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1 國家衛生研究院 National Health Research Institutes 癌症研究所 National Institute of Cancer Research 臺灣癌症臨床研究合作組織 Taiwan Cooperative Oncology Group (TCOG) 苗栗縣竹南鎮科研路 35 號 35, Keyan Road, Zhunan Town, Miaoli County 350, Taiwan, ROC. TEL: FAX: 國家衛生研究院網址 : ISBN GPN: 定價 :260 元

2 臺灣癌症臨床研究合作組織

3 本指引是國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織婦癌工作群編撰小組對於目前子宮頸篩檢及癌前病變 子宮頸癌 子宮內膜癌 子宮惡性肉瘤 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌 惡性卵巢生殖細胞腫瘤之診斷及治療所編撰的指引, 提供相關醫師參考 惟病患的身體情況及疾病狀況, 可能有相當的差異, 實際治療時, 醫師應根據各個病患的情況, 決定最好的治療方式 國家衛生研究院對於此份報告書內容的實際臨床應用不負法律責任 本指引版權屬於國家衛生研究院, 若非經同意, 不得 以任何形式複製或散佈

4 國家圖書館出版品預行編目 (CIP) 資料 婦癌臨床診療指引 / TCOG 婦癌工作群編撰小組著. 第二版. 苗栗縣竹南鎮 : 國家衛生研究院, 面 ; 公分含參考書目 ISBN ( 平裝 ) 1. 子宮頸癌 2. 子宮癌 3. 卵巢癌 4. 婦科腫瘤 婦癌臨床診療指引 出版機關 : 財團法人國家衛生研究院 (NHRI) 癌症研究所臺灣癌症臨床研究合作組織 (TCOG) 著者 :TCOG 婦癌工作群編撰小組地址 :35053 苗栗縣竹南鎮科研路 35 號電話 : 網址 : 出版年月 :2011 年 6 月版次 : 第二版定價 : 新臺幣 260 元委託展售 : 國家書店 地址 : 台北市中山區松江路 209 號 1 樓電話 : ; 傳真 : 五南文化廣場 地址 : 台中市中山路 6 號電話 : ; 傳真 : GPN: ISBN: [ 著作權所有, 翻印必究 ]

5 婦癌臨床診療指引 臺灣癌症臨床研究合作組織 2011 年 6 月出版

6 總目錄 指引目錄... i-vi 序... vii 婦癌臨床診療指引編撰小組... ix 婦癌臨床診療指引審稿委員... x 子宮頸癌篩檢臨床指引... A 1-36 子宮頸癌臨床指引... B 1-32 子宮內膜癌臨床指引... C 1-58 子宮惡性肉瘤臨床指引... D 1-26 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引... E 1-74 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引... F 1-42

7 目錄 子宮頸癌篩檢臨床指引 一前言... A-1 二子宮頸抹片篩檢... A-5 三異常子宮頸抹片結果的處理... A-6 四人類乳突病毒與子宮頸癌前病變及子宮頸癌之關聯... A-8 五陰道鏡... A-11 六病理組織證實為子宮頸上皮內贅瘤之處置... A-12 七子宮頸上皮內贅瘤治療後之追蹤... A-14 八 Atypical Glandular Cells (AGC)... A-15 九懷孕中抹片異常之診斷與追蹤... A-17 十參考文獻... A-18 子宮頸癌篩檢臨床指引流程圖... A-21 子宮頸癌預防篩檢的臨床指引 - 台灣婦產科醫學會 HPV 小組... A-33 目錄 i

8 目錄 子宮頸癌臨床指引 一前言... B-1 二組織病理 類與 化... B-3 三症狀 診斷和檢查... B-4 四 期... B-5 五首次治療... B-8 六放射治療的使用... B-12 七放射治療範圍... B-13 八根治性手術後的輔助治療... B-15 九單純式子宮 除後意外發現有子宮頸侵襲癌... B-17 十治療後的追蹤... B-18 十一復發或持續性疾病的治療 (Salvage Therapy)... B-19 十二參考文獻... B-21 [ 附件 ] 局部晚期子宮頸癌首次治療的隨機 配臨床試驗結果... B-24 子宮頸癌臨床指引流程圖... B-26 Cervix Uteri Staging Form... B-31 ii 目錄

9 目錄 子宮內膜癌臨床指引 一前言... C-1 二診斷與評估... C-3 三子宮內膜癌 期... C-5 四治療... C-10 五早期子宮內膜癌術後的輔助性治療... C-18 六手術後追蹤監控... C-26 七子宮內膜癌患者更年期症狀... C-27 八再發或轉移疾病的治療... C-28 九晚期和復發疾病的化學治療... C-31 十參考文獻... C-35 子宮內膜癌臨床指引流程圖... C-46 Corpus Uteri Carcinoma Staging Form... C-57 目錄 iii

10 目錄 子宮惡性肉瘤臨床指引 一前言... D-1 二子宮惡性肉瘤個論 (Subtypes of Uterine Sarcomas)... D-8 三子宮惡性肉瘤之治療 (Treatment of Uterine Sarcomas)... D-14 四參考文獻... D-20 Corpus Uteri Sarcoma Staging Form... D-25 iv 目錄

11 目錄 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 一流行病學狀況 風險因子 症狀 篩檢... E-1 二遺傳性之評估 預防性減險手術... E-4 三疑似卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌治療前的評估... E-7 四治療之原則... E-9 五 期... E-10 六 期手術... E-14 七減積手術... E-18 八若患者先前未接受完整之手術... E-21 九首次化學治療 - 靜脈注射處方... E-22 十首次化學治療 - 合併腹腔內及靜脈化學治療... E-24 十一化學治療期間之監測... E-26 十二完成治療之後 - 療效評估 追蹤 CA-125 之角色... E-27 十三完成治療之後 - 維持性治療... E-29 十四復發 - 概說... E-30 十五復發 -platinum-refractory platinum-resistant recurrence 及其第二線化學治療處方... E-32 十六復發 -platinum-sensitive recurrence... E-35 十七低惡性度上皮性卵巢癌... E-37 十八參考文獻... E-40 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引流程圖... E-52 Ovary Staging Form... E-73 目錄 v

12 目錄 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引 一病因與臨床表現... F-1 二病理 類... F-2 三腫瘤標記... F-4 四治療前的評估... F-5 五 期與 期手術... F-6 六關於較保守的手術... F-10 七首次減積手術 (primary cytoreductive surgery)... F-12 八關於 期手術不完全的患者... F-13 九手術之後不用化學治療的狀況... F-14 十第一線化學治療... F-15 十一第一線化學治療之長短期副作用... F-17 十二化學治療完成之後的二次探勘手術... F-19 十三治療後的追蹤... F-20 十四若有腫瘤持續存在或變大時... F-21 十五第一線化學治療失敗時... F-22 十六放射治療的角色... F-23 十七由囊性畸胎瘤 (dermoid cyst) 惡性轉變的腫瘤... F-24 十八參考文獻... F-25 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引流程圖... F-30 vi 目錄

13 序 臨床診療指引為藉由系統性的方法所發展出來之醫療建議, 以協助醫師與病人選擇合適的醫療 此一定義來自於 Field MJ 及 Lohr KN 所編寫, 於 1990 年出版的 Clinical Practice Guidelines: Directions for a New Program, 其後臨床指引逐成為診療的標準, 也成為檢視臨床品質的準則之一 然而, 指引的發展與使用有其利也有其弊, 唯有謹慎而客觀地發展出來的指引, 才能充 提升醫療照護的品質, 並盡量降低其潛在的弊害 所謂 客觀地 發展出來的指引, 便是以實證醫學的基礎, 逐步建立的實證臨 床指引 (Evidence-Based Guideline, EBG), 綜合醫學研究的結果, 提供治療的建 議, 可以增進醫病溝通, 成為教育訓練的材料及品質提升的指標 時至今日, 制定與推廣臨床診療指引已經是全球性的趨勢, 實證臨床指引落實了實證醫學的概念, 對醫療專業人員提供臨床知識的共識 實證臨床指引也相當程度地做為醫療保險合理給付的參考, 藉由指引的接納與普及, 診療的一致性將逐漸提高, 而診療差異的降低, 就是醫療品質提升的表現 我國自 1996 年導入實證醫學的觀念, 是臨床診療指引發展的開始 而中央健康保險局 國家衛生研究院 財團法人醫院評鑑暨醫療品質策進會, 共同建立以實證醫學為基礎之臨床診療指引推動流程 編製臨床診療指引發展手冊 辦理臨床診療指引教育訓練並編訂教材, 這些積極的措施, 鼓舞了許多專科醫學會, 致力於發展中文化的指引 隨著國民醫學知識與所得的成長, 就醫民眾對於本身疾病的瞭解, 有著高度的 期待, 而不同醫療機構的醫護人員, 乃至同一機構的專科醫師, 對於疾病的診斷與 治療, 則不可能完全於一致 而我國在目前的保險體制下, 各種疾病診療的原則, 序 vii

14 乃至藥物的使用, 皆需符合健保的規定, 因此各醫療機構的診療指引, 與國家的診 療指引內容應無太大的差異 已開發國家依據實證醫學所建立的診療指引, 亦皆大 同小異, 可供互相參照 本婦癌臨床診療指引乃是國家衛生研究院 台灣癌症臨床研究合作組織 婦癌編撰小組參考本國及外國文獻及國外相關指引所編纂而成的中文化指引, 針對子宮頸篩檢 子宮頸癌 子宮內膜癌 子宮惡性肉瘤 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌 惡性卵巢生殖細胞腫瘤等, 章描述各種婦科腫瘤之診斷治療原則 指引的內容, 也經過台大醫院謝長堯 鄭文芳, 三軍總醫院余慕賢, 台北榮民總醫院屠乃方, 馬偕紀念醫院楊育正, 國泰綜合醫院何志明, 林口長庚紀念醫院賴瓊慧, 慈濟醫院朱堂元, 中國醫藥大學附設醫院洪耀欽 葉聯舜, 彰化秀傳醫院劉復興, 成功大學附設醫院周振陽, 高雄長庚紀念醫院張簡展照, 高雄阮綜合醫院簡婉儀等教授 / 醫師的審定 我們希望 2011 年版指引的修訂發行, 可以提供我國從事婦科癌症診斷與治療的醫師, 做為日常診療的參考, 也歡迎各醫療院所引用, 成為其診療指引的藍本 診療指引的編纂, 是經年累月的工作, 必須隨時根據新的臨床研究結果修訂, 在編纂的過程中, 小組的成員有機會將當代的臨床文獻做一系統性的回顧, 共同 享知識與看法, 思考未來的方向 ; 而指引的修訂, 需要許多專家共同的參與, 我們希望從現在起, 有更多有志的專家, 參與下一版指引的建立, 也歡迎所有使用者, 指出此一指引未臻完善的處置, 提供未來編纂的方向, 是為序 viii 序

15 婦癌臨床診療指引編撰小組 醫院科別姓名 台北榮總婦產部婦科顏明賢 台北榮總婦產部婦科林錦洲 馬偕醫院婦產部婦癌科王功亮 馬偕醫院婦產部婦癌科陳子健 林口長庚婦產部婦癌科張廷彰 林口長庚婦產部婦癌科吳姿宜 林口長庚婦產部婦癌科饒玫珊 台大醫院婦產部陳祈安 名單 ix

16 婦癌臨床診療指引審稿委員 醫院科別姓名 台大醫院婦產部謝長堯 台大醫院婦產部鄭文芳 三軍總醫院婦產部婦癌科余慕賢 台北榮總婦產部婦科屠乃方 馬偕醫院醫學研究部楊育正 國泰醫院婦產科何志明 林口長庚婦產部賴瓊慧 慈濟醫院婦產科朱堂元 中國醫藥婦產部婦癌科洪耀欽 中國醫藥婦產部葉聯舜 秀傳醫院婦產部婦科劉復興 成大醫院婦產部周振陽 高雄長庚婦產部婦癌科張簡展照 阮綜合醫院婦產部簡婉儀 國家衛生研究院 TCOG 劉滄梧 x 名單

17 子宮頸篩檢子宮頸篩檢臨床指引 一前言 大部 的子宮頸癌, 是由其癌前病變演變而來, 以子宮頸抹片篩檢癌前病變以 降低子宮頸侵襲癌的發生率, 在我國積極推行下已見防治成效 由於衛生署國民健康局自 1995 年以來對於子宮頸抹片篩檢的推行, 我國於 年間,30 歲以上婦女的年篩檢率逐漸上升,2000 年以後則逐漸趨緩, 呈現穩定 目前每年皆有 180 萬以上的婦女接受檢查, 佔 年齡層婦女的 30% 左右 ( 圖一 ), 累積三年篩檢率為 50% ( 圖二 ) 而我國子宮頸侵襲癌的發生率, 自 1995 年來於各年齡層皆呈現持續的下降 ( 圖三 ) 年代 圖一台灣 30 歲以上婦女單年篩檢率 TCOG 子宮頸篩檢臨床指引 A-1

18 子宮頸篩檢年代 圖二台灣 30 歲以上婦女 3 年累積篩檢率 年代 圖三台灣 30 歲以上婦女年齡別子宮頸侵襲癌發生率長期趨勢 2007 年初次診斷為子宮頸侵襲癌者共 1,749 人, 排名為女性惡性腫瘤第 5 位, 當年因子宮頸癌死亡者 833 人, 排名於女性第 6 位, 其年齡別發生率及死亡率皆隨 年齡而有逐漸上升的趨勢 ( 圖四 圖五 ) A-2 TCOG 子宮頸篩檢臨床指引

19 子宮頸篩檢圖四子宮頸侵襲癌年齡別發生率 (2007) 圖五子宮頸侵襲癌年齡別死亡率 (2007) 值得注意的是, 全國性篩檢開展後, 子宮頸鱗狀細胞癌的發生率逐年下降 ( 圖六 ), 但是子宮頸 癌則幾無變化 ( 圖七 ) 此現象可能的原因包括抹片時較易取得扁平細胞檢體, 而 細胞癌前病變與正常的 體細胞於抹片中較扁平細胞病變不易區 TCOG 子宮頸篩檢臨床指引 A-3

20 子宮頸篩檢年代 圖六子宮頸鱗狀細胞侵襲癌年齡標準化發生率長期趨勢 年代 圖七子宮頸 細胞侵襲癌年齡標準化發生率長期趨勢 本指引希望對於子宮頸篩檢的程序 異常子宮頸抹片的評估流程 與子宮頸癌 前病變的處理提供具體之方向 A-4 TCOG 子宮頸篩檢臨床指引

21 子宮頸篩檢二子宮頸抹片篩檢 1. 頻率 開始性行為三年後的女性應開始接受子宮頸抹片篩檢, 其後每年接受一次子宮頸抹片檢查 ; 如連續三次篩檢結果皆為正常, 可以延長為每 2-3 年一次 抹片檢查時應同時接受骨盆腔檢查 [1] 美國婦產科學會 (American College of Obstetricians and Gynecologists) 建議具有任何下列風險因子的婦女, 包括 : 有愛滋病毒或人類乳突病毒 (human papillomavirus, HPV) 感染 免疫功能受抑制的高 險群婦女 得過性病者 本人或配偶性對象複雜者等, 應每年至少接受一次抹片檢查 台灣仍然是子宮頸癌發生率較高的國家, 目前政府提供三十歲以上婦女每年一次子宮頸抹片檢查, 建議有性行為的婦女而無上述風險因子者, 應每三年至少接受一次抹片檢查 如果健康情況許可, 應持續年度篩檢, 沒有最高年齡的限制 2. 首次篩檢 包括骨盆檢查及子宮頸抹片 子宮頸抹片的目標, 在於篩檢發現肉眼不可見的癌前病變及顯微侵襲子宮頸癌 子宮頸有任何可見病變皆應 片檢查, 因為子宮頸侵襲癌表面細胞鬆散, 無法成片刮取, 又常伴有出血及炎性反應, 往往影響抹片的判讀 ; 子宮頸癌的抹片報告可能誤判為陰性或輕度異常 報告為抹片品質不佳或細胞不足者, 建議於 1-3 個月間再抹片一次 有明顯子 宮頸或陰道感染者, 宜於治療後才接受抹片檢查 ( 流程圖一 ) TCOG 子宮頸篩檢臨床指引 A-5

22 子宮頸篩檢三異常子宮頸抹片結果的處理 1. 子宮頸鱗狀上皮細胞異常 (1) Atypical Squamous Cells of Undertermined Significance (ASC-US): 子宮頸抹片為 ASC-US 者, 其中有 5-17% 片檢查之組織學診斷為中度或重度上皮內贅瘤 (cervical intraepithelial neoplasia grade II/III, CIN II/III), % 為侵襲癌症 [2] ASC-US 的評估方法為 [2,3] : 陰道鏡檢查或 3-6 個月後追蹤抹片或人類乳突病毒檢測 若連續兩次追蹤抹片正常, 改為每 6-12 個月抹片一次 若連續的抹片檢查結果持續為 ASC-US 或更嚴重變化者 以及免疫機能不全者, 應立即施行陰道鏡檢查 對於懷疑有子宮頸病變的病患 或無法如期追蹤的婦女, 亦應直接安排陰道鏡檢查 停經後婦女可使用雌激素治療後再重複抹片檢查 ( 流程圖二 ) 子宮頸表皮之高風險人類乳突病毒檢驗有助於篩檢 ASC- US 患者接受陰道鏡檢查, 以期發現是否子宮頸有明顯病變 ( 組織病理檢查呈 CIN II 或以上病變,CIN 2+) 我國於 1995 年至 2004 年之 10 年間, 計有 95,309 位之前未有子宮頸癌前病變或抹片異常的婦女首次診斷為 ASC-US, 其中 860 位婦女於半年或更久之後發生子宮頸癌 此 95,309 位婦女中,70.5% 經接受抹片且前次抹片的結果並無異常,29.5% 則未 有抹片記錄 而 860 位子宮頸癌患者中,320 位之前 有抹片, 其餘 540 位則未 抹片 進一步 析發現, 診斷為 ASC-US 之前的抹片間隔愈長, 發生子宮頸癌的風險愈高 抹片間隔一年內者, 子宮頸癌的發生率為每 10 萬人年 78 人, 間隔為 1-3 年者為 91.8 人,3-5 年者為 人, 超過 5 年者為 人 ; 而先前未 抹片者每十萬人年達 人 先前未 抹片者, 於診斷為 ASC-US 半年後, 陸續發生子宮頸癌的風險是之前 接受抹片且為正常者的 2.8 倍 [4] A-6 TCOG 子宮頸篩檢臨床指引

23 子宮頸篩檢(2) 抹片報告為低度鱗狀表皮病變 (low-grade squamous intraepithelial lesion; LSIL) 或 atypical squamous cells-cannot exclude HSIL (ASC-H): 子宮頸抹片報告為 LSIL 者, 其中有相當比例會恢復為正常 [5], 然而有 15-30% 組織病理為 CIN 2+; 而子宮頸抹片報告為 ASC-H 者, 其中有 24-94% 為 CIN 2+ [2] 陰道鏡檢查為 LSIL/ASC-H 最適當的後續檢查 若無法立即陰道鏡檢查, 而 3-6 個月後重複抹片的結果還是 ASC-US 或以上的變化, 則應立即安排陰道鏡檢查 青少年的 LSIL, 較可能只是暫時性的 HPV 感染所引起, 應於 3-6 個月重複抹片檢查 若連續兩次抹片正常, 則可改為每 6-12 個月重複抹片檢查一次 若連續的抹片檢查為 ASC-US 或更嚴重的變化, 應立即陰道鏡檢查 ( 流程圖三 ) (3) 抹片報告為高度鱗狀表皮病變 (high-grade squamous intraepithelial lesion; HSIL) 或鱗狀上皮癌 (squamous cell carcinoma; SCC): 所有抹片報告為 HSIL 或 SCC 的婦女, 應立即接受陰道鏡檢查 TCOG 子宮頸篩檢臨床指引 A-7

24 子宮頸篩檢四人類乳突病毒與子宮頸癌前病變及子宮頸癌之關聯 人類乳突病毒 (Human papilloma virus, HPV) 為雙股螺旋 DNA 病毒, 目前已發現兩百型以上, 約有四十型可感染下生殖道的皮膚或黏膜, 以性接觸為主要的感染途徑, 其中至少有十五型與子宮頸癌的發生相關 可感染下生殖道的 HPV 中, 又依據其與子宮頸癌之相關程度 為低風險性 (low risk, 與子宮頸癌或 CIN II CIN III 的發生低度關聯者 ) 高風險性 (high risk, 為子宮頸癌或 CIN II CIN III 等之致癌病毒 ) 及未明確風險性 (undetermined risk) 等 低風險性 HPV 包含 等型, 其中 6 及 11 型常於生殖器官之尖頭濕疣內發現 ; 高風險性者包含 及 82 等型, 而子宮頸癌組織中以 16 或 18 型為最常見 ; 未明確風險性則包含 等型 持續高風險性的 HPV 感染, 可能引發子宮頸細胞變異, 最終導致癌症的發生 年輕女性的 HPV 感染大部 為暫時性的, 其中 70% 的感染將於一年內自然消 失 [6],91% 於二年內消失 [7] 據估計,75% 的歐美國家婦女一生中 有一次或以上 的 HPV 感染 [3,8] ; 估算 HPV 之盛行率為 14-35% [7,9-12], 其差異亦取決於所取研究對 象之年齡 社會文化的不同, 以及所採用於檢測 HPV DNA 型別範圍與方法之不 同 根據衛生署國民健康局資料顯示, 我國高風險 HPV 於女性之盛行率約為 10-15%, 而超過一半的感染者於一年內 HPV 會自然消失 1. 與侵襲性子宮頸癌相關的 HPV 子宮頸鱗狀上皮癌組織中可發現的 HPV 以 16 型為多, 而 癌則以 18 型為 主 除上述最常見的兩型外, 部 研究發現 58 及 52 型 別為亞洲地區 ( 尤其是台 灣 中國 韓國及日本 ) 侵襲性子宮頸癌的 HPV 中位居第三及第四, 與全球統計中 A-8 TCOG 子宮頸篩檢臨床指引

25 子宮頸篩檢之 45 及 31 型 居第三及第四, 有所差異 [13] 自 1950 年代中期以來, 抹片已經是篩檢子宮頸癌前病變及早期子宮頸癌的標準方法 子宮頸的首次篩檢, 可以發現相當比例的異常抹片 然而, 其後的定期抹片, 由於病變及婦女本身的因素, 呈 15-45% 的偽陰率 (false negative rate) [14,15] 單次傳統抹片檢查對偵測 CIN II 或以上病變之敏感度 (sensitivity) 為 43-80% [16,17] ; 高風險 HPV 的檢測, 可提高偵測的敏感度達 % [18-21] 美國食品藥品管理局 (FDA) 於 2003 年通過高風險性人類乳突病毒檢測可以與抹片合併使用於 30 歲以上婦女的子宮頸篩檢 單次抹片檢查結果正常且高風險性 HPV 檢測亦為陰性者, 於 45 個月內發生 CIN III 或以上病變的機率為 0.16%; 相對於每年抹片檢查為正常者的 0.53% [22], 有顯著的差異 一回溯性研究 [23] 亦發現單次抹片檢查結果正常且高風險性 HPV 亦為陰性者, 於中數為 4.6 年的追蹤, 發生 CIN III 或以上病變的機率小於 0.05% 因此, 對於 30 歲以上低 險群之婦女, 子宮頸抹片檢查合併子宮頸表皮細胞高風險性 HPV 的檢查, 可成為常規篩檢的另一種選擇 而抹片及高風險性 HPV 皆呈陰性反應者, 三年內可不需再做篩檢 [19,24] 然而對高風險 HPV 為陽性但抹片仍為正常的婦女, 需提供完整而適 的諮詢, 以免除其不必要的焦慮 ( 流程圖十二 ) HPV 篩檢在我國進行的相對成本效益以及病患的接受度, 仍然必須列入考慮 抹片結果正常而有高風險性人類乳突病毒感染者, 最高有 5-10% 於其後二年內發生 CIN II 或以上的病變, 其機率為抹片檢查正常且無高風險人類乳突病毒感染者之 35 倍 ; 而持續呈現高風險人類乳突病毒感染者, 有 21.1% 其後抹片檢查呈現 HSIL [24], 為無高風險性 HPV 感染者之 800 倍, 然而這些病變可能無法藉由陰道鏡立即發現 因此對於抹片檢查為陰性而高風險性 HPV 呈陽性的低風險群婦女, 不應常規地施行陰道鏡檢查, 應於 6-12 個月重複抹片及高風險性 HPV 檢查 若再度檢 TCOG 子宮頸篩檢臨床指引 A-9

26 子宮頸篩檢查之結果呈現異常, 可施行陰道鏡檢查 ( 流程圖十二 ) 2. HPV 檢測於臨床上的使用 目前認為 HPV 檢測適合使用之時機為 : (1) 於三十歲以上婦女之高風險人類乳突病毒檢測合併子宮頸抹片檢查, 可成為常規篩檢的另一種選擇 (2) 抹片檢查為 ASC-US 的婦女中, 其高風險人類乳突病毒檢測為陽性者,20% 其組織病理檢查結果為 CIN II/III; 若為陰性者,1-2 年內僅有 0.5% 其組織病理呈現為 CIN II/III [25] 因此可依據有無高風險 HPV 決定後續處理的程序 : 若 HPV 呈陰性, 可於 12 個月後再施行抹片檢查 ; 若 HPV 呈陽性, 則立即施行陰道鏡檢查 ( 流程圖十二 ) (3) 在滿意陰道鏡檢查下 片之組織病理為 CIN I 者, 不需立即治療, 但需 3-6 個月後再次抹片, 或 12 個月後施行高風險人類乳突病毒檢測 ( 流程圖二 四 ) (4) 用於以子宮頸錐狀手術為完整治療之 CIN 術後追蹤 : 此等病患應於術後 3-6 個月後接受抹片追蹤至少持續一年 可於術後 6-12 個月時接受高風險人類乳突病毒檢驗 呈陰性者, 可於一年後再以抹片追蹤 ; 呈陽性者, 應施行陰道鏡檢查 HPV 檢測為陰性者, 組織病理呈 CIN 2+ 的風險極低 ; 而單次 HPV 檢測為陽性者, 若抹片仍呈陰性者, 其中大部 並無組織病理的病變, 不宜成為評估或治療的依據 惟有持續高風險 HPV 感染者發生 CIN 2+ 的機會明顯上升, 值得進一步的評估 A-10 TCOG 子宮頸篩檢臨床指引

27 子宮頸篩檢五陰道鏡 陰道鏡檢查已成為評估異常子宮頸抹片的標準方法 在陰道鏡下, 子宮頸可放大 5 到 20 倍 細檢視 首先以生理食鹽水棉球擦拭子宮頸表面, 在低倍下觀察後, 再將 3-5% 之醋酸溶液塗佈於子宮頸, 觀察其顏色變化及血管增生的情形, 有必要時可就不同病灶 別 片 若檢查中可見完整扁平柱狀上皮轉換帶 (squamocolumnar junction) 及全部病灶邊緣者, 稱為滿意 (satisfactory) 陰道鏡檢查, 不需要施行子宮頸管搔刮取樣 [26] ; 若陰道鏡下無法觀察完整扁平柱狀上皮轉換帶或無法看見全部病灶邊緣者, 稱為不滿意 (unsatisfactory) 陰道鏡檢查 此時除對可疑病灶 片之外, 還建議子宮頸管搔刮取樣 TCOG 子宮頸篩檢臨床指引 A-11

28 子宮頸篩檢六病理組織證實為子宮頸上皮內贅瘤之處置 若抹片為 LSIL/ASC-US/ASC-H, 在滿意陰道鏡檢查下 片證實為 CIN I 者, 不需立即治療, 但需 3-6 個月後重複抹片, 或 12 個月後施行高風險人類乳突病毒檢測, 大多數可恢復為正常 [5] 連續二次抹片皆為正常時, 可恢復為每 6-12 個月抹片一次 [15] 若再次的抹片檢查結果較 ASC-US 為嚴重時, 需立即再接受陰道鏡檢查 ; 若 12 個月後高風險乳突病毒檢查結果為陰性者, 每年定期抹片即可 ; 若呈陽性者, 則應立即接受陰道鏡檢查 若 CIN I 持續 12 個月或以上, 則考慮給予治療 ( 子宮頸錐狀手術合併 除後頸管搔刮手術 或雷射或冷凍治療 ) 或繼續密集追蹤檢查 若 片證實為 CIN II/III 者, 則應接受子宮頸錐狀手術合併 除後頸管搔刮手術或雷射治療 若子宮頸 片結果為微侵襲子宮頸癌 (microinvasive carcinoma), 則需子宮頸錐狀手術合併 除後頸管搔刮手術, 以確認子宮頸癌侵襲的深度, 做為 期及後續治療的依據 ( 見流程圖四 ) 在懷疑是微侵襲子宮頸癌的情況下, 其子宮頸錐狀手術建議使用 cold-knife conization (CKC), 因 loop electrosurgical excision procedure (LEEP) 的標本邊緣可能會因燒灼而造成病理判讀上之困難 若抹片檢查為 ASC-US/ASC-H/LSIL, 而在不滿意陰道鏡檢查下子宮頸 片為陰性且子宮頸管搔刮為陰性或 CIN I 者, 應於 3-6 個月後重複抹片, 或於 12 個月後接受高風險人類乳突病毒檢查 子宮頸 片為 CIN I 而子宮頸管搔刮結果為陰性或 CIN I 者, 不需立即治療, 只需 3-6 個月後重複抹片, 或 12 個月後施行高風險人類乳突病毒檢測即可 ; 子宮頸 片或子宮頸管搔刮結果為 CIN II/III 者, 應以子宮頸錐狀手術合併 除後頸管搔刮手術來做確認診斷 [27] ; 除非特殊考量, 較不建議以子宮頸雷射或冷凍治療等無法保留手術標本的破壞性手術治療 ( 流程圖五 ) 若抹片為 HSIL, 陰道鏡檢查下無可疑病灶時應施行子宮頸管搔刮取樣 若子宮 頸管搔刮取樣檢查結果仍為陰性, 則應再確認原始抹片結果 ; 若陰道鏡檢查 片為 A-12 TCOG 子宮頸篩檢臨床指引

29 子宮頸篩檢陰性或為 CIN I, 亦應再確認原始抹片結果 ; 若抹片再確認結果為 ASC-US/ASC-H/ LSIL, 則處理原則如流程圖四所示 ; 若抹片結果仍為 HSIL 或無法再確認原始抹片 者, 應考慮子宮頸錐狀手術合併 除後頸管搔刮手術 或重複陰道鏡檢查及子宮頸管搔刮以確定診斷 ( 流程圖六 ), 並應 細檢查陰道及外陰部 子宮頸 片為 CIN II/ III 者, 應以子宮頸錐狀手術合併 除後頸管搔刮手術為其後續處置 ; 若子宮頸 片為陰性或 CIN I 而頸管搔刮取樣為 CIN, 亦應施行子宮頸錐狀手術合併 除後頸管搔刮手術 ( 流程圖七 ) TCOG 子宮頸篩檢臨床指引 A-13

30 子宮頸篩檢七子宮頸上皮內贅瘤治療後之追蹤 CIN 於子宮頸錐狀手術後, 其檢體邊緣無病變且頸管搔刮亦無 CIN 者 或以雷射或冷凍治療者, 應於 3-6 個月追蹤抹片至少持續一年 或 6-12 個月後接受高風險人類乳突病毒檢驗 若追蹤抹片的結果呈現 ASC-US 或以上變化, 則應安排陰道鏡檢查 高風險人類乳突病毒檢驗為陰性者, 可於一年後再以抹片追蹤 ; 高風險人類乳突病毒為陽性時, 應施行陰道鏡檢查, 陰道鏡檢查無可疑病灶時, 可以子宮頸管抹片追蹤或直接施行子宮頸管搔刮手術 ( 流程圖八 ) CIN 接受子宮頸錐狀手術合併 除後頸管搔刮手術處理, 其檢體邊緣或頸管搔刮呈現 CIN 病變者, 可以下列四種方式處置 :(1) 3-6 個月抹片追蹤至少一年 ; 若追蹤抹片報告皆為正常, 可回復為每年抹片一次 ; 若追蹤抹片結果呈現 ASC-US 或以上變化, 應安排陰道鏡檢查 (2) 3-6 個月後以陰道鏡檢查並考慮子宮頸管搔刮取樣 (3) 針對殘存病灶施行再 除手術 (4) 對病理組織確認診斷為 CIN III 且邊緣或子宮內頸為陽性病變者, 或可考慮子宮全 除手術 ( 流程圖八 ) A-14 TCOG 子宮頸篩檢臨床指引

31 子宮頸篩檢八 Atypical Glandular Cells (AGC) 2001 年 Bethesda system 將 AGC 為 AGC-not otherwise specified (AGC- NOS) AGC favor neoplasia 及 adenocarcinoma in situ (AIS) [28] 抹片為 AGC 者, 有 9-54% 其組織病理呈 CIN 變化 0-8% 為原位 癌 (AIS) 1-9% 為侵襲癌 [29-36] 而抹片為 AGC-NOS 者, 有 9-41% 為 CIN II/III AIS 或侵襲癌 抹片為 AGC favor neoplasia 者, 有 27-96% 為 CIN II/III AIS 或侵襲癌 [29-40] 另外抹片為 AIS 者, 其組織病理有 48-69% 為 AIS, 亦有報告 36% 為子宮頸侵襲性 癌或鱗狀 癌 ( 大部 為微侵襲癌 ) 及 47 例中有 1 例子宮內膜癌者 [14,41] 因此, 抹片為 AGC 者, 應接受陰道鏡檢查及子宮頸管搔刮取樣檢查 若子宮頸 片及子宮頸管搔刮取 樣皆為陰性, 則應再確認之前抹片結果, 於 3-6 個月後追蹤抹片或依醫師判斷進行 子宮內膜乃至卵巢輸卵管的評估 尤其抹片檢查為 AGC 且抹片中亦呈現子宮內膜 細胞 年齡 35 歲以上或有罹患子宮內膜癌之風險因子者 ( 如肥胖 補充雌激素 多 囊性卵巢症候群者 接受 tamoxifen 治療者 或長期不排卵者 ), 應考慮施行 段式 子宮搔刮術 由於抹片為 AGC favor neoplasia 及 AIS 者, 有相當比例呈現 CIN 或 更嚴重的變化, 其中不乏侵襲性子宮頸 癌 ; 且由於 化良好的子宮頸 癌較不容 易藉由搔刮或小組織 片診斷, 因此即使 片報告為陰性, 若臨床醫師仍懷疑子宮 頸惡性病變的存在, 應與病理醫師討論並考慮施行錐狀手術, 達到更確 的診斷 確定無病變後, 亦應每 3-6 個月追蹤抹片一次至連續兩年正常, 始恢復為一般子宮 頸篩檢 片或子宮頸管搔刮檢查結果為 CIN I 或以上變化時, 必須施行子宮頸錐狀手 術及 除後頸管搔刮手術 對於診斷為 AIS 者, 有報告使用 LEEP 施行子宮頸錐狀 手術較常出現檢體邊緣病變細胞殘留情形 [42], 建議使用 cold-knife conization (CKC); 或者在進行 LEEP conization 時, 特別考慮子宮頸管可能已有病變, 於 取 外子宮頸後, 使用較小的 loop 進行子宮頸管的 取, 其後再施行子宮頸管搔刮 抹 片診斷為 性細胞變化者, 其組織學檢查可能呈鱗狀細胞病變或 性病變 子宮頸 TCOG 子宮頸篩檢臨床指引 A-15

