肖庆邦 3, 冯子芳 2 4, 李娟 Expression and Significance of MM-26,TIM-4 and MM-9 in Extranodal Natural Killer (NK)/T-cell Lymphoma, Nasal type (ENKTCL) Lymphoma Cells FENG Yonghuai 1,WU Liusong 2,SU Jun 3,XIAO Qingbang 3,FENG Zifang 2,LI Juan 4 1.Department of Hematology,The First Affiliated Hospital,Zunyi Medical College,Zunyi ,China;2.Department of Biochemistry,Zunyi Medical College;3.Department of athology,the First Affi liated Hospital, Zunyi Medical College;4.Department of Diagnostics, Zunyi Medical College Abstract:Objective To investigate the correlations between the expressions of matrix metalloprpteinsae 26(MM-26),tissue inhibitor of metalloproteinase-4 (TIM-4) and matrix metalloprpteinsae-9 (MM-9) in patients with Extranodal natural-type NK/T-cell lymphoma (ENKTCL) and invasion of ENKTCL. Methods Expressions of MM-26,TIM-4 and MM-9 were tested by SABC immunohistochemistry in 30 Specimens excised from ENKTCL patients, compairing with 20 cases of reactive lymphoid hyperplasia. The correlation between the expression levels and ENKTCL clinicopathology indexes were analyzed. Results The expression positive rates of MM-26,TIM-4 and MM-9 in ENKTCL were 76.67%(23/30), 46.67%(14/30) and 83.33%(25/30) respectively, and significant higher than those 10%(2/20), 5%(1/20) and 15%(3/20)] in patients with reactive lymphoid hyperplasia(<0.05). The positive expression rates of MM-26 and MM-9 were linked to clinical staging but age and gender ( > 0.05). The positive protein expressions in Stage Ⅲ and Ⅳwere higher than those in stageⅠand Ⅱ( < 0.05), And there was no correlation between the expression of TIM-4 and clinical staging, age or gender ( > 0.05). MM-26 expression was related to MM-9 (r s = 0.636, <0.05), not to TIM-4 in patients with ENKTCL ( > 0.05). Conclusion Highexpressions of MM-26 and MM-9 in patients with ENKTCL were related to the biological progression and invasiveness of ENKTCL and were malignant indicators to identify ENKTCL from reactive lymph node hyperplasia. MM-26 and MM-9 might play roles to assess ENKTCL prognosis. Key words:nose neoplasms;nk/ T-cell;Lymphoma;Matrix