乳腺癌内科治疗规范 长海医院肿瘤科 王雅杰
乳腺癌 乳腺癌分子分型 ER/PR+ 65-75% HER2+ 15-20% Luminal A ER+ PR>20% Her2- Ki67<14% Luminal B ER+ 或 PR<20% 或 Her2+ 或 Ki67>4% Her2-enriched ER-/PR- TNBC 10-15% Basal-like TNM 分期时代 分子分型时代 CAP/ASCO:TNBC 定义 TNBC Basal-like
如何规范乳腺癌治疗
NCCN: 乳腺癌辅助治疗原则 N0 N1mi T 0.5 cm or 微浸润 HR+.HER2- 可考虑 HT (2B) HT ±CT HR+.HER2+ 可考虑 HT ±CT±Trast(2B) HT or CT+Trast TH HR-.HER2+ 可考虑 CT+Trast(2B) CT+ Trast HR-.HER2- 不建议辅助治疗可考虑 CT N0 N1mi T 0.6-1cm HR+.HER2-21 基因检测 : RS<18 HT; RS 18-30 HT± CT; RS 31 HT + CT 不能做 21 基因检测者 :HT±CT HR+.HER2+ HT ±CT±Trast HT ±CT±Trast HR-.HER2+ CT+Trast H C T+ Trast N0 HR-.HER2- 可考虑 CT CT N1mi T>1cm 或 N+ CT + Trast( 如 HER2+)+ HT( 如 ER+)
粘液癌乳腺癌辅助治疗 诊断 : 单纯性 粘液癌 90% 的粘液癌细胞 ; 如果 IDC 成分> 10%, 为 混合性 粘液癌 乳腺单纯性粘液癌特征 : * 激素受体阳性 : 研究显示 90-100% 单纯性粘液癌雌激素受体为阳性, 50-68% 孕激素受体为阳性 * HER2/LN 阴性 : 单纯性粘液癌很少转移到淋巴结, 有淋巴结转移时要明确是否为混合性的粘液癌 治疗 : * ER+ N0-1mi:<1cm 不做辅助治疗 ;1-2.9cm 可考虑 HT; 3cm HT * ER+ N+: HT±CT
乳腺癌按风险度分级化疗 低危 高危
2015 St.gallen: 关于辅助化疗 组织学 III 级需要化疗吗? Yes 97.4% No Abstain 2.6% 0.0% 高 Ki-67, 需要化疗吗? Yes 75.0% No 8.3% Abstain 16.7%
2015 St.gallen: 关于辅助化疗 Luminal A 型,1-3 个淋巴结阳性需要化疗? Yes 34.9% No 65.1% Abstain 0.0% Luminal A 型,4 个以上淋巴结转移是否化疗? Yes 91.1% No Abstain 6.7% 2.2%
2015 St.gallen: 关于辅助化疗 年龄 < 35, 影响化疗决策吗? Yes 41.7% No 58.3% Abstain 0.0%
HR + /HER2 - /N - BC 乳腺癌需要辅助化疗吗? 淋巴结阴性 ER 阳性,HER2 阴性 T1c-T2 年龄 18-75 岁 Oncotype DX 检测 次要研究组 1 RS<11 主要研究组 RS11-25 次要研究组 2 RS>25 ARM A 仅内分泌治疗 随机分组分层因素 : 肿瘤大小, 经期状态, 计划的化疗, 计划的放疗 ARM D 化疗 + 内分泌治疗 ARM B 仅内分泌治疗 Presented By Ruth M. O Regan at 2015 SABCS Meeting ARM C 化疗 + 内分泌治疗 Sparano J A, and Paik S JCO 2008;26:721-728
TAILORX RS<11 无辅助化疗组 Presented By Ruth M. O Regan at 2015 SABCS Meeting
关于辅助化疗 低风险疾病的化疗选择 : AC, TC, CMF 序贯蒽环 / 紫杉 6% DFS USO 9735: TC4 Vs AC4 5% OS
无病生存率 (%) 辅助化疗的药物选择 中高风险化疗选择 : TAC>FEC, AC-D=TAC, AC*4-D*4=FAC*3-D*3 BCIRG 001 研究 淋巴结阳性乳腺癌 (N=1491) R 6 x TAC (N=745) 6 x FAC (N=746) 多西他赛 75 mg/m 2 多柔比星 50 mg/m 2 环磷酰胺 500 mg/m 2 Q3w 6 氟尿嘧啶 500 mg/m 2 多柔比星 50 mg/m 2 环磷酰胺 500 mg/m 2 100 10 年 DFS 提高 7% 80 60 40 20 0 TAC (n=745) FAC (n=746) 0 24 48 60 72 96 120 时间 ( 月 ) 75% 68% DFS HR 95%CI P 值 5 年 0.72 0.59-0.88 0.001 10 年 0.80 0.68-0.93 0.0043 62% 55% ESMO 2008, Abstract 1830. Oral Presentation.