32 子宮頸篩檢錐狀手術標本之組織病理檢查結果為鱗狀細胞病變 CIN I-III 時, 其後續的處置與上 述病理組織證實為子宮頸上皮內贅瘤之處置相同 ( 流程圖九 十 ); 檢查結果為 AIS 時, 其治療方式取決於是否仍想生育 最根本的治療為子宮全 除 若病人仍想保留生育能力, 而其錐狀手術檢體邊緣亦無殘餘病變者, 則可以每 3-6 個月抹片一次及子宮頸管搔刮取樣檢查追蹤 錐狀手術之檢體邊緣無病變, 並不能排除仍有殘存 AIS 病變的可能 根據統計, 在之後子宮全 除的檢體中, 約有 30% 仍有殘餘的病變 [43] ; 若錐狀手術檢體邊緣仍有不正常 體細胞存在, 強烈建議將子宮 除, 代方案為 3 個月後再施行一次錐狀手術 ( 流程圖十一 ) A-16 TCOG 子宮頸篩檢臨床指引

33 子宮頸篩檢九懷孕中抹片異常之診斷與追蹤 對於懷孕中抹片異常者, 其陰道鏡檢查的建議及追蹤皆與一般人相同 懷孕時 子宮頸 片是安全的, 但為避免影響懷孕, 子宮頸管搔刮取樣則不建議施行 對於 CIN 的治療應延至生產後 若懷孕早期就已 片證實為 CIN II/III, 應考慮在懷孕過 程中, 定期由有經驗之專家以陰道鏡檢查來評估是否有惡化的趨勢 [44] TCOG 子宮頸篩檢臨床指引 A-17

34 子宮頸篩檢十參考文獻 [1] Saslow D, Runowicz C, Solomon D, et al. American cancer society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer. CA: A cancer Journal for Clinicians 2002; 52: [2] Wright JC, Cox J, Massad LS, et al consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002; 287: [3] Solomon D, Schiffman M, Tarone R, et al. Comparison of three management risk strategies for patients with atypical squamous cells of undetermined significance: baseline results from a randomized trial. JNCI 2001; 93: [4] Cheng WF, Huang CY, You SL, et al. Clinical significance of cytologic atypical squamous cells of undetermined significance. Obstet Gynecol 2009; 113: [5] Holowaty P, Miller AB, Rohan T, et al. Natural history of dysplasia of the uterine cervix. J Natl Cancer Inst 1999; 91: [6] Meijer CJML, Helmerhorst TJM, Rozendaal L, van der linden JC, Voorhorst FJ, Walboomers JMM. Histopathology 1999; 33:83-6. [7] Ho GY, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 1998; 338: [8] Koutsky LA. Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J Med 1997; 125:2-8. [9] Kotloff KL, Wasserman SS, Russ K, Shapiro S, et al. Detection of genital human papillomavirus and associated cytological abnormalities among college women. Sex Transm Dis 1998; 25: [10] Bauer HM, Ting Y, Greer CE, et al. Genital human papillomavirus infection in female university students as determined by a PCR-based method. JAMA 1991; 265: [11] Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP, et al. Epidemiology of acquisition and clearance of cervical human papillomavirus infection in women from a high risk area for cervical cancer. J infect Dis 1999; 180: [12] Wheeler CM, Greer CE, Becter TM, et al. Short-term fluctuations in the detection of cervical human papillomavirus DNA. Obstet Gynecol 1996; 88: [13] Clifford GM, Smith JS, Plummer M, Munoz N, Franceschi S. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a meta-analysis. [Journal Article. Meta- Analysis] British Journal of Cancer 2003; 88(1): [14] Lee KR, Manna EA, St John T. Atypical endocervical glandular cells: accuracy of cytological diagnosis. Diagn Cytopathol 1995; 13: [15] Stoler MH, Schiffman M. Interobserver reproducibility of cervical cytologic and histologic interpretations: Realistic Estimates From the ASC-US-LSIL triage study for A-18 TCOG 子宮頸篩檢臨床指引

35 子宮頸篩檢the atypical squamous cells of undetermined significance-low-grade squamous intraepithelial lesion triage study group. JAMA 2001; 285: [16] Soost HJ, Lange HJ, Lehmacher W, Ruffubg-Kullmann B. The validation of cervical cytology. Sensitivity, specificity and predictive values. Acta Cytol 1991; 35(1):8-14. [17] Menoit AG, Krepart GV, Lotochi RJ. Results of prior cytologic screening in patients with a diagnosis of stage I carcinoma of the cervix. Am J Obstet Gynecol 1984; 148: 690. [18] Clavel C, Masure M, Bory JP, et al. Human papillomavirus testing in primary screening for the detection of high-grade cervical lesions: a study of 7932 women. Br J Cancer 2001; 84: [19] Sherman ME, Lorincz AT, Scott DR, et al. baseline cytology, human papillomavirus testing and risk for cervical neoplasia: a 10-year cohort analysis. J Natl Cancer Inst 2003; 95: [20] Schiffman M, Herrero R, Hildesheim A, et al. HPV DNA testing in cervical cancer screening: results from women in a high-risk province of Costa Rica. JAMA 2000; 283: [21] Petry KU, Menton S, Menton M, et al. Inclusion of HPV testing in routine cervical cancer screening for women above 29 years in Germany: results for 8466 patients. Br J Cancer 2003; 88: [22] Mark E Scherman, Attila T Lorincz, David R Scott, et al. Baseline Cytology, Human Papillomavirus Testing, and Risk for Cervical Neoplasia: A 10-Year Cohort Analysis. J Nat Cancer Inst 2003; 95: [23] Hoyer H, Scheungraber C, Kuehne-Heid R, et al. Cumulative 5-year diagnoses of CIN 2, CIN 3 or cervical cancer after concurrent high-risk HPV and cytology testing in a primary setting. Int J Cancer 2005; 116: [24] Bory JP, Cucheroussel J, Lorenzato M, et al. Recurrent human papillomavirus infection detected with the hybrid capture II assay selects women with normal cervical smear at high risk for developing high grade cervical lesions: a longitudinal study of 3091 women. Int J Cancer 2002; 102: [25] FDA approves expanded use of HPV test, FDA News 2003; P ( fda. gov/bbs/topics/news/2003/new00890.html). [26] Crispens MA, Naumann RW, Alvarez RD. Treatment of cervical dysplasia with large loop excision of the transformation zone: Is endocervical curettage necessary? South Med J 1996; 89: [27] Naumann RW, Bell MC, Alvarez RD, et al. LLETZ is an acceptable alternative to diagnostic cold-knife conization. Gynecol Oncol 1995; 56: [28] Solomon D, Davey D, Kurman R, et al. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA 2002; 287: TCOG 子宮頸篩檢臨床指引 A-19

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37 子宮頸篩檢子宮頸篩檢臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 發現處置 子宮頸呈肉眼可見之病灶 片 抹片結果無上皮細胞病變者每年抹片一次 抹片不足以判讀者 1-3 個月間重複抹片檢查 若有感染者應先治療, 明顯萎縮者視情況可以使用荷爾蒙療法 流程圖一 A-21

38 子宮頸篩檢A-22 子宮頸篩檢臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 細胞診斷處置 非典型 ( 無法明確診斷之 ) 扁平上皮細胞 (ASC-US 1 ) 立即陰道鏡檢查 3-6 個月後重複抹片檢查人類乳突病毒 (HPV 2 ) 檢查 陰性 3-6 個月後重複抹片檢查 陽性 3 陰性 每年定期抹片檢查 陽性 陰道鏡檢查 陰性每年定期抹片檢查 陽性 3 陰道鏡檢查陰道鏡檢查 停經後婦女可使用雌激素治 療後再抹片檢查 流程圖二 1:Atypical squamous cells of undetermined significance 2:Human papillomavirus 3: 呈 ASC-US 或更嚴重變化者

39 子宮頸篩檢子宮頸篩檢臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 抹片結果處置 成年人 陰道鏡檢查, 或停經後婦女可使用雌激素治療後再重複抹片檢查 輕度扁平細胞變化 (LSIL 1 ) 或 陰性每年定期抹片檢查 非典型扁平細胞變化無法排除重度變 陰性 3-6 個月重複抹片檢查 化 (ASC-H 2 ) 青少年 3-6 個月重 複抹片檢查 陽性 3 陰道鏡檢查 陽性 3 陰道鏡檢查 流程圖三 1:Low-grade squamous intraepithelial lesion 2:Atypical squamous cells-cannot exclude HSIL 3:ASC-US 或更嚴重變化者 A-23

40 子宮頸篩檢A-24 子宮頸篩檢臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 陰道鏡檢查發現子宮頸 片發現追蹤治療 3-6 個月 陰性 無明顯變化 後重複抹片檢查 陽性 3-6 個月後重複抹片檢查 3 陰道鏡檢查 陰性每年定期抹片 陽性 3 陰道鏡檢查 抹片結果為 LSIL 或 ASC-US 或 ASC-H 陰道鏡 可見完整扁平柱狀上皮轉換區及完整病灶者 無法觀察完整扁平柱狀上皮轉換區或完整病灶者 CIN 1 I 12 個月 後 HPV 2 CIN 1 II/III 微侵襲子宮頸癌 (Microinvasive) 侵襲性子宮頸癌 (Invasive) 逕行子宮頸 片及子宮頸管搔刮 檢查 子宮頸錐狀手術 ( 建議 knife cone ) 陰性每年定期抹片 陽性陰道鏡檢查 子宮頸錐狀手術合併 除後子宮頸管搔刮或雷射治療 子宮頸癌指引 子宮頸癌指引 見流程圖五 1:Cervical intraepithelial neoplasia- I - 輕度子宮頸上皮內贅瘤 ;II - 中度子宮頸上皮內贅瘤 ;III - 重度子宮頸上皮內贅瘤 2:High-risk types of human papillomavivus 3:ASC-US 或更嚴重變化者 流程圖四

41 子宮頸篩檢子宮頸篩檢臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 子宮頸 片結果子宮頸管搔刮檢查結果追蹤治療 陰性 3-6 個月抹片一正常或 HPV 為陰性每年定期抹片陰性次, 連續一年或 12 ASC-US 或更嚴重變個月後 HPV 檢查陰道鏡檢查 CIN I 化或 HPV 為陽性者陽性 CIN II III 子宮頸錐狀手術合併 除後頸管搔刮 抹片為 LSIL ASC-US 或 ASC-H, 陰道鏡下無法觀察完整扁平柱狀上皮轉換區或完整病灶者 3-6 個月抹片一 正常或 HPV 為陰性 陰性 次, 連續一年 ASC-US 或更嚴重變 CIN I CIN I 化或 HPV 為陽性者 陽性 12 個月後行 HPV 檢查 每年定期抹片 陰道鏡檢查 CIN II III 子宮頸錐狀手術合併 除後頸管搔刮 陰性 CIN II/III 子宮頸錐狀手術合併 除後頸管搔刮 陽性 微侵襲子宮頸癌 (Microinvasive) 子宮頸錐狀手術 ( 建議 knife cone) 子宮頸癌指引 侵襲性子宮頸癌 (Invasive) 子宮頸癌指引 流程圖五 A-25

42 子宮頸篩檢A-26 子宮頸篩檢臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 抹片診斷子宮頸 片診斷追蹤治療 無 片 子宮頸管搔刮 陰性再確認前次抹片結果 CIN I II III 子宮頸錐狀手術合併 除後頸管搔刮 扁平細胞重度變化 (HSIL 1 ) 陰道鏡檢查 可見完整扁平柱狀上皮轉換區及完整病灶者 陰性 ASC-US ASC-H 流程圖四 再確認前次抹片結果 LSIL CIN I CIN II/III 微侵襲子宮頸癌 (Microinvasive) 侵襲性子宮頸癌 (Invasive) HSIL 或無法再確認 子宮頸錐狀手術 ( 建議 knife cone) 考慮子宮頸錐狀手術合併 除後頸管搔刮, 或重複陰道鏡檢查及子宮頸管搔刮 子宮頸錐狀手術合併 除後頸管搔刮或雷射治療 子宮頸癌指引 子宮頸癌指引 無法觀察完整扁平柱狀上皮轉換逕行子宮頸 片見流程圖七區或完整病灶者及子宮頸管搔刮 1: High-grade squamous intraepithelial lesions 流程圖六

43 子宮頸篩檢子宮頸篩檢臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 子宮頸 片診斷子宮頸管搔刮診斷追蹤結果治療 陰性 陰性 ASC-US ASC-H LSIL 再確認抹 片結果 HSIL 或無法再確認 流程圖四 考慮子宮頸錐狀手術或重複陰道鏡檢查, 並應 細檢查陰道及外陰部 陽性 CIN I II III 子宮頸錐狀手術合併 除後頸管搔刮 抹片為 HSIL, 陰道鏡下無法觀察完整扁平柱狀上皮轉換區或完整病灶者 CIN I 陰性再確認 ASC-US ASC-H LSIL HSIL 或無法再確認 流程圖四 子宮頸錐狀手術合併 除後頸管搔刮 陽性 CIN I II III 子宮頸錐狀手術合併 除後頸管搔刮 陰性 CIN II/III 子宮頸錐狀手術合併 除後頸管搔刮 陽性 微侵襲子宮頸癌 (Microinvasive) 子宮頸錐狀手術 ( 建議 knife cone) 子宮頸癌指引 侵襲性子宮頸癌 (Invasive) 子宮頸癌指引 流程圖七 A-27

44 子宮頸篩檢A-28 子宮頸篩檢臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 治療時發現治療時追蹤 正常定期抹片 3-6 個月抹片追蹤檢查 至少一年 ASC-US LSIL 或 ASC-H 見流程圖四 子宮頸錐狀手術或 雷射治療後之追蹤 手術標本邊緣無病變或無法確認者 接受雷射治療者手術標本邊緣呈現病變或頸管搔刮呈陽性者 HSIL 見流程圖六 陰性 每年定期抹片檢查 6-12 個月後檢驗 HPV 陽性 陰道鏡檢查 3-6 個月後抹片追蹤檢 正常 每年定期抹片 查至少一年 ASC-US LSIL 或 ASC-H 見流程圖四 3-6 個月後陰道鏡檢查 + 子宮頸管搔刮 HSIL 見流程圖六 進一步手術 流程圖八

45 子宮頸篩檢子宮頸篩檢臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 抹片檢查結果子宮頸 片結果子宮頸管搔刮發現追蹤治療 陰性 陰性 再確認前次抹片結果 AGC-NOS AGC favor neoplasia 或 AIS ( 原位 癌 ) 每 3-6 個月重複抹片檢查, 若連續二年為正常, 改為定期追蹤 子宮頸錐狀手術 < 35 歲無其它 險因子者 陰道鏡檢查及子宮頸管搔刮 陽性 CIN I II III 或原位 癌 子宮頸錐狀手術 AGC /AIS 35 歲或有子宮內膜癌 險因子者 *, 或子宮有異常出血或子宮內膜細胞異常者 陰道鏡檢查, 子宮頸管搔刮及子宮內膜 片 CIN I 陰性 CIN II III AIS 或 microinvasive 每 3-6 個月重複抹片檢查, 若連續二年正常, 改為定期追蹤 陽性子宮頸錐狀手術 子宮頸錐狀手術 ( 建議 knife cone) 侵襲性子宮頸癌子宮頸癌指引 * AGCUS:Atypical glandular cells of undetermined significance 流程圖九 * 子宮內膜癌 險因子包括 :(1) 肥胖 (2) 接受雌激素治療者 (3) 多囊性卵巢疾病 (4) 接受 Tamoxifen 治療者 (5) 長期不排卵者 * AGC-NOS:atypical glandular cells-not otherwise specified * AIS:adenocarcinoma in situ A-29

46 子宮頸篩檢A-30 子宮頸篩檢臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 子宮內膜 片後之追蹤 陰性不需再評估子宮內膜 增生考慮子宮內膜搔刮或荷爾蒙治療 子宮內膜 片非典型增生子宮內膜搔刮手術 子宮內膜癌見子宮內膜癌指引 無明確診斷考慮重複施行子宮內膜 片檢查, 或利用經陰道超音波以檢測子宮內膜厚度 流程圖十

47 子宮頸篩檢子宮頸篩檢臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 原位 癌子宮頸錐狀手術後之追蹤 標本邊緣無病變且仍 欲生育者 與病患充 溝通後,3-6 個月後重複抹片檢查及子宮頸管搔 刮, 而後至少每 6 個月抹片檢查迄接受子宮全 除手術為止 原位 癌 (adenocarcinoma in situ) 標本邊緣無病變且已 不再生育者 子宮全 除手術 標本邊緣呈現病變者 仍欲生育者, 於 3 個月後再接受子宮頸錐狀手術 不再生育者建議子宮全 除手術 流程圖十一 A-31

48 子宮頸篩檢A-32 子宮頸篩檢臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 抹片 及人類乳突病毒檢驗 抹片正常 高風險病毒呈陰性 抹片正常 高風險病毒呈陽性 ASC-US 高風險病毒呈陰性 ASC-US 高風險病毒呈陽性 > ASC-US 三年後再抹片 及人類乳突病毒檢驗 6-12 個月後再抹片 及人類乳突病毒檢驗 12 個月後再抹片陰道鏡檢查陰道鏡檢查 抹片正常 高風險病毒呈陰性 ASC-US 高風險病毒呈陰性 > ASC-US 高風險病毒呈陰性 高風險病毒呈陽性 三年後再抹片 及人類乳突病毒檢驗 12 個月後再抹片 及人類乳突病毒檢驗 陰道鏡檢查陰道鏡檢查 流程圖十二

49 子宮頸篩檢子宮頸癌預防篩檢的臨床指引更新 - 台灣婦產科醫學會 HPV 小組 2010 年 07 月修正版 1. 臺灣子宮頸抹片篩檢率 每年皆有 180 萬以上的婦女接受檢查, 佔 年齡層婦女的 30% 左右, 累積三年篩檢率為 50% 而我國子宮頸侵襲癌的發生率, 自 1995 年來於各年齡層皆呈現持續的下降 全國性篩檢開展後, 子宮頸鱗狀細胞癌的發生率逐年下降 ( 圖六 ), 但是子宮頸 癌則幾無變化 ( 圖七 ) 此現象可能的原因包括抹片時較易取得扁平細胞檢體, 而 細胞癌前病變與正常的 體細胞於抹片中較扁平細胞病變不易區 2. 臺灣子宮頸抹片異常 (ASCUS) 的長期追蹤結果 我國於 1995 年至 2004 年之 10 年間,95,309 位之前未有子宮頸癌前病變或抹片異常的婦女首次診斷為 ASC-US, 其中 860 位婦女於半年或更久之後發生子宮頸癌 此 95,309 位婦女中,70.5% 經接受抹片且前次抹片的結果並無異常,29.5% 則未 有抹片記錄 而 860 位子宮頸癌患者中,320 位之前 有抹片, 其餘 540 位則未 抹片 進一步 析發現, 診斷為 ASC-US 之前的抹片間隔愈長, 發生子宮頸癌的風險愈高 抹片間隔一年內者, 子宮頸癌的發生率為每 10 萬人年 78 人, 間隔為 1-3 年者為 91.8 人,3-5 年者為 人, 超過 5 年者為 人, 而先前未 抹片者每十萬人年達 人 先前未 抹片者, 於診斷為 ASC-US 半年後, 陸續發生子宮頸癌的風險是之前 接受抹片且為正常者的 2.8 倍 TCOG 子宮頸篩檢臨床指引 A-33

50 子宮頸篩檢3. 定期篩檢 婦女於開始性行為 3 年後, 每年接受子宮頸篩檢 4. 篩檢間隔時間 開始接受篩檢後, 應每年接受一次子宮頸細胞抹片檢查 如果連續三次細胞篩檢結果都是正常時, 可以延長為每 2-3 年接受一次篩 檢 5. 下列情況需縮短篩檢間隔時間為 3 至 6 個月接受抹片檢查一次 罹患過子宮頸癌或癌前病變之婦女 最近一次子宮頸抹片檢查結果為異常之婦女 免疫功能受抑制的高 險群婦女 6. 適當的檢體採樣建議 採集細胞轉換區 (transformation zone) 的檢體時, 合併使用採樣棒和子宮頸刷的雙重採樣術最為理想 有月經的婦女採集檢體的理想時間是月經中期 三個月內不要重複抹片, 因為上皮細胞的表層需要充 的時間再生 7. 針對子宮全 除的婦女 因為良性疾病接受全子宮 除的婦女, 且有適當的病理報告證實沒有子宮頸 癌或癌前病變, 可無需施行抹片篩檢 A-34 TCOG 子宮頸篩檢臨床指引

51 子宮頸篩檢 已接受次全子宮 除手術的婦女, 仍應依照目前的指引, 繼續接受子宮頸篩 檢 沒有子宮頸但 經有過子宮頸惡性腫瘤或癌前病變病史的婦女, 抹片採樣時 需搔刮陰道穹窿 8. 人類乳突病毒基因檢測 (HPV DNA testing) 人類乳突病毒基因檢測是檢測病毒感染可靠的方法 30 歲或 30 歲以上的婦女可以採用高風險型人類乳突病毒 DNA 檢測, 做為子宮頸抹片細胞檢查的輔助工具 檢測人類乳突病毒需有相關諮詢和民眾衛教的配合 9. 人類乳突病毒疫苗 子宮頸抹片可以篩檢子宮頸癌前病變, 而人類乳突病毒疫苗可以預防子宮頸癌 癌前病變或其他乳突病毒相關腫瘤的發生 接受疫苗接種, 估計可以降低 70% 左右侵襲性子宮頸癌的發生,52-60% 重度癌前病變及 14-25% 輕度癌前病變的發生, 以及 20% 抹片檢查呈現非典型扁平上皮細胞的機會 目前建議接種疫苗後, 仍需定期抹片篩檢 10. References [1] Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS, Twiggs LB, Wilkinson EJ Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002; 287(16): [89 references] [2] Saslow D, Runowicz CD, Solomon D, Moscicki AB, Smith RA, Eyre HJ, Cohen C. American Cancer Society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer. CA Cancer J Clin 2002; 52(6): [88 references] [3] National Institute for Clinical Excellence (NICE). Guidance on the use of liquid-based TCOG 子宮頸篩檢臨床指引 A-35

52 子宮頸篩檢cytology for cervical screening. London (UK): National Institute for Clinical Excellence (NICE); 2003; 22 p. [4] Screening for cervical cancer: recommendations and rationale. Am Fam Physician 2003; 67(8): [32 references] [5] Brigham and Women's Hospital. Cervical cancer: screening recommendations, with algorithms for managing women with abnormal Pap test results. Boston (MA): Brigham and Women's Hospital; 2004; 11 p. [11 references] [6] Ontario Cervical Screening Program, Gynecology Cancer Disease Site Group. McLachlin CM, Mai V, Murphy J, Fung Kee Fung M, Chambers A. Cervical screening. Toronto (ON): Cancer Care Ontario (CCO); 2005; 39 p. [74 references] [7] Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI). Cervical cancer screening. Bloomington (MN): Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI); 2005; 38 p. [41 references] [8] Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI). Initial management of abnormal cervical cytology (pap smear) and HPV testing. Bloomington (MN): Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI); 2006; 32 p. [73 references] [9] Centers for Disease Control and Prevention, Workowski KA, Berman SM. HPV infection and genital warts. Sexually transmitted diseases treatment guidelines MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006; 55(RR-11):62-7. [222 references] [10] Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, Lawson HW, Chesson H, Unger ER, Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Quadrivalent human papillomavirus vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2007; 56(RR-2):1-24. [125 references] [11] American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases. Recommended immunization schedules for children and adolescents -- United States, Pediatrics 2007; 119(1):207-8, 3 p following 208. [2 references] [12] 2007 Annual Report Bureau of Health Promotion. The Taiwan Cancer Registry, by the National Department of Health. [13] Cheng WF, Huang CY, You SL, et al. Clinical significance of cytologic atypical squamous cells of undetermined significance. Obstet Gynecol 2009; 113: A-36 TCOG 子宮頸篩檢臨床指引

53 子宮頸癌子宮頸癌臨床指引 一前言 我國 2007 年共有 5,252 例子宮頸癌新病例, 包括侵襲癌 1,749 例及原位癌 3,503 例 其粗發生率為每年十萬名婦女 人 ; 因子宮頸癌死亡人數 833 人, 死亡率每十萬人 7.34 人, 為女性癌症死亡的第六名 [1] 依據世界衛生組織估計, 在 其 192 個會員國中 ( 不包括台灣 ),2000 年至少有 470,000 名新病例,2002 年有 239,000 名婦女因子宮頸癌死亡, 是全球女性常見癌症第三名 大部 的病例 (80%) 發生在開發中國家, 而為其排名第一的女性癌症及第二癌症死因 [2] 根據 2010 年衛 生署公佈 2007 年的癌症統計資料, 子宮頸癌排名女性第六大癌症死因, 在肺癌 肝癌 結腸直腸癌 胃癌以及乳癌之後 子宮頸癌死亡年齡中位數為 67 歲, 子宮頸 癌死亡人數有 9 成以上是集中於 45 歲以上, 其死亡率隨年齡增加而遞增 已開發國家子宮頸癌死亡率的顯著下降, 被認為是有效篩檢的結果 高風險性人類乳突病毒 (high risk human papillomavirus, HPV) 的感染是子宮頸癌形成的重要因子 在子宮頸癌發生率高的國家, 人類乳突病毒感染的盛行率約 10-20%, 高於低發生率國家的 5-10% 幾乎所有的子宮頸癌組織中都可以發現高風險性人類乳突病毒的存在, 以及不同族群中子宮頸癌發生率和人類乳突病毒感染盛行率之間的正向相關, 顯示出二者之間的關聯 其它與子宮頸癌有關的風險因子, 包括抽煙 生產次數 口服避孕藥的使用 發生性行為的年齡 性伴侶人數 低社經地位 性病史以及慢性免疫功能缺乏等等 雖然各國侵襲性子宮頸癌的發生率不同, 但是診斷及治療的原則大致相同 本子宮頸癌診斷及治療指引的建立, 除了依據已發表的實證醫學證據及專家意見外, 並參考美國 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 的 Practice Guidelines in Cervical Cancer 2002 及 2003 版 [3] FIGO Staging Classifications and TCOG 子宮頸癌臨床指引 B-1

54 子宮頸癌Clinical Practice Guidelines in the Management of Gynecologic Cancer [4] National Cancer Institute (NCI) Cervical Treatment 的 Health Professional Version [5] 及法國 French National Federation of Cancer 的 Clinical Practice Guidelines for Cancer Care [6,7] 等 B-2 TCOG 子宮頸癌臨床指引

55 子宮頸癌二組織病理分類與分化 鱗狀上皮癌 (squamous cell carcinoma) 佔所有病例的 80-85%, 癌 (adenocarcinoma) 及 鱗狀上皮癌 (adenosquamous carcinoma) 別佔約 15% 以及 3-5%, 其餘亮細胞癌 (clear cell carcinoma) 類子宮內膜 癌 (endometrioid adenocarcinoma) 未 化細胞癌 (undifferentiated carcinoma) 神經內 泌腫瘤 (neuroendocrine tumor) 內含小細胞癌 (small cell carcinoma) 以及惡性子宮頸肉瘤則更罕見 本指引僅對較為常見之子宮頸癌加以論述 子宮頸癌的病理組織 化 為 : (1) 化良好 (grade 1) (2) 化中度 (grade 2) (3) 化不良或未 化 (grade 3) (4) 化無法評估 (grade x) TCOG 子宮頸癌臨床指引 B-3

56 子三症狀 診斷和檢查 宮頸癌早期子宮頸癌的症狀包括持續的陰道 泌物 性交後出血或間歇性出血, 這些輕微而非特異性的症狀經常為病患忽略, 有些侵襲性子宮頸癌甚至沒有症狀 子宮頸抹片則是篩檢子宮頸癌前病變或微侵襲子宮頸癌的方法, 並不適用於確認或排除已經高度懷疑是子宮頸癌的病灶 婦產科醫師可以經由目視或陰道鏡檢查直接觀察子宮頸表面是否有型態上的變化 對於可疑的病灶, 子宮頸 片是簡單而能得到明確診斷的方法 因此, 診斷子宮頸癌最確 的方法是子宮頸 片 假如子宮頸 片不足以確認是否為侵襲癌或是需進一步確定顯微侵襲的可能時, 可採用子宮頸錐狀手術 如果子宮頸 片已經確診為侵襲性子宮頸癌, 就不應再施行子宮頸錐狀手術 影像檢查, 包括超音波 電腦斷層攝影或核磁共振檢查等, 不應使用於尚未經病理組織確認為侵襲性子宮頸癌的患者 如果醫師無法藉由 細的內診決定兩側子宮頸旁組織是否已經有因癌組織轉移導致的硬結, 可使用麻醉下的內診檢查 (examination under anesthesia) 進一步確定 ; 對於大體積腫瘤和 / 或腫瘤向前方延展者, 藉由膀胱鏡檢查 (cystoscopy) 並對可疑部位 片, 可以確定是否已有膀胱黏膜的侵襲 ; 假如肛診懷疑有直腸侵襲, 則可藉由直腸鏡檢查 (proctoscopy) 及對可疑部位 片確認 由於子宮頸癌可能導致輸尿管阻塞, 必須藉由泌尿道系統的檢查以排除或確定其存在的可能性 可使用靜脈腎盂攝影 (intravenous pyelography, IVP) 腎臟及膀胱超音波 (renal and bladder ultrasonography) 電腦斷層 (computed tomography, CT) 或核磁共振 (magnetic resonance imaging, MRI); 對骨盆器官的侵襲可選擇性使用恥骨上或陰道超音波 (supra-pubic or vaginal ultrasonography) 或 MRI 來評估 ;CT MRI 可選擇性的使用於評估淋巴結的狀況 子宮頸癌的腫瘤指標 squamous cell carcinoma antigen (SCC-Ag) 或 carcinoembryonic antigen (CEA) 對於鱗狀上皮癌,CA125 及 CEA 對於 細胞癌, 可以做為治療前評估腫瘤進展程度的大略參考 治療前腫瘤指標超出正常值的病患, 治療後也可以使用 指標評估治療效果及做為追蹤的工具 B-4 TCOG 子宮頸癌臨床指引

57 子宮頸癌四分期 子宮頸癌的 期主要以臨床評估為主, 國際婦產科聯盟 (International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO) 1994 年的 期, 僅使用胸部 X 光 (chest X-ray) 腎盂攝影及鋇劑浣腸攝影 (barium enema) 等影像檢查做為 期的參 考 FIGO 一向堅持 期只是為了比較的目的, 而不是為了治療的指引 淋巴攝影 (lymphangiography) 核磁共振或電腦斷層檢查, 對於治療的規劃可 能有所幫助, 但檢查的結果並不影響既有的 期 FIGO 期的侵襲性檢查則限制在陰道鏡 子宮頸 片 子宮頸錐狀手術 膀 胱鏡及直腸鏡等 腹腔鏡 子宮鏡及後腹腔探查手術並不做為 期診斷的依據 子宮頸癌 2009 FIGO 更新臨床 期 [8] : FIGO 期 TNM Categories Primary tumor cannot be assessed. ( 主要腫瘤無法評估 ) No evidence of primary tumor. ( 沒有腫瘤之證據 ) 0 Carcinoma in situ (pre-invasive carcinoma). ( 原位癌 ) Tx T0 Tis I IA Cervical carcinoma confined to uterus (extension to corpus should be disregarded). ( 子宮頸癌侷限在子宮 ) Invasive carcinoma diagnosed only by microscopy. ( 微侵襲癌 ) T1 T1a TCOG 子宮頸癌臨床指引 B-5

58 子宮頸癌FIGO 期 IA1 IA2 IB IB1 IB2 II IIA IIA1 IIA2 Stromal invasion no greater than 3.0 mm in depth and 7.0 mm or less in horizontal spread. ( 微侵襲癌, 水平徑不超過 7 毫米, 子宮頸基質侵襲不超過基底膜下 3 毫米 ) Stromal invasion more than 3.0 mm and not more than 5.0 mm with a horizontal spread 7.0 mm or less. ( 微侵襲癌, 水平徑不超過 7 毫米, 子宮頸基質侵襲為基底膜下 3-5 毫米之間 ) Clinically visible lesion confined to the cervix or microscopic lesion greater than IA2 / T1a2. ( 肉眼可見腫瘤侷限在子宮頸或顯微病灶範圍超出 IA2/ T1a2) Clinically visible lesion 4.0 cm or less in greatest dimension. ( 子宮頸腫瘤直徑不超過 4 公 ) Clinically visible lesion more than 4.0 cm in greatest dimension. ( 子宮頸最大腫瘤直徑超過 4 公 ) Tumor invades beyond the uterus but not to pelvic wall or lower third of vagina. ( 腫瘤侵襲已達子宮頸外組織, 但未達骨盆壁及陰道下端 1/3) Without parametrial invasion. ( 無子宮頸旁組織侵襲 ) Clinically visible lesion 4.0 cm or less in greatest dimension. ( 子宮頸腫瘤直徑不超過 4 公 ) Clinically visible lesion more than 4.0 cm in greatest dimension. ( 子宮頸最大腫瘤直徑超過 4 公 ) TNM Categories T1a1 T1a2 T1b T1b1 T1b2 T2 T2a T2a1 T2a2 B-6 TCOG 子宮頸癌臨床指引