metalloproteinase(mm);tissue inhibitor of metalloproteinase(tim) : 通过检测结外鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤 (Extranodal natural -type NK/T-cell lymphoma, ENKTCL) 组织中的基质金属蛋白酶 -26 (MM-26) 金属蛋白酶组织抑制剂-4(TIM-4) 基质金属蛋白酶 -9(MM-9) 的表达情况, 探讨它们与 ENKTCL 发病及侵袭性的关系采用免疫组织化学 SABC 法检测 30 例 ENKTCL 组织中 MM-26 TIM-4 MM-9 的表达情况, 同时与 20 例淋巴组织反应性增生进行比较并分析它们与 ENKTCL 临床病理指标的关系 ENKTCL 组中 MM-26 TIM-4 MM-9 阳性表达分别为 76.67%(23/30) 46.67%(14/ 30) 和 83.33%(25/ 30); 淋巴组织反应性增生组阳性表达率为 10% (2/20) 5% (1/20) 15% (3/20) ENKTCL 组 MM-26 TIM-4 MM-9 阳性表达率与淋巴组织反应性增生组比较差异有统计学意义 ( <0. 05), MM-26 MM-9 表达阳性率与临床分期相关,Ⅲ Ⅳ 期患者 MM-26 MM- 9 蛋白的表达阳性率明显高于 Ⅰ Ⅱ 期患者 ( < 0.05), 而与年龄性别无关 ( > 0.05);TIM-4 蛋白的表达与临床分期年龄性别均无关 ( > : ; : : 遵义医学院硕士启动基金资助项目 ( 院字 [2008]04 号 ) : 贵州遵义, 遵义医学院第一附属医院血液科 ;2. 遵义医学院生化教研室 ;3. 遵义医学院第一附属医院病理科 ;4. 遵义医学院诊断学教研室 : 冯永怀 (1981-), 女, 硕士, 主治医师, 主要从事血液系统疾病的诊治 0.05) ENKTCL 病理组织中 MM-26 与 TIM-4 表达无相关性, 与 MM-9 蛋白的表达呈正相关 (r s = 0.636, <0.05) MM-26 MM-9 在 ENKTCL 肿瘤组织中存在高表达, 可能与 ENKTCL 的发病及高度侵袭性有关, 并且可能成为鉴别恶性 ENKTCL 和反应性淋巴结增生的指

2 270 肿瘤防治研究 2014 年第 41 卷第 3 期 Cancer Res rev Treat,2014,Vol.41, No.3 标, 有利于 ENKTCL 预后的评估 : 鼻肿瘤 ;NK/T 细胞 ; 淋巴瘤 ; 基质金属蛋白酶 ; 金属蛋白酶抑制剂 :R733 :A 0 鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤 (ENKTCL) 是一种罕见的非霍杰金淋巴瘤, 在亚洲和拉丁美洲国家发病率高于世界其他国家中国属于 NK/T 细胞淋巴瘤的流行地, 鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤占鼻型 NHL 的 74%~96% [1], 通常表现一个高侵袭性的临床过程, 其病因学尚不十分清楚, 然而已经证实 ENKTCL 与 EB 病毒感染有关, 而与患者种族及地域无关, 还与职业种类有关, 某些职业如农民由于接触杀虫剂及化学溶剂, 发病率会高于其他行业者 [1] 基质金属蛋白酶 -9 (MM-9) 最主要的功能是降解和破坏细胞外基质中的 Ⅳ Ⅴ 型胶原和明胶, 还能促进血管生成及增强上皮细胞的运动能力, 对肿瘤的外侵具有重要意义 MM-26 是 2000 年新近发现的基质金属蛋白酶成员, 具有广泛的底物特异性, 可以降解多种物质, 如 Ⅰ 型明胶 Ⅳ 型胶原纤连蛋白纤维蛋白原玻连蛋白, 它还可以特异水解 α1 蛋白水解酶抑制剂 (α1-i) 胰岛素样生长因子结合蛋白 -1(IGFB 1), 灭活丝氨酸蛋白酶抑制剂及肿瘤坏死因子 α 转化酶 (TACE) 底物等 [2-3] 最近的一些研究表明 MM-26 在多种恶性肿瘤表达 [2-3], 提示其可能与肿瘤的进展及侵袭有关本研究采用免疫组织化学 SABC 法检测 30 例 ENKTCL 组织及 20 例反应性淋巴结增生组织 MM-9 TIM-4 MM-26 的表达情况, 分析 ENKTCL 与基质金属蛋白酶及其抑制剂之间的关系并探讨其意义一般资料收集本院 2009 年 1 月至 2011 年 12 月间病理活检的 ENKTCL 标本 30 例, 男 21 例, 女 9 例, 年龄 22~69 岁所有病例均做免疫组织化学 CD3 CD20 CD56 检测, 按照 WHO2008 年淋巴造血组 [4] 织肿瘤分类方案进行重新分类诊断临床分期根据 Ann Arbor 分期标准 :Ⅰ~Ⅱ 期 9 例,Ⅲ~Ⅳ 期 21 例所有患者术前未经放疗和化疗对照组为 20 例反应性增生性淋巴结炎, 其中男 13 例, 女 7 例, 年龄 6~72 岁, 中位年龄 53 岁 1.2 检测方法用免疫组织化学 SABC 法检测 ENKTCL 和反应性淋巴结增生两组 MM-26 TIM-4 MM-9 表达, 所用抗体均购自广州华拓生物科技有限公司, 免疫组织化学试剂盒购自武汉博士德生物科技有限公司具体操作步骤参照产品说明书进行用已知染色阳性的腹壁异位子宫内膜组织切片为阳性对照, 用 BS 代替一抗作阴性对照 1. 