Hayes DF, et al. NEJM 2007 ALN + BC: 紫杉类治疗 DFS 受益亚组分析 CALGB 9344: ER/HER2 状态对 DFS 影响 n=1322, 淋巴结 +
远期复发风险 % 5 年辅助内分泌治疗后转移风险 远期复发风险来自 ATAC 研究资料 LN+ 及 T2-3 期肿瘤具有较高的远期复发风险
辅助内分泌治疗 绝经前 Tam 5 年 (I 类 ) Tam± OFS (I 类 ) AI± OFS (I 类 ) 绝经前 绝经后 Tam 5 年或观察 AI 5 年 (I 类 ) 或 Tam 5 年 绝经后 ( 符合绝经标准 ) AI 5 年 (1 类 ) AI 2-3 年 Tam 2-3 年 Tam 5 年 Tam 至内分泌治疗共 5 年 (I 类 ) AI 至 5 年 AI 5 年 (1 类 ) 或 Tam5 年 (2B)
Al-Mubarak M, et al. 2014 PLoS ONE 9(2): e88238. 10 年 TAM vs 5 年 TAM ATLAS (N=12894;ER+ N=6846) attom (N=6934) 接受辅助 TAM 治疗 5 年 他莫昔芬 20mg *5 年 终止内分泌治疗 乳腺癌特异死亡率 (10y vs 5y) 5-9y 10+y 所有年份 ATLAS 0.92 (0.77-1.09) 0.75 (0.63-0.90) 0.83 (0.73-0.94) attom 1.08 (0.85-1.38) 0.75 (0.63-0.90) 0.88 (0.74-1.03)
10 年 TAM vs 5 年 TAM ATLAS (N=12894;ER+ N=6846) attom (N=6934) 乳腺癌特异死亡率 (10y vs 5y) 亚组人群 HR(95%CI) LN- 0.93(0.76-1.14) LN+ 0.76(0.63-0.92) 子宫内膜癌 (10y vs 5y) ATLAS: 3.1% vs 1.6% attom: 2.9% vs 1.3% Al-Mubarak M, et al. 2014 PLoS ONE 9(2): e88238.
Tam 5 年 AI 5 年 :MA17 研究 Update of Ingle et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):15s. Abstract 549.
MA17 研究结果 中位随访 54 个月 HR (95% CI) 来曲唑 vs 安慰剂 P 值 * 中位随访 64 个月 HR (95% CI) 来曲唑 vs 安慰剂 P 值 * DFS 0.64 (0.52-0.79) 0.00003 0.68 (0.56-0.83) 0.0001 DDFS 0.76 (0.58-0.99) 0.045 0.81 (0.63-1.03) 0.089 OS 1.00 (0.78-1.27) 0.97 0.98 (0.78-1.22) 0.828 CBC 0.61 (0.38-0.98) 0.037 0.61 (0.39-0.97) 0.033 b 尽管 2/3 的安慰剂组的患者转为来曲唑治疗, 仍然可以看到初始来曲唑组的疗效优势 Update of Ingle et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):15s. Abstract 549.
% 无事件发生率 (4 年 ) MA17 研究结果 淋巴结阳性患者获益更明显 淋巴结阳性 淋巴结阴性 所有患者 HR 0.53* (95% CI, 0.36-0.78) Distant DFS* HR 0.60; P<0.002 HR 0.63 (95% CI, 0.31-1.27) HR 0.61* (95% CI, 0.38-0.98) OS HR 0.82; P=0.3 HR 1.52 (95% CI, 0.76-3.06) 绝经前妇女获益更多 100 95 90 HR=0.25 P<0.0001 DFS HR=0.69 P=0.0008 10.1% 3.3% 来曲唑 安慰剂 85 80 75 N = 绝经前 绝经前 vs 绝经后 HR=0.39 P=0.02 绝经后 424 465 2157 2120
AI 5 年 AI 5 年 :MA.17R 研究 ER + and/or PR + TAM 治疗任意时间 主要终点 :DFS 来曲唑 4.5-6 年 R 1918 例 无瘤生存者 来曲唑 5 年 安慰剂 Update of Ingle et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):15s. Abstract 549.