59 子宮頸癌FIGO 期 IIB III IIIA IIIB IVA IVB With parametrial invasion. ( 已有子宮頸旁組織侵襲 ) Tumor extends to pelvic wall and/or involves lower third of vagina and/or causes hydronephrosis or nonfunctional kidney. ( 腫瘤侵襲達骨盆壁或達陰道下端 1/3 或造成腎臟水腫或無功能腎臟 ) Tumor involves lower third of vagina, no extension to pelvic wall. ( 腫瘤侵襲達陰道下端 1/3, 未達骨盆壁 ) Tumor extends to pelvic wall and/or causes hydronephrosis or non-functional kidney. ( 腫瘤侵襲達骨盆壁或造成腎臟水腫或無功能腎臟 ) Tumor invades mucosa of bladder or rectum and/or extends beyond true pelvis. ( 腫瘤侵襲膀胱或直腸之黏膜層, 或延展超過真骨盆腔 ) Distant metastasis. ( 遠處轉移 ) TNM Categories T2b T3 T3a T3b T4 M1 TCOG 子宮頸癌臨床指引 B-7

60 子五首次治療 子宮頸癌首次診斷後的治療, 必須根據仔細的臨床評估 : 宮頸癌早期的子宮頸癌, 以手術治療為主, 包括 : (1) FIGO 期 IA1: A. 筋膜外 (extrafascial) 子宮 除, 若同時有陰道癌前病變, 亦需適當的 除 對希望保留生育能力且子宮頸錐狀手術 除標本邊緣為陰性者, 可考慮以較密集的追蹤取代子宮 除手術 如果標本邊緣呈現原位癌變化, 可以再次施行病變區 除或子宮頸錐狀手術 B. 若子宮頸錐狀手術標本發現子宮頸基質之淋巴血管腔已有腫瘤細胞侵入, 或可考慮較小範圍 (modified) 即第二型 (Type 2) 根治性子宮 除和骨盆淋巴結摘除 如果希望保留生育能力, 可依據下述 IA2 原則處理, 惟尚未有明確證據 (2) FIGO 期 IA2: A. 較小範圍 (modified) 即第二型 (Type 2) 根治性子宮 除和骨盆淋巴結摘除或併主動脈旁淋巴結取樣 如果希望保留生育能力, 可選擇 : (A) 根治性子宮頸 除 (radical trachelectomy) 及骨盆淋巴結摘除手術或併主動脈旁淋巴結取樣 (B) 子宮頸大範圍錐狀手術及腹膜外骨盆淋巴結摘除手術, 但此仍有爭議 B. 對於身體狀況不適合手術者, 可以採取近接放射治療併骨盆放射治療 (3) FIGO 期 IB1 或 IIA1 ( 子宮頸最大腫瘤直徑小於等於 4 公 者 ): 根治性子宮 除及骨盆淋巴結摘除或併主動脈旁淋巴結取樣 對於身體狀況不 B-8 TCOG 子宮頸癌臨床指引

61 子宮頸癌適合手術者, 可以採取骨盆放射治療合併近接放射治療 至於 期 IB2 或 IIA2 ( 子宮頸最大腫瘤直徑大於 4 公 者 ), 由於術後有較高的 機會接受放射治療, 目前一般先考慮採用同時合併放射及 cisplatin 化學治療 根治 性子宮 除和骨盆淋巴結摘除或併主動脈旁淋巴結取樣, 或術前化學治療後接續根 治性子宮 除和骨盆淋巴結摘除或併主動脈旁淋巴結取樣 雖然手術療法是早期子宮頸癌的標準治療, 對於 FIGO 臨床 期 IB-IIA 的子宮 頸癌, 放射治療也可以達到相同的效果 年間於義大利進行的隨機 配 臨床試驗發現 : 接受根治性手術與接受放射治療兩組病患的五年總體存活與無病存 活率 別各為 83% 83% 與 74% 74% 但是接受手術治療後又由於組織病理檢 查發現有復發的高風險因子, 而接受術後放射治療者有較高的治療併發症 手術組 中, 子宮頸腫瘤直徑超過 4 公 者,84% 接受術後放射治療 因此依據 細檢查的 結果, 謹慎的選擇適於接受手術的病患, 可以降低治療併發症發生的機會 [9] 對於 IB2 及 IIA2 子宮頸癌, 使用 cisplatin vincristine 和 bleomycin (POB) 進行三回術前化學治療 (neoadjuvant chemotherapy), 可以在百 之八十以上的病患觀察到腫瘤的部 緩解 隨機 配比較術前化學治療伴隨根治性子宮 除術或單獨放射治療的前瞻性試驗顯示, 兩組的無病存活率和整體存活率並無統計學上的差異, 其 2 年存活率 別為 81% 及 84%, 而 5 年存活率則 別為 70% 及 61% [10] 英國 Medical Research Council (MRC) 於 2000 年逐例蒐集五個隨機 配臨床試驗, 針對術前化學治療後接續根治性子宮 除術或單獨放射治療的結果, 進行總合 析 (meta-analysis) 其發現對於 IB2 IIA2 或 IIIB 的子宮頸癌, 術前化學治療後接續根治性子宮 除術較單獨放射治療的無病存活及總體存活率較高, 其死亡相對風險 別為 0.68 及 0.65 然而各試驗的進案條件及結果之間仍然存在有顯著的差異 [11] 而研究組術後接受放射治療的比例, 於 30% 與 100% 之間, 以及可供 析的病患人數仍少 ( 五個研究共 872 人, 其中 368 例死亡 ), 因此術前化療是否較 TCOG 子宮頸癌臨床指引 B-9

62 子宮頸癌優, 尚無法遽下結論, 同時也必須考慮到各機構放射治療的水準 另一個術前化學治療合併根治性子宮 除和淋巴結摘除 以及只有根治性子宮 除和淋巴結摘除的臨床試驗, 目前美國婦癌研究組織正在 析中 (GOG #141); 歐洲癌症研究及治療聯盟 (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC 55994) 正主導一個比較 期 IB 或 II 術前化學治療伴隨根治性子宮 除術或合併放射及化學治療的第三期臨床試驗 較晚期者則以放射治療為主 根據數個隨機 配臨床試驗 [12-15] 的結果顯示, 接 受同時合併放射及 cisplatin 化學治療的局部晚期病患, 其存活率較僅單獨接受放射 治療者顯著提高 ; 接受合併治療者, 治療後的復發率及總體死亡率較僅接受放射治 療者降低約 50%, 主要是由於合併治療者有較高的骨盆局部控制率 ( 見附件 ) 英國 MRC 的總合 析也發現同時合併放射及化學治療可以提高病患的存活, 其 ( 死亡 ) 相對風險與單純放射治療相較為 0.71 其中以鉑類 (platinum) 化合物效果較佳, cisplatin 是最常使用的藥物 [16] 同時合併放射及化學治療降低局部及遠端復發的機 會, 別為僅接受放射治療者的 0.61 及 0.57 整體而言, 接受合併化放療者其疾 病無惡化存活率提高 16% (95% 信賴區間 13-19%) 總存活率提高 12% (8-16%) 其中試驗的對象包含較高比例的 FIGO 第一期及第二期者, 提高的比例較大 值得 注意的是, 先化學治療再放射治療的效果並不等同於同時合併放射及化學治療 MRC 對國際 18 個隨機 配臨床試驗中 2,074 進案個案逐例的總合 析發現 : 放射 治療前每回化學治療間隔為 14 天內, 或治療使用的 cisplatin 劑量強度 (dose intensity) 每週不小於 25 mg/m 2 時, 放射治療前的化療與單純放射治療相較, 可以 提高病患的總體存活率, 其死亡相對風險 別為 0.76 (95% 信賴區間 ) 及 0.91 ( ); 反之, 超過 14 天的化學治療間隔或 cisplatin 劑量強度每週小於 25 mg/m 2 時, 反而對治療效果有不利的影響 [11] 放射治療前的後腹腔淋巴結取樣, 以確定有否淋巴結轉移而決定放射治療範 圍, 是否有助於治療的成效, 目前仍無定論 然而, 影像學檢查發現的可疑淋巴 B-10 TCOG 子宮頸癌臨床指引

63 子宮頸癌結, 可使用細針抽吸檢查 (fine-needle aspiration, FNA) 來確定其是否已有轉移 一 小規模隨機臨床試驗的結果顯示, 對於預定接受放射治療且電腦斷層檢查無主動脈 旁淋巴結腫大的病患, 無論是採用腹腔鏡 腹膜外或開腹手術摘取主動脈旁淋巴 結, 接受手術的病患比沒有接受手術的病患治療結果較差 其中摘取之淋巴結已有 轉移者, 雖然以延展放射治療的範圍來涵蓋主動脈旁淋巴結, 大部 仍因疾病死亡 [17] 但是由於進入研究的病患人數少, 有待更大規模的研究 TCOG 子宮頸癌臨床指引 B-11

64 子六放射治療的使用 宮頸癌放射治療的劑量, 除參考標準劑量外, 必須將其他因素如治療範圍 照射方法 正常組織的忍受限度等納入考量 整體的治療時間過度延長, 也可能影響治療的效果 部 的回溯性 析發現治療時間超過 6 至 8 週以上, 每多一天的治療延長, 降低 0.5-1% 的骨盆控制率 即使缺乏前瞻性隨機試驗的證實, 臨床上仍傾向於在病人情況容許的範圍內, 盡量 8 週內完成全部放射治療療程, 而盡量減少延遲或 段放射治療的機會 藉由腹部及骨盆電腦斷層或核磁共振影像的輔助, 描繪出腫瘤體積及淋巴結狀態, 可以為病人訂定更適當的治療計畫, 尤以對於腫瘤體積較大或局部晚期者為然 B-12 TCOG 子宮頸癌臨床指引

65 子宮頸癌七放射治療範圍 在外部照射時使用前後左右四個照野, 劑量 佈的規劃宜採用電腦三度空間計 算, 以確保每個空間的照野都能涵蓋腫瘤, 使其可以接受足夠的劑量, 而盡量減少正常組織的照射 訂定照野範圍時應考慮腫瘤可能擴散的方向, 其前緣應包括至子宮體, 後緣應包括子宮薦骨韌帶及薦骨前淋巴結, 側緣需要足夠地包含骨盆淋巴結 若是腫瘤侵襲達陰道的下端 1/3, 需考慮是否將鼠 部淋巴結納入照射的範圍 使用延展範圍 (extended field) 照射主動脈旁淋巴結時需要小心規劃, 以確保淋巴結可以接受足夠的劑量 ( 例如以 45 Gy 以治療顯微性疾病 ) 而不超過小腸 脊烨或腎臟的容忍限度 腔內 (intracavitary) 或組織間 (interstitial) 近接治療的安排, 除在非常早期的腫瘤外, 應於至少施行 40 Gy 的全骨盆體外照射, 將腫瘤縮小至近接治療可達成的範圍後才開始進行 在大範圍照射後, 開始縮小照射範圍 ; 加強照射 (cone down boost) 骨盆淋巴結及子宮頸旁組織時, 可藉由中央遮蔽技術降低正常周邊器官 ( 如小腸 直腸和膀胱 ) 接受的放射劑量 子宮頸旁組織及其附近淋巴結的標準治療總劑量為 Gy ( 含近接治療 ) 法國 Institut Gustave-Roussy 於 年間, 以隨機 配方式對 441 位於淋巴攝影顯示或經由病理檢查確定有骨盆淋巴轉移的 FIGO 期 I-IIB 病患 或 FIGO 期 III 病患, 比較全骨盆或全骨盆合併主動脈旁淋巴結照射的治療效果, 結果發現 : 雖然僅接受骨盆照射組其後發生主動脈旁淋巴結復發的機會較高, 然而兩組的局部及遠端復發的機會以及總體存活並無差異 接受合併治療組有較高的機會 發生重度腸道併發症 [18] 美國放射腫瘤研究組織 (Radiation Therapy Oncology Group, RTOG) 於 年間, 以 層 (stratification) 隨機 配方式對 367 位 TCOG 子宮頸癌臨床指引 B-13

66 子宮頸癌子宮頸腫瘤橫 (transverse) 徑不小於 4 公 的 FIGO 期 IB 或 IIA 患者或 期 IIB 者, 施行全骨盆或全骨盆合併主動脈旁淋巴結照射 (RTOG 79-20) 結果顯示, 接受全骨盆合併主動脈旁淋巴結照射組的十年總體存活率為 55%, 相較於接受全骨盆照射組的 44%, 呈顯著差異 兩組的局部復發率相當, 而合併主動脈旁淋巴結照射組的遠端首次復發機會較低 兩組的十年無病存活率 別為 42% ( 合併組 ) 及 40% ( 骨盆照射組 ), 並無顯著差異 進一步 析發現合併組的局部復發者, 治療後有較長的存活率 (25% 對 8%) [19] 其後 RTOG [14] 則發現對於 IIB-IVA 或 IB-IIA 且腫瘤 5 cm 或經 片證實有骨盆淋巴結轉移但無遠端或主動脈旁淋巴結轉移 者, 同時合併放射及化學治療的總體存活率顯著提高 ( 見附件 ) 然而對於已有主動 脈旁淋巴結轉移者, 除了化學治療外, 如果也計畫給予放射治療, 其治療範圍是否 應涵蓋主動脈旁淋巴結, 仍未有明確的證據 我國各醫院皆使用高劑量速率腔內放射系統, 一般 成 3-6 次治療, 每次劑量 為 4-10 Gy 對於預定接受子宮 除的病人, 需要考慮腔內放射劑量的調整 B-14 TCOG 子宮頸癌臨床指引

67 子宮頸癌八根治性手術後的輔助治療 根治性子宮 除手術標本的組織病理檢查如果呈現淋巴結轉移 腫瘤組織侵襲 達子宮頸旁組織或手術標本邊緣時, 病患的預後明顯較差, 應接受術後輔助治療 美國 Intergroup #0107 及 SWOG #8797 臨床試驗顯示, 接受根治性子宮 除及淋 巴結摘除手術之早期 (FIGO 期 IA2-IIA) 子宮頸癌病人, 病理檢查呈淋巴結轉移或 手術標本邊緣或子宮頸旁組織有腫瘤組織侵襲等具復發高風險因子的病患, 接受同 時合併 cisplatin + 5-FU 及骨盆放射治療者, 較僅接受骨盆放射治療者, 其疾病進展 或總體死亡的相對風險 別為 0.49 及 0.51 估計四年無疾病惡化存活率 別為 80% 及 63% 總體存活率 別為 81% 及 71%; 接受同時合併 cisplatin 和 5-FU 及 骨盆放射治療者的存活有顯著提高 [20] 而病理檢查即使沒有呈現淋巴結轉移 腫瘤組織侵襲達子宮頸旁組織或手術標本邊緣等復發高風險因子, 但具有如腫瘤組織侵襲已達子宮頸基質的外 1/3 腫瘤組織侵入微血管或淋巴管腔 (Capillary lymphatic space involvement, CLS) 或子宮頸腫瘤較大等中度風險因子者, 是否需接受術後輔助療法, 仍無定論 美國 GOG #92 試驗針對已接受根治性手術的 FIGO 期 IB 病患, 具有 (1) 腫瘤侵襲已達子宮頸基質的外 1/3 (2) 微血管或淋巴管腔侵入 (3) 腫瘤較大等三項風險因子的其中兩項者 ( 見下表 ), 隨機 配接受或不接受術後骨盆放射治療 微血管或淋巴腔侵入 (CLS) 子宮頸基質侵襲腫瘤大小 陽性外層 1/3 任何大小 陽性中層 1/3 2 公 陽性內層 1/3 5 公 陰性外層或中層 1/3 4 公 TCOG 子宮頸癌臨床指引 B-15

68 子宮頸癌結果發現疾病復發率在輔助放射治療組 (137 人 ) 為 15% 觀察組 (140 人 ) 為 28%; 其中輔助放射治療組有 18 (13.1%) 位病人復發於骨盆或陰道 ( 局部復發 ), 相對於觀察組的 27 人 (19.3%), 放射治療組的復發風險呈顯著降低 ( 相對風險 0.53) 放射治療組的兩年無病存活率 (disease-free survival) 為 88% 觀察組為 79%; 總死亡率在觀察組及放射治療組 別為 21% (18% 死於癌症 ) 和 13% (11% 死於癌症 ) [21] 然而放射治療組較觀察組呈現較高的第三 ( 嚴重 ) 或第四度 ( 可能威脅生命的 ) 治 療相關的毒性, 別為 6% 及 2.1%, 其中放射治療組有一病患因治療引發的腸道毒性死亡 我國大部 婦癌科醫師所施行的根治性子宮 除手術, 對於子宮頸旁組織, 包括基韌帶 子宮薦韌帶及部 子宮膀胱韌帶等 除的範圍, 較美國醫師為廣 [22] ; 對於具如上之中度風險因子的病患, 或許可以再就手術的範圍, 決定是否安排 術後輔助性放療 B-16 TCOG 子宮頸癌臨床指引

69 子宮頸癌九單純式子宮 除後意外發現有子宮頸侵襲癌 單純式子宮 除而意外發現有侵襲癌 (FIGO 期為 IA2 或更高 ) 時, 治療方式 應視手術標本邊緣是否有腫瘤組織侵襲決定 若有腫瘤組織侵襲, 建議施行放射治療和陰道近接治療 ; 如果沒有腫瘤組織侵襲, 可選擇放射治療或子宮頸旁組織全 除 (complete parametrectomy) 及淋巴結摘除, 並 除適當範圍的上段陰道 如果第二次手術的病理檢查發現淋巴結 子宮頸旁組織及陰道邊緣皆無殘留腫瘤組織, 可以不需輔助治療 假如淋巴結 子宮頸旁組織或陰道標本邊緣有腫瘤組織侵襲, 建議依據上述給予同時合併 cisplatin 及放射治療 TCOG 子宮頸癌臨床指引 B-17

70 子十治療後的追蹤 宮頸癌子宮頸癌完全治療後的追蹤檢查, 包括身體狀況的詢問 理學檢查 ( 包括 細 的骨盆內診 ), 以及 : (1) 抹片檢查 : 前兩年每 3 個月一次抹片檢查, 第三年每 4 個月一次, 第四至五年則每 6 個月 一次, 以後每年一次 (2) 血清 SCC-Ag CEA CA-125 等腫瘤標記之定期追蹤 (3) 可依病人情況決定是否每 6 個月全血球計數 (CBC) 及血清腎功能標記 (BUN, creatinine) 檢驗 (4) 每年可給予胸部 X 光檢查 (5) 有臨床適應症時可安排電腦斷層檢查或正子攝影 (6) 建議放射治療後, 使用陰道擴張棒 (vaginal dilator) B-18 TCOG 子宮頸癌臨床指引

71 子宮頸癌十一復發或持續性疾病的治療 (Salvage Therapy) 子宮頸癌完全治療後, 一但發現有復發情形, 除非只是陰道的上皮內病變, 否 則皆應先安排充 的檢查, 包括 細的理學及影像學檢查, 如全身電腦斷層檢查或胸部 X 光及腹部和骨盆電腦斷層檢查或核磁共振檢查 腫瘤標記檢驗等, 以了解全般情況 如果可能, 也應選取代表性的可疑病灶, 進行 片或細針抽吸取樣, 以確定復發 如果懷疑復發的部位僅侷限於單側肺部, 而無主動脈旁淋巴結腫大的情形, 必須盡可能排除原發性肺癌的可能性 經由 細的檢查以確定復發的範圍後, 才能決定治療的方向是以治癒為目標 抑或以減輕不適症狀為目標 原則上, 未 接受放射治療的復發病灶, 除了陰道的上皮內病變外, 可以施予同時合併放射及化學治療 單獨的肺 肝或淋巴結轉移可能會因手術 除而有所助益 位於 經接受過放射治療範圍內的復發病灶, 由於其週邊正常組織可以再接受的放射劑量有限, 而此等病灶對化學治療的反應不佳, 宜考慮手術的可行性 在針對復發或轉移性子宮頸癌上, 使用的第一線化學治療藥物有 cisplatin carboplatin paclitaxel 和 topotecan; 而可能使用的第一線合併化學藥物治療有 cisplatin/paclitaxel cisplatin/topotecan cisplatin/ifosfamide 及 carboplatin/paclitaxel Cisplatin 被認為是緩和治療最有效的藥物, 其腫瘤反應率約 20% 到 30% [23-25] 偶而可以見到腫瘤完全消失的情形 Carboplatin 也有 19% 的反應率 ; 其它可以使用的藥物包括 ifosfamide epirubicin 和 vinorelbine, 反應期間通常是 3 至 6 個月, 平均存活約 1 年 由於緩和治療的目的在於減緩疾病的惡化或減輕因疾病引起的不適, 治療時也需考慮維持病患的生活品質, 採用單一化學藥物治療是合理的方式, 然而合併化學藥物治療可能得到較高的腫瘤反應率 (response rate) 生物 子治療和疫苗治療的效果在現階段還沒有確定 TCOG 子宮頸癌臨床指引 B-19

72 子宮頸癌對於全身性治療無效的病人, 應視個別情況給予最佳的支持療法, 包括臨終照 護 (hospice care) 疼痛照會 情緒及精神上的支持 B-20 TCOG 子宮頸癌臨床指引

73 子宮頸癌十二參考文獻 [1] The Taiwan Cancer Registry, by the National Department of Health, Cancer Registry Annual Report. [2] GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Motality and Prevalence Worldwide. World Health Organization [3] Cervical Cancer, in National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology, v [4] Benedet JL, Bender H, Jones H, III, et al. FIGO staging classifications and clinical practice guidelines in the management of gynecologic cancers. FIGO Committee on Gynecologic Oncology. International Journal of Gynaecology & Obstetrics 2000; 70: [5] Cervical Cancer (PDQR): Treatment, Health Professional Version. National Cancer Institute [6] Resbeut M, Fondrinier E, Fervers B, et al. Standards, Options and Recommendations for the management of invasive cervical cancer patients (non metastastic). Bulletin du Cancer 2003; 90: [7] Resbeut M, Fondrinier E, Fervers B, et al. Carcinoma of the cervix. Br J Cancer 2001; 84 Suppl 2: [8] FIGO Committee on Gynecologic Oncology. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynecol Obstet 2009; 105: [9] Landoni F, Maneo A, Colombo A, et al. Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer. Lancet 1997; 350: [10] Chang TC, Lai CH, Hong JH, et al. Randomized trial of neoadjuvant cisplatin, vincristine, bleomycin, and radical hysterectomy versus radiation therapy for bulky stage IB and IIA cervical cancer. J Clin Oncol 2000; 18(8): [11] Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 21 randomised trials. European Journal of Cancer 2003; 39: [12] Whitney CW, Sause W, Bundy BN, et al. Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage IIB-IVA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes: a Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1999; 17: [13] Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, et al. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical TCOG 子宮頸癌臨床指引 B-21

74 子宮頸癌carcinoma. N Engl J Med 1999; 340: [14] Morris M, Eifel PJ, Lu J, et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999; 340: [15] Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, et al. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 1999; 340: [16] Green JA, Kirwan JM, Tierney JF, et al. Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2001; 358: [17] Lai CH, Huang KG, Hong JH, et al. Randomized trial of surgical staging (extraperitoneal or laparoscopic) versus clinical staging in locally advanced cervical cancer. Gynecol Oncol 2003; 89: [18] Haie C, Pejovic MH, Gerbaulet A, et al. Is prophylactic para-aortic irradiation worthwhile in the treatment of advanced cervical carcinoma? Results of a controlled clinical trial of the EORTC radiotherapy group. Radiother Oncol 1988; 11: [19] Rotman M, Pajak TF, Choi K, et al. Prophylactic extended-field irradiation of paraaortic lymph nodes in stages IIB and bulky IB and IIA cervical carcinomas. Ten-year treatment results of RTOG JAMA 1995; 274: [20] Peters WA, Liu PY, Barrett RJ, et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 2000; 18(8): [21] Sedlis A, Bundy BN, Rotman MZ, et al. A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 1999; 73: [22] 吳香達 - 子宮頸癌的手術治療 : 於子宮頸癌 ( 初版 ), 頁, 吳香達編著 茂昌圖書公司出版 台北市,2002 年 [23] Bloss JD, Blessing JA, Behrens BC, et al. Randomized trial of cisplatin and ifosfamide with or without bleomycin in squamous cell carcinoma of cervix: A Gynecologic Oncology Gropup Study. J Clin Oncol 2002; 20(7): [24] Moore DH, Blessing JA, McQuellon RP, et al. Phase III study of cisplatin with or without paclitaxel in stage IVB, recurrent, or persistent squamous cell carcinoma of the cervix: A Gynecologic Oncology Gropup Study. J Clin Oncol 2004; 22(15): [25] Long III HJ, Bundy BN, Grendys Jr EC, et al. Randomized phase III trial of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine cervix: A Gynecologic Oncology Gropup Study. J Clin Oncol 2005; 23(21): B-22 TCOG 子宮頸癌臨床指引

75 子宮頸癌[26] Monk BJ, Sill MW, McMeekin DS, et al. Phase III trial of four cisplatin-containing doublet combinations in stage IVB, recurrent, or persistent cervical carcinoma: A Gynecologic Oncology Study. J Clin Oncol 2009; 27: TCOG 子宮頸癌臨床指引 B-23

76 子宮頸癌B-24 [ 附件 ] 局部晚期子宮頸癌首次治療的隨機分配臨床試驗結果 研究 納入研究病患的 FIGO 期 對照組 治療方法 研究組 治療結果 相對治療毒性 GOG #123 IB, 腫瘤 4 cm 放射治療 (N = 放射治療 + cisplatin 在中數為 36 個月的追 治療中暫時性的第 186) 40 mg/m 2 / 週 6 週 蹤期間, 對照組與研究 三或第四級血液毒 (N = 183) 組的再發病患 別為 69 性研究組為 21%, 人及 38 人 ; 死亡病患 對照組 2% 別為 49 人及 28 人 研究組疾病進展及死亡 的相對風險值 別為對 照組的 0.51 及 0.54 GOG #120 IIB-IVA, 無主動脈 放射治療外,176 位接受 cisplatin 40 接受 cisplatin 者, 疾病 接受 cisplatin 旁淋巴結轉移者 mg/m 2 / 週 6 週,173 位接受 cisplatin 進展或死亡的相對風險 fluorouracil 及 hy- fluorouracil 及 hydroxyurea,177 位接 為僅接受 hydroxyurea droxyurea 者, 治 受 hydroxyurea 者的 0.57 及 0.55; 在中 療中暫時性的第三 數為 35 個月的追蹤期 或第四級血液及腸 間, 三組的死亡病患 道毒性較高 別為 及 89 人

77 研究 納入研究病患的 FIGO 期 對照組 治療方法 研究組 治療結果 相對治療毒性 RTOG IIB-IVA; 或 IB-IIA 延展照野至腹 同時合併全骨盆放射 研究組的五年及八年總 研究組者暫時性 且腫瘤 5 cm; 或 主動脈旁淋巴 治療及 cisplatin + 體存活率 別為 73% 及 ( 治療後 60 天內 ) 經 片證實有骨盆 結的放射治療 fluorouracil (N = 194) 67%, 對照組為 52% 及 的第三或第四級血 淋巴結轉移而無遠 (N = 195) 41%, 研究組死亡的相 液及腸道毒性較 端或主動脈旁淋巴 對風險為 0.48 高, 其後則無差異 結轉移者 GOG #85, IIB-IVA, 無主動脈 同時合併放射 同時合併放射治療及 研究組疾病進展或死亡 對照組中發生暫時 SWOG 8695 旁淋巴結或腹腔內 治療及口服 cisplatin + 5-FU (N = 的相對風險值為對照組 之第三 / 四級白血 轉移者 hydroxyurea (N 177) 的 0.79; 在中數為 8.7 球下降者達 24.5% = 191) 年的追蹤期間, 對照組, 研究組為 3.6% 與研究組的再發病患 別為 53% 及 43%; 死亡 病患 別為 57% 及 45% NCIC CTG IIB-IVA; 或 IB-IIA 放射治療 (N = 放射治療 + cisplatin 研究組的三年及五年總 研究組的急性毒性 且腫瘤 5 cm; 或 126) 40 mg/m 2 / 週 6 週 體存活率 別為 69% 及 發生率較高 經 片證實有骨盆 (N = 127) 62%, 對照組為 66% 及 淋巴 轉移者 已 58% 有骨盆外轉移或接 受手術淋巴結 期 者除外 B-25 子宮頸癌

78 子宮頸癌B-26 子宮頸癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 子宮頸癌治療流程治療前檢查 :1. 病史及理學檢查 ;2. 全血球計數 ;3. 子宮頸 片之組織病理檢查 ;4. 子宮頸錐狀手術 ( 當子宮頸 片之組織病理檢查結果為微侵襲癌者 );5. 胸部 X 光 ;6. 期高於 IA 者, 安排腎盂攝影 (IVP) 或腹部及骨盆電腦斷層或核磁共振檢查 ;7. 常規生化檢驗選擇性檢查 :# 期為 IB2 或以上者, 膀胱或直腸鏡檢 ; # 血清腫瘤標記檢驗 (SCC CEA; 癌者 CEA CA-125 CA-199);# 正子攝影 FIGO 期 IA1 FIGO 期 IA2 FIGO 期 IB1 或 IIA1 FIGO 期 IB2 或 IIA2 1. 筋膜外子宮 除 2. 欲保留生育能力者或不適合手術者, 於子宮頸錐狀手術後密集追蹤觀察 1. 較小範圍根治性子宮 除術及骨盆淋巴結摘除術, 或併主動脈旁淋巴結取樣 ( 尚無定論 ) 或 2. 近接治療併骨盆放射治療 3. 欲保留生育能力者, 可施行根治性子宮頸 除術及淋巴結摘除術 1. 根治性子宮 除術及骨盆淋巴結摘除術, 或合併主動脈旁淋巴結取樣 2. 骨盆放射治療及近接治療 3. 欲保留生育能力者, 可施行根治性子宮頸 除術及淋巴結摘除術 ( 適用於腫瘤直徑小於 2 公 者 ) 1. 骨盆放射治療及近接治療同時合併含 cisplatin 之化療 2. 根治性子宮 除術及骨盆淋巴結摘除術, 建議合併主動脈旁淋巴結取樣 於單純子宮 除術後發現之侵襲癌見流程圖五 手術標本組織病理檢查 無淋巴結轉移, 無陰道 除邊緣侵襲且無子宮旁組織侵襲 淋巴結轉移或陰道 除邊緣侵襲或子宮旁組織侵襲 主動脈旁淋巴結呈轉移 安排胸部電腦斷層或正子攝影 1. 觀察 2. 呈子宮頸基質組織深部 淋巴血管內侵襲或較大原發腫瘤, 可觀察或安排骨盆放射治療, 或併含 cisplatin 之化學治療 1. 淋巴結轉移者, 需施行化學放射治療 2. 無淋巴結轉移者, 施行骨盆放射治療可併含 cisplatin 之化療 3. 陰道 除邊緣呈現侵襲性病灶, 應施行陰道近接放射治療 無遠處轉移 遠處轉移 疑遠處轉移處可考慮病理組織 片 病理 片呈陰性 病理 片呈陽性 同時合併含 Cisplatin 化療及骨盆併主動脈旁淋巴結放射治療或併近接治療 全身性治療及個別放射治療 流程圖一

79 子宮頸癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) FIGO 期 IIB-IVA 子宮頸癌, 或不適合施行根治性子宮 除手術之 IB IIA 治療流程 ( 一 ) 1. 放射治療包括體外放射治療及近接治療 2. 鱗狀上皮細胞癌使用含 cisplatin 之化療 ; 非鱗狀上皮細胞癌可使用不同於 cisplatin 之化療藥物 1. FIGO 期 IB IIA ( 腫瘤 > 4 cm 或高度懷疑子宮頸基質深度侵襲, 或身體狀況不適合接受根治性子宮 除手術者 ) 2. FIGO 期 IIB-IVA 影像檢查 : 骨盆及腹部電腦斷層或核磁共振檢查或併正子攝影 影像檢查淋巴結病變呈陰性 影像檢查淋巴 骨盆淋巴結轉移 / 無主動脈旁淋巴結轉移 同時合併化療 骨盆及近接放射治療 同時合併化療及骨盆或併主動脈旁淋巴 結放射治療及近接治療 結病變呈陽性同時合併化療及骨盆併主動脈旁淋巴結 骨盆淋巴結轉移 / 主動脈旁淋巴結轉移 放射治療及近接治療 遠處轉移 ; 可行 時施行 片確認 全身性治療或併 選擇性放射治療 流程圖二 B-27 子宮頸癌

80 子宮頸癌B-28 子宮頸癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 子宮頸癌治療後追蹤及復發的處置 定期追蹤方法進一步檢查救援性 (Salvage) 治療 1. 理學檢查 2. 抹片檢查 : 治療後兩年內每 3 個月一次, 第三年每 4 個月一次, 第四至五年每 6 個月一次, 以後每年一次 3. 可追蹤 SCC-Ag CEA CA-125 等腫瘤標記 4. 全血 (CBC) 及腎功能 (BUN Cr) 檢驗, 有必要時可每 6 個月檢驗一次 5. 胸部 X 光檢查每年一次 6. 電腦斷層檢查 / 正子攝影, 有臨床適應症時可安排檢查 7. 建議放射治療後, 使用陰道擴張器 懷疑持續性或復發性疾病 1. 骨盆 / 腹部 / 胸部電腦斷層檢查或併正子攝影 2. 有必要時可以施行手術探查 僅骨盆腔內復發 未接受過放射治療者 已接受過放射治療者 多處復發或無法 除者 1. 骨盆放射治療或併鉑類化合物化療, 或併近接治療 2. 侷限於小範圍的復發性病灶, 可考慮手術治療 復發病灶未達骨盆壁者 : 1. 骨盆腔臟器剜除術或併術中放射治療或 2. 如病灶僅侷限於子宮頸 ( 小於 2 公 ), 可施行根治性子宮 除術或近接放射治療 復發病灶已達骨盆壁者 : 以鉑類化合物為主之化療或緩解 / 支持性治療或臨床試驗 以鉑類化合物為主之化療或緩解 / 支持性治療或臨床試驗 骨盆腔外 復發 1. 手術 除或併術中放射治療 ( 如肺臟 肝 臟病灶 淋巴結 除, 或 單處復發者 2. 併行化學放射治療, 或 3. 化學治療, 或 4. 支持性治療 再復發 流程圖三