3 结果判定 MM-26 TIM-4 MM-9 的免疫染色主要定位于淋巴细胞的细胞质根据肿瘤细胞阳性表达染色强度和阳性细胞数百分比评分, 染色强度评分为 : 无色或与背景均匀一致的淡黄色为 0 分, 淡黄色为 1 分, 棕黄色为 2 分, 棕褐色为 3 分 ( 细胞着色深浅需与同一切片背景着色对照 ) 阳性细胞数百分比评分 : 阴性为 0 分, 10% 为 1 分, 10%~50% 为 2 分,>50%~75% 为 3 分,>75% 为 4 分两积分乘积 :0~3 分为阴性 (-),3~6 分为弱阳性 (+),6~9 分为中等阳性 (++),9~12 分为强阳性 (+++) 1.4 统计学方法应用 SSS 13.0 统计软件进行分析两组表达率的差异用采用检验检验水准 α=0.05, 以 0.05 为差异有统计学意义 MM-26 TIM-4 和 MM-9 在鼻型 NK/ T 细胞淋巴瘤和淋巴结反应性增生组织中的表达情况 MM-26 定位于细胞质, 鼻型 NK/ T 细胞淋巴瘤组织中 MM-26 阳性表达率为 76.67%(23/30), 反应性增生的淋巴结组织中 MM-26 阳性表达率为 10% (2/20), 见图 1A 1B,MM-26 在 ENKTCL 中的阳性表达率均明显高于淋巴结反应性增生组织, 差异有统计学意义 (<0.05) TIM-4 定位于细胞质,ENKTCL 组织中 TIM-4 阳性表达率为 %(14/ 30), 反应性增生的淋巴结组织中 TIM-4 阳性表达率为 5% (1/20), 见图 1C 1D,TIM-4 在 ENKTCL 中的阳性表达率均明显高于淋巴结反应性增生组织, 差异有统计学意义 (<0.05) MM-9 定位于细胞质中,ENKTCL 组织中 MM-9 阳性表达率为 %(25/30), 反应性增生的淋巴结组织中 MM-9 阳性表达率为 15% (3/20), 见图 1E 1F,MM-9 在 ENKTCL 中的阳性表达率均明显高于淋巴结反应性增生组织, 差异有统计学意义 (<0.05)

肿瘤防治研究 2014 年第 41 卷第 3 期 Cancer Res rev Treat,2014,Vol.41, No.3 271 2.2 鼻型 NK/ T 细胞淋巴瘤中 MM-26 TIM-4 和 MM-9 的表达与临床指标之间的关系不同性别年龄的患者 MM-26 TIM-4 MM-9 的表达差异均无统计学意义 (>0.

3 肿瘤防治研究 2014 年第 41 卷第 3 期 Cancer Res rev Treat,2014,Vol.41, No 鼻型 NK/ T 细胞淋巴瘤中 MM-26 TIM-4 和 MM-9 的表达与临床指标之间的关系不同性别年龄的患者 MM-26 TIM-4 MM-9 的表达差异均无统计学意义 (>0.05) MM-26 在 ENKTCLⅢ 期 Ⅳ 期的表达高于 Ⅰ 期 Ⅱ 期 ( =7.462, <0.05);MM-9 在 ENKTCL Ⅲ 期 Ⅳ 期的表达高于 Ⅰ 期 Ⅱ 期 ( =7.142, <0.05); TIM-4 的表达与临床分期无相关性 ( =0.408, >0.05), 见表 ENKTCL 中 MM-26 的表达及与 TIM-4 MM-9 表达的相关性 MM-26 和 TIM-4 在 ENKTCL 中的表达无相关性 ( =1.201,>0.05) ENKTCL 中 MM-26 和 MM-9 的表达呈正相关 (r s = 0.636,<0.05), 见表 2 2 ENKTCL MM-26 TIM-4 MM-9 表 Table2 Correlations among MM-26, TIM-4 and MM-9 in ENKTCL TIM-4 MM-9 MM Total 鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤通常指原发于中线面部且有特殊的形态学免疫表型和生物行为的肿瘤 [5], 是来源于 T 细胞或 NK 细胞的非霍奇金淋巴瘤 ( non-hodgkinlymphoma,nhl), 多原发于鼻部, 故而得名临床表现侵袭性强, 常表现为鼻腔溃 1 ENKTCL MM-26 TIM-4 MM-9 Table1 MM-26,TIM-4 and MM-9 expression in ENKTCL and clinicopathologic indictors Clinical MM-26 TIM-4 MM-9 indictors n ositive