HER2 + 与内分泌治疗敏感性关系
HER2 + mbc 一线抗 HER2+AI 治疗 TAnDEM 研究 Ana Vs Ana+trast EGF 30008 研究 Let Vs Let+trast Ana+trast Ana Let + trast Let
曲妥珠辅助治疗的优化时间 :HERA 研究 Trast 辅助治疗 1 年 Vs 2 年 局部确诊 HER2- 阳性早期乳腺 HER2 IHC 3+ 或 FISH+, 并且 LVEF 55% Pts:1698 手术 + ( 新 ) 辅助化疗 ± 放疗 + 曲妥珠治疗 1 年 手术 + ( 新 ) 辅助化疗 ± 放疗 + 曲妥珠治疗 2 年
ER + /HER2 + ebc 抗 HER2+AI 辅助治疗
5 年随访的 DFS ExteNET:Trast Nera HER2+ 乳腺癌 ( 局部 ) 既往辅助曲妥珠单抗 & 化疗 新辅助治疗后淋巴结 -/+ 或残留浸润性疾病 来那替尼 1 年 240mg/ 天 N=2840 安慰剂 1 年 3 年 idfs(itt) OS 主要终点 : 无 浸润性疾病生存 期 (idfs) Chan A et al., Lancet Oncol 2015 in press
ExteNET:Trast Nera 3 年 idfs:hr 阳性及中心确认的 HER2+ 阳性 Presented By Ruth M. O Regan at 2015 SABCS Meeting
早期乳腺癌可单纯内分泌治疗? TAILORx 研究 研究人群 N=10,253 LN- HR+ HER2- T1c-T2(high risk T1b) 年龄 18-75 岁 Oncotype DX RS<11 RS 11-25 随机 ET ET ET+CT RS>25 ET+CT 5 year idfs RATE:93.8% 5 year DRFI RATE: 99.3% 5 year RFI RATE: 98.7% 5 year OS RATE: 98.0% Sparano,et al. N Engl J Med 2015;373:2005-14.
绝经前 ER + 患者都需要 HT+OFS? SOFT 研究 无化疗 (47%) 绝经前, 术后 12 周内 ( 中位自手术时间 1.8 个月 ) 既往化疗 (53%) 完成化疗后仍为绝经前 * 完成化疗 8 周内随机 随 机 他莫昔芬 5 年 (n=1018) 他莫昔芬 5 年 +OFS 5 年 (n=1015) 依西美坦 5 年 +OFS 5 年 (n=1014) 主要分析 (n=2033); 中位随访 5.6 年
无乳腺癌百分比 (%) SOFT: 绝经前 HT+OFS SOFT 研究 100 <35 岁亚组 80 60 40 20 0 T T+OFS E+OFS N 事件数 5 年 % 95%CI T 112 34 67.7 57.3-76.0 T+OFS 121 27 78.9 69.8-85.5 E+OFS 117 19 83.4 74.9-89.3 0 1 2 3 4 5 6 复发风险高 术后需要辅助化疗 年龄小于 35 岁 在完成辅助化疗后仍未绝经的患者从 OFS+EXE 中获益更大, 因此支持在这类患者中使用 OFS+AI 治疗 自随机化后时间 ( 年 ) 11.5% 的患者 (350 例 )<35 岁, 其中 94% 接受了化疗 Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.
抗 HER-2 靶向治疗 1998 年上市 2012 年上市 2013 年上市 2005 年上市 PAM inhibitor
BCIRG 006 HER2 + BC 抗 HER2 辅助治疗
BCIRG 006:10 年 DFS/OS Slamon D, et al.sabcs 2015, S5-04
BCIRG 006:10 年 DFS 淋巴结阳性亚组的 DFS 结果 累及淋巴结 4 个亚组的 DFS 结果 Slamon D, et al.sabcs 2015, S5-04
mbc: 化疗 ± 抗 HER2 靶向治疗 背景 侵袭性 Vs 惰性 内脏 Vs 骨 / 软组织 HER-2 状态 无病间期 既往治疗 PS 评分 伴随疾病 患者意愿 优选内分泌治疗 DFS 长 ER+/PR+ 骨转移, 无内脏转移 联合方案 CAF/FAC AT FEC CMF AC XT EC GT HER2 阳性 MBC 一线药物 曲妥珠单抗联合 : 紫杉醇 ± 卡铂 多西紫杉醇或长春瑞滨或卡培他滨
mbc 一线 : 辅助用过蒽环未接受过紫衫类 T Vs. GT 既往接受过一次蒽环类辅助或新辅助治疗后局部复发或转移性乳腺癌 既往未接受过吉西他滨和紫杉醇治疗 未接受过针对转移病灶的化疗 随机分组 吉西他滨 + 紫杉醇组 (GT,n=266) 吉西他滨 1250mg/m 2,D1/8 紫杉醇 175mg/m 2,D1. 21 天方案 紫杉醇单药组 (T,n=263) 紫杉醇 175mg/m 2,D1. 21 天方案 OS TTP Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.