81 子宮頸癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 單純子宮全 除後意外發現侵襲性癌症 組織病理 期 IA1 組織病理 期 IA 併淋巴血管內侵襲組織病理 期 IA2 病理審閱 無淋巴血管間隙侵襲 見流程圖三 骨盆或併主動脈旁淋巴結放 A 射治療 ( 若影像無 除邊緣侵襲 ; 無影像檢查呈現主動檢查轉移 B 按照流程圖脈旁淋巴結轉一之治療前移 ) 同時合併鉑檢查及選擇影像檢查無類化合物化性檢查淋巴結轉移 除邊緣侵襲, 肉眼可見療, 或併近接殘餘病灶或影像檢查轉移治療 ( 如有陰道 除邊緣侵襲 ) 影像檢查淋巴結轉移 考慮對明顯變大之淋巴結進行癌減積手術 A. 子宮頸旁組織全 除及部 陰道 除 (complete parametrectomy) 及骨盆淋巴結摘除或併主動脈旁淋巴結摘除 B. 骨盆放射治療及陰道近接治療或併鉑類化合物化療 無淋巴結轉移無陰道 除邊緣侵襲無子宮旁組織侵襲 1. 淋巴結轉移, 或 2. 陰道 除邊緣侵襲, 或 3. 子宮旁組織侵襲 1. 觀察, 或 2. 如呈子宮頸基質深部組織 淋巴血管內侵襲或較大原發腫瘤, 可視情況給予骨盆放射治療, 或併陰道近接治療 骨盆或併主動脈旁放射治療及同時合併 cisplatin 化療 ± 陰道近接治療 ( 如有陰道 除邊緣侵襲, 必須給予陰道近接治療 ) 流程圖四 B-29 子宮頸癌

82 子宮頸癌B-30 子宮頸癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) Chemotherapy Regimens for Recurrent or Metastatic Cervical Cancer First-line combination therapy [21-23,26] Possible first-line single agent therapy Second-line therapy (category 2B) Cisplatin/paclitaxel Cisplatin/topotecan Cisplatin/ifosfamide Cisplatin Carboplatin Paclitaxel Topotecan (category 2B) Gemcitabine (category 2B) Docetaxel Vinorelbine Irinotecan Epirubicin Mitomycin 5-FU Bevacizumab Ifosfamide Liposomal doxorubicin Pemetrexed

83 子宮頸癌Clinical Extent of disease before any treatment y clinical staging completed after neoadjuvant therapy but before subsequent surgery TNM Category FIGO Stage Tumor Size: CERVIX UTERI STAGING FORM Stage Category Definitions Primary Tumor (T) Laterality: left right bilateral Pathologic Extent of disease through completion of definitive surgery y pathologic staging completed after neoadjuvant therapy and subsequent surgery TNM Category FIGO Stage TX Primary tumor cannot be assessed TX T0 No evidence of primary tumor T0 Tis * Carcinoma in situ (preinvasive carcinoma) Tis * T1 I Cervical carcinoma confined to uterus (extension to corpus should be disregarded) T1 I T1a** IA Invasive carcinoma diagnosed only by microscopy. Stromal invasion with a maximum depth of 5.0 mm measured from the base of the epithelium and a horizontal spread of 7.0 mm or less. Vascular space involvement, venous or lymphatic, does not affect classification T1a** IA T1a1 IA1 Measured stromal invasion 3.0 mm or less in depth and 7.0 mm or T1a1 IA1 less in horizontal spread T1a2 IA2 Measured stromal invasion more than 3.0 mm and not more than 5.0 T1a2 IA2 mm with a horizontal spread 7.0 mm or less T1b IB Clinically visible lesion confined to the cervix or microscopic lesion T1b IB greater than T1a/IA2 T1b1 IB1 Clinically visible lesion 4.0 cm or less in greatest dimension T1b1 IB1 T1b2 IB2 Clinically visible lesion more than 4.0 cm in greatest dimension T1b2 IB2 T2 II Cervical carcinoma invades beyond uterus but not to pelvic wall or T2 II to lower third of vagina T2a IIA Tumor without parametrial invasion T2a IIA T2a1 IIA1 Clinically visible lesion 4.0 cm or less in greatest dimension T2a1 IIA1 T2a2 IIA2 Clinically visible lesion more than 4.0 cm in greatest dimension T2a2 IIA2 T2b IIB Tumor with parametrial invasion T2b IIB T3 III Tumor extends to pelvic wall and/or involves lower third of vagina, T3 III and/or causes hydronephrosis or non-functioning kidney T3a IIIA Tumor involves lower third of vagina, no extension to pelvic wall T3a IIIA T3b IIIB Tumor extends to pelvic wall and/or causes hydronephrosis or nonfunctioning T3b IIIB kidney T4 IVA Tumor invades mucosa of bladder or rectum, and/or extends beyond true pelvis (bullous edema is not sufficient to classify a tumor as T4) * FIGO staging no longer includes Stage 0 (Tis) ** All macroscopically visible lesions -- even with superficial invasion -- are T1b/IB. T4 IVA TNM Category FIGO Stage Regional Lymph Nodes (N) TNM Category NX Regional lymph nodes cannot be assessed NX N0 No regional lymph node metastasis N0 N1 IIIB Regional lymph node metastasis N1 IIIB TNM Category FIGO Stage Distant Metastasis (M) M0 No distant metastasis (no pathologic M0; use clinical M to complete stage group) M1 IVB Distant metastasis (including peritoneal spread, involvement of supraclavicular or mediastinal lymph nodes, lung, liver, or bone) TNM Category M1 FIGO Stage FIGO Stage IVB TCOG 子宮頸癌臨床指引 B-31

84 子宮頸癌CERVIX UTERI STAGING FORM Anatomic Stage.Prognostic Groups (FIGO 2008) Clinical Pathologic GROUP T N M GROUP T N M Stage 0* Tis N0 M0 Stage 0* Tis N0 M0 Stage I T1 N0 M0 Stage I T1 N0 M0 Stage IA T1a N0 M0 Stage IA T1a N0 M0 Stage IA1 T1a1 N0 M0 Stage IA1 T1a1 N0 M0 Stage IA2 T1a2 N0 M0 Stage IA2 T1a2 N0 M0 Stage IB T1b N0 M0 Stage IB T1b N0 M0 Stage IB1 T1b1 N0 M0 Stage IB1 T1b1 N0 M0 Stage IB2 T1b2 N0 M0 Stage IB2 T1b2 N0 M0 Stage II T2 N0 M0 Stage II T2 N0 M0 Stage IIA T2a N0 M0 Stage IIA T2a N0 M0 Stage IIA1 T2a1 N0 M0 Stage IIA1 T2a1 N0 M0 Stage IIA2 T2a2 N0 M0 Stage IIA2 T2a2 N0 M0 Stage IIB T2b N0 M0 Stage IIB T2b N0 M0 Stage III T3 N0 M0 Stage III T3 N0 M0 Stage IIIA T3a N0 M0 Stage IIIA T3a N0 M0 Stage IIIB T3b T1-3 Any N N1 M0 M0 Stage IIIB T3b T1-3 Any N N1 M0 M0 Stage IVA T4 Any N M0 Stage IVA T4 Any N M0 Stage IVB Any T Any N M1 Stage IVB Any T Any N M1 Stage unknown Stage unknown * FIGO no longer includes Stage 0 (Tis) Prognostic Factors (Site-Specific Factors) General Notes: Required For Staging: None Clinically Significant: FIGO Stage: Pelvic nodal status and method of assessment: Paraaortic nodal status and method of assessment: Distant (mediastinal, scalene) nodal status and method of assessment: Histologic Grade (G) (also known as overall grade) Grading system Grade 2 grade system Grade I or 1 3 grade system Grade II or 2 4 grade system Grade III or 3 No 2, 3, or 4 grade system is available Grade IV or 4 Additional Descriptors Lymphatic Vessel Invasion (L) and Venous Invasion (V) have been combined into Lymph-Vascular Invasion (LVI) for collection by cancer registrars. The College of American Pathologists (CAP) Checklist should be used as the primary source. Other sources may be used in the absence of a Checklist. Priority is given to positive results. Lymph-Vascular Invasion Not Present (absent)/not Identified Lymph-Vascular Invasion Present/Identified Not Applicable Unknown/Indeterminate Residual Tumor (R) The absence or presence of residual tumor after treatment. In some cases treated with surgery and/or with neoadjuvant therapy there will be residual tumor at the primary site after treatment because of incomplete resection or local and regional disease that extends beyond the limit of ability of resection. RX Presence of residual tumor cannot be assessed R0 No residual tumor R1 Microscopic residual tumor R2 Macroscopic residual tumor For identification of special cases of TNM or ptnm classifications, the "m" suffix and "y," "r," and "a" prefixes are used. Although they do not affect the stage grouping, they indicate cases needing separate analysis. m suffix indicates the presence of multiple primary tumors in a single site and is recorded in parentheses: pt(m)nm. y prefix indicates those cases in which classification is performed during or following initial multimodality therapy. The ctnm or ptnm category is identified by a "y" prefix. The yctnm or yptnm categorizes the extent of tumor actually present at the time of that examination. The "y" categorization is not an estimate of tumor prior to multimodality therapy. r prefix indicates a recurrent tumor when staged after a disease-free interval, and is identified by the "r" prefix: rtnm. a prefix designates the stage determined at autopsy: atnm. surgical margins is data field recorded by registrars describing the surgical margins of the resected primary site specimen as determined only by the pathology report. neoadjuvant treatment is radiation therapy or systemic therapy (consisting of chemotherapy, hormone therapy, or immunotherapy) administered prior to a definitive surgical procedure. If the surgical procedure is not performed, the administered therapy no longer meets the definition of neoadjuvant therapy. B-32 TCOG 子宮頸癌臨床指引

85 子宮內膜癌子宮內膜癌臨床指引 一前言 2007 年子宮體癌在臺灣女性癌症發生率排名第八位, 若就女性生殖道癌症中發 生率則是排名第二位的惡性腫瘤, 僅次於子宮頸癌, 首度超過卵巢癌 根據衛生署的統計, 子宮體癌 ( 包括子宮內膜癌及其他子宮體惡性腫瘤 ) 歷年的新個案數由 2000 年 578 例 2001 年 672 例 2002 年 733 例 2003 年 793 例 2004 年 887 例 2005 年 987 例 2006 年 1,159 例, 到了 2007 年新個案數目更高達 1,165 例, 佔女性生殖器官惡性腫瘤個案數的 28.24% [1] 如果單就子宮內膜 癌的發生機率來看,2000 年 418 例 2001 年 483 例 2002 年 533 例 2003 年 566 例 2004 年 628 例 2005 年 755 例 2006 年 877 例, 到了 2007 年病例數目已經上升到 890 例 其間病例個數呈現持續上升之趨勢,5 年之間年齡標準化後的發生率, 由 2002 年至 2006 年增加 30.8%, 為女性罹患所有癌症中增加最多的一種, 在 2007 年為十萬 之 8.26 [1] 個案數 圖 : 臺灣地區子宮體癌發生人數 ( ) [1] TCOG 子宮內膜癌臨床指引 C-1

86 子宮內膜癌台灣大部 子宮體癌發生在停經後之女性, 其好發的年齡中位值是在 歲, 大部 病人其年齡在 歲之間 [1] 在 1995 年雖然 60% 的病例發生在 50 歲之後, 但有 14.9% 的病例出現在 40 歲之前,2000 年以後當發生個案數急速上升後, 其 40 歲之前的病例則在 2000 年有 12.8%, 到了在 2005 年降至 8.4%, 但在 2007 年又升至 11.5%, 值得觀察 [1] 子宮內膜癌可以發生在生育年齡及其後的任何 一個年齡層, 但比較好發於更年期或停經後的婦女 [1] 圖 :2007 年臺灣地區子宮體癌年齡別發生率 70-80% 的子宮內膜癌診斷時僅侷限在子宮 [2] 其早期症狀主要為停經後之陰 道出血, 病患會因此而就醫, 與其他女性生殖道惡性腫瘤比較有較高的存活率 ; 因 此有很多醫師抱持子宮內膜癌是相較之下惡性度較低之腫瘤 在 2008 年, 美國估 計有 42,160 個新病例被診斷出來, 有 7,780 例因子宮內膜癌死亡 [3] 台灣在 2007 年子宮體惡性腫瘤發生個案數佔全部惡性腫瘤發生個案數的 1.54%, 子宮體惡性腫 瘤死亡人數佔全部惡性腫瘤死亡人數的 0.30%, 其發生率的排名於女性為第 8 位, 死亡率的排名於女性為第 16 位, 當年死因為子宮體惡性腫瘤者共計 121 人 [1] 雖然一般而言子宮內膜癌的預後良好, 但是美國近年來因子宮內膜癌而死亡的 人數有增加的趨勢 ; 其潛在原因有很多, 因此臨床醫師必須 辨那些具高復發風險 預後因子的病人並給予充 治療極為重要, 俾以提供病人最佳的長期存活機會 [2] C-2 TCOG 子宮內膜癌臨床指引

87 子宮內膜癌二診斷與評估 超過 90% 的子宮內膜癌病人出現異常陰道出血, 且通常是在停經後出現 [2], 因此, 更年期以及停經後不正常出血的婦女要特別留意子宮內膜癌的可能性 [2] 子宮頸抹片 (Pap smear) 檢測子宮內膜癌的效果並不好, 所以子宮頸抹片並不能用於篩 檢子宮內膜癌 [4] 子宮內膜的組織 片檢查是確認子宮內膜癌診斷的方式 門診時所做的子宮內 膜 片 (office endometrial biopsy) 約有 10% 的偽陰性率 ( 確診率約 85-98%) [5] ; 因 此有症狀之病人若子宮內膜 片為陰性 [2] 內膜增生變化 (hyperplasia) 或是沒法下 定論且高度懷疑是惡性癌症時 [2,6], 必須在麻醉下施行子宮擴刮術 (dilatation & curettage) [2,4,5] 對於子宮內膜擴刮術無具體病理發現但仍有高度懷疑者, 可於子宮腔鏡檢查 (hysteroscopy) 中直接 片檢查以提高診斷率 子宮腔鏡檢查不僅能確定病變的位置和範圍, 而且能對可疑病灶直接 片, 使得診斷更為正確 [6] 對於停經後子宮出血, 經陰道超音波檢查可協助鑑別施行子宮內膜 片是否有助於診斷, 此外亦能排除同時存在的子宮附屬器病變之可能性, 但無法以超音波下的子宮內膜厚度來完全排除子宮內膜癌的可能性 [7] 因此對有懷疑之停經後的異常出血, 宜考慮施行子宮內膜 片或擴刮術, 以排除惡性腫瘤的可能性 對子宮內膜癌的手術前評估, 應 包括病史 理學檢查 胸部 X 光 全血球計數 (complete blood count, CBC) [2] 生化檢查 如果臨床症狀 理學檢查 或不正常檢驗結果認為有子宮外病灶, 電腦斷層或核磁共振可用於評估子宮外病灶 [2] 電腦斷層或核磁共振影像檢查有助於偵測淋巴結轉移, 核磁共振影像檢查也對子宮 層侵襲深度的評估有助益 如果臨床上懷疑已有子宮頸侵襲, 宜考慮子宮頸 片或核磁共振影像檢查 [2] 懷疑有子宮外疾病或轉移的可能性時, 可考慮其他的檢查, 例如膀胱鏡 乙狀結腸鏡 鋇劑浣腸攝影 (barium enema) 腹部超音波等 於已有子宮外轉移的病灶之晚期子宮內膜癌 [2] 或組織病理為乳突漿液 癌 (papillary TCOG 子宮內膜癌臨床指引 C-3

88 子宮內膜癌serous adenocarcinoma) 或亮細胞癌 (clear cell carcinoma) 時, 血清之 CA-125 (cancer antigen) 值或許有助於治療後的追蹤 [8,9] 不過 CA-125 值可能因為腹腔內 發炎 感染或接受放射治療而升高, 有時在單獨陰道轉移的病人卻正常 [10-12] C-4 TCOG 子宮內膜癌臨床指引

89 子宮內膜癌三子宮內膜癌分期 國際婦產科聯盟 (International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO) 的 期系統是最常使用的 期方式, 子宮 層的侵襲程度與癌細胞 化程度以及復發的機會皆有相關 [2,5] 如果因為肥胖和其他內科的原因病人不適合使用外科治療, 則 期方式可使用 1970 年子宮內膜癌的 期 1970 年子宮內膜癌的 期方式只有 使用手術之前評估所獲得的資料, 包含理學檢查以及診斷性 段式擴刮術等 表一 1970 年國際婦產科聯盟子宮內膜癌 期系統 第一期 (Stage 1) 一期上 (Stage 1A) 一期下 (Stage 1B) 第二期 (Stage 2) 第三期 (Stage 3) 第四期 (Stage 4) 四期上 (Stage 4A) 四期下 (Stage 4B) 腫瘤侷限在子宮內, 包括狹部 (The tumor is limited to the uterine body.) 子宮腔的長度為小於或等於 8 公 (Uterine cavity measures 8 cm or less.) 子宮腔的長度為 8 公 以上 (Uterine cavity measures greater than 8 cm.) 腫瘤侵襲子宮頸, 但未擴散到子宮外 (Tumor extends to the uterine cervix.) 腫瘤擴散到子宮外, 但未超出真骨盆腔 (Tumor has spread to the adjacent pelvic structures.) 腫瘤擴散到真骨盆腔外 (Bulky pelvic disease or distant spread) 明顯地侵襲膀胱或直腸的黏膜層 (The tumor invades the mucosa of the bladder or rectum.) 擴散到遠處的器官 (Distant metastasis is present.) 臨床 期相較手術 期的不準確性, 經過之後二十餘年的研究, 有很多文獻研 究指出, 百 之十五到百 之二十病人真實的疾病程度無法藉由臨床 期正確反映 TCOG 子宮內膜癌臨床指引 C-5

90 子宮內膜癌[2,6,13-15] 然而另有研究指出, 百 之十五到二十的病患, 其術後病理報告中腫瘤細胞 化程度較術前子宮內膜 片或擴刮的細胞 化程度更嚴重 [16] 這些報告指出臨床 期方式經常低估, 更重要地藉由手術 期方式可以 辨多重的預後因子, 包括 : 淋巴結轉移 子宮 層侵襲深度 腹腔內轉移 (intraperitoneal implants) 子宮附屬器官 (adnexa) 轉移 及淋巴血管腔侵襲 (lymphovascular space involvement, LVSI) 等, 皆無法藉臨床 期確 評估 [6] 尤其腫瘤細胞 化程度較差者, 經由肉眼評估子宮 層侵襲的準確性也大為降低 研究指出, 肉眼評估 層侵襲的深度與病理檢查 層侵襲深度的相關性, 在 化良好的腫瘤有 87.3% 的一致性 化中等為 64.9% 而 化不良者僅有 30.8% [17] 所以國際婦產科聯盟在 1988 年提出手術 期 (surgical pathological staging classification) 取代自 1970 年使用的臨床 期 (clinical staging system) [17], 強調手術病理的評估, 諸如組織學 級 子宮 層的侵襲 以及子宮外擴散的程度和位置, 包含後腹腔淋巴結轉移, 可以更準確地評估疾病的預後 表二 1988 年國際婦產科聯盟子宮內膜癌 期系統 (FIGO Staging System for Endometrial Cancer, 1988) [18] 第一期 (Stage I) Stage IA Stage IB Stage IC 第二期 (Stage II) 癌症侷限在子宮內 (Endometrial cancer is confined to the corpus uteri.) 癌症侷限在子宮內膜層 (G1, G2, G3: Tumor limited to endometrium.) 癌症侵襲子宮 層一半以內 (G1, G2, G3: Invasion to less than one half of the myometrium.) 癌症侵襲子宮 層一半以上 (G1, G2, G3: Invasion to more than one half of the myometrium.) 癌症侵襲子宮體及子宮頸, 但未擴散到子宮外 (Endometrial cancer involves the corpus and the cervix, but has not extended outside the uterus.) C-6 TCOG 子宮內膜癌臨床指引

91 子宮內膜癌Stage IIA Stage IIB 第三期 (Stage III) Stage IIIA Stage IIIB Stage IIIC 第四期 (Stage IV) Stage IVA Stage IVB 只有子宮頸內腔 體被侵襲 (G1, G2, G3: Endocervical glandular involvement only.) 侵襲子宮頸間質組織 (G1, G2, G3: Cervical stromal invasion.) 癌症擴散到子宮外, 但未超出真骨盆腔 (Endometrial cancer extends outside of the uterus but is confined to the true pelvis.) 癌症侵襲漿膜層或附屬器官或腹腔細胞學檢查為陽性 (G1, G2, G3: Tumor invades serosa and/or adnexa and/or positive peritoneal cytology.) 陰道的轉移 (G1, G2, G3: Vaginal metastases.) 轉移到骨盆腔或主動脈旁淋巴結 (G1, G2, G3: Metastases to pelvic and/or paraaortic lymph nodes.) 癌症擴散到真骨盆腔外 (Endometrial cancer involves the bladder or bowel mucosa or has metastasized to distant sites.) 癌症侵襲膀胱或腸子的黏膜層 (G2, G3: Tumor invasion of bladder and/or bowel mucosa.) 遠處轉移包括腹腔內或腹股溝淋巴結 (Distant metastases including intraabdominal and/or inguinal lymph nodes.) 組織病理學上的 化區別 : 化良好 G1 = 5% or less of a nonsquamous or nonmorular solid growth pattern 化中等 G2 = 6% to 50% of a nonsquamous or nonmorular solid growth pattern 化不良 G3 = more than 50% of a nonsquamous or nonmorular solid growth pattern TCOG 子宮內膜癌臨床指引 C-7

92 子宮內膜癌1988 年版 期系統使用 20 年後, 國際婦產科聯盟在 2009 年基於疾病的預後考量, 提出新的手術 期, 取代自 1988 年起使用的手術 期 因為第一期之預後良好, 故合併 1988 年版的第 IA 及 IB 期為第 IA 期, 並將原來第 IC 期改為第 IB 期 如僅侵襲子宮內頸 體, 不易判定且不明確, 因其預後與第一期無異, 所以將 1988 年版的第 IIA 期併入第 I 期, 子宮頸間質組織侵襲為第 II 期 陽性腹腔細胞學 檢查結果 ( 原屬第 IIIA 期 ) 必須另行記錄, 但不改變 期 淋巴結轉移 ( 第 IIIC 期 ) 更 進一步區 為骨盆腔淋巴結轉移 (IIIC1) 與主動脈旁淋巴結轉移 (IIIC2) [19-21] 表三 2009 年國際婦產科聯盟子宮內膜癌 期系統 (FIGO Staging System for Endometrial Cancer, 2009) [19-21] 第一期 * (Stage I*) Stage IA* Stage IB* 第二期 * (Stage II*) 第三期 * (Stage III*) 癌症侷限在子宮體內 (Tumor confined to the corpus uteri.) 癌症沒有或侵襲子宮 層一半以內 (No or less than half myometrial invasion.) 癌症侵襲子宮 層一半或一半以上 (Invasion equal to or more than half of the myometrium.) 癌症侵襲子宮頸間質組織, 但未擴散到子宮外 (Tumor invades cervical stroma, but does not extend beyond the uterus +.) 癌症局部或區域擴散 (Local and/or regional spread of the tumor.) Stage IIIA* 癌症侵襲子宮漿膜層或附屬器官 # (Tumor invades the serosa of the corpus uteri and/or adnexae #.) Stage IIIB* 陰道或子宮頸旁組織的侵襲 # (Vaginal and/or parametrial involvement #.) Stage IIIC* 轉移至骨盆腔或主動脈旁淋巴結 # (Metastases to pelvic and/or para-aortic lymph nodes #.) Stage IIIC1* 骨盆腔淋巴結轉移 (Positive pelvic nodes.) C-8 TCOG 子宮內膜癌臨床指引

93 子宮內膜癌Stage IIIC2* 第四期 * (Stage IV*) Stage IVA* Stage IVB* 附註 : 主動脈旁淋巴結轉移或併骨盆腔淋巴結轉移 (Positive para-aortic lymph nodes with or without positive pelvic nodes.) 癌症侵襲膀胱或腸子的黏膜層, 及 / 或遠處轉移 (Tumor invades bladder and/or bowel mucosa, and/or distant metastases.) 癌症侵襲膀胱或腸子的黏膜層 (Tumor invasion of bladder and/or bowel mucosa.) 遠處轉移包括腹腔內轉移或腹股溝淋巴結轉移 (Distant metastases including intra-abdominal metastases and/or inguinal lymph nodes.) * 包含 化良好 化中等 或 化不良 + 子宮頸內頸 體侵襲僅應考慮為第一期且不再為第二期 # 陽性腹腔細胞學檢查結果必須另行記錄但不改變 期 ( 編者註 : 截至改版定稿, 依據 FIGO 2009 期系統的文獻仍然有限, 所以此 子 宮內膜癌臨床指引 章節中關於 期之闡釋, 若無特別標明, 則泛指 FIGO 1988 年 期系統 ) TCOG 子宮內膜癌臨床指引 C-9

94 子宮內膜癌四治療 1. 首次治療 雖然大部 的子宮內膜癌在診斷時其病灶僅侷限在子宮, 如果病患身體狀況適 合, 一般皆宜實行完整 期手術, 包括腹腔內灌洗液的收集以備細胞學檢查 全子宮 除及雙側輸卵管卵巢 除 手術中, 腹腔內臟器包括橫膈膜 肝臟 網膜 腸胃道 骨盆腔和腹腔表面都應 加以仔細地檢視和觸摸 [2,19,22] 術後標本的病理檢查結果, 將提供後續治療決策的依據 [2] 對於晚期子宮內膜癌應施行骨盆腔淋巴結 摘除合併主動脈旁淋巴結摘除, 至於早期患者淋巴結摘除與否仍待討論 子宮 除 可使用傳統開腹手術或腹腔鏡協助經陰道方式施行, 其間孰優孰劣尚未有定論 25] [23-2. 淋巴結摘除 依國際婦產科聯盟子宮內膜癌手術 期要求 [19] 美國婦產科學院公報 (Bulletin, American College of Obstetricians and Gynecologists 2005 年版 ;2009 年再確認 ) 建議 ( 除腫瘤細胞 化良好且無子宮 層侵襲之外 ) [22] 以及美國 NCCN (National Cancer Comprehensive Network) 2011 年版臨床指引的建議 [2], 臨床晚期的子宮內 膜癌病患, 手術時宜合併施行骨盆腔及主動脈旁淋巴結摘除 但是對於早期或低 中風險的子宮內膜癌患者, 因為未能肯定其淋巴結摘除之助益 [26], 所以是否常規施 行淋巴結摘除的爭辯認為 : 統計上, 少於百 之三十的陽性淋巴結在手術中可以被 觸摸出來 [15], 而術前及術中無法對淋巴結轉移 腫瘤 化 與子宮內因子做正確評 估及病理 析, 無以藉此判定風險 期別, 且淋巴結轉移是預後和輔助治療與否的 重要因子 因此即使術前臨床評估病灶侷限在子宮 懷疑或肉眼下有子宮頸侵襲之 早期子宮內膜癌病患, 手術時合併施行骨盆腔及主動脈旁淋巴結摘除仍有其考量 [2,27] 先前三個回溯性研究指出, 接受完整淋巴結摘除之病患其存活較佳, 後腹腔的 C-10 TCOG 子宮內膜癌臨床指引

95 子宮內膜癌復發率也降低 [28-30] 在另外四項 1990 年代研究中皆指出完整淋巴結摘除之病患可 減少體外放射治療的需要 [31-34] 二項回溯性研究顯示, 對於早期子宮內膜癌, 尤其是 化不良 或高復發風險 組織形態, 若骨盆腔淋巴結摘取的數目大於 11 或 12 個淋巴結的患者, 其整體存活 期 (overall survival) 與無惡化存活期 (progression-free survival) 都有改善 [35,36] 一 項美國國家癌症機構 (National Cancer Institute, NCI) 從 1988 到 2001 年的流行病 暨結果調查計畫 (Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER program) 之 39,396 例大規模回溯報告顯示, 是否接受淋巴結摘除, 對於第一期 化不良之子宮 內膜癌, 其針對疾病的 5 年存活率 (disease-specific survival, DSS) 有統計上顯著 的改善 (90% vs. 85%; p =.0001); 此外對第二到四期子宮內膜癌病患, 若接受淋巴 結摘除, 則其針對疾病的 5 年存活率皆有統計上顯著增加, 但是相對於第一期 化 良好 (p =.26) 與 化中等的病人 (p =.14) 並無顯著差異 [37] 另一項亦為美國國家 癌症機構從 1988 到 2003 年的流行病暨結果調查計畫之 42,184 例回溯報告結論指 出, 有淋巴結摘除預期可改善整體存活期 (hazard ratio, HR = 0.81; p <.0001) 與針 對子宮內膜癌 (uterine-specific) 的存活期 (HR = 0.78; p <.0001); 除此之外, 倘若 淋巴結摘取的數目大於 11 個以上, 也預期能改善整體存活期 (HR = 0.74; p <.0001) 與針對子宮內膜癌的存活期 (HR = 0.69; p <.0001) [38] 絕大多數關於淋巴結摘除與否的研究是回溯性觀察結果 (case control study), 欠缺大規模之前瞻性臨床試驗 而且之前已有些爭辯認為若腫瘤細胞 化良好且無 層侵襲的早期子宮內膜癌, 並不需要常規地施行淋巴結摘除 [22] 1996 年 有一隨機對照研究比較有接受完整淋巴結摘除以及沒有接受淋巴結摘除或是只有小範圍淋巴結取樣的病患, 其中接受完整淋巴結摘除之病患其存活較佳, 且有統計上的意義 [39] 然而 2009 年 別發表在 Lancet 與 JNCI 之 ASTEC 和義大利的 Benedetti 等兩個大型隨機對照前瞻性研究, 皆質疑對於早期子宮內膜癌常規施行骨盆腔淋巴結摘除的角色 TCOG 子宮內膜癌臨床指引 C-11

96 子宮內膜癌於 ASTEC 研究中, 比較 1,408 例早期子宮內膜癌患者接受骨盆腔淋巴結摘除 或沒有摘除, 其顯示如果淋巴結摘除, 反而有統計上顯著較差的無復發存活期 (recurrence-free survival, RFS) (HR = 1.35 [95% CI: ]; p =.017); 就整體 存活期而言 (HR = 1.16 [95% CI: ]; p =.31), 則無統計上的差異 [40] Benedetti 等比較 514 例第一期子宮內膜癌患者接受骨盆腔淋巴結摘除與否, 亦指出骨盆腔淋巴結摘除, 在無病存活期 (HR = 1.10 [95% CI: ]; p =.68) 以及整體存活期 (HR = 1.20 [95% CI: ]; p =.50) 皆無改善, 且接受骨盆腔淋巴結摘除組的術後併發症顯著增加 (30.7% vs. 13.6%; p =.001) [41] 此外 2010 年實證醫學 Cochrane Database 系統 析也顯示, 有無淋巴結摘除, 其無復發存活期 (HR = 1.25 [95% CI: ]; p =.14) 和整體存活期 (HR = 1.04 [95% CI: ]; p =.83) 並沒有統計上差異 故相較於無淋巴結摘除, 沒 有證據顯示淋巴結摘除可減少復發及死亡風險, 且證實較可能發生手術併發症因此, 目前對侷限在子宮體的子宮內膜癌手術時, 淋巴結摘除與否仍無定論 [42] 期手術和淋巴結摘除可使用傳統開腹或腹腔鏡協助方式 近來, 腹腔鏡骨盆腔以及主動脈旁淋巴結摘除合併腹腔鏡協助經陰道全子宮及兩側輸卵管卵巢 除, 被認為是傳統手術之外的另一種方法, 不過這種手術方式應 由有經驗的婦癌專科醫師審慎的評估後施行 現階段接受這種手術的病人, 需長時間的追蹤比較其和傳統開腹手術預後結果的差別, 其間孰優孰劣尚未有定論 澳洲的一項回溯性研究顯示, 相較於傳統開腹全子宮 除, 腹腔鏡協助經陰道全子宮 除的併發症較少, 但是手術方式並不影響存活與復發率 [43] 1990 年代德國的一項 70 例小型隨機對照研究, 比較傳統開腹和使用腹腔鏡之 期手術, 腹腔鏡協助經陰道全子宮 除的併發症較少 手術時間和淋巴結摘除數目相當, 而兩者的整體存活期與無復發存活期相似 [25] 美國婦癌研究組織評估臨床 期第 I-IIA 期總計 2,616 例, 比較傳統開腹 (920 例 ) 和使用腹腔鏡 (1,626 例 ) 進行 期手術的隨機對照研究 (GOG LAP2), 初 C-12 TCOG 子宮內膜癌臨床指引

97 子宮內膜癌步報告顯示, 成功完成腹腔鏡手術比率可達 74.2%, 有 434 例 (25.8%) 需從腹腔鏡手術轉為傳統開腹手術, 若身體質量指數 (Body Mass Index, BMI) 越大, 則腹腔鏡手術完成率越低 比較傳統開腹或腹腔鏡之間, 其陽性細胞學結果 淋巴結陽性率和 FIGO 手術 期結果, 並沒有統計上差異 ; 傳統開腹手術其中位手術時間少於腹腔鏡手術, 兩者有統計上差異 第二級或以上的 (CTC-AE Grade 2) 術後併發症, 傳統開腹手術較腹腔鏡手術多 (21% vs. 14%; p <.0001), 有統計上差異, 但是復發及存活結果的比較尚待進一步追蹤 [25] 雖然 2010 年美國婦癌醫學會 (Society of Gynecologic Oncologists, SGO) 會議中報告指出,GOG LAP-2 經 3 年後的追蹤報告, 經腹腔鏡骨盆腔 期手術和淋巴結摘除, 其存活率並沒有比傳統開腹手術差, 但是還沒有長時間的追蹤結果 歐洲另一個隨機對照前瞻性 283 例之試驗 (Dutch trial NTR821), 傳統開腹與腹腔鏡手術之間的主要併發症並無差異 [44] 3. 懷疑或肉眼下有子宮頸病灶的病人 若懷疑或肉眼下有子宮頸病灶的病人, 宜考慮施行子宮頸 片或核磁共振檢查, 如為陰性則比照前述之侷限於子宮的病人處理方式 若無子宮頸侵襲性病灶, 則根除性全子宮 除相較於單純性全子宮 除沒有增加助益 美國國家癌症機構從 1988 到 1994 年的回溯性流行病暨結果調查計畫 (SEER) 結論指出, 對於第 II 期子宮內膜癌, 根除性全子宮 除相較於單純性全子宮 除, 其 5 年存活率有統計上顯著改善 (92.96% vs %; p <.05) [45] 另一項第 II 和 III 期子宮內膜癌之回溯性研究, 比較根除性全子宮 除或是單純性全子宮 除, 發現根除性全子宮 除顯著地改善 5 年無復發存活率 (50% vs. 71%; p =.04); 若單考慮第 II 期患者, 則無論是否有輔助性放射治療, 只要沒有淋巴結轉移, 在接受根除性全子宮 除的病人中, 沒有觀察到任何一例的復發 [46] 因此對有子宮頸侵襲且無子宮外轉移病灶 可以接受手術治療的病人, 建議施行根除性子宮 除術 雙側輸卵管卵巢 除 及骨盆腔和主動脈旁淋巴結摘除 [2] 除此之外, 病人亦可先接受放射治療 (Point A, Gys), 再施行經腹式全子宮 除併主動脈旁淋巴結摘除, 然而此方法尚未定論 [2] TCOG 子宮內膜癌臨床指引 C-13