Negative ositive Negative ositive Negative Gender Male Female > > >0.05 Age(year) < > > >0.05 Clinical staging Ⅰ,Ⅱ Ⅲ,Ⅳ < > <0.05 A:positive expression of MM-26 in ENKTCL;B:MM-26 weakly expressed in reactive hyperplasia lymphnode;c:positive expression of TIM-4 in ENKTCL;D:TIM-4 weakly expressed in reactive hyperplasia lymph node;e:positive expression of MM-9 in ENKTCL;F:MM-9 weakly expressed in reactive hyperplasia lymph node 1 MM-26 TIM-4 MM-9 ENKTCL (IHC 400) Figure1 ositive expressions of MM-26, TIM-4 and MM-9 in ENKTCL and reactive hyperplasia lymphnode (IHC 400 )

4 272 肿瘤防治研究 2014 年第 41 卷第 3 期 Cancer Res rev Treat,2014,Vol.41, No.3 疡, 中线面部破坏病程后期, 鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤组织会播散至皮肤胃肠道骨髓等处, 并出现嗜血细胞综合征和弥散性血管内凝血等全身症状 [6-7] 最近有 ENKTCL 侵犯心脏的报道 [8] 并对其病因学进行研究发现, 其发病与肿瘤间质相关 [6] 传统的观点认为, 肿瘤发展是以肿瘤细胞为主体的细胞自主性程序, 而肿瘤间质由结缔组织和血管组成, 起着支持和营养肿瘤实质的作用但目前有越来越多的证据表明, 间质成分在肿瘤发展中几乎扮演着同等重要的角色当机体发生肿瘤时, 肿瘤细胞可释放各种趋化因子, 从而引起血管新生, 促进肿瘤浸润和转移 [6] 在肿瘤的发展过程中, 肿瘤细胞与细胞外基质表面的整合素受体及各种非整合素受体结合, 结合后的肿瘤细胞直接分泌或诱导宿主细胞以酶原形式分泌 MM-9 [9], 它是基质金属蛋白酶家族 (MMs) 中分子量最大的酶, 被激活后形成 Ⅳ 型胶原酶, 主要功能是降解和破坏细胞外基质中的胶原和明胶, 造成细胞外基质结构破坏, 有利于肿瘤细胞沿着降解破坏的细胞外基质向周围组织侵袭和转移研究表明,MM-9 MM-2 在 NHL 中高表达, 且与 AnnArbor 临床分期有关, 提示 MM-9 MM-2 参与了 NHL 的发生和发展, 与恶性淋巴瘤的高侵袭性密切相关 [10-12] [13] Sakata 等研究发现, MM-9 阳性 NK/T 细胞淋巴瘤总生存率比阴性者 [14] 低黄振录等发现, 绝大部分黏膜成熟 T 细胞和 NK 细胞淋巴瘤表达 MM-9,62.71% 呈强阳性表达, 而在黏膜良性淋巴组织增生中只有 32.26% 表达 MM-9, 且均为弱阳性表达, 阳性细胞为浆细胞和淋巴滤泡生发中心细胞他们认为,MM-9 有助于鉴别淋巴瘤与黏膜良性淋巴组织反应性增生,MM-9 强表达者提示为恶性本研究显示, 鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤 MM-9 表达率远高于反应性 [14] [15] 增生淋巴结炎, 这与黄振录及陈曦等研究结果一致, 本实验还发现 MM - 9 在鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤中表达, 与 AnnArbor 临床分期有关因此认为 MM-9 与鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤的发病及高度侵袭性间有着密切关系 MM-26 可以降解 ECM 多种成分, 也可以降解多种非 ECM 蛋白, 如胰岛素样生长因子结合蛋白 -1(IGFB 1) 和 α1- 蛋白酶抑制剂最近一些研究表明 MM-26 在子宫内膜癌乳腺癌结肠癌肺癌前列腺癌黑色素瘤等多种恶性肿瘤中表达 [2-3], 提示其可能与肿瘤的进展与侵袭有关但 MM-26 与淋巴瘤的关系国内外文献罕见报道, [3] Zhao 等研究结果显示 MM-26 在大脑肿瘤以及头颈部肿瘤均高表达, 在正常淋巴结组织以及 NHL 中均有表达, 但两者未见差异性本研究表明, 与淋巴结反应性增生组织比较, MM-26 高表达于 ENKTCL 肿瘤细胞, 这可能与 ENKTCL 细胞来源的特殊性及其高侵袭性有关分析其与临床分期间的关系, 发现 MM-26 与 ENKTCL 临床分期有相关性, 其中 Ⅲ Ⅳ 