吉西他滨联合紫衫 vs 铂类临床比较 复发或转移性 ER/PR(-), HER-2(-) 可行 ( 新 ) 辅助 诊断晚期后未治疗 ECOG 1 (n=240) R 8 疗程或至 PD 或不耐受 GP 组 (n=118) GT 组 (n=118) Primary: PFS Secondary: ORR, OS, Toxicity GP 组 : q3w G 1250 mg/m 2 d1, 8 + P 75 mg/m 2 d1, GT 组 : q3w G 1250 mg/m 2 d1, 8 + T 175 mg/m 2 d1, 7.73m Vs 6.47m p=0.009 22.4m Vs 18.5m p=0.611 Hu XC, et al. Lancet Oncol. 2015;16:436-46.
无疾病进展率 (%) 生存率 (%) TNT 研究 : D vs C in TNBC BCRA 突变与卡铂疗效 ER-, PgR-/ 未知 & HER2- 或已知 BRCA1/2 转移性或复发的局部晚期 多西他赛 100mg/m2 q3w*6 卡铂 AUC 6 q3w*6 进展后 进展后 卡铂 AUC 6 q3w*6 多西他赛 100mg/m2 q3w*6 100 PFS 卡铂 (181/188) 多西他赛 (182/188) 100 OS 卡铂 (152/188) 多西他赛 (151/188) 80 60 40 20 中位 PFS 卡铂 :3.1 个月多西他赛 :4.5 个月 绝对差异 :-0.4 (95%CI -1.1-0.3) P=0.29 80 60 40 20 中位 OS 卡铂 :12.4 个月多西他赛 :12.3 个月 绝对差异 :-0.2 (95%CI -1.1-0.8) P=0.31 0 0 0 30 6 9 12 15 18 0 30 6 9 12 15 18 随机化后时间 ( 月 ) 随机化后时间 ( 月 ) Tutt A, et al. 2014 SABCS S3-01.
无疾病进展率 (%) 无疾病进展率 (%) TNT 研究 : D vs C in TNBC BCRA 突变与卡铂疗效分析 100 80 mpfs 卡铂 +BRCA1/2 突变 =6.8 个月卡铂 +BRCA1/2 未突变 =3.1 个月多西他赛 +BRCA1/2 突变 =4.8 个月多西他赛 +BRCA1/2 未突变 =4.6 个月 100 80 mpfs 卡铂 +BRCA1/2 突变 =6.8 个月 (95%CI: 4.4-8.1) 卡铂 +BRCA1/2 未突变 =3.1 个月 (95%CI: 2.4-4.2) 60 60 40 40 20 20 0 0 3 6 9 12 15 18 随机化后时间 ( 月 ) 0 0 3 6 9 12 15 18 随机化后时间 ( 月 ) 随机治疗与 BCRA1/2 状态交互检验 ( 限制平均生存 ):P=0.03 Tutt A, et al. 2014 SABCS S3-01.
H0648g 关键性研究 :HER2 + mbc 一线治疗 PFS OS 从 17.9 个月增至 24.8 个月 Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001;344:783-792
DCH Vs DH:BCIRG 007 TTP 263 例 mbc 一线患者随机分组, 接受 8 个周期治疗 OS 37.1 个月 vs. 37.4 个月 P=0.99 DH: T = 100 mg/m 2 q3w DCH:T = 75 mg/m 2 / AUC 6 mg/ml min Valero V,et al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56
DCH Vs DH:BCIRG 007 TH TH TCH TCH
内分泌一线治疗 内分泌一线治疗 针对的人群 HR+/ 无症状的内脏转移 接受过辅助芳香化酶 抑制剂治疗的患者 接受辅助抗雌激素治 疗 (TAM/TOR) 的 患者 未接受辅助内分泌治 疗的患者 他莫昔芬 氟维司群 另外一类芳香化酶抑制剂 芳香化酶抑制剂 氟维司群 他莫昔芬 氟维司群 芳香化酶抑制剂 ESR1 突变检测 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.2015;25(9):641-703.