98 子宮內膜癌至於身體狀況不適合手術的病人, 針對腫瘤的放射治療包括體外放射治療 (external beam irradiation) 合併近接治療 (brachytherapy), 已經證實是耐受性佳且有效的治 療, 能提供長期的局部控制和病人的存活 ; 但放射治療本身無法相較於手術治療, 因為 10-15% 子宮病灶無法僅藉由放射治療清除 放射治療的預後, 其 5 年存活率 一般較手術為低 [47] 4. 懷疑有子宮外病灶時 如果懷疑有子宮外病灶, 建議施行 CA-125 或影像學檢查, 例如核磁共振或電 腦斷層 如為陰性則比照前述之侷限於子宮的病人處理方式, 如果有腹腔內病灶時 ( 例如 : 腹水 網膜 淋巴結 卵巢或腹膜侵襲 ), 則手術包括腹腔內灌洗液的收集 以備細胞學檢查 全子宮 除及雙側輸卵管卵巢 除 視情況選擇性施行骨盆腔及 主動脈旁淋巴結摘除 及盡可能之腫瘤減積 如果已有骨盆內侵襲病灶 ( 例如 : 陰 道 膀胱 腸道 直腸或子宮頸旁組織之侵襲 ), 則以體外放射治療及近接治療或併 手術或化學治療 至於腹腔外轉移之病人 ( 例如 : 肝 肺轉移 ), 建議施行緩解性全 子宮 除及雙側輸卵管卵巢 除或併放射治療, 同時考慮給予荷爾蒙治療或化學治 療 [2] 第三期或第四期的子宮內膜癌, 可能在手術前或術中被診斷出來, 其治療計畫 因人而異 手術可達到腫瘤減積並減輕如出血以及腸道阻塞等症狀 對第三期及第 四期但無法做到充 腫瘤 除 (Inadequate debulking) 者, 應給予化學治療 5. 乳突狀漿液細胞癌 亮細胞癌和癌惡性肉瘤 子宮乳突狀漿液細胞癌 (uterine papillary serous carcinoma, UPSC) 亮細胞癌 (clear cell carcinoma, CCC) 和癌惡性肉瘤 (carcinosarcoma, CS), 被認為是惡性度 更高的組織型態之上皮細胞癌 (epithelial carcinoma), 其出現子宮外轉移的機率較 C-14 TCOG 子宮內膜癌臨床指引

99 子宮內膜癌高 [48-50] 目前病理學家相信癌惡性肉瘤 ( 亦稱為惡性苗勒氏混合腫瘤,malignant mixed Müllerian tumor, MMMT) 是化生上皮癌 (metaplastic carcinoma), 其組織病理及 子生物學的證據認為是重度子宮內膜癌肉瘤樣化生 (sarcomatoid metaplasia) [50] 癌惡性肉瘤包含同質及異質的間質成 (homologous or heterologous stromal element) [2,50] 對這些型態的腫瘤, 其疾病進展與惡化的模式近似卵巢癌 若在 期手術前已 診斷出此等組織型態, 其 期手術應與卵巢癌所建議的步驟相同, 包括 細檢查整 個腹腔及後腹腔淋巴結 ; 因為許多研究指出, 在子宮乳突狀漿液細胞癌和亮細胞癌 中就算是沒有子宮 層侵襲, 仍有淋巴結轉移的風險 [51,52] 手術包括腹腔內灌洗液 的收集以備細胞學檢查 全子宮 除及雙側輸卵管卵巢 除 骨盆腔及主動脈旁淋 巴結摘除 同時並施行多處隨機及懷疑病灶的腹膜取樣 (peritoneal biopsy) 網膜 除 (omentectomy) 與盡可能施行最大量的腫瘤減積 [2,53,54] 一項回溯性的亮細胞 癌研究指出,52% 臨床上認為侷限在子宮的患者, 在完整 期手術後被發現有子宮 外侵犯, 因此完整手術對考慮後續之輔助治療與否甚為重要 相對地完整手術也可 合理的延遲輔助性治療或減少其範圍, 此報告中 50% 腫瘤確定僅侷限在子宮的患者 沒有接受輔助性治療, 在追蹤 44 月後, 亦未發現復發 [55] 子宮漿液性乳頭狀 癌 (UPSC) 和透明細胞癌 (CCC) 是子宮內膜癌的特殊病 型, 化低 惡性程度高, 早期即可出現遠處轉移及脈管侵犯, 預後較差 絕大多 數早期子宮漿液性乳頭狀 癌術後需要輔助治療, 但尚無臨床資料確定其最佳的治 療模式 絕大多數子宮乳突狀漿液細胞癌 亮細胞癌和癌惡性肉瘤術後需要輔助治 療, 但輔助治療是高度依病患個人而異 [56-60] 美國 NCCN 對於第 IA 期的建議包 括 : 觀察 化學治療 或針對腫瘤 (tumor-directed) 的放射治療 [2,61] 美國婦癌醫學 會建議, 在完整手術沒有殘存腫瘤的子宮乳突狀漿液細胞癌患者, 可僅予以觀察, TCOG 子宮內膜癌臨床指引 C-15

100 子宮內膜癌但是對其餘的第 IA 期病人可考慮施予輔助性化學治療及陰道近接治療 [53] 至於第 I 和 II 期之亮細胞癌患者, 因為相對較高之遠端復發機會, 在適 的評估後, 可考慮 給予輔助性化學治療 [54] 美國 NCCN 對於第 IIB 期以及經過適當減積手術的第 III 和 IV 期患者, 建議包 括 : 化學治療或併針對腫瘤的放射治療 或全腹腔骨盆腔 (abdominopelvic) 放射治療或併陰道近接治療, 然而全腹腔放射治療是否合宜, 仍是主要的爭議 [2,62-64] 針對腫瘤在已知或懷疑的病灶之放射治療, 可包含體外放射治療或併近接治療 一般而言, 針對腫瘤的體外放射治療指骨盆腔或併主動脈旁之放射治療, 因此, 全腹腔 放射治療並不被考慮為針對腫瘤的放射治療 美國婦癌醫學會建議, 晚期子宮乳突狀漿液細胞癌患者, 在經過盡可能之減積手術後, 宜投予輔助性化學治療, 例如 : carboplatin/paclitaxel 或 cisplatin/doxorubicin [53] ; 至於有子宮外擴散與復發之亮細胞癌患者, 考慮投予以鉑類為基礎 (platinum-based) 之化學治療, 合併 paclitaxel (doublets) 或再併用 doxorubicin (triplets) [54] 如果是接受不完全減積手術的第 III 和 IV 期患者, 宜施予化學治療 [53,54] Kwon 等 [65] 報導了 22 例經手術 期確定為 Ia Ib 期的 UPSC 及 CCC 患者, 中位隨訪時間 25 個月, 所有患者術後均未予任何輔助治療 對於癌惡性肉瘤而言,ifosfamide 被認為是最具療效的配方 美國婦癌研究組織前瞻性隨機對照研究 (GOG 108) 就 194 例晚期或復發的子宮癌惡性肉瘤患者, 比較接受 ifosfamide 或是 ifosfamide 併用 cisplatin, 合併使用其反應率提高, 無惡化存活期延長 (HR = 0.73 [95% CI: ~ 0.94]; p =.02), 但整體存活期並無顯著差異 (HR = 0.80 [95% CI: ~1.03]; p =.071) [66] 之後美國婦癌研究組織也對早期 ( 第 I 和 II 期 ) 子宮癌惡性肉瘤進行研究 (GOG 117), 也顯示 cisplatin 合併 ifosfamide 的輔助性化學治療可以被接受 [67] 因此併用 cisplatin 與 ifosfamide 成為被廣為使用的合併處方 C-16 TCOG 子宮內膜癌臨床指引

101 子宮內膜癌美國婦癌研究組織另一項前瞻性隨機對照研究 (GOG 161) 對於第 III 和 IV 期及復發之 179 例子宮癌惡性肉瘤患者, 比較其接受 ifosfamide 或併用 ifosfamide 和 paclitaxel, 指出合併使用統計上有義意地改善無惡化存活期 (3.6 vs. 5.8 月 ; HR = 0.71 [95% CI: ]; p =.03) 及整體存活期 (8.4 vs 月 ; HR = 0.69 [95% CI: ]; p =.03), 不過併用 paclitaxel 其神經毒性增加 (Grade 1-4; 8% vs. 30%) [68] 子宮癌惡性肉瘤患者, 大體上施予輔助性骨盆腔放射治療相較於僅接受手術治療, 顯示可統計上有意義地減低局部復發 [69-74], 而且一些研究也顯示, 局部控制的 改善和整體存活之改善有相關 [75,76] 美國婦癌研究組織前瞻性隨機對照研究 (GOG 150) 比較第 I 到 IV 期子宮癌惡性肉瘤之病人, 投予 cisplatin 及 ifosfamide 之化學治療 或是接受全腹腔放射治療 (whole abdominal irradiation, WAI), 就復發率而言並無差異 (relative hazard, RH = [95% CI: ]; p =.245), 整體存活率亦無統計上顯著差異 (RH = [95% CI: ]; p =.085) [77] TCOG 子宮內膜癌臨床指引 C-17

102 子宮內膜癌五早期子宮內膜癌術後的輔助性治療 對於手術 期為第一和二期子宮內膜癌的病人, 無論其侵襲深度, 其術後輔助性治療仍有相當的爭議 [2,78] 充 的手術 期提供重要的訊息, 美國婦癌研究組織一項大規模前瞻性 895 例的研究指出 : 第一期腫瘤若無峽部 (isthmus) 或是淋巴血 管腔侵襲, 病患 5 年存活率為 92.7% [79] 完整手術 期可能已經減少第一期子宮內 膜癌病人輔助性治療的需要 [32,80] 1. 復發的風險 一項研究對手術 期侷限於子宮 ( 第 I 和 II 期 ) 的子宮內膜癌病人所做之復發風 險評估, 發現其風險因子包括 : 腫瘤細胞 化不良 腫瘤侵襲子宮 層深度達三 之一或以上 淋巴血管腔侵襲 及子宮頸間質侵襲, 若有二項或以上風險因子的病 人, 其存活率呈現顯著降低 [81] 所以腫瘤的組織型態 化程度 侵襲子宮 層深 度 以及淋巴結轉移皆為關鍵的預後因子, 用以評估並決定復發風險與輔助治療的 需要 [82] 至於第 III 或 IV 期的子宮內膜癌病人, 本身已具有相當高的復發風險 2. 給予輔助性放射治療的理由 對接受單純式子宮 除且病灶侷限在子宮的病人而言, 其輔助性治療建議是如果腫瘤細胞 化不良與子宮 層深部侵襲 或合併子宮頸侵襲者, 則宜積極給予輔助性治療 其他決定第 I 和 II 期子宮內膜癌輔助性治療的風險因子, 包括淋巴血管腔侵襲 腫瘤體積以及子宮下段侵襲 至於在術後病理結果確知第 III 和 IV 期 有子宮外病灶者, 其復發機率會增加, 通常需要輔助性治療, 不過最佳之輔助性治療方式仍未確定 [83] 之前僅腹腔細胞學檢查呈陽性是否為一項獨立的預後因子, 一直是個爭議焦點 [79,81], 目前認為如 C-18 TCOG 子宮內膜癌臨床指引

103 子宮內膜癌果沒有高復發風險的病理表徵包括 : 細胞 化不良的腫瘤 子宮 層深部侵襲 乳 突狀漿液細胞和亮細胞組織型態 或是有子宮外病灶等上述之風險因子, 則僅單純 陽性腹腔細胞學檢查結果, 未能確認接受輔助性治療的價值, 而且在 FIGO 2009 版 期系統中, 已被認為是不重要的預後因子, 不影響 期 [19] 病人若有淋巴結或子宮附件的病灶時, 可能需要接受骨盆腔或延展範圍 (extended-field) 的放射治療 [84] 對於認為有腹腔擴散復發風險者, 早期研究認為全 腹腔放射治療似乎對經過謹慎地選擇的病人有所助益 [85,86] 3. 輔助性放射治療的角色 為了評估輔助性放射治療在 期手術確定沒有子宮外轉移的子宮內膜癌所扮演 之角色,1980 年挪威 Aalders 針對 540 例沒有接受淋巴結取樣的第 I 期子宮內膜癌 病人的前瞻性隨機對照研究, 所有病人術後都接受陰道近接治療 (60 Gys), 之後隨 機對照再加給骨盆腔體外放射治療 (40 Gys), 或是僅追蹤觀察 發現加做放射治療 者其骨盆腔及陰道復發率為 1.9%, 而未接受放射治療的觀察組為 6.9% (p <.01), 對局部控制有改善 然而體外放射治療並未改善病患 5 年存活率, 且加給放射治療 組有較多的遠端轉移 (9.9 vs. 5.4%); 進一步 析則顯示, 加做放射治療僅對 化不 良的第 IC 期的病患有助益 [87] 美國婦癌研究組織前瞻性隨機對照試驗 (GOG 99), 已接受完整 期手術之第 IB IC 期與隱性 (occult) 第 II 期的病人, 比較在手術之後僅追蹤觀察和接受骨盆腔體外放射治療 (5,040 cgys) 兩者之間的差異, 研究顯示接受放射治療組中有明顯的減少整體的復發率, 亦即治療後 2 年內復發機會有明顯降低 ;2 年之累積復發率, 在僅追蹤觀察者為 12% 接受骨盆腔放射治療者為 3% (p =.007); 雖然局部控制有改善, 但是兩組的整體存活率, 並沒有統計上的差異 [88] 其復發形式 (pattern of failure) 的 析上, 發現在觀察組中最初絕大部 的復發侷限於陰道 綜合此發現和 TCOG 子宮內膜癌臨床指引 C-19

104 子宮內膜癌其他研究, 促使病灶僅侷限在子宮無論其是否存在其他子宮內風險因子的早期子宮 內膜癌病人, 增加使用近接治療做為輔助性治療 [89-91] 或是僅接受陰道近接治療, 就已經是足夠的輔助性治療 [92] 最近一項 21,249 例第一期之子宮內膜癌回溯性 析指出, 輔助性放射治療僅限於 期為 IC 之病人能改善其整體存活 [93] 2000 年荷蘭之一項多家醫學中心的 PORTEC-1 聯合試驗研究 (Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma, PORTEC Study Group),715 例沒有接受淋巴結取樣的第一期子宮內膜癌病人, 隨機地選擇比較在手術之後僅追蹤觀察和接受骨盆腔放射治療 (46 Gys) 兩者之間的差異, 研究顯示接受放射治療組中有 明顯的減少復發率, 亦即治療後 2 年內局部復發機會有明顯降低 ; 但是兩組的整體 存活率, 並沒有統計上的差異 [94] 此研究其後追蹤發現,8 年整體存活率接受放射 治療組為 71% 對照組為 77% (p =.18),8 年遠端轉移率 10% 及 6% (p =.20), 兩 項皆無統計上差異 但是在局部復發之後再接受治療的病人, 若先前已接受放射治 療組 5 年存活率為 43%, 不過之前未接受放射治療的對照組 5 年存活率為 65%, 亦 即之前未接受放射治療之病人復發後的 5 年存活率較佳 [95] 2004 發表 PORTEC-1 研究最終結果指出, 骨盆腔放射治療並無益處, 且放射治療並不能彌補不完整之手 術治療 [96] 合併 析 2 個隨機對照研究 (MRC ASTEC/NCIC CTG EN.5), 總計 905 例 (789 ASTEC, 116 EN.5) 包含中 高復發風險之早期 ( 化不良的第 IA 和 IB 期 第 IC 期 ) 第 IIA 期 和子宮乳突狀漿液細胞癌 亮細胞癌的子宮內膜癌病患, 比較術後輔助性放射治療 或是僅觀察追蹤 接受術後輔助性放射治療有較多術後併發症 (57% vs. 27%), 但是整體存活期 (HR = 1.05 [95% CI: ]; p =.77) 針對疾病的存活期 (HR= 1.13 [95% CI: ]; p =.57) 無復發存活期 (HR = 0.93 [95% CI: ]; p =.68), 皆統計上無差異 雖然近接治療不是研究標地 (endpoint), 也沒有被隨機 配, 但兩組病人都或併接受近接治療, 且兩組中接受近接治療的比例也相當 (54% vs. 53%), 觀察組在第 5 年的局部復發率僅 6.1%, 和體 C-20 TCOG 子宮內膜癌臨床指引

105 子宮內膜癌外放射治療組接近 [97] 表四比較術後輔助性放射治療 或是觀察追蹤 No. of pt/ eligibility (FIGO Stage 1988) Randomization Locoregional Recurrence at 5 years Survival rate at 5 years Complication with RT Aalders (Norwegian) [87] 540 Stage I Brachy + NAT vs. Brachy + pelvic RT 7% vs. 2% p <.01 89% vs. 91% NS NA GOG 99 [88] 392 Stage IB, IC Occult II NAT vs. pelvic RT 12% vs. 3% (at 2 year) p <.01 86% vs. 92% (at 4 years) p =.56 8% GI (crude) PORTEC-1 [94-96] 714 Stage IB, G2,3 IC, G1-2 NAT vs. pelvic RT 14% vs. 4 % p < % vs. 81% p =.31 4% GI (actuarial) MRC ASTEC/ EN.5 [97] 905 Stage IA/IB, G3, IC II + UPSC/CCC NAT vs. pelvic RT 7% vs. 4% p = % vs. 84% p =.98 7% (Gr.3-4) (NAT: no additional treatment; NS: not significant; NA: not available) 由 4 個隨機第三期研究指出, 早期子宮內膜癌病人, 接受術後輔助性體外放射 治療較不治療 或 Aalders 近接治療後再接受體外放射治療相較於觀察, 都減少局 部復發風險 (2-4% vs. 7-14%), 但是對整體存活皆無影響 (81-92% vs %) 一項比照 Cochrane 的方法, 統計 5 個隨機對照試驗 [87,88,94,98,99] 比較術後輔助 性骨盆腔體外放射治療 或是僅觀察追蹤之統合 析 (meta-analysis) 指出, 術後輔助性體外放射治療統計上有意義地大幅減少整體第一期子宮內膜癌病患其骨盆腔復發的風險 (Odds Ratio, OR = 0.27 [95% CI: ]; p <.00001), 不過卻顯著增加遠端轉移的風險 (OR = 1.58 [95% CI: ]; p =.02) 對於早期高度復發風險 ( 化不良的第 IC 期 ) 之子宮內膜癌病患的整體存活, 術後輔助性體外放射治療使因腫瘤死亡的絕對風險降低 (absolute reduction in death) 10% (OR = 0.59 [95% CI: ]), 且顯著改善其無病存活 (OR = 1.76 [95% CI: ]; p =.03) TCOG 子宮內膜癌臨床指引 C-21

106 子宮內膜癌但是對於早期低度復發風險 ( 第 IA 期 化良好的第 IB 期 ) 的整體存活, 術後輔助性體外放射治療反而增加死亡風險 (OR = 0.71 [95% CI: ]; p =.03), 術後輔助性體外放射治療並不影響早期中度復發風險 ( 化良好及 化中等不良的第 IC 期 和 化不良的第 IB 期 ) 的整體存活 (OR = 0.97 [95% CI: ]; p =.41) 所以術後輔助性放射治療必須小心地考量患者的病理結果, 對於低 中度復發風險 的第一期子宮內膜癌, 不一定需要施行骨盆腔放射治療 [100] 另一項 2007 年實證醫學 Cochrane Database 綜合 4 個隨機對照試驗 ( 總計 1,770 例 ), 對於第一期子宮內膜癌病患, 比較術後輔助性骨盆腔體外放射治療 或 是僅觀察追蹤之統合 析 (meta-analysis) 指出, 輔助性體外放射治療相對減少 72% 局部復發 (relative risk, RR = 0.28 [95% CI: ]; p <.00001), 不過局部 復發率的下降並不意味著會減少遠端轉移或降低死亡風險, 僅具有高度復發風險 ( 包括 化不良的第 IC 期 ) 之子宮內膜癌病患, 施行術後輔助性體外放射治療呈現死 亡風險降低 改善整體存活的趨勢 [101] 由於 PORTEC-1 研究中, 其骨盆腔體外放射治療引起之併發症明顯增加, 而且 GOG 99 和 PORTEC-1 研究皆發現絕大部 最初的復發位置侷限在陰道 因此衍生出 PORTEC-2 研究, 針對 427 例第 I 和 IIA 期高中風險 (high-intermediate risk) 沒有接受常規淋巴結摘除的子宮內膜癌患者 ( 包含 60 歲以上且為 化良好或中等的第 IC 期或是 化不良的第 IB 期, 以及任何年齡除了 化不良且子宮 層深層侵襲的第 IIA 期 ), 比較陰道近接治療或是體外放射治療, 其追蹤期間中位數為 45 個月, 結果顯示兩種方式有類似的復發率控制 (5 年復發率 別是 1.9% 和 1.5%), 對存活的影響也相似沒有差異 不過陰道近接治療出現較少的胃腸道副作用 (12.6% vs. 53.8%) [102], 且陰道近接治療有顯著較佳的生活品質, 近接治療組比體外放射治療組較少發生腹瀉和大便失禁, 因而可以改善社會功能以及減少日常活動之限制 [103] PORTEC-2 的結果有臨床重要性, 陰道近接治療需要的治療次數較少, 且毒性少於體外放射治療 值得注意的是, 無論在 PORTEC-1 或 PORTEC-2 研究, 都 C-22 TCOG 子宮內膜癌臨床指引

107 子宮內膜癌特別地排除 化不良的 IC 期病患 4. 輔助性化學治療 輔助性化學治療對於高復發風險侷限在子宮的早期內膜癌, 是否有效果仍有待 進一步研究 ( 如 : 進行中的 PORTEC-3 和 GOG 249 研究 ) 日本婦科腫瘤組織 (Japanese Gynecologic Oncology Group, JGOG) 對 385 例子宮內膜癌患者 ( 子宮 層深部侵襲, 無殘存病灶, 期 IB IC IIA IIB IIIA IIIB IIIC) 進行的第三期隨機對照試驗研究 (JGOG 2033), 比較骨盆腔放射治療 (45-50 Gys) 或術後輔助 性化學治療 (cyclophosphamide/doxorubicin/cisplatin, CAP), 其結果顯示 : 兩者整體存活沒有統計上的差異, 且化學治療也沒有顯著增加副作用 不過針對第 IC II 期, 和單純細胞學陽性第 IIIA 期的中高復發風險患者 (high-intermediate risk), 術後輔助化學治療其 5 年無進展存活率 (HR = 0.44 [95% CI: ]; p =.024) 和 5 年整體存活率 (HR = 0.24 [95% CI: ]; p =.006) 統計上顯著優於骨盆腔放射治療, 且兩組的 Grade 3-4 副作用無明顯差異 (p =.077) [104] 義大利的一項 345 例探討第 IC IIA IIB 期 / 化不良 / 子宮 層深部侵襲和第 III 期的子宮內膜癌患者之隨機對照研究, 比較輔助放射治療 (45-50 Gys) 或與輔助 性化學治療 (4-cycle monthly cyclophosphamide/doxorubicin/cisplatin, CAP) 的效 果, 結果顯示二者在無惡化存活期 (HR = 0.88 [95% CI: ]; p =.45) 和整體 存活期 (HR = 0.95 [95% CI: ]; p =.78) 皆無明顯差別 [105] 輔助性化學治療能否取代放射治療成為高復發風險早期子宮內膜癌的首選輔助 性治療, 仍需待大型隨機對照研究加以證實 歐洲癌症研究暨治療組織 (the European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) 之隨機對照研究 (NSGO-EC-9501/EORTC 55991: Nordic TCOG 子宮內膜癌臨床指引 C-23

108 子宮內膜癌Study),382 例 ( 因為收案而提早結案, 其中 196 人僅接受放射治療 186 人接受合併放射及 4 次化學治療 ) 高復發風險之第 I II 期 細胞學陽性之第 IIIA 期, 及骨盆腔淋巴結陽性的第 IIIC 期子宮內膜癌病人,2004 年 8 月前化學治療為 cisplatin/ doxorubicin or epirubicin (AP EP), 之後則增加 paclitaxel/carboplatin (TP) paclitaxel/doxorubicin/carboplatin (TAP) 以及 paclitaxel/epirubicin/carboplatin (TEP) 結果顯示, 同時合併放射治療及化學治療顯著延長無惡化存活期 (HR = 0.62 [95% CI: ]; p =.03) 雖然整體存活期無差異, 但是合併放射治療及化學治療統計上顯著改善針對腫瘤的整體存活期 (HR= 0.51 [95% CI: ]; p =.02) [106] 相對於高復發風險或晚期子宮內膜癌, 一般宜施行體外放射治療 但依據之前的所有研究, 明確發現體外骨盆腔放射治療可改善局部控制, 而化學治療則對遠端轉移的控制較佳, 所以認為如果合併化學治療和放射治療 (chemoradiation therapy) 可能進一步改善治療結果 因此進行中的 GOG 249 研究, 針對早期具高 險因子的子宮內膜癌病人, 比較兩項合併治療 - 別是合併骨盆腔放射治療暨化學治療, 或是合併近接治療暨化學治療的療效 另外目前進行中的 PORTEC-3 研究, 亦針對高復發風險 ( 化不良的第 IB 期合併淋巴血管侵襲 或 化不良的第 IC-IIA 期 ) 晚期子宮內膜癌 ( 第 IIB IIIA IIIC 期 ) 或第 IB 到 III 期的子宮乳突狀漿液細胞癌 亮細胞癌, 比較合併化學放射治療 (concurrent chemoradiation, 2-cycle cisplatin; day 1 22) 且 3 週後再加上輔助性化學治療 (4-cycle paclitaxel/carboplatin), 或是僅單純接受骨盆腔放射治療的效果 5. 對未接受完整手術 期病人的輔助治療 在廣泛使用完整手術病理 期之前, 已經有許多研究顯示腫瘤細胞 化與子宮 層的侵襲深度和子宮內膜癌的預後有顯著相關 有研究指出, 對接受經腹式全 子宮 除及雙側卵巢輸卵管 除的子宮內膜癌病人, 對於腫瘤細胞 化良好且子宮 C-24 TCOG 子宮內膜癌臨床指引

109 子宮內膜癌 層淺層侵襲的病人只接受陰道近接治療, 而腫瘤細胞 化不良且有較深的子宮 層浸潤者則接受陰道近接和體外放射治療, 其結果顯示二者預後相似 因此建議具 有高復發風險因子之病人, 給予體外放射治療 [107,108] 目前僅 GOG 99 是唯一所有病人都接受完整 期手術的前瞻性隨機對照研究, 所以美國國家癌症中心聯盟 (NCCN) 建議 : 未接受完整手術 期的第 IB IC IIA IIB 期的患者, 通常需加做影像學檢查 對於 化良好與中等的第 IA 期, 建議觀察 對第 IB 期或子宮 層淺層侵襲的第 IIA 期, 可予以觀察 或是施行陰道近接治療或併骨盆腔放射治療 ; 不過若影像學檢查有發現, 則建議再次 期手術或病理確 認轉移病灶, 再施行輔助治療 對第 IC 期 子宮 層深層侵襲的第 IIA 期 第 IIB 期 及腫瘤細胞 化不良者, 若影像學檢查有發現, 則建議再次 期手術或病理確認轉移病灶, 再施行輔助治療 如果影像學檢查沒有發現且腫瘤細胞 化不良者, 則建議施行骨盆腔放射治療合併近接治療 或併主動脈旁放射治療 或併化學治療 ( 尚未定論 ) [2] TCOG 子宮內膜癌臨床指引 C-25

110 子宮內膜癌六手術後追蹤監控 目前沒有隨機對照的臨床試驗結論出最佳的追蹤時程, 同時也無法證實密集的追蹤有存活上的益處 文獻回顧中對臨床上第一期和第二期子宮內膜癌的病人術後追蹤, 約有 15% 的復發率 [109] 其中 58% 的這些病人復發時已有出現症狀, 大部 的復發在治療後 3 年內發生 另一項系統研究發現, 亦指出整體復發率約 13%, 大部 的復發在首次治療後 3 年內被發現, 且高達 60% 的病人有遠端轉移 所以早 期偵測可能無法延長存活 [110] NCCN 子宮內膜癌手術後追蹤監控建議的時程為 : 前兩年每 3 至 6 個月返診一 次, 之後每 6 個月到一年返診一次, 陰道細胞學檢查每 6 個月一次連續二年 之後 每年一次 [2] 依據復發風險建議時程為 : 低 中度風險的病人, 前三年每 6 個月返診一次, 之後每年返診一次 ; 對於高度復發風險的病人, 前二年每 3 個月返診一次, 第三年 至五年每 6 個月返診一次, 之後每年返診一次 [111] 胸部 X 光檢查每 6-12 月一次連 續二年, 之後每 1 年一次 ; 有懷疑復發時可安排電腦斷層或核磁共振檢查 如果 CA-125 在一開始時有升高, 則每次追蹤時應 要重複檢驗 [ ] 58-75% 的復發出現相關症狀 [2,113,114], 病人如有與疾病復發之相關症狀, 諸如陰道 膀胱或直腸出血, 食慾減低, 體重下降, 骨盆 腹部 髖部 或背部的疼痛, 咳嗽, 呼吸急促, 以及腹部或腿部腫脹等症狀, 皆應立即接受評估且不應將評估延後至下一次預定返診的時間 C-26 TCOG 子宮內膜癌臨床指引

111 子宮內膜癌七子宮內膜癌患者更年期症狀 1. 更年期症狀之治療 雌激素低下常與發熱 潮紅 情緒不穩易怒 陰道乾澀 性交困難 骨盆生殖 器官軟組織萎縮 骨質疏鬆 增加心血管疾病有關 停經後女性的雌激素治療顯示可以減少或逆轉這些現象及症狀 因為子宮內膜 癌在傳統上一直被認為是一個與雌激素相關聯的惡性腫瘤 [116,117], 因為害怕導致較高的復發率, 所以對於已經成功治療的這些病人, 通常排除 雌激素補充治療的需要 不過, 雌激素補充治療對於這類有停經後症狀的病人, 是 否安全至今仍無定論 ; 而子宮內膜癌病人在術後接受雌激素補充治療, 是否有較高 的復發率也仍未被證實 [ ] 美國婦癌研究組織前瞻性研究 (GOG 137) 就 1,236 例第 IA IB IC 期與隱性 (occult) 第 II 期的病人, 比較使用 Estrogen 或安慰劑 3 年的雙盲隨機對照試驗, 在 2003 年因為 Women Health Initiative (WHI) 研究結果發表致收案困難, 無法達成預 定之 2,108 例而提早結案 由於樣本不足, 因此不能駁斥或支持 Estrogen 的使用, 不過值得注意是復發率只有 2.1%, 且新的癌症發生率很低 [121] 2. 卵巢手術與保留 雖然大部 子宮內膜癌患者是 50 歲以上停經後女性, 但 期手術中 除卵巢造 成術後停經的結果 (surgical castration and menopause), 對於年輕停經前的子宮 內膜癌病人有相當大的影響 兩項回溯性研究顯示, 尤其是 化良好的第一期子宮 內膜癌病患, 保留卵巢並不影響針對疾病的整體存活 ; 但是其中第 IC 期的病人數有 限, 因此對於早期子宮內膜癌病患手術時保留卵巢的安全性及預後, 需謹慎選擇適 合的病患 [122,123] TCOG 子宮內膜癌臨床指引 C-27

112 子宮內膜癌八再發或轉移疾病的治療 子宮內膜癌復發大多數發生在診斷後的三年內, 有 90% 發生在五年內 以位置 來看, 有一半的復發發生在骨盆腔及陰道 ; 骨盆腔以外的復發則以肺部 上腹部 骨骼比較常見 對於局部復發可以用放射治療, 對於擴散型的復發則要靠化學或荷 爾蒙治療 手術治療之後侷限在骨盆腔的復發, 應 評估手術清除的可能性並合併放射治療或僅接受放射治療 有報告指出, 陰道復發接受放射治療之後整體存活率約為 40%, 倘若有骨盆腔擴散或是骨盆淋巴結侵襲者其預後更差 [124] 在放射治療之後侷限在骨盆的復發並不常見, 對於這些病人的處置仍然是沒有定論 對於先前接受體外放射治療的病人, 其建議的補救治療包括 : 骨盆腔臟器刨除術 (pelvic exenteration) 或合併術中放射治療 (Intraoperative radiotherapy, IORT) 緩解性放射治療 荷爾蒙治療 或是化學治療 就根除性的手術而言, 例如骨盆腔臟器刨除術有報告指出其存活率約略為 20% [125], 如果復發的位置沒有接受過放射治療, 或是僅有接受近接治療, 宜施行手術或合併術中放射治療 ; 如果可行, 要考慮盡可能手術 除, 至於合併近接治療的放射治療, 則是另一種治療的選擇 如果復發部位在陰道, 或是有合併骨盆腔淋巴結侵襲, 可能需要像是合併陰道近接治療的骨盆腔放射治療之附加治療 如果復發位置在上腹部或是腹腔侵襲, 顯微殘存病灶需要包括全腹骨盆腔放射治療 ; 不過, 上腹部肉眼可見的殘存病灶需要較積極的補救治療 單一可 除的轉移病灶可以用手術 除治療或合併放射治療, 更多更廣的復發或是無法 除的單一轉移病灶可以依照瀰漫性轉移來治療 對於全身性轉移的處理通常採取緩解性治療, 治療的原則包含 : 用放射治療來改善有症狀的轉移部位 疼痛控制 以及加入例如安寧療護的支持 轉移性病灶的荷爾蒙治療, 主要是黃體素製劑的使用, 不過沒有較佳的特定藥物 劑量或服用方式 對於使用荷爾蒙治療轉移性病灶的反應好壞, 其主要預估因子是腫瘤 化較佳 較晚的復發時間 復發的位置和骨盆腔外 ( 尤其是肺部 ) 的轉移 C-28 TCOG 子宮內膜癌臨床指引