期的表达高于 Ⅰ Ⅱ 期因而, NK/T 细胞淋巴瘤的高度侵袭性除可能与肿瘤组织高表达 MM-9 MM-26 等蛋白有关, 这些蛋白能够催化降解基底膜与细胞外基质, 有利于肿瘤细胞沿降解破坏的细胞外基质向周围组织侵袭和转移此外,MM-26 及 MM- 9 协同高表达于 ENKTCL 肿瘤细胞, 因此可能通过激活 MM- 9 发挥其作用, 促进 ECM 成分的有效降解并促进具有高侵袭性及转移性的 ARCa 细胞的侵袭力从而促进肿瘤的侵袭血管新生和转移 [3] 基质金属蛋白酶抑制剂 TIM 有 4 种亚型, 分别为 TIM-1 TIM-2 TIM-3 TIM-4, 有报道认为 TIM-4 对 MM-26 的抑制活性最强 [11] 多数实验结果均表明 TIM-1 TIM-2 TIM-3 的表达在癌组织中明显增高, 并随着肿瘤恶性程度 [2] 的增加而逐渐增强关立华等对子宫内膜癌研究后指出,TIM-4 的表达模式与 MM-26 相似, 但二者具有与其他 MMs 和 TIMs 不同的表达模式, 在子宫内膜癌上低表达, 与 ER-α 可能参与了 MM-26 和 TIM-4 基因水平的调节有关本研究表明, TIM-4 在淋巴瘤中也具有一定的表达, 且明显高于淋巴结反应性增生但未发现 TIM-4 的表达与 MM-26 的表达间的相关性这提示,MM-26 TIM-4 的表达及其对肿瘤的作用可能与肿瘤组织来源的类别有关 MM-26 MM-9 这两个基质金属蛋白酶成员可能参与了 ENKTCL 的发生和侵袭, 可能成为诊断 ENKTCL 的分子标记, 并有助于对 DLBCL 恶性程度及预后的预测, 其本身可能作为一个潜在的治疗靶点 : [1] Yao Liao, Xiaobo Du, Qingfeng Zou, et al. Extranodal natural killer/t-cell lymphoma, nasal type: epidemiology study[j]. The Chinese-German J Clin Oncol,2012,11(5): [2] Guan LH, Zhang SL. Expression of matrix metalloproteinase-26 and tissue inhibitor of metalloproteinase-4 in endometrial cancer[j]. Shan Xi Yi Yao Za Zhi,2007,36(2): [ 关立华, 张淑兰. 基质金属蛋白酶 -26 和金属蛋白酶组织抑制剂 -4 在子宫

5 肿瘤防治研究 2014 年第 41 卷第 3 期 Cancer Res rev Treat,2014,Vol.41, No 内膜癌组织中的表达 [J]. 山西医药杂志,2007,36(2)121-5.] [3] Zhao YG, Xiao AZ, Ni J, et al. Expression of matrix metalloproteinases-26 in multiple cancer tissues and smooth muscle cells[j].ai Zheng, 2009,28 (11): [4] Swerdlow S H, Campo E, Harris N L, et al. World Health Organization classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues[m]. Lyon:IARC ress,2008: [5] Kishimoto K, Kitamura T, Hirayama Y, et al. Three cases of extranodal NK/T-cell lymphoma of the nasal type diagnosed by nasal brush cytology[j]. Diagn Cytopathol,2007,35(2): [6] Jiang L, Zhao WL, Chen SJ. Research progress of extranodal NK/T-cell lymphoma of the nasal type[j]. Zhen Duan Xue Li Lun Yu Shi Jian,2012,11(2): [ 姜璐, 赵维莅, 陈赛娟. 结外鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤研究进展 [J ]. 诊断学理论与实践,2012,11(2): ] [7] Chen DG,Yang Y,Chen G,et al.clinical characteristics and prognostic analysis of 107 cases of nasal NK/T-cell lymphoma[j]. Zhong Liu Fang Zhi Yan Jiu,2013,40(9):873-6.