113 子宮內膜癌對於沒有症狀或是低度瀰漫的轉移, 倘若動情激素和黃體激素受體呈現陽性, 使用黃體素製劑的荷爾蒙治療反應很好 [126] 合成的黃體素類製劑 ( 見表五 ) 常被用在治療晚期及復發的子宮內膜癌 綜合美國婦癌研究組織各統計結果, 大約有 15-33% 的病人會有反應, 無進展存活約 3 個月 ( 見表六 ) 在有反應的病人中, 腫瘤絕大部 都具有很強的黃體素受體活性, 而沒有反應的病人則幾乎沒有黃體素受體活 性 化良好的癌細胞具有較強的黃體素受體活性, 對黃體素類製劑也有比較強的反應 目前常用的製劑包括 17α-hydroxyprogesterone medroxyprogesterone 和 megestrol acetate 近年來也有學者提出以 tamoxifen danazol 等動情素拮抗劑 (anti-estrogenic agents) 來治療子宮內膜癌, 不過這些荷爾蒙治療並沒有接受完整 的研究 tamoxifen 對於標準黃體素治療沒有反應的病人有 20% 反應率 [127], 美國 婦癌研究組織研究 GOG 119 和 GOG 153 因為利用 tamoxifen 可以增加黃體素受體 (progesterone receptor) 的機轉, 所以併用 tamoxifen 與黃體素 (medroxyprogesterone 或 megestrol) [128,129] 使用荷爾蒙製劑的子宮內膜癌輔助治療仍然尚未完 全證實 [130] 如果在荷爾蒙治療之後發現疾病惡化, 則應考慮化學治療 不過, 臨床 試驗或是最好的支持性照護, 對於瀰漫性轉移復發以及對荷爾蒙治療與化學治療反 應不佳的病人是最恰當的處理 [131] 表五常用的子宮內膜癌荷爾蒙治療 Agent Dose / Schedule Response rate (range) % megestrol acetate 40 mg p.o. QID 20 ( 1-56) medroxyprogesterone 200 mg p.o. QD 25 (14-53) tamoxifen 20 mg p.o. BID 18 ( 0-53) aromatase inhibitors: exemestane letrozole 25 mg p.o. QD 2.5 mg p.o. QD anastrozole 1 mg p.o. QD 9 TCOG 子宮內膜癌臨床指引 C-29

114 子宮內膜癌[132] 表六美國婦癌研究組織晚期子宮內膜癌第一線荷爾蒙治療臨床試驗比較 Year Protocol Agent (patient number) RR % PFS (month) OS (month) 1985 GOG 48 medroxyprogesterone acetate (MPA) (295) 17% GOG GOG GOG GOG 153 MPA 200 mg (145) 25% MPA 1000 mg (154) 15% megestrol acetate 26% tamoxifen 20 mg BID + 33% MPA 100mg BID (alternating, 6 CR even-numbered, week) 3 13 megestrol x 3 wks followed 27% by tamoxifen x3 wks (61) 12 CR RR: Response Rate; PFS: progression-free Survival; OS: overall survival. 對於有明顯轉移症狀或是大體積的瀰漫性轉移, 化學治療或合併放射治療通常 用來緩解症狀 如果兩種化學治療處方失敗後, 病人宜接受支持性照護或是參與適 當的臨床試驗 C-30 TCOG 子宮內膜癌臨床指引

115 子宮內膜癌九晚期和復發疾病的化學治療 有子宮外病灶的第三 四期子宮內膜癌, 其復發機率會增加, 需要輔助性治療, 不過最佳之輔助性治療方式尚無明確規範 [83] 雖然放射治療被列為一種輔助性治療的選擇, 但其對病人整體存活的改善並無明確的證據 化學治療對於子宮內膜 癌的效果仍有待進一步研究, 目前常使用的單一劑型包含 cisplatin carboplatin doxorubicin cyclophosphamide 5-fluorouracil 或是 paclitaxel 等 也有人再加上荷爾蒙療法, 其效果仍有待評估 這些化學治療藥劑在晚期子宮內膜癌其反應率約在 21-36%, 不過單一劑型的化學治療並沒有被證實能夠改善生活品質或是延長存 活 合併 doxorubicin 及 cisplatin/carboplatin 或同時併用 cyclophosphamide, 其反應率約 31-81% GOG 48 臨床試驗比較 doxorubicin 與 doxorubicin/cyclophosphamide 的療效, 結果顯示兩組療效無明顯差別 [133] ; 在這臨床試驗之下, 病人平均存活約一年 [134,135], 至於合併使用 cisplatin 和 paclitaxel 的研究正在進行中 在子宮內膜癌中合併之化學治療處方應 正確清楚的使用, 並且小心注意毒性的發生 至於生物治療和 子治療 (biologic and molecular therapies), 至今尚待證實對於復發或是轉移性子宮內膜癌的治療有其角色 美國婦癌研究組織前瞻性研究 (GOG 107) 對於 281 例第 III IV 期和復發的子 宮內膜癌, 比較 doxorubicin 合併 cisplatin (AP) 或是單一 doxorubicin (A), 結果 顯示腫瘤反應率 (response rate; 40% vs. 25%; p =.004) 無惡化存活期 (5.7 vs. 3.8 個月 ; HR = [95% CI: ]; p =.014) 合併治療都優於單一藥物, 但是整體存活期沒有顯著差異 [136] 另一相似歐洲癌症研究暨治療組織 (the European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) 之研究 (EORTC 55872) 也是對於第 III IV 期 TCOG 子宮內膜癌臨床指引 C-31

116 子宮內膜癌和復發的子宮內膜癌, 比較單一 doxorubicin (A) 或是 doxorubicin 合併 cisplatin (AP), 結果亦顯示合併治療改善腫瘤反應率 (17% vs. 43%; p <.001), 但無惡化存 活期並沒有顯著差異 不過無論是 GOG 107 或 EORTC 在整體存活期間都 沒有統計上的差異 [137] 因此, 在過去的 10 年中 AP 方案一直是子宮內膜癌的標準化療方案 標準化學治療處方合併 doxorubicin 及 cisplatin (AP) 成為當時晚期子宮內膜癌的化學治療選項 美國婦癌研究組織前瞻性研究 (GOG 122), 就 388 例第 III 和 IV 期 且術後腹腔內沒有單一大於 2 公 以上之殘存病灶的子宮內膜癌之輔助性治療, 病人隨機地 接受全腹腔骨盆腔放射治療 (whole abdominal irradiation, WAI) 45 Gys 或是接受 7 次療程合併 doxorubicin (60 mg/m 2 ) 和 cisplatin (50 mg/m 2 ) 的化學治療, 結果顯示 接受化學治療病人其疾病無惡化存活期 (HR = 0.71 [95% CI: ]; p <.01) 及 整體存活期 (HR = 0.68 [95% CI: ]; p <.01) 較接受放射治療者, 統計上有 明顯的提高, 但是化學治療的毒性以及副作用較大 因此對第三 四期或遠處再發 的子宮內膜癌, 輔助性化學治療為另一種可行的選擇 [ ] 美國婦癌研究組織接續 GOG 122 之另一項前瞻性研究 (GOG 184), 就 552 例第 III IV 期, 包含子宮乳突狀漿液細胞癌與亮細胞癌的晚期子宮內膜癌患者, 術後殘存腫瘤小於 2 公 者, 接受較小範圍的放射治療 ( 骨盆腔或併主動脈旁淋巴結 ), 比較併用 cisplatin 和 doxorubicin (CD) 或再增加併用 paclitaxel (cisplatin/ doxorubicin/paclitaxel, CDP) 結果顯示, 併用 paclitaxel 的三個藥加強化學治療, 並沒有改善三年無復發存活率 (CD vs. CDP: 62% vs. 64%), 併用 paclitaxel 對無復發存活期也沒有差異 (HR = 0.90 [95% CI: ]; p =.21), 且統計上有較高的毒性 (p <.01) [141] 美國婦癌研究組織前瞻性研究 (GOG 177) 比較 263 例晚期 (III IV) 或復發之 病人, 使用 doxorubicin/cisplatin (AP) 或是 doxorubicin/cisplatin/paclitaxel (TAP) 加 C-32 TCOG 子宮內膜癌臨床指引

117 子宮內膜癌上 filgrastim (G-CSF) 支持, 增加 paclitaxel 改善疾病無惡化存活期 (PFS: 8.3 vs. 5.3 月 ; HR = 0.60 [95% CI: ]; p <.001) 及整體存活期 (OS: 15.3 vs 月 ; HR = 0.75 [95% CI: ]; p =.037), 不過毒性增加 [142] 由於 TAP 較大 的毒副反應, 目前臨床實踐中多數醫生喜歡採用 TC ( 紫杉醇 / 卡鉑 ) 方案代 TAP, 反應率可達 60-70% 由於 TAP 的副作用較高, 全程需要 G-CSF 的支持 目前臨 床上由於之前卵巢癌的研究與經驗, 常以 paclitaxel 合併 carboplatin (TC) 代 TAP, 其反應率約 60-70% 所以目前美國婦癌研究組織正在進行比較 TAP 和 TC 兩組療效的隨機臨床試驗 (GOG 209) [131] 表七子宮內膜癌常用的化學治療處方 Single regimen Dose Schedule Response rate cisplatin 50 q 3 wks 21% carboplatin AUC 4-5 q 4 wks 28% doxorubicin 60 q 3 wks 26% ifosfamide 1500 (3-5 d) q 3-4 wks 24% paclitaxel 175 (3 hr) q 3-4 wks 28% Combination regimen Dose/mg/m 2 Schedule Response rate doxorubicin + CDDP** 60 / 50 q 3-4 wks 34-42% paclitaxel + CDDP 135 (24 hr) / 75 q 3-4 wks 67%* paclitaxel + carboplatin 175 (3 hr) / AUC5 q 3-4 wks 63% cyclophosphamide + doxorubicin + CDDP doxorubicin + cisplatin + paclitaxel** / 50 / 50 q 3-4 wks 45% 45 / 50 / 160 q 3 wks 57% * Median progression-free survival 8 months. ** Phase III clinical trial. TCOG 子宮內膜癌臨床指引 C-33

118 子宮內膜癌表八美國婦癌研究組織子宮內膜癌隨機對照化學治療臨床試驗比較 Trial Alias Arms Response rate GOG 48 [133] GOG 107 [137] GOG 139 [143] GOG 163 [144] GOG 177 [142] Doxorubicin vs. Doxorubicin + Cyclophospahmide Doxorubicin vs. Doxorubicin + Cisplatin Doxorubicin + Cisplatin vs. Doxorubicin 6 AM + Cisplatin 6 PM circadian timed Doxorubicin + Cisplatin vs. Doxorubicin + Paclitaxel Doxorubicin + Cisplatin vs. Doxorubicin + Cisplatin + Paclitaxel 24% vs. 32% (P =.06) 25% vs. 42% (P <.004) 46% vs. 49% (P = NS) 40% vs. 43% (P = NS) 34% vs. 57% (P <.01) C-34 TCOG 子宮內膜癌臨床指引

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130 子宮內膜癌C-46 子宮內膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 初步評估初步臨床發現 疾病侷限在子宮 首次治療 (1) ( 流程圖二 ) 病史身體檢查血液常規子宮內膜 片子宮頸細胞學檢查胸部 X 光 子宮內膜樣癌細胞組織 (endometrioid) 懷疑或巨觀下有子宮頸侵襲 首次治療 (2) ( 流程圖三 ) 病理審視 懷疑有子宮外病灶 首次治療 (3) ( 流程圖四 ) 乳突漿液 (papillary serous) 細胞組 見 : 乳突漿液 (papillary serous) 細胞組 織 亮細胞 (clear cell) 組織或癌 織 亮細胞 (clear cell) 組織或癌惡性肉瘤 惡性肉瘤 (carcinosarcoma) 組織 (carcinosarcoma) 組織之治療 ( 流程圖九 ) 流程圖一

131 子宮內膜癌子宮內膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 首次治療 (1) 無法手術放射治療 病灶侷限 在子宮 不完全 期手術 ( 或意外發現 ) 僅子宮 除或 ± 雙側 / 單側輸卵管卵巢 除 見 : 不完整手術 期之 輔助治療 ( 流程圖十 ) 可以手術 見 : 完整手術 期之輔 全子宮 除 疾病侷限在子宮體 或可不需淋巴結摘除 助治療 ( 流程圖五 - 八 ) 雙側輸卵管卵巢 除 * 細胞學檢查 乳突漿液細胞 亮細胞或癌惡性肉瘤 主動脈旁 / 骨盆腔淋巴結摘除 Stage I ( 流程圖五 ) Stage II ( 流程圖六 ) Stage IIIA ( 流程圖七 ) Stage IIIB-IV ( 流程圖八 ) 註 :FIGO 2009 期 *: 卵巢是否全 抑或保留由臨床醫師視病情 年齡及病人意願決定 流程圖二 C-47

132 子宮內膜癌C-48 子宮內膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 首次治療 (2) 陰性結果 病灶僅侷 限在子宮 首次治療 (1) 懷疑或巨 觀下有子 宮頸侵襲 子宮頸 片或核磁 共振 根除性子宮 除 (Radical Hysterectomy, RAH) 雙側卵巢輸卵管 除 ** 細胞學檢查淋巴結摘除骨盆腔主動脈旁 見 : 完整手術 期之輔助治療 ( 流程圖五 - 八 ) Stage I ( 流程圖五 ) Stage II ( 流程圖六 ) Stage IIIA ( 流程圖七 ) Stage IIIB-IV ( 流程圖八 ) 可以手術 間質陽性 或放射治療 全子宮 除 / 雙側卵 或巨觀下 Gys 巢輸卵管 除 ** 主 有侵襲 Point A* 動脈旁淋巴結摘除 * 追蹤 ( 流程圖十一 ) 無法手術骨盆腔放射治療 + 陰道近接治療 註 :FIGO 2009 期 *: 仍未定論 **: 卵巢是否全 抑或保留由臨床醫師視病情 年齡及病人意願決定 流程圖三

133 子宮內膜癌子宮內膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 首次治療 (3) 陰性結果首次治療 (1) 懷疑有子宮外病灶 ( 子宮內膜樣癌細胞組織 ) 考慮腫瘤指標 CA-125 MRI/CT ( 依臨床的適應症 ) 腹腔內 : 腹水 網膜 淋巴結 卵巢 侷限性腹膜子宮外之骨盆腔 : 陰道 膀胱 腸 子宮頸旁組織 (parametrium) 直腸 侷限性腹膜 全子宮 除 / 雙側卵巢 除 細胞學檢查 盡可能減積 ( 網膜 除 ) ± 骨盆腔及主動脈側淋巴結摘除放射治療 ± 手術 + 陰道近接治療 ± 化學治療 見 : 完整手術 期之輔助治療 ( 流程圖五 - 八 ) Stage I ( 流程圖五 ) Stage II ( 流程圖六 ) Stage IIIA ( 流程圖七 ) Stage IIIB-IV ( 流程圖八 ) 追蹤 ( 流程圖十一 ) 化學治療 腹腔外 : ± 放射治療 胸 肝 鎖骨上淋巴結 ± 荷爾蒙治療 腸 / 直腸 考慮緩解性子宮 除 / 雙側卵巢輸卵管 除 註 :FIGO 2009 期 流程圖四 C-49

134 子宮內膜癌C-50 子宮內膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) G1 ( 化良好 ) G2 ( 化中等 ) G3 ( 化不良 ) 觀察 Stage IA (no MI + ) 觀察 觀察 或陰道近接治療或骨盆腔放射治療 ± 陰道近接治療 完整手術 期後之輔助治療 Stage IA (with MI + ) 觀察 或陰道近接治療 觀察或陰道近接治療或骨盆腔放射治療 * ± 陰道近接治療 觀察或陰道近接治療或骨盆腔放射治療 ± 陰道近接治療 ± 化學治療 Stage IB 觀察或陰道近接治療或骨盆腔放射治療 ± 陰道近接治療 觀察或陰道近接治療或骨盆腔放射治療 ± 陰道近接治療 ± 化學治療 * 骨盆腔放射治療 ± 陰道近接治療 ± 化學治療 * 註 :FIGO 2009 期 ;+:MI: myometrial invasion;*: 仍未定論流程圖五骨盆腔放射治療 ± 陰道近接治療 ± 化學治療 : 可考慮用於下列復發風險高之情況, 其 險因子包括 : 年齡 60 歲以上 淋巴血管腔侵襲 較大腫瘤 (2 公 以上 ) 子宮下段侵襲 深度 肉層侵犯或 化不良

135 子宮內膜癌子宮內膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) G1 ( 化良好 ) G2 ( 化中等 ) G3 ( 化不良 ) 完整手術 期 後之輔助治療 Stage II 子宮 層侵襲 < 50% 子宮 層侵襲 > 50% 觀察或陰道近接治療骨盆腔放射治療 ± 陰道近接治療 ± 化學治療 * 觀察或陰道近接治療或骨盆腔放射治療 ± 陰道近接治療骨盆腔放射治療 ± 陰道近接治療 ± 化學治療 * 骨盆腔放射治療 ± 陰道近接治療 ± 化學治療 * 骨盆腔放射治療 + 陰道近接治療 ± 化學治療 * 接受子宮根除性手術, 除後無 除邊緣且無子宮外病灶者, 可考 慮觀察或陰道近接治療 註 :FIGO 2009 期 *: 仍未定論 流程圖六 C-51

136 子宮內膜癌C-52 子宮內膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) G1 ( 化良好 ) G2 ( 化中等 ) G3 ( 化不良 ) 針對腫瘤之放射治療 針對腫瘤之放射治療 + 化學治療 + 化學治療 針對腫瘤之放射治療 或骨盆腔放射治療 或骨盆腔放射治療 ± 化學治療 完整手術 期後之輔助治療 Stage IIIA ± 陰道近接治療或全腹腔骨盆腔放射 ± 陰道近接治療或全腹腔骨盆腔放射 或骨盆腔放射治療 ± 陰道近接治療 ± 陰道近接治療 ± 陰道近接治療 或化學治療 或化學治療 或化學治療 ± 放射治療 ± 放射治療 ± 放射治療 註 :FIGO 2009 期 流程圖七 針對腫瘤之放射治療 (tumor-directed radiotherapy)

137 子宮內膜癌子宮內膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 任何 化程度輔助治療 Stage IIIB 化學治療或針對腫瘤之 放射治療 或合併使用 完整手術 期後之輔助治療 Stage III C1 & 2 化學治療或針對腫瘤之 放射治療 或合併使用 註 :FIGO 2009 期 Stage IVA IVB 減積手術後沒有肉眼下殘存病灶 或顯微鏡下腹腔病灶 化學治療 ± 放射治療 流程圖八 C-53

138 子宮內膜癌C-54 子宮內膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 輔助治療 Stage IA (no MI) 密集觀察 完整 期減積手術 : 腹腔灌洗液細胞學檢查 或化學治療 乳突漿液 (papillary 全子宮 除及雙側輸卵管卵巢 除 Stage IA (with MI) ± 陰道近接治療 * serous) 細胞 亮細胞 骨盆腔淋巴結摘除合併主動脈旁淋 IB II 或全腹腔骨盆腔放射 (clear cell) 或癌惡性 巴結摘除 ± 陰道近接治療 * 肉瘤 (carcinosarcoma) 腹腔內臟器包括橫膈膜 肝臟 網 組織 膜 腸胃道 骨盆腔和腹腔表面檢視 觸摸及 片 盡可能減積 Stage III IV ( 已盡可能手術減積 ) Stage III IV ( 無法盡可能手術減積 ) 化學治療 註 :FIGO 2009 期 流程圖九 *: 仍未定論

139 子宮內膜癌子宮內膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 不完全 期手術 ( 或意外發現 ) 僅子宮 除或 ± 雙側 / 單側輸卵管卵巢 除 Stage IA, G1-2 觀察 無子宮 層侵襲 觀察 陰性 或陰道近接治療 不完整手術 期之輔助治療 Stage IA, G1-2 子宮 層侵襲 < 50% 影像學檢查 MRI/CT or PET ± 骨盆腔放射治療比照已完整外科 期後 陽性 再次手術 - 完整 期手術 之輔助治療 Stage I ( 流程圖五 ) Stage II ( 流程圖六 ) Stage IA, G3 Stage IB 影像學檢查 MRI/CT or PET Stage IIIA ( 流程圖七 ) Stage IIIB-IV ( 流程圖八 ) Stage II 骨盆腔放射治療 陰性 + 陰道近接治療 ± 主動脈旁放射治療 ± 化學治療 * 註 :FIGO 2009 期 流程圖十 *: 仍未定論 C-55

140 子宮內膜癌C-56 子宮內膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2004 年版 ) 追蹤監測復發轉移的臨床表徵援救治療 1. 身體檢查 : 前兩年每 3 個月返診一次, 第三年至五年每 6 個月返診一次, 之後每年返診一次 2. 陰道細胞學檢查 : 每 6 個月一次連續二年, 之後每年一次 3. 胸部 X 光檢查 : 每 1 年一次 4. 有懷疑復發時, 可安排電腦斷層或核磁共振檢查 5. CA-125 在一開始時有升高, 應每次追蹤時複驗 6. 針對症狀的病人教育 陰道局部復發 手術 除或放射治療 單一獨立轉移 如果惡化, 則無症狀或是低度荷爾蒙如果惡化, 支持性緩解治 (Grade 1) 治療則化學治療療或臨床試驗手術 除或合併無法 除病灶或更多部位荷爾蒙治療 (±) 放射治療復發化學治療 全身性復發 / 瀰漫性轉移 有症狀或是 Grade 2 3 及較大之病灶 化學治療 ± 症狀緩解之放射治療 如果二種化療失敗後, 則支持性緩解治療或臨床試驗 流程圖十一

141 子宮內膜癌Clinical Extent of disease before any treatment y clinical staging completed after neoadjuvant therapy but before subsequent surgery TNM Category FIGO Stage CORPUS UTERI CARCINOMA STAGING FORM (Carcinosarcomas should be staged as carcinomas) Tumor Size: Stage Category Definitions Primary Tumor (T) Laterality: left right bilateral Pathologic Extent of disease through completion of definitive surgery y pathologic staging completed after neoadjuvant therapy and subsequent surgery TNM Category TX Primary tumor cannot be assessed TX T0 No evidence of primary tumor T0 Tis * Carcinoma in situ (preinvasive carcinoma) Tis * T1 I Tumor confined to corpus uteri T1 I T1a IA Tumor limited to endometrium or invades less than one-half of the T1a IA myometrium T1b IB Tumor invades one-half or more of the myometrium T1b IB T2 II Tumor invades stromal connective tissue of the cervix but does not extend beyond uterus** T2 II T3a IIIA Tumor involves serosa and/or adnexa (direct extension or metastasis) T3a IIIA T3b IIIB Vaginal involvement (direct extension or metastasis) or parametrial Involvement T3b IIIB T4 IVA Tumor invades bladder mucosa and/or bowel mucosa (bullous T4 IVA edema is not sufficient to classify a tumor as T4) * FIGO staging no longer includes Stage 0 (Tis) ** Endocervical glandular involvement only should be considered as stage I and not Stage II. TNM Category FIGO Stage Regional Lymph Nodes (N) TNM Category FIGO Stage FIGO Stage NX Regional lymph nodes cannot be assessed NX N0 No regional lymph node metastasis N0 N1 IIIC1 Regional lymph node metastasis to pelvic lymph nodes N1 IIIC1 N2 IIIC2 Regional lymph node metastasis to para-aortic lymph nodes, with or without positive pelvic lymph nodes N2 IIIC2 TNM Category FIGO Stage Distant Metastasis (M) M0 No distant metastasis (no pathologic M0; use clinical M to complete stage group) M1 IVB Distant metastasis (includes metastasis to inguinal lymph nodes intraperitoneal disease, or lung, liver, or bone. It excludes metastasis to para-aortic lymph nodes, vagina, pelvic serosa, or adnexa) TNM Category M1 FIGO Stage IVB TCOG 子宮內膜癌臨床指引 C-57

142 子宮內膜癌CORPUS UTERI CARCINOMA STAGING FORM (Carcinosarcomas should be staged as carcinomas) Anatomic Stage.Prognostic Groups Clinical Pathologic GROUP T N M GROUP T N M 0* Tis N0 M0 0* Tis N0 M0 I T1 N0 M0 I T1 N0 M0 IA T1a N0 M0 IA T1a N0 M0 IB T1b N0 M0 IB T1b N0 M0 II T2 N0 M0 II T2 N0 M0 III T3 N0 M0 III T3 N0 M0 IIIA T3a N0 M0 IIIA T3a N0 M0 IIIB T3b N0 M0 IIIB T3b N0 M0 IIIC1 T1-T3 N1 M0 IIIC1 T1-T3 N1 M0 IIIC2 T1-T3 N2 M0 IIIC2 T1-T3 N2 M0 IVA T4 Any N M0 IVA T4 Any N M0 IVB Any T Any N M1 IVB Any T Any N M1 Stage unknown Stage unknown * FIGO no longer includes Stage 0 (Tis). Carcinosarcomas should be staged as carcinoma. Prognostic Factors (Site-Specific Factors) General Notes: Required For Staging: None Clinically Significant: FIGO Stage: Peritoneal cytology results: Pelvic nodal dissection with number of nodes positive/examined: Para-aortic nodal dissection with number of nodes positive/examined: Percentage of non-endometrioid cell type in mixed histology tumors: Omentectomy performed: Histologic Grade (G) (also known as overall grade) Grading system Grade 2 grade system Grade I or 1 3 grade system Grade II or 2 4 grade system Grade III or 3 No 2, 3, or 4 grade system is available Grade IV or 4 Endometrioid adenocarcinomas should be graded according to the degree of differentiation of the adenocarcinoma as follows: G1 5% or less of a non-squamous or non-morular solid growth pattern G2 6% to 50% of a non-squamous or non-morular solid growth pattern G3 More than 50% of a non-squamous or non-morular solid growth pattern Notes on Pathologic Grading 1. Notable nuclear atypia, inappropriate for the architectural grade, raises the grade by one. 2. Serous, clear cell, and mixed mesodermal tumors are Grade 3. Additional Descriptors Lymphatic Vessel Invasion (L) and Venous Invasion (V) have been combined into Lymph-Vascular Invasion (LVI) for collection by cancer registrars. The College of American Pathologists (CAP) Checklist should be used as the primary source. Other sources may be used in the absence of a Checklist. Priority is given to positive results. Lymph-Vascular Invasion Not Present (absent)/not Identified Lymph-Vascular Invasion Present/Identified Not Applicable Unknown/Indeterminate Residual Tumor (R) The absence or presence of residual tumor after treatment. In some cases treated with surgery and/or with neoadjuvant therapy there will be residual tumor at the primary site after treatment because of incomplete resection or local and regional disease that extends beyond the limit of ability of resection. RX Presence of residual tumor cannot be assessed R0 No residual tumor R1 Microscopic residual tumor R2 Macroscopic residual tumor For identification of special cases of TNM or ptnm classifications, the "m" suffix and "y," "r," and "a" prefixes are used. Although they do not affect the stage grouping, they indicate cases needing separate analysis. m suffix indicates the presence of multiple primary tumors in a single site and is recorded in parentheses: pt(m)nm. y prefix indicates those cases in which classification is performed during or following initial multimodality therapy. The ctnm or ptnm category is identified by a "y" prefix. The yctnm or yptnm categorizes the extent of tumor actually present at the time of that examination. The "y" categorization is not an estimate of tumor prior to multimodality therapy. r prefix indicates a recurrent tumor when staged after a disease-free interval, and is identified by the "r" prefix: rtnm. a prefix designates the stage determined at autopsy: atnm. surgical margins is data field recorded by registrars describing the surgical margins of the resected primary site specimen as determined only by the pathology report. neoadjuvant treatment is radiation therapy or systemic therapy (consisting of chemotherapy, hormone therapy, or immunotherapy) administered prior to a definitive surgical procedure. If the surgical procedure is not performed, the administered therapy no longer meets the definition of neoadjuvant therapy. C-58 TCOG 子宮內膜癌臨床指引

143 子宮惡性肉瘤子宮惡性肉瘤臨床指引 一前言 1. 子宮惡性肉瘤的發生率 (Incidence and Epidemiology) 子宮惡性肉瘤是少見的腫瘤, 佔婦科女性生殖道惡性腫瘤的 1%, 年好發率約 每十萬女性 例 [1,2] 子宮惡性肉瘤佔子宮惡性腫瘤的 2-5% [3,4] 子宮的間質 組織在組織學上主要由子宮 肉層的平滑 中胚層 (mesoderm) 子宮內膜上皮 基質 (endometrial epithelial stroma) 或是結締組織發展而來 目前子宮惡性肉瘤組織病理型態首先 類為 : 癌惡性肉瘤 (carcinosarcoma) 約佔 40% 平滑 惡性肉瘤 (leiomyosarcoma) 也約佔 40% 子宮內膜基質惡性肉瘤 (endometrial stromal sarcoma) 約佔 10-15% 及未 化惡性肉瘤 (undifferentiated sarcoma) 約占 5-10% [5] 癌惡性肉瘤以前稱為惡性苗勒氏混合腫瘤 Malignant Mixed Mullerian Tumor (MMMT); 癌惡性肉瘤是以組織病理型態, 而惡性苗勒氏混合腫瘤是以組織病理來 源為主來描述, 兩者可視為相同的惡性肉瘤 世界衛生組織 (WHO) 在 2003 年對於 子宮肉瘤組織的腫瘤病理 類, 把子宮有關純間質性的腫瘤 ( 表一 ) 與混合上皮性與 間質性的腫瘤, 又稱混合苗勒氏腫瘤 ( 表二 ), 闢為兩章節 開討論 [6] 表一子宮純間質性的腫瘤 類 純間質性的腫瘤 Mesenchymal tumors (Pure uterine sarcoma) 子宮平滑 腫瘤 (Smooth muscle tumors): 平滑 惡性肉瘤 (Leiomyosarcoma, NOS) 惡性度不確定平滑 瘤 (Smooth muscle tumor of uncertain malignant potential, STUMP) 平滑 瘤 (Leiomyoma, NOS) TCOG 子宮惡性肉瘤臨床指引 D-1

144 子宮惡性肉瘤純間質性的腫瘤 Mesenchymal tumors (Pure uterine sarcoma) 平滑 瘤, 組織變異性 (Leiomyoma, histological variants) 富細胞型平滑 瘤 (Cellular leiomyoma) 上皮樣型平滑 瘤 (Epithelioid leiomyoma) 黏液樣型平滑 瘤 (Myxoid leiomyoma) 非典型平滑 瘤 (Atypical leiomyoma) 脂肪樣型平滑 瘤 (Lipoleiomyoma) 平滑 瘤, 生長型態變異性 (Leiomyoma, growth pattern variants) 瀰漫性平滑 瘤症 (Diffuse leiomyomatosis) 內靜脈性平滑 瘤症 (Intravenous leiomyomatosis) 良性轉移性平滑 瘤 (Benign metastasizing leiomyoma) 子宮內膜基質與相關性腫瘤 (Endometrial stromal and related tumors): 子宮內膜基質結節 (Endometrial stromal nodule) 低惡性度子宮內膜基質惡性肉瘤 (Endometrial stromal sarcoma, low grade) 未 化子宮內膜惡性肉瘤 (Undifferentiated endometrial sarcoma) 表二子宮混合上皮性與間質性的腫瘤 ( 混合苗勒氏腫瘤 ) 類 種類良性間質 (Benign mesenchmal) 惡性間質 (Malignant mesenchmal) 良性上皮 (Benign epithelium) 纖維瘤 (Adenofibroma) 瘤 (Adenomyoma) (Including atypical) 惡性肉瘤 (Adenosarcoma) 惡性上皮 (Malignant epithelium) 癌纖維瘤 (Carcinofibroma) 癌惡性肉瘤 (Carcinosarcoma) 最近癌惡性肉瘤被重新歸類為子宮內膜癌去 化或化生的型態, 腫瘤行為比傳 D-2 TCOG 子宮惡性肉瘤臨床指引

145 子宮惡性肉瘤統的子宮內膜癌更嚴重 我們把癌惡性肉瘤的治療處理及臨床指引, 列在子宮內膜 癌章節中討論 此外, 癌纖維瘤非常罕見, 文獻上僅有少數案例報告, 也不討論 本章節只討論混合上皮性與間質性腫瘤中的 惡性肉瘤 單純同質性惡性肉瘤 (pure homologous sarcoma) 又可 為平滑 惡性肉瘤 (leiomyosarcoma) 子宮內膜基質惡性肉瘤 (stromal sarcoma) 血管惡性肉瘤 (blood vessel sarcoma, angiosarcoma) 纖維惡性肉瘤 (fibrosarcoma) 和淋巴惡性肉瘤 (lymphosarcoma) 惡性肉瘤在組織病理來源上, 會考慮區 為同質性 (homologous) 或異質性 (heterologous), 表三就是以此性質來 類, 有些病例數目 相當少見 [7] [7] 表三子宮惡性肉瘤 類 種類同質性 (homologous) 異質性 (heterologous) 單純性 (Pure) 平滑 惡性肉瘤 (Leiomyosarcoma) 子宮基質惡性肉瘤 (Stromal Sarcoma) (1) 子宮內膜基質惡性肉瘤 (Endometrial stromal sarcoma); 之前 類為 Low grade ESS 或 Endolymphatic stromal myosis (2) 高度未 化惡性肉瘤 (High grade undifferentiated sarcoma (HGUD)) 橫紋 惡性肉瘤 (Rhabdomyosarcoma) 軟骨惡性肉瘤 (Chondrosarcoma) 骨惡性肉瘤 (Osteosarcoma) 混合性 (Mixed) 癌惡性肉瘤 (Carcinosarcoma) ( 包括 homologous 及 heterologous MMMT) 惡性肉瘤 (Adenosarcoma) 好發年齡因組織病理型態不同而有所差異, 惡性混合苗勒氏腫瘤 MMMT 好發於 歲之間, 較平滑 惡性肉瘤以及內膜基質惡性肉瘤約晚 10 年發生 [8,9] TCOG 子宮惡性肉瘤臨床指引 D-3

146 子宮惡性肉瘤台灣國民健康局癌 資料使用傳統上所謂子宮惡性肉瘤的 類, 最常見三種不 同的組織病理型態, 包括子宮內膜基質惡性肉瘤 平滑 惡性肉瘤 同質性和異質 性的惡性苗勒氏混合性腫瘤, 如果將惡性苗勒氏混合腫瘤 Malignant Mixed Müllerian Tumor (MMMT) 視為子宮惡性肉瘤, 則其為最常見之組織型態 [10] 圖一台灣子宮內膜基質惡性肉瘤 平滑 惡性肉瘤 同質性和異質性的惡性苗勒 氏混合性腫瘤歷年好發個案數 布 ( ) [11] : 2. 子宮惡性肉瘤的風險因子 (Risk Factors) 目前子宮惡性肉瘤的風險因子並不明確, 有文獻指出先前的骨盆腔放射照射是誘發因子, 子宮惡性肉瘤的的發生率增加為 5.38 倍 ( 約佔 10-25% 子宮惡性肉瘤的病例 ), 以放射治療良性子宮出血 5-25 年後發生 [12] 另一項研究指出 5% 的子宮惡 D-4 TCOG 子宮惡性肉瘤臨床指引

147 子宮惡性肉瘤性肉瘤病人 接受骨盆腔的放射照射 [9] Tamoxifen 之使用 根據 National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-P1) 研究, 追蹤 30 餘年後發現, 長期 使用 tamoxifen 輔助治療會伴隨子宮內膜增生及子宮內膜癌發生率的增高, 也提高 MMMT 的發生, 在 17,000 多名服用 Tamoxifen 之受試者中, 出現 12 名 MMMT 患 者 [13-15] 3. 期 (Staging) 國際婦產科聯盟 (FIGO) 於 2009 年首度制定子宮惡性肉瘤的 期系統 ( 表四 五 ) 癌惡性肉瘤 (Carcinosarcomas) 比照子宮內膜癌 期 表四子宮平滑 惡性肉瘤及子宮基質性腫瘤 期 Stage 惡性腫瘤侷限於子宮體 I IA 5 公 IB > 5 公 II III IV 惡性腫瘤侵及骨盆腔 IIA 惡性腫瘤侵及子宮附屬器官 IIB 惡性腫瘤侵及子宮外骨盆腔組織惡性腫瘤侵襲腹腔內組織 ( 不是僅僅突入腹腔 ) IIIA 一處 IIIB 超過一處 IIIC 骨盆腔或主動脈旁淋巴結轉移 IVA 侵襲膀胱或直腸 IVB 遠端轉移 TCOG 子宮惡性肉瘤臨床指引 D-5

148 子宮惡性肉瘤表五 惡性肉瘤 期 Stage I II 惡性腫瘤侷限於子宮體 IA 惡性腫瘤侷限於子宮內膜 / 子宮頸內頸, 無子宮 肉層侵犯 IB 小於或等於二 之一的子宮 肉層侵犯 IC 大於二 之一的子宮 肉層侵犯惡性細胞侵及骨盆腔 IIA 惡性腫瘤侵及附屬器官 IIB 惡性腫瘤侵及子宮外骨盆腔組織 III 惡性腫瘤侵襲腹腔內組織 ( 不是僅僅突入腹腔 ) IIIA 一處 IIIB 超過一處 IIIC 骨盆腔或主動脈旁淋巴結轉移 IVA 侵襲膀胱或直腸 IV IVB 遠端轉移 FIGO 於 2009 年首度制定新的子宮惡性肉瘤之 期, 把 惡性肉瘤與子宮惡性肉瘤和基質性腫瘤 為兩個系統, 其理由是依據腫瘤病灶的位置來區 子宮平滑 惡性肉瘤其腫瘤病灶是在 肉層內 (intramural mass), 基質性腫瘤其腫瘤病灶可呈子宮腔內息肉狀或病灶是在 肉層內, 但以在 肉層內的病灶為大宗 而 惡性肉瘤其腫瘤是侷限在子宮內膜或是表淺的子宮 肉層, 其腫瘤會突出在子宮腔內並充滿子宮腔內 4. 子宮惡性肉瘤臨床診斷 (Clinical Diagnosis) 不同的組織病理型態有不同的臨床表現, 子宮平滑 惡性肉瘤與內膜基質惡性 肉瘤傾向在較早期表現 [16] 子宮平滑 惡性肉瘤有時以快速子宮變大表現, 不一定 D-6 TCOG 子宮惡性肉瘤臨床指引

149 子宮惡性肉瘤會呈現陰道出血 子宮平滑 惡性肉瘤和子宮 瘤並無法以臨床或放射影像來區,65% 子宮平滑 惡性肉瘤和 75% 內膜基質惡性肉瘤在術前診斷為良性子宮 瘤 [17] TCOG 子宮惡性肉瘤臨床指引 D-7

150 子宮惡性肉瘤二子宮惡性肉瘤個論 (Subtypes of Uterine Sarcomas) 1. 子宮平滑 惡性肉瘤 (Leiomyosarcoma) 目前 子醫學的證據認為子宮 瘤與子宮惡性肉瘤的基因並不相同, 因此子宮 瘤並不會演變為子宮惡性肉瘤, 惟臨床檢查並不易將兩者完全區, 診斷為子宮 瘤者有 % 為子宮平滑 惡性肉瘤 傳統上認為生長速度過快的 瘤演變成惡性肉瘤的機會較高, 但是有一篇大規模的研究報告卻指出, 生長快速的 瘤與生 長速度普通的 瘤其惡性肉瘤的發生率是相同的 在 341 例臨床上或超音波發現子 宮快速增大的病人僅 1 例 (0.27%) 有子宮惡性肉瘤 [18] 子宮平滑 惡性肉瘤, 手術中肉眼可見子宮平滑 惡性肉瘤與子宮 瘤不一 樣, 平滑 惡性肉瘤常是單一的, 並有巨大邊緣不明的腫塊, 有柔軟 肉樣的堅度 (consistency) 其 面是各色各樣的, 從灰黃色到粉紅色, 而有出血及壞死的病灶 [19] 良性 瘤也可見於同一子宮, 但外觀與平滑 惡性肉瘤有明顯的對照 ( 表六 ) 好發年齡在 歲, 比其它子宮惡性肉瘤發生的年齡層稍低, 在停經前罹病者比在停經後罹病者的存活率較高 發生率與生產次數無關, 與內科疾病的關聯也不像惡性苗勒氏混合性腫瘤或子宮內膜基質肉瘤那麼高, 且預後也較差 經接受骨盆腔放射治療者, 約有 4% 的發生機率 嚴重的病例, 平滑 惡性肉瘤術中可見到有子宮體外擴散的病灶 子宮平滑 惡性肉瘤對血管的侵襲比靜脈血管內子宮 瘤症 (intravenous leiomyomatosis) 或子宮內膜基質惡性肉瘤更不普遍 子宮惡性肉瘤整體預後不佳, 第一期的五年存活率小於 50%, 其他期別則在 0-20% [16] D-8 TCOG 子宮惡性肉瘤臨床指引

151 子宮惡性肉瘤表六子宮 瘤與子宮平滑 惡性肉瘤之肉眼鑑別 子宮 瘤 子宮平滑 惡性肉瘤 腫瘤數目通常多發通常單個 腫瘤大小大小不一通常 10 公 以上 質地 剖面 硬 漩渦狀構造之剖 面, 出血性壞死少見 軟而易破裂 剖面常見 出血性壞死 腫瘤邊緣與子宮 層之界限與子宮 層容易剝離與子宮 層不易剝離 表七子宮 瘤與子宮平滑 組織學的診斷基準 (New scheme of Kempson and Hendrickson [20,21] for corpus smooth muscle tumor) 非典型核仁有絲 裂數據腫瘤細胞壞死診斷 Nuclear atypia Mitoses/10 HPFs Tumor cell necrosis 無或輕微不必數不存在平滑 瘤 中度至嚴重度 < 10 不存在非典型平滑 瘤 中度至嚴重度 > 10 不存在平滑 惡性肉瘤 中度至嚴重度任何數目存在平滑 惡性肉瘤 中度至嚴重度 < 10 不確定 無至輕微 < 10 存在 惡性度不確定平滑 瘤惡性度不確定平滑 瘤 症狀包括 : 大部 均無症狀, 有些有非特定的陰道出血 骨盆腔疼痛或壓迫症狀 腹部觸診或骨盆腔檢查可發現腫塊 因此對於子宮快速變大 ( 尤其是停經後 ) 要高度懷疑是平滑 惡性肉瘤 子宮內膜 片 (endometrial biopsy) 診斷子宮平滑 惡性肉瘤的機會較其它惡性肉瘤為低, 但病灶如果是在黏膜下 (submucosal), 仍有機會在子宮內膜 片時診斷出來 超音波 核磁共振 (MRI) 以及電腦斷層檢查 (CT) TCOG 子宮惡性肉瘤臨床指引 D-9

152 子宮惡性肉瘤不易區別子宮 瘤 子宮內膜癌和子宮平滑 惡性肉瘤 [22], 子宮平滑 惡性肉瘤的 五年存活率為 20-63% ( 平均 47%) 肺轉移是最常見的遠端轉移 [23] 2. 基質性腫瘤 (Stromal Tumors) 基質性腫瘤 (stromal tumors) 首先於 1966 年 Norris 和 Taylor 類和命名 [24], 常見於 歲左右的婦女, 約有 1/3 發生在停經後 其發生率與生產次數 內科疾病或是否 經接受骨盆腔的放射治療無關 其常見的症狀包括 : 不正常的子宮出血 以及骨盆腔的壓迫和腹部疼痛, 也有些病人是完全無症狀的 骨盆腔檢查經常 會發現子宮變大, 形狀可能是規則或不規則的 子宮內膜 片有機會診斷, 但手術前常被誤認為子宮平滑 瘤 術中可見在子宮腔內充滿著柔軟 顏色呈灰白到黃的壞死和充血性的腫瘤 子宮內膜基質腫瘤又可根據細胞的有絲 裂性質 (mitotic activity) 血管侵犯 (vascular invasion) 和疾病的預後,2003 年世界衛生組織將子宮內膜基質性腫瘤 endometrial stromal tumors 再 成三個類型 ( 表八 ): (1) 子宮內膜基質結節 (stromal nodule): 為侷限的單一類型細胞的腫瘤增殖 (endometrial stromal nodule), 臨床症狀無特異性 不正常的子宮出血 及骨盆腔的壓迫和腹部疼痛, 或無任何症狀 見於 歲, 平均年齡為 53 歲婦女 [25] 腫瘤為非浸潤性, 侷限在子宮 肉層或子宮內膜的單獨性病灶, 沒有淋巴管和血管的侵犯, 是良性的腫瘤 其適當的治療方式是全子宮 除, 亦有報告荷爾蒙治療加上局部 除腫瘤成功的案例 [26] (2) 低惡性度子宮內膜基質惡性肉瘤 (low-grade endometrial stroma sarcoma, ESS; endolymphatic stromal myosis): D-10 TCOG 子宮惡性肉瘤臨床指引

153 子宮惡性肉瘤雖然與子宮內膜基質結節臨床症狀相似, 但比子宮內膜基質結節更常見, 大部 發生年齡小於 50 歲, 也 見於青少年 這些腫瘤與長期雌激素刺激 使用 tamoxifen 或 經接受放射治療有關 其腫瘤細胞以局部浸潤表現, 主要經腹腔內擴散, 尤其在淋巴管或血管侵犯, 術中經常發現腫瘤侵襲子宮外周邊組織, 並侵入靜脈管腔中 通常在確立診斷時已有 40% 的患者呈現子宮外擴散, 其中 2/3 的仍侷限在骨盆腔內 最佳的治療方式是經腹部 除子宮及兩側輸卵管 卵巢 ( 子宮附屬組織 ); 完整性手術 期包括系統性骨盆腔與主動脈旁淋巴結摘除, 尚有爭論, 尤其是對淋巴結摘除的角色還未定論, 雖然淋巴結摘除對預後影響不大, 然而對淋巴結已變大或已有子宮外擴散, 淋巴結摘除是可以考慮 的 ; 若已有肉眼可見骨盆腔或腹部擴散與轉移的病灶, 應 除所有肉眼可見的腫瘤 [5,27,28] 輔助性治療包括化學治療 放射治療 和荷爾蒙治療, 如 aromatase inhibitors GnRH analogs 和黃體素 [27] 因低惡性度子宮內膜基質惡性肉瘤含有雌激素與黃體素的接受體, 使用黃體素或 aromatase inhibitors 可減少復發 Ifosfamide 和 doxorubicin 似乎是具活性的化療藥物 [29] 腫瘤本身生 長較慢, 復發時間較晚 [30], 既使在早期也會大約 1/3-1/2 復發, 且大部 是屬於 骨盆腔或腹部局部的復發, 有時見於肺部或陰道, 需長時間追蹤 (3) 未 化性子宮內膜惡性肉瘤 (Undifferentiated Endometrial Sarcoma): 以前稱為高惡性 化 (high-grade) 或 化很差 (poorly differentiated) 的子宮內膜基質性惡性肉瘤 2003 年世界衛生組織將這些惡性肉瘤稱為未 化性子宮內膜惡性肉瘤 (Undifferentiated Endometrial Sarcoma), 簡稱 UES UES 是高致死率的腫瘤, 最常見於停經後婦女呈現不正常陰道出血或骨盆腔腫瘤的症狀 病理組織在高倍顯微鏡下所見到的有絲 裂相當活躍, 裂數目幾乎大部 超過 10 個以上, 有時還可達 50 個 血管侵襲很常見, 其診斷唯有需要廣泛性病理採樣性標本 (extensive sampling), 並用排除法, 排除其他子宮惡性肉瘤的存在 至於以前使用的去 化 (dedifferentiated) 或高惡性 化 (high-grade) 的子宮內膜基質性惡性肉瘤, 是指其腫瘤混合有低惡性子宮內膜基質肉瘤的存在, 雖然很罕 TCOG 子宮惡性肉瘤臨床指引 D-11

154 子宮惡性肉瘤見, 但是同樣與 UES 有非常致命性的預後 治療方式為手術, 標準手術主要為全子宮及兩側輸卵管 卵巢摘除手術 (ATH+BSO), 期手術可包括淋巴結摘除 輔助治療包括放射治療及化學治療 血管的侵犯是最重要的預後因子, 血管侵犯有或無, 其 5 年存活率 別為 17% 對 83%, 有其統計學上的意義 局部復發或遠處轉移, 都有很高的死亡率 表八子宮內膜基質性腫瘤 Endometrial Stromal Tumors 類 腫瘤惡性程度細胞非典型的變異程度腫瘤邊緣組織型態 Mitoses/ 10 HPF Stromal nodule 無 ( 良性 ) Mild - Moderate pushing margin 少於 10 Low-grade ESS 低到中等 Mild - Moderate infiltrating margin 少於 10 UES 高 Moderate - Marked poor margin 10 或以上 3. 惡性肉瘤 (Adenosarcoma) 惡性肉瘤首先是在 1974 年由 Clement 和 Scully 發表 [31], 是 MMMT 中較少 見的腫瘤, 為良性的 體增生 (benign-appearing neoplastic glands) 與基質惡性肉 瘤 (sarcomatous stroma) 混合組成的 近年此類腫瘤案例明顯增加 [32], 約佔子宮惡 性肉瘤 5.5-7% [16,33], 並不多見但亦非罕有, 此類腫瘤亦發生於子宮頸 陰道 卵 巢 及其它非常少見的女性生殖道處 雖然可發生在任何年齡, 最常見於停經後婦 女, 發生年齡高峰是 80 多歲, 但有 38% 低於 50 歲 多數病患呈現的症狀是停經 後陰道出血 或不正常陰道出血, 有些會骨盤腔疼痛或腹部腫瘤及陰道 泌物 診 斷則以子宮內膜擴刮術為主 大部 惡性肉瘤的腫瘤病灶都是侷限在子宮內膜或 是表淺的子宮 肉層, 呈葉狀瘜肉樣 海綿或橡膠似的腫瘤, 突出在子宮腔內並充 滿子宮腔內 D-12 TCOG 子宮惡性肉瘤臨床指引

155 子宮惡性肉瘤 惡性肉瘤一般認為基質惡性肉瘤是低惡性度, 具有局部復發可能性, 有時會有遠處轉移 但約有 25% 的基質惡性肉瘤, 其惡性肉瘤成份會有過 生長 (sarcomatous overgrowth), 有點像去 化的惡性肉瘤, 比較會有 肉層與血管的侵襲 以及復發的可能 治療方式採單純手術治療 (TAH + BSO), 至於輔助性放射治療或化學治療的角色不明, 亦無充 評估 約有 20-30% 的病患會有骨盆腔或陰道局部的復發, 尤其是惡性肉瘤過 生長, 因此有些學者建議手術後最好輔以放射治療 [34] TCOG 子宮惡性肉瘤臨床指引 D-13

156 子宮惡性肉瘤三子宮惡性肉瘤之治療 (Treatment of Uterine Sarcomas) 子宮惡性肉瘤的復發率相當高, 即使治療時腫瘤只在局部範圍, 仍有一半的病患有復發的可能 其中至少 50% 的復發超出骨盆腔, 最常見的復發位置是腹腔和肺臟 術前評估必須決定惡性肉瘤是僅侷限於子宮或已經有子宮外侵犯 一般而言, 手術治療是最可能治癒的方法 [35] 如果是可以接受手術的病人, 則全子宮併雙側輸卵管卵巢 除 或併淋巴結摘除是初始的治療選擇 對於決定是否進行淋巴結摘除, 則宜依個案臨床表現或術中所見而定 對無法手術的病人, 選項包括 :(1) 骨盆 腔放射治療 ( 或併近接治療 ) 合併化學治療 (2) 化學治療 或 (3) 荷爾蒙治療 ( 尤其用於低度子宮內膜基質惡性肉瘤 ) 第一期和第二期的治療以手術或合併術後輔助性放射治療為主, 手術包括經腹式全子宮 除, 並依腫瘤特性施行雙側卵巢輸卵管 除手術及骨盆腔或併主動脈旁 淋巴結摘除手術, 輔助性化療亦被認為可以減少腫瘤的遠處轉移 第三期和第四期 A 最好的治療是手術合併放療及化療 第四期 B 的輔助性治療則以化學治療為主 [7] 對於第一期和第二期的平滑 惡性肉瘤及高惡性度未 化惡性肉瘤, 在完整 除後, 輔助性治療選項包括 :(1) 觀察 (2) 考慮骨盆腔放射治療或併近接治療 ( 尚 無定論 ) (3) 考慮化學治療 ( 尚無定論 ) 1. 手術治療 (Surgical Treatment) 在排除子宮內膜癌後, 必須判斷惡性肉瘤是否有侷限在子宮或已有子宮外病 灶 手術以腹部縱 的方式, 使上腹部和骨盆腔能有較清楚的視野, 施行細胞學採 樣 (cytologic washings) 後, 需仔細檢查腹腔和骨盆腔及主動脈旁的淋巴結 除非腫 D-14 TCOG 子宮惡性肉瘤臨床指引

157 子宮惡性肉瘤瘤的侵犯已經超出子宮體, 否則子宮全 除手術或合併淋巴結摘除是標準的手術方式 ; 幾乎多數病患會接受兩側卵巢 除, 除非是停經前子宮平滑 惡性肉瘤 (leiomyosarcoma; LMS) 的病患, 可以考慮保留卵巢 若有子宮外轉移病灶時, 盡可能 除腫瘤 或任何有懷疑處均需 除或 片, 再根據手術和病理的發現, 考慮是否需加輔助的放射或化學治療 如果身體狀況不適合手術, 可施行骨盆腔放射治療或合併近接治療 化學治療或荷爾蒙治療 (low-graded ESS only) [7,36] 對於原以為是良性 瘤而實際次全子宮 除手術 或使用 morcellation 摘除 瘤, 在一篇文獻報告會導致期別上升及轉移, 而需要進一步完整 期手術 ; 因為次 全子宮 除手術可能已有子宮侵襲, 而使用 morcellation 的過程會導致腹腔內散播 [37], 因此當懷疑有子宮惡性肉瘤時, 應實施單一完整性 (monobloc) 除, 而且不使用 morcellation 的全子宮及兩側卵巢輸卵管 除手術 2. 輔助性治療 (Adjuvant Treatment) (1) 放射治療 (Adjuvant Radiotherapy): 現今輔助性放射治療的角色還在持續評估, 在未轉移的疾病其效益依然有所爭 議, 大部 的結果都來自回溯性研究, 且很多輔助性放射治療研究發現有選擇 性的偏差, 因為高復發風險的病人中有較高比例接受放射治療 [7] 一項回溯性研 究指出, 子宮惡性肉瘤其 3 年及 5 年復發率, 在沒有輔助治療者是 62% 及 57%, 接受全骨盆腔放射治療者為 31% 及 30%, 僅接受化學治療者則是 76% 及 85% [38] 輔助性放射治療顯示有助於降低未轉移之病患骨盆腔的復發率或是 改善骨盆腔的疾病控制, 有些文獻指出會延長存活期 [39-41], 但是亦有學者認為 對整體存活期和無病存活期的幫助很小 或沒有助益 [42-44] 因此骨盆腔放射治 療或併近接治療, 以及化學治療對於 Stage I 和 Stage II 的子宮平滑 惡性肉瘤 (LMS) 癌惡性肉瘤 (Carcinosarcoma) 以及高惡性度未 化惡性肉瘤 (High grade undifferentiated sarcoma), 是可考慮的治療選擇 [7] TCOG 子宮惡性肉瘤臨床指引 D-15

158 子宮惡性肉瘤至於癌惡性肉瘤的結果亦相似地顯示輔助性骨盆腔放射治療相較於僅接受手術 有統計上顯著的減少骨盆腔復發率 [45-48], 第一期和第二期癌惡性肉瘤的局部復 發率約為 25%, 輔助性放射治療可減少約一半的復發 [49] 改善骨盆腔的疾病控 制在一些研究中顯示和存活改善有相關 [50,51] 對於子宮平滑 惡性肉瘤, 在一 些文獻報告指出藉由增加輔助性放射治療以改善局部疾病控制 [52,53] 雖然高度惡性子宮平滑 惡性肉瘤其復發主要是以遠端轉移表現, 但是其局部 復發率和癌惡性肉瘤一樣, 約略 1/3 復發出現在骨盆腔, 輔助性骨盆腔放射治療 的效果平均約可減少一半的骨盆腔復發 [49] 然而大部 的首次復發仍發生於骨 盆腔外, 術後放射治療無法降低遠端轉移的風險 [46] 對子宮內膜基質惡性肉瘤而言, 輔助性放射治療可降低整體局部復發的風險, 由 55% 明顯降到 4% 綜合 析低惡性度子宮內膜基質惡性肉瘤 (ESS) 以及高惡性度未 化惡性肉瘤 (HGUD) 的結果建議, 術後輔助性骨盆腔放射治療可能延長存活 [54,55] 雖然低惡性度子宮內膜基質惡性肉瘤相較於高惡性度未 化惡性肉瘤, 其病程進展較緩 有較佳之五年存活率, 但依舊有相當高的局部復發 率 不過針對低惡性度子宮內膜基質惡性肉瘤的輔助性放射治療仍有所爭議 [56] 早期的 惡性肉瘤 (Adenosarcoma) 其預後非常好, 並不需輔助性放射治 療 [49] (2) 化學治療 (Chemotherapy): 化學治療對於腫瘤僅侷限於子宮的患者, 其療效尚不明確, 但是因為有高全身性復發 (relapse) 風險, 所以仍被考慮使用 雖然輔助性化學治療未能展現顯著效益, 這類癌症對化學治療有其感受性與反應性, 對於化學治療, 強烈建議病人參與臨床試驗 Doxorubicin 是平滑 惡性肉瘤最具活性的單一藥物 ; 或使用 Gemcitabine 加上 docetaxel, 目前建議可使用在平滑 惡性肉瘤第二線化療藥物 其他單一藥物 ( 尚無定論 ):Dacarbazine docetaxel epirubicin gemcitabine ifosfamide liposomal doxorubicin 以及 paclitaxel 可考慮 (NCCN) [49] D-16 TCOG 子宮惡性肉瘤臨床指引

159 子宮惡性肉瘤一些針對轉移性病況的小型臨床試驗, 發現 於不同次型的子宮惡性肉瘤之 間, 有不同程度的反應 對癌惡性肉瘤而言,Ifosfamide 單一用藥或併用 Cisplatin 是較具活性之化學治療處方 然而對於子宮平滑 惡性肉瘤 Doxorubicin 單一用藥或合併 Ifosfamide 是較具活性之化學治療處方 [57] 因為 Cisplatin Paclitaxel Docetaxel Epirubicin Topotecan 以及 Dacarbazine 等單一用藥在其他軟組織惡性肉瘤 (Soft Tissue Sarcoma) 有其抗癌活性, 故可考慮用於晚期或轉移性病灶的情況 [58] 合併處方例如 Gemcitabine 併用 Docetaxel [59,60] MAID (Mesna Adriamycin Ifosfamide Decarbazine) 或是 修改的配方也 經被使用 目前美國婦癌研究組織正在進行一項第三期隨機臨 床試驗 (GOG #150), 比較癌惡性肉瘤之病人接受全腹腔放射治療或是合併 Cisplatin 及 Ifosfamide 之化學治療 [7] 表九子宮惡性肉瘤的化學治療 ( 單一用藥 ;single agent) Trial Patient No. Regimen Response Rate Subtype Omura et al, 1983 [61] 17 Doxorubicin 16% Any Muss et al, 1985 [62] 14 Doxorubicin 19% Any Thigpen et al, 1991 [63] 15 Cisplatin 19% CS Thigpen et al, 1991 [63] 15 Cisplatin 3% LMS Sutton et al, 1992 [64] 21 Ifosfamide 30% CS Sutton et al, 1992 [64] 17 Ifosfamide 17% LMS Sutton et al, 1992 [64] 23 Ifosfamide 23% ESS Sutton et al, 1999 [65] 26 Paclitaxel 10% LMS TCOG 子宮惡性肉瘤臨床指引 D-17

160 子宮惡性肉瘤表十子宮惡性肉瘤的化學治療 ( 合併處方 ;combination regimen) Trial Patient Regimen Response Subtype No. Rate Hannigan et al,1983 [66] 18 Vcr / Act-D / Cyclo 26% Any Omura et al, 1985 [67] 17 Dox / DTIC 24% Any Muss et al, 1985 [62] 14 Dox / Cyclo 19% Any Willemse et al, 1992 [68] 29 Cis / Dox / Paclitaxel 76% CS Baker et al, 1991 [69] 30 Cis / Dox / DTIC 33% CS Sutton et al, 1996 [70] 24 Ifos / Dox 30% LMS Leyvraz et al, 1998 [71] 27 Dox / Ifosfamide 55% LMS Campos et al, 2000 [72] 31 Leyvraz et al, 1998 [71] 27 Fuller et al, Sutton et al, Doxil / Paclitaxel Dox / Ifos / G-CSF Topotecan / Paclitaxel Ifosfamide / Dox 19% CS 77% CS 29% CS 54% CS Van Rijswijk et al, Cis / Dox / Ifos 54% CS Hensley et al, 2002 [59] 34 Leu et al, 2004 [60] 35 Gemcitabine / Docetaxel Gemcitabine / Docetaxel 54% LMS 43% Any D-18 TCOG 子宮惡性肉瘤臨床指引

161 子宮惡性肉瘤(3) 荷爾蒙治療 (Hormone Therapy): 荷爾蒙治療如 megestrol acetate medroxyprogesterone acetate aromatase inhibitors tamoxifen gonadotropin-releasing hormone (GnRH) analogs 等, 並未被廣泛地評估與使用於子宮惡性肉瘤,55% 的子宮惡性肉瘤其動情素受器及黃體素受器呈陽性, 期別 化和有絲 裂數目並不會影響受器表現程度, 不過子宮內膜基質惡性肉瘤有較高的受器表現程度, 因此荷爾蒙治療尤其適宜用於子宮內膜基質惡性肉瘤 TCOG 子宮惡性肉瘤臨床指引 D-19

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166 子宮惡性肉瘤GOG). Cancer 1985; 55: [63] Thigpen JT, et al. A phase 2 trial of cisplatin as first line chemotherapy in patients with advanced or recurrent uterine sarcoma: a GOG study. J Clin Oncol 1991; 9: [64] Sutton G, et al. Phase 2 trial of Ifosfamide and mesna in leiomyosarcoma of the uterus. A GOG study. Am J Obstet Gynecol 1992; 166: [65] Sutton G, et al. Phase 2 study of paclitaxel in leiomyosarcomas of the uterus: a GOG study. Gynecol Oncol 1999; 74: [66] Hannigan EV, et al. Treatment of advanced uterine sarcoma with vincristine, Actinomycin D and Cyclophoshamide. Gynecol Oncol 1983; 15: [67] Omura GA, et al. A Randomised Clinical Trial of Adjuvant Adriamycin in Uterine sarcomas: A GOG Study. J Clin Oncol 1985; 3: [68] Willemse PHB, et al. Cisplatin in Gynecologic Carcinosarcoma. Letter. J Clin Oncol 1992; 10:1365. [69] Baker T, et al. Prospective Trial of Cisplatin, Adriamycin and Dacarbazine in metastatic mixed mesodermal sarcoma of the uterus and ovary. Am J Clin Oncol 1991; 14: [70] Sutton G, et al. Ifosfamide treatment of recurrent or metastatic endometrial stromal sarcomas previously unexposed to chemotherapy, a study of the GOG. Obstet Gynecol 1996; 62: [71] Leyvraz S, et al. High response rate with the combination of Ifosfamide and Doxirubicin for the treatment advanced gynecologic sarcomas. Proc ASCO 1998; 17:1367. [72] Campos S, et al. A phase 2 and Pharmacokinetic/Dynamic study of Doxcil and weekly Paclitaxel chemotherapy for Recurrent Mullerian Tumours. J Clin Oncol Proc ASCO 2000; 19:1623. D-24 TCOG 子宮惡性肉瘤臨床指引

167 子宮惡性肉瘤Clinical Extent of disease before any treatment y clinical staging completed after neoadjuvant therapy but before subsequent surgery TNM Category FIGO Stage CORPUS UTERI SARCOMA STAGING FORM (Carcinosarcomas should be staged as carcinomas) Tumor Size: Stage Category Definitions Primary Tumor (T) Laterality: left right bilateral Pathologic Extent of disease through completion of definitive surgery y pathologic staging completed after neoadjuvant therapy and subsequent surgery TNM Category FIGO Stage Leiomyosarcoma, Endometrial Stromal Sarcoma TX Primary tumor cannot be assessed TX T0 No evidence of primary tumor T0 T1 I Tumor limited to the uterus T1 I T1a IA Tumor 5 cm or less in greatest dimens T1a IA T1b IB Tumor more than 5 cm T1b IB T2 II Tumor extends beyond the uterus, within the pelvis T2 II T2a IIA Tumor involves adnexa T2a IIA T2b IIB Tumor involves other pelvic tissues T2b IIB T3 III* Tumor infiltrates abdominal tissues T3 III* T3a IIIA One site T3a IIIA T3b IIIB More than one site T3b IIIB T4 IVA Tumor invades bladder or rectum T4 IVA Adenosarcoma TX Primary tumor cannot be assessed TX T0 No evidence of primary tumor T0 T1 I Tumor limited to the uterus T1 I T1a IA Tumor limited to the endometrium/endocervix T1a IA T1b IB Tumor invades to less than half of the myometrium T1b IB T1c IC Tumor invades more than half of the myometrium T1c IC T2 II Tumor extends beyond the uterus, within the pelvis T2 II T2a IIA Tumor involves adnexa T2a IIA T2b IIB Tumor involves other pelvic tissues T2b IIB T3 III* Tumor involves abdominal tissues T3 III* T3a IIIA One site T3a IIIA T3b IIIB More than one site T3b IIIB T4 IVA Tumor invades bladder or rectum T4 IVA Note: Simultaneous tumors of the uterine corpus and ovary/pelvis in association with ovarian/pelvic endometriosis should be classified as independent primary tumors. * In this stage, lesions must infiltrate abdominal tissues and not just protrude into the abdominal cavity. TNM Category FIGO Stage Regional Lymph Nodes (N) TNM Category NX Regional lymph nodes cannot be assessed NX N0 No regional lymph node metastasis N0 N1 IIIC Regional lymph node metastasis N1 IIIC TNM Category FIGO Stage Distant Metastasis (M) TNM Category FIGO Stage FIGO Stage M0 No distant metastasis (no pathologic M0; use clinical M to complete stage group) M1 IVB Distant metastasis (excluding adexa, pelvic, and abdominal tissue) M1 IVB TCOG 子宮惡性肉瘤臨床指引 D-25