[ 陈道光, 杨瑜, 陈刚, 等.107 例鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤临床特点和预后分析 [J]. 肿瘤防治研究,2013,40(9):873-6.] [8] Lepeak LM, Yang DT, Chang JE. Extranodal NK/T-cell lymphoma presenting with primary cardiac involvement[j]. Hematol Rep,2011,3(2):e9. [9] Cao LM, eng HT, Yang HZ. Relationshiop between matrix metalloproteinases MM-2, MM-9 and lung carcinoma invasion and metastasis[j]. Guo Wai Yi Xue(Sheng Li, Bing Li Ke Xue Yu Lin Chuang Fen Ce),2002,22(5): [ 曹立明, 彭瀚涛, 杨红忠, 等. 基质金属蛋白酶 MM-2 MM-9 与肺癌的侵袭和转移 [J]. 国外医学 : 生理病理科学与临床分册,2002,22(5):467-9.] [10] Zhong MZ, Huang J, Zhai X, et al. Expression and significance of MM-9,MM-2 proteins in the pathological tissues of non- Hodgkin s lymphoma patients[j]. Xian Dai Zhong Liu Za Zhi,2006,14(2): [ 钟美佐, 黄进, 翟晓, 等. MM-9 MM-2 在非霍奇金淋巴瘤病理组织中的表达及意义 [J]. 现代肿瘤杂志,2006,14(2): ] [11] Zhang F, Zhu FB, ZhuJF, et al. Expression and significance of Ets-1,MM-9 proteins in pathological tissues of lymphoma patients[j]. Zhonghua Quan Ke Yi Xue,2009,7(4): [ 张凤, 朱芳兵, 朱俊锋, 等. Ets-1 和 MM-9 在淋巴瘤病理组织中的表达及其意义 [J]. 中华全科医学,2009,7(4):340-1.] [12] Sheng LL, Yang ZM, Ji ZN, et al. Expression and significance of BAG-1 and MM-9 in non- Hodgkin s lymphoma[j]. Lin Chuang Zhong Liu Xue Za Zhi,2009,14(8): [ 盛莉莉, 杨志敏, 吉兆宁, 等. BAG-1 和 MM- 9 在非霍奇金淋巴瘤组织中的表达及意义 [J]. 临床肿瘤学杂志,2009,14(8) :682-5.] [13] Sakata K, Satoh M, Someya M, et al. Expression of matrix metallproteinase 9 is a prognostic factor in patients with non- Hodgkin lymphoma[j]. Cancer,2004,100(2): [14] Huang ZL, Mo XL, Ding ZM. The expression and significance of matrix metalloproteinase-9 in patients with mucosa mature T-cell and NK-cell Lymphoma[J]. Shandong Yi Yao,2007,47(14): [ 黄振录, 莫祥兰, 丁志敏. 黏膜成熟 T 细胞和 NK 细胞淋巴瘤组织中 TIM-2 与 MM-9 的表达及意义 [J]. 山东医药,2007,47(14):49-50.] [15] Chen X, Xu H, Liu YH, et al. The expression and significance of matrix metalloproteinase-9 and latent membrane protein-1 in nasal NK/T cell lymphoma[j]. Shi Yong Lin Chuang Yi Xue,2008,9 (1):1-3,20,140. [ 陈曦, 徐红, 刘月辉, 等. MM-9 LM-1 在鼻 NK/ T 细胞淋巴瘤组织中的表达及意义 [J]. 实用临床医学,2008,9(1):1-3,20,140.] : 刘红武 ; : 杨卉

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