168 子宮惡性肉瘤CORPUS UTERI SARCOMA STAGING FORM (Carcinosarcomas should be staged as carcinomas) Anatomic Stage.Prognostic Groups Clinical Pathologic GROUP T N M GROUP T N M I T1 N0 M0 I T1 N0 M0 IA* T1a N0 M0 IA* T1a N0 M0 IB* T1b N0 M0 IB* T1b N0 M0 IC** T1c N0 M0 IC** T1c N0 M0 II T2 N0 M0 II T2 N0 M0 IIIA T3a N0 M0 IIIA T3a N0 M0 IIIB T3b N0 M0 IIIB T3b N0 M0 IIIC T1-3 N1 M0 IIIC T1-3 N1 M0 IVA T4 Any N M0 IVA T4 Any N M0 IVB Any T Any N M1 IVB Any T Any N M1 Stage unknown Stage unknown * Note: Stages IA and IB differ from those applied for leiomyosarcoma and endometrial stromal sarcoma. ** Note: Stage IC does not apply for leiomyosarcoma and endometrial stromal sarcoma. Prognostic Factors (Site-Specific Factors) General Notes: Required For Staging: None Clinically Significant: FIGO Stage: Peritoneal cytology results: Pelvic nodal dissection with number of nodes positive/examined: Para-aortic nodal dissection with number of nodes positive/examined: Percentage of non-endometrioid cell type in mixed histology tumors: Omentectomy performed: Histologic Grade (G) (also known as overall grade) Grading system Grade 2 grade system Grade I or 1 3 grade system Grade II or 2 4 grade system Grade III or 3 No 2, 3, or 4 grade system is available Grade IV or 4 Endometrioid adenocarcinomas should be graded according to the degree of differentiation of the adenocarcinoma as follows: G1 5% or less of a non-squamous or non-morular solid growth pattern G2 6% to 50% of a non-squamous or non-morular solid growth pattern G3 More than 50% of a non-squamous or non-morular solid growth pattern Notes on Pathologic Grading 1. Notable nuclear atypia, inappropriate for the architectural grade, raises the grade by one. 2. Serous, clear cell, and mixed mesodermal tumors are Grade 3. Additional Descriptors Lymphatic Vessel Invasion (L) and Venous Invasion (V) have been combined into Lymph-Vascular Invasion (LVI) for collection by cancer registrars. The College of American Pathologists (CAP) Checklist should be used as the primary source. Other sources may be used in the absence of a Checklist. Priority is given to positive results. Lymph-Vascular Invasion Not Present (absent)/not Identified Lymph-Vascular Invasion Present/Identified Not Applicable Unknown/Indeterminate Residual Tumor (R) The absence or presence of residual tumor after treatment. In some cases treated with surgery and/or with neoadjuvant therapy there will be residual tumor at the primary site after treatment because of incomplete resection or local and regional disease that extends beyond the limit of ability of resection. RX Presence of residual tumor cannot be assessed R0 No residual tumor R1 Microscopic residual tumor R2 Macroscopic residual tumor For identification of special cases of TNM or ptnm classifications, the "m" suffix and "y," "r," and "a" prefixes are used. Although they do not affect the stage grouping, they indicate cases needing separate analysis. m suffix indicates the presence of multiple primary tumors in a single site and is recorded in parentheses: pt(m)nm. y prefix indicates those cases in which classification is performed during or following initial multimodality therapy. The ctnm or ptnm category is identified by a "y" prefix. The yctnm or yptnm categorizes the extent of tumor actually present at the time of that examination. The "y" categorization is not an estimate of tumor prior to multimodality therapy. r prefix indicates a recurrent tumor when staged after a disease-free interval, and is identified by the "r" prefix: rtnm. a prefix designates the stage determined at autopsy: atnm. surgical margins is data field recorded by registrars describing the surgical margins of the resected primary site specimen as determined only by the pathology report. neoadjuvant treatment is radiation therapy or systemic therapy (consisting of chemotherapy, hormone therapy, or immunotherapy) administered prior to a definitive surgical procedure. If the surgical procedure is not performed, the administered therapy no longer meets the definition of neoadjuvant therapy. D-26 TCOG 子宮惡性肉瘤臨床指引

169 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 一流行病學狀況 風險因子 症狀 篩檢 上皮性的卵巢癌 輸卵管癌及腹膜癌, 其治療原則相同 [1,2] 由於上皮性卵巢癌 的患者遠多於上皮性輸卵管癌與腹膜癌, 因此本臨床指引以上皮性卵巢癌為例 根據行政院衛生署國民健康局在民國 99 年 2 月所出版的癌症 記報告, 臺灣在民國九十六年的子宮附屬器 ( 卵巢 輸卵管及寬韌帶 ) 惡性腫瘤之發生人數為 1,047 人, 每十萬人口年齡標準化率為 7.61 人, 發生率的排名於女性所有癌症中為第十位, 年齡中位數為 51 歲 其中, 漿液性 癌佔 28.37% 黏液性 癌佔 13.94% 明亮細胞癌佔 12.80% 子宮內膜樣 癌佔 11.17% 子宮附屬器 ( 卵巢 輸卵管及寬韌帶 ) 惡性腫瘤之死亡個案數為 405 人, 佔所有女性之癌症死亡人數的第 9 位, 每十萬女性人口之粗死亡率為 3.57/100,000, 每十萬女性人口之死亡年齡 標準化率為 2.83 人, 死亡之年齡中位數為 59 歲 發生上皮性卵巢癌的風險因子 (risk factors) 有 [3] : 有女性之血緣親戚罹患卵巢 癌 年長的婦女 未 生產 (nulliparity) 不孕症之病史 較早之初經 較晚之停 經 使用含滑石 (talc) 的外陰部爽身粉 子宮內膜異位症 [4,5] ( 主要是 clear cell 與 endometrioid 之細胞型態 ) 等等 有些大規模的研究顯示, 使用更年期荷爾蒙補充 療法會增加卵巢癌的風險 [6-9] ; 然而, 美國 the North American Menopause Society 的聲明則指出, 使用更年期荷爾蒙補充療法是否會增加卵巢癌的風險, 仍有爭議 [10] 不孕症本身是風險因子, 治療不孕症之卵巢刺激 (ovarian stimulation) 則似乎 與上皮性卵巢癌並無直接相關 [11,12] 然而, 連續使用排卵藥 ( 如 clomiphene) 超過 一年, 可能有增加上皮性卵巢癌的風險 [13] 抽菸也和較高之 mucinous ovarian cancer 風險有關聯 [14] TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-1

170 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌反之, 使用口服避孕藥 [15] 輸卵管結紮 [16,17] 子宮 除 [16] 對嬰兒哺育母乳 [18] 等, 則與較低之上皮性卵巢癌風險有相關 整體而言, 在美國卵巢癌的五年存活率已由 年的 37% 提升到 年的 46% [19] 上皮性卵巢癌患者, 若有下列條件則預後較佳, 反之則預後較差 這些較佳預後因素 (favorable prognostic factors) 有 [20-24] : 年紀較輕 良好的身體狀況 (good performance status) 細胞組織型態不是黏液性 (mucinous) 細胞或亮細胞 (clear cell) 型 較低的 期期別 (lower stage) 細胞 化良好 (well differentiated) 較少的腫瘤體積 無腹水 (ascites) 及減積手術 (cytoreductive surgery) 之後已無可見病灶或僅剩下微小的殘留腫瘤 1. 症狀 早期的上皮性卵巢癌往往沒有明確的症狀, 因而一旦被診斷出有上皮性卵巢 癌, 其中 75% 的患者都已經達到第 III/IV 期 [25] 在臺灣, 第 III/IV 期的比例較低 ; 根據國立成功大學婦產部的統計資料, 民國 年間的第 III/IV 期卵巢癌約佔全部卵巢癌的 55.4% 想要藉由症狀來篩檢出早期的卵巢癌, 其 sensitivity 和 specificity 往往不夠理想 [26] 然而, 如果有下列狀況 ( 所謂的 positive symptom index ) 則要特別注意, 因為其預測卵巢癌的 sensitivity 有 56.7% ( 早期卵巢癌 ) 與 79.5% ( 晚期卵巢癌 ), specificity 則有 90% (50 歲以上 ) 和 86.7% (50 歲以下 ) [27] Positive symptom index 意謂在不到一年之內, 每個月有超過 12 次的下列任 一症狀發生 : 骨盆腔或腹部疼痛 腹部變大或腹脹 無法正常攝食或很快就有飽 感 E-2 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

171 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌2. 篩檢 存活率與期別之間, 有著強烈的關聯 因此, 若能篩檢出早期的卵巢癌而及早 治療, 則可達成較佳的存活結果 可惜, 目前的研究資料還不足以支持對於沒有上皮性卵巢癌及乳癌家族史的一 般大眾用超音波或合併 CA-125 來做上皮性卵巢癌的篩檢 [1,25,28-30] 一項大規模 randomized controlled trial (The United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening, UKCTOCS) 的初步結果顯示 [31], 每年以合併 CA-125 與陰道超音波 ( 若 CA-125 經 risk of ovarian cancer algorithm 評估有異常, 則進一步做陰道超音波 ) 或每年直接用經陰道超音波篩檢, 篩檢出侵犯性卵巢癌 / 輸卵管癌的 sensitivity 可達 % specificity 可達 %, 而這些被篩檢出的侵犯性癌症, 有 48.3% 還侷限在第一 二期 至於 UKCTOCS 的篩檢策略是否 真能減少死亡, 則尚有待後續的研究來評估 至於其他多項有關卵巢癌的血液檢 查, 至今仍未證明其成效 [32,33] TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-3

172 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌二遺傳性之評估 預防性減險手術 約有 10% 的上皮性卵巢癌屬於遺傳性卵巢癌 (hereditary ovarian cancer) [3] ; 其中, 絕大部 是由 BRCA1 ( 於 chromosome 17) 或 BRCA2 ( 於 chromosome 13) 之突變所引起 [34] 此外, 亦有少數之遺傳性卵巢癌與 hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome (HNPCC; Lynch syndrome II) 有關 ;HNPCC 的患者當 中, 約 10% 會有上皮性卵巢癌 [35] BRCA1 突變的盛行率約為 1/300 BRCA2 突變的盛行率則約為 1/800 [36,37], 但台灣的盛行率仍不 有 BRCA1 突變的女性, 終身罹患卵巢癌的風險約為 40%; 而有 BRCA2 突變的女性, 終身罹患卵巢癌的風險則約為 20% [38-40] 除了上皮性卵巢癌, 有 BRCA 突變的女性, 其輸卵管癌或腹膜癌的機會也會增加 [41,42] 有 BRCA1 或 BRCA2 突變的人, 也要注意防範其他癌症 ( 如女性乳癌 男性乳癌 黑色素細胞癌 攝護 癌 胰臟癌等 ) [34] 1. BRCA1/BRCA2 基因檢驗 女性宜進行 BRCA1/BRCA2 基因檢驗的狀況如下列 [34], 進行基因檢查之前與 之後, 皆宜經過專門的遺傳咨詢 [34] (1) 本身罹患上皮性的卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌 (2) 父系或母系方面有血緣關係的親戚裡, 有人已知具 BRCA1/BRCA2 的基因突 變 (3) 本身罹患乳癌, 且有下列任一狀況 : A. 本身又 罹患上皮性的卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌 B. 45 歲或之前罹患乳癌 E-4 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

173 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌C. 50 歲或之前罹患乳癌, 而有兩個原發性乳癌 (two breast primaries) D. 50 歲或之前罹患乳癌, 且父系或母系方面有血緣關係的親戚裡, 也有 50 歲或之前罹患乳癌者 E. 50 歲或之前罹患乳癌, 且父系或母系方面有血緣關係的親戚裡, 有人罹患上皮性的卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌 ( 年齡不限 ) F. 父系或母系方面有血緣關係的親戚裡, 有二或更多人罹患乳癌或上皮性的卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌 ( 年齡不限 ) G. 父系或母系方面有血緣關係的親戚裡, 有男性罹患乳癌 (4) 一級親或二級親裡面, 有人符合上述條件 (5) 三級親裡面, 有人有不只兩個父系或母系方面有血緣關係的親戚罹患乳癌或上 皮性的卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌 ( 其中至少有一位在 50 歲或之前罹患乳癌者 ) 此處所謂父系或母系方面有血緣關係的親戚, 包括 : (1) 一級親 (first-degree relatives): 父母 子女 兄弟姐妹 (2) 二級親 (second-degree relatives): 祖父母與外祖父母 孫子女與外孫子女 伯叔舅姑姨 甥姪與甥姪女 同父異母或同母異父之兄弟姐妹 (3) 三級親 (third-degree relatives): 祖父母與外 祖父母 第一代親堂表兄弟姐妹 2. 預防性卵巢輸卵管 除手術 經基因檢驗證實有 BRCA1 突變或 BRCA2 突變的女性, 在完成生育之後, 宜 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-5

174 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌於 歲間 ( 或參考家族裡最早發生卵巢癌或輸卵管癌之年齡 ) 進行預防性卵巢輸卵管 除手術 [34] 進行此手術時, 考慮同時施行腹膜細胞學檢查 腹膜與大網膜之 片 [43] (1) 防癌效益 : A. 罹患卵巢癌與輸卵管癌的風險, 可藉由此手術減少約 80% [44] B. 此手術之後, 罹患乳癌的風險亦可減少約 50% [44-47] (2) 缺點 : A. 在此手術之後, 原發上皮性腹膜癌的風險仍有 1-4.3% [44,45,48] B. 提早進入更年期, 影響生活品質, 增加骨質疏鬆與心血管疾病之風險 雖然, 對這些進行預防性卵巢輸卵管 除手術的患者施予短期 ( 如 :3.6 年 ) 的更年期荷爾蒙補充療法並不會增加乳癌的風險 [49,50], 但更年期荷爾蒙補充療法之使用與否仍需審慎評估 若患者不願意接受預防性卵巢輸卵管 除手術, 則 : (1) 考慮從 35 歲 ( 或從家族裡最早發生卵巢癌或輸卵管癌之年齡的前 5-10 年起 ) 開 始每半年進行經陰道超音波與 CA-125 檢查 [34,51-53] [38,54] (2) 亦可考慮使用口服避孕藥來減少卵巢癌之風險 ( 然而, 需顧及口服避孕藥 增加乳癌風險之可能性 [55,56] ) E-6 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

175 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌三疑似卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌治療前的評估 對於固體性 (solid) 或複雜性 (complex) 子宮附屬器腫瘤, 都應避免用抽吸的方 式來做細胞學診斷 [28] 對於內容完全是液體且無囊內贅生物 (endocystic vegetation) 的囊腫, 若患者已停經且囊腫大於 5 公, 也不建議使用抽吸來做細胞學檢查 [28] 對於有疑似惡性卵巢 / 輸卵管癌 / 腹膜癌腫瘤的患者, 建議徵詢婦癌專科醫師的意 見 [1,57-61] 治療前的準備檢查 (work-up) 包括 : (1) 理學檢查 (physical examination) (2) 個人病史探詢 (history taking) (3) 家族史評估 (family history evaluation): 尤其關於卵巢 乳房 子宮內膜以及腸道之癌症 [25] (4) 超音波檢查 (ultrasound): 超音波報告 [28] 宜記錄操作方式 (TAS 或 TVS) 停經前婦女所處的月經階段 腫瘤之大小 瘤壁厚度 單或雙側 有否單發或多發的間隔 (septum) 有否囊腫內或囊腫外的乳突狀物 (papillae) 或贅生物 (vegetations) 腫瘤內含物性質 ( 全部是液體 大半是液體 大半是固體 或是混合型 ) 固體成份 (solid component) 是均質性 (homogeneous) 或異質性 (hetero-geneous) 有否與癌症相關的徵兆 ( 如腹水 水腎 腹腔內贅生物瀰漫 (carcinomatosis) 等 ) 至於經陰道彩色都卜勒超音波 (transvaginal color doppler ultrasonography) 的可信 賴度, 則仍待驗證 [28] (5) 胸部 X 光檢查 ; 若有 膜積液 (pleural effusion), 則需 膜腔穿刺做細胞學檢 查, 以確認是否已達第四期 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-7

176 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌(6) 腫瘤指標 (tumor marker): 手術之前, 宜測量血中 CA-125 [28] ; 亦可加測 CEA 或 CA199 ( 特別在黏液性 [mucinous] 或類子宮內膜性 [endometrioid] 腫瘤 ) [28] 對於 35 歲以下的年輕病患, 建議加測 AFP (alpha fetoprotein),ldh 與 beta-hcg [1,25] (7) 全血球計數 (CBC; complete blood count) 血清生化檢查 (chemistry profile) (8) 可以安排電腦斷層掃描 (CT scan) 或核磁共振影像 (MRI) [1,28], 以協助判斷腫 瘤性質與範圍, 擬定適當的手術計畫 (9) 若臨床上懷疑有腸道之壓迫或阻塞, 或疑似源自他處的轉移性癌時, 則宜進行 上消化道內視鏡 (panendoscopy) 大腸鏡 (colonoscopy) 或鋇劑顯影 (barium studies) 等胃腸道檢查 [25] E-8 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

177 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌四治療之原則 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌的治療原則, 是 : (1) 完整的手術 期 (2) 盡可能手術 除所有卵巢癌腫與卵巢外的癌組織 (3) 手術之後, 對於需要化學治療的患者, 使用以鉑類化合物為基礎的輔助性化學 治療 (4) 宜由婦癌專科醫師進行治療 因為由婦癌專科醫師執行治療的患者, 有較佳之 存活 [1,57-61] TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-9

178 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌五分期 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌, 採取手術 期 (surgical staging); 根據手術時的觀察及手術標本的組織病理檢查, 來做 期的依據 [62,63] 病理報告需含有組織學類型 化程度 卵巢 / 輸卵管以外的轉移與否及其轉移部位 淋巴結是否有轉移 卵巢 / 輸卵管有否向外生長的贅生物 (exophytic vegetation) 以及腹水或腹膜腔灌洗 (peritoneal lavage) 之細胞學檢查結果 1. 卵巢癌與腹膜癌之 FIGO 期別 註 : 依下述定義, 原發性腹膜癌之期別至少在 IIB 期以上 第一期 (Stage I) Stage IA Stage IB Stage IC 第二期 (Stage II) 癌症只限在卵巢 (Ovarian cancer is growth limited to the ovaries.) 癌症只限在一側的卵巢 ; 沒有腹水 ; 卵巢的表面完整, 且表面處沒有癌病變 (Growth limited to one ovary; no ascites. No tumor on the external surface; capsule intact.) 癌症只限在兩側的卵巢 ; 沒有腹水 ; 卵巢的表面完整, 且表面處沒有癌病變 (Growth limited to both ovaries; no ascites. No tumor on the external surfaces; capsules intact.) 不管是 1A 或 1B, 一側或兩側卵巢的表面已經有了癌病變 ; 或者卵巢腫瘤已經破裂 ; 或者腹水或腹腔沖洗液中檢出癌細胞 (Tumor either stage IA or IB, but with tumor on the surface of one or both ovaries; or with capsule ruptured; or with ascites present containing malignant cells or with positive peritoneal washings.) 單側或兩側卵巢癌, 並且有骨盆腔擴散 (Ovarian cancer is growth involving one or both ovaries with pelvic extension.) E-10 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

179 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌Stage IIA Stage IIB Stage IIC 擴散只限於子宮或輸卵管 (Extension and/or metastases to the uterus and/or tubes.) 擴散至骨盆腔內的其他組織 (Extension to other pelvic tissues.) 不管是 2A 或 2B, 但是卵巢的表面已經有了癌病變 ; 或卵巢腫瘤已經破裂 ; 或腹水或腹腔沖洗液檢出癌細胞 (Tumor either stage IIA or stage IIB, but with tumor on the surface of one or both ovaries; or with capsule(s) ruptured; or with ascites present containing malignant cells or with positive peritoneal washings.) 所用來 期成為第 IC 與 IIC 期的不同判斷條件, 對於診斷有影響 為了評估此影響, 下列的資訊是有價值的 : 了解卵巢腫瘤的破裂是由於 (1) 原本就已經自發性破裂或 (2) 是開刀時弄破的, 及了解腹膜腔細胞學檢查中的惡性細胞來源是 (1) 腹腔沖洗液或 (2) 腹水 (Different criteria for allotting cases to stages IC and IIC have an impact on diagnosis. In order to evaluate this impact, it would be of value to know if rupture of the capsule was (1) spontaneous or (2) caused by the surgeon, and if the source of malignant cells detected was (1) peritoneal washings or (2) ascites.) 第三期單側或兩側卵巢癌, 有骨盆腔以外的腹膜轉移, 或轉移到後腹腔或鼠蹊部的淋巴結 表淺的肝臟轉移視為第三期 癌症雖仍侷限在骨盆內, 但是組織學的檢查, 已證實有小腸或大網膜的轉移 (Stage III) (Ovarian cancer is tumor involving one or both ovaries with peritoneal implants outside the pelvis and/or positive retroperitoneal or inguinal nodes. Superficial liver metastasis equals stage III. Tumor is limited to the true pelvis but with histologically verified malignant extension to small bowel or omentum.) Stage IIIA 肉眼看起來癌病變只侷限在骨盆腔內, 而且沒有淋巴的轉移 但是組織學的檢查已證實有腹腔腹膜的轉移 (Tumor grossly limited to the true pelvis with negative nodes but with histologically confirmed microscopic seeding of abdominal peritoneal surfaces.) Stage IIIB 組織學檢查證實腹腔腹膜表面已經有了癌病變, 但病變的最大徑 並無超過兩公 者 淋巴沒有轉移 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-11

180 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌(Tumor of one or both ovaries with histologically confirmed implants of abdominal peritoneal surfaces, none exceeding 2 centimeters in diameter. Nodes negative.) Stage IIIC 第四期 (Stage IV) 腹腔轉移病灶的最大徑已超過兩公, 或者有後腹腔或鼠蹊淋巴的轉移 (Abdominal implants greater than 2 centimeters in diameter and/or positive retroperitoneal or inguinal nodes.) 單側或兩側卵巢癌, 有遠端轉移 (Ovarian cancer is growth involving one or both ovaries with distant metastasis.) 如果有胸膜積水, 必須細胞學檢查陽性呈現才能算是第四期 肝臟實質部的轉移算是第四期 (If pleural effusion is present, there must be positive cytologic test results to allot a case to stage IV. Parenchymal liver metastasis equals stage IV.) 2. 輸卵管癌之 FIGO 期別 第一期 (Stage I) Stage IA Stage IB Stage IC 癌症只限在輸卵管 (limited to the fallopian tubes) 癌症只限在一側的輸卵管 ; 病變沒有穿透到輸卵管的表面 ; 沒有腹水 (limited to one tube, without penetrating the serosal surface; no ascites) 癌症只限在兩側的輸卵管 ; 病變沒有穿透到輸卵管的表面 ; 沒有腹水 (limited to both tubes, without penetrating the serosal surface; no ascites) 癌症限在一側或兩側的輸卵管 ; 病變有穿透到輸卵管的表面 ; 腹水或腹腔沖洗細胞檢查當中有惡性細胞 (limited to one or both tubes with extension onto or through the tubal serosa; or with malignant cells in ascites or washings) E-12 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

181 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌第二期 (Stage II) Stage IIA Stage IIB Stage IIC 第三期 (Stage III) Stage IIIA Stage IIIB 有骨盆腔擴散 (pelvic extension) 擴散只限於子宮或卵巢 (extension and/or metastasis to the uterus and/or ovaries) 擴散至骨盆腔內的其他組織 (extension to other pelvic structures) 擴散至骨盆腔, 腹水或腹腔沖洗液檢出癌細胞 (pelvic extension with malignant cells in ascites or washings) 有骨盆腔以外的腹膜病灶 (peritoneal implants outside the pelvis) 組織學的顯微檢查已證實有骨盆腔以外的腹膜轉移 (microscopic peritoneal metastasis outside the pelvis) 組織學檢查證實有骨盆腔以外的腹膜轉移, 但病變的最大徑並無超過兩公 者 淋巴沒有轉移 Stage IIIC 第四期 (Stage IV) (macroscopic peritoneal metastasis outside the pelvis, 2cm or less) 腹腔轉移病灶的最大徑已超過兩公, 或者有後腹腔或鼠蹊淋巴的轉移 (peritoneal metastasis outside the pelvis, more than 2 cm ; and/or positive regional lymph nodes including pelvic, paraaortic, inguinal) 有遠端轉移 (with distant metastasis) 如果有胸膜積水, 必須細胞學檢查陽性呈現才能算是第四期 肝臟實質部的轉移算是第四期 (If pleural effusion is present, there must be positive cytologic test results to allot a case to stage IV. Parenchymal liver metastasis equals stage IV.) TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-13

182 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌六分期手術 期手術, 依標準狀況 保留生育能力之狀況 述如下 : 1. 標準 期手術 為 : 對於看似早期卵巢癌或輸卵管癌之患者, 其 期手術尤其需要更為徹底, 因 (1) 若能排除較晚期的狀況, 此患者就可以接受較為保守性的治療 [25] (2) 此外, 完整的 期手術可增加整體存活期, 即使對於有進行輔助性化學治療 (adjuvant chemotherapy) 的患者亦然 [64] EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) 在 2009 年公布了卵巢癌手術品質的指標項目供參考 [65] 完整的 期手術, 注意事項 包括 [1,65] : (1) 術前的腸道準備 (bowel preparation) 宜比照腸道手術之準備 [28] (2) 原則上採傳統剖腹方式手術 對於某些合適的第一期卵巢癌患者, 或可考慮由 有經驗的婦癌專科醫師施行腹腔鏡手術 [1] 宜用中央垂直開腹 口 (vertical incision), 以獲取充 的手術視野 (exposure field) (3) 進入腹腔, 即抽取腹水或經由腹腔灌洗 (peritoneal lavage) 取得腹膜腔細胞學檢查的標本 (peritoneal cytologic examination) 腹水或腹腔灌洗標本的採樣來自骨盆腔 左右兩側大腸側窩 (right and left paracolic gutters) 及左右兩側橫膈膜下表面 (the under-surface of the right and left hemidiaphragms) E-14 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

183 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌(4) 盡可能完整地取出腫瘤 (encapsulated mass), 檢體需盡快送病理檢驗, 並常 規性送冷凍 片 (frozen section) [28] (5) 若冷凍 片顯示為黏液性 癌, 則應仔細檢查上 下消化道是否有手術前沒發 現的原發性消化道癌症 (6) 全子宮及兩側卵巢輸卵管 除手術 (total hysterectomy, bilateral salpingooophorectomy) (7) 考慮盡量 除輸卵管漏斗部骨盆韌帶 (infundibulopelvic ligaments) [28] (8) 粘黏處需 片送檢 評估所有的腸道表面, 且所有的可疑處都要 片送檢 (9) 若無明顯的卵巢外擴散病灶 (extra-ovarian tumor spread), 則需隨機腹膜取樣 (random peritoneal biopsy), 如子宮直腸陷窩 (cul-de-sac) 骨盆腔側壁 膀 胱漿膜 (serosa) 兩側大腸側窩 (para-colic gutters) 橫膈膜下表面 (subdiaphragmatic surfaces) [25] 等 橫膈膜下表面也可用子宮頸抹片檢查的方式來取 樣 (10) 網膜 除手術 (omentectomy) (11) 淋巴結評估 (lymph node assessment): 要取主動脈旁淋巴結與骨盆淋巴結送病理檢查 主動脈旁的淋巴結, 一般至少 需取樣至 IMA (inferior mesenteric artery), 但建議盡量能拿到 renal vein 之高 度 [1] 漿液性 (serous) 卵巢癌, 其淋巴結一開始的轉移位置往往高於 IMA 以上 [66] 在所有的上皮性卵巢癌主動脈旁淋巴結轉移當中,IMA 以上的高處乃是最常見的轉移部位 [67] 而在有主動脈旁淋巴結轉移的單側上皮性卵巢癌當中, 11% 有對側的主動脈旁淋巴結轉移, 因此雙側的主動脈旁淋巴結皆宜考慮摘取 [67] TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-15

184 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌(12) 闌尾 除手術 (appendectomy): 若是黏液性卵巢癌 或疑似闌尾有受到波及, 則應施行闌尾 除手術 (13) 關於腹腔鏡埠管路徑 (trocar tracks): 若在卵巢癌的診斷過程中 使用腹腔鏡而懷疑有腹腔鏡埠管路徑污染者, 可考 慮 除埠管路徑 [28] (14) 完整的手術記錄 : 需載明手術前之所有病變 所使用的手術方式 手術後殘餘腫瘤 (residual tumor) 的大小與位置 [28] (15) 腹腔內化學治療導管 : 第三期 [68-70] 的上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌在手術之後, 腹腔內無大於 1 公 之殘餘病灶者, 可考慮置入腹腔內化學治療導管 至於第二期患者施行的效 益, 仍待進一步的評估 [1,71,72] 2. 保留生育能力之 期手術 對於強烈想要保留生育能力者 : (1) 若手術時肉眼所見為第一期單側卵巢病變, 可以考慮保留子宮與對側的卵巢, 但必須執行完整 期手術的其他項目 [1] 根據 Japan Clinical Oncology Group 對於接受保留生育能力之 期手術的上皮性卵巢癌患者研究,Stage IA grade 1 or 2 的五年總存活率與無復發存活率各為 100% 與 97.8% (n = 108) [73] (2) 另側卵巢在無肉眼可見之病變時, 可以不必做楔狀 片 (wedge biopsy), 以免 妨害生育能力 [25] (3) 若為雙側卵巢癌, 則子宮在檢查之後可考慮保留 [28], 但雙側卵巢都應 除 ; 其 餘步驟同完整的 期手術 E-16 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

185 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌(4) 保留子宮的患者, 宜做子宮腔鏡 (hysteroscopy) 及子宮內膜搔刮術 (curettage) [28] 若先前保留子宮或對側卵巢輸卵管的患者, 於完成生育之後, 考慮 除子宮及 對側卵巢輸卵管 [1] TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-17

186 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌七減積手術 減積手術, 依標準狀況 先做術前輔助性化學治療之狀況 後續完成性之減積 手術 述如下 : 1. 標準狀況之減積手術 (1) 對於卵巢 / 輸卵管外的擴散病灶, 應盡可能地做到最大程度的減積手術 (maximal cytoreduction), 因為殘餘腫瘤的大小與預後有密 的關係 [1,2,3,25] (2) 考慮增加進一步手術 ( 如 除部 腸道或臟器 ) 以達到理想減積 (optimal debulking; 個別殘存腫瘤的最大直徑小於 1 公 ) [1,28] 腫大的淋巴結也應 除 如需施行部 大腸 除, 則盡可能做腸道吻合手術 (anastomosis) 或可回復性腸造口術 (reversible colostomy), 因為永久性腸造口術 (permanent colostomy) 對於生活品質有負面影響 [28] (3) 對於第四期中有腹腔外轉移 (extra-abdominal metastasis) 的患者, 積極減積 手術的角色仍有待確立 超根除性手術 (ultra-radical surgery) 仍是有爭論的議 題, 只宜在不會因此手術而阻礙術後輔助性化學治療的前提之下才考慮做 [28] (4) 若手術達到理想減積, 腹膜腔內無大於 1 公 之殘餘病灶, 則考慮置入腹膜腔 內化學治療導管 (5) 對於看似 stage IIIB 的患者 ( 亦即腹腔內腫瘤最大徑小於 2 cm 者 ), 在減績手術 之後, 仍應進行主動脈旁與骨盆腔淋巴結摘除, 以確認患者的期別是否有因為 淋巴結轉移而達到 stage IIIC [1] (6) 若手術達到理想減積, 腹膜腔內無大於 1 公 之殘餘病灶, 則考慮進行系統性 (systemic) 主動脈旁與骨盆腔淋巴結摘除 一項統整三個隨機 配臨床試驗 E-18 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

187 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌包含 1924 位患者的 析研究顯示 [74], 對於晚期上皮性卵巢癌患者, 在手術達 到理想減積 (optimal debulking) 之後, 合併施行系統性主動脈旁與骨盆腔淋巴 結摘除, 可延長患者的整體存活 ( 尤其是在腹內病灶已被完全 除乾淨的患 者 ) 另一項大規模的隨機 配臨床試驗則顯示, 對於晚期上皮性卵巢癌患者, 在手術達到理想減積 (optimal debulking) 之後, 合併施行系統性主動脈旁與骨 盆腔淋巴結摘除, 雖然不能增加整體存活時間 ( 整體存活期 ), 但可顯著地增加 疾病無進展存活時間 (progression free survival) 達 7 個月之長 [75] 2. 手術前輔助性化學治療 (neoadjuvant chemotherapy) (1) 適用對象 [1] : A. 臨床徵兆或影像學檢查顯示有無法 除乾淨的廣泛轉移 (extensive lesions) B. 或身體狀況不適宜接受大手術 (2) 程序 [1,76] : A. 可使用細針抽吸 (fine needle aspiration) 片或腹腔穿刺 (paracentesis) 等處置以取得檢體, 做細胞病理之診斷證實 B. 進行手術前輔助性化學治療, 以後再接受手術 (3) 效益 : A. 在美國, 直接實施減積手術之後再做化學治療, 仍為晚期卵巢 / 輸卵管 / 腹膜 癌之首選治療 [1] B. EORTC 之 Gynaecological Cancer Group [EORTC-GCG] 與 National Cancer Institute Canada-Clinical Trial Group [NCIC-CTG] 已發表 median follow-up 4.8 年的跨國性隨機 配臨床試驗成果 結果顯示, 先做術前輔 助性化學治療再開刀的研究組雖然有比較高的比例可徹底 除腫瘤, 但是 整體的存活率並沒有優於直接實施減積手術 [76] TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-19

188 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌3. 後續完成性之減積手術 後續完成性之減積手術 (completion surgery) 即以往所稱的階段性減積手術 (interval debulking) 第一次手術時腫瘤無法理想 除 (suboptimal debulking) 者, 先給予三至六回化學治療, 接著施行後續完成性之減積手術, 接著再給予後續之化學治療 [1,77,78] (1) 效益 : A. 較早期的 phase III 研究顯示, 第一次手術時腫瘤無法適當 除 (suboptimal debulking) 者, 先給予三回化學治療, 接著施行階段性減積手術, 接著再 給予三回化學治療, 可延長存活 [77] B. 根據美國婦癌研究組織 (Gynecologic Oncology Group) 稍後的研究結果 (GOG 152), 如果在第一次手術時已由婦癌專科醫師施行最大程度的減積 手術, 而依然無法達到理想減積時, 則後續施行階段性減積手術, 對於病 患之無惡化存活期 (progression-free survival) 或是整體存活期都沒有幫助 [79] C. 一項實證醫學資料顯示, 階段性減積手術只對於第一次開刀是由非專家所 執行的患者有益 [78] E-20 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

189 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌八若患者先前未接受完整之手術 [1] 未接受完整 期手術的患者, 在進一步的完整 期手術之後, 有 30% 的期別會 比原先預估的高 [80] (1) 臨床 象為無殘存腫瘤時 : A. 若懷疑是腫瘤細胞 化良好 (grade 1) 或 化中等 (grade 2) 之第 IA 或 IB 期 : 建議施行完整的 期手術 因為經確定為腫瘤細胞 化良好 且期別並無 升高者, 不需接受後續之化學治療 [1] 而經確定為腫瘤細胞 化中等 且 期別並無升高者, 也可考慮僅追蹤而不進行後續之化學治療 [1] B. 若腫瘤細胞 化不良 (grade 3) 或已為 IC 期及以上期別者 : 可考慮再施行完整的 期手術, 或是不手術而直接給予化學治療 [1] (2) 臨床上懷疑尚有殘存腫瘤時 : A. 若懷疑有殘存可 除的腫瘤, 則建議要施行徹底的減積手術 [1] B. 若推測有殘餘腫瘤但無法 除, 則施予至少六次的化學治療 也可以考慮 先施行 3-6 次的化學治療之後, 再施行完整減積手術及術後化學治療 [1] TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-21

190 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌九首次化學治療 - 靜脈注射處方 鉑化合物 (platinum-analogues, 如 cisplatin 或 carboplatin) 之化學治療處方, 為第一線化學治療藥物 [81-84] carboplatin 加上 paclitaxel, 為建議首選靜脈注射化 療處方 [1] (1) 完整 期為 IA 或 IB 期, 腫瘤細胞 化良好 (grade 1): 只觀察, 不做化學治療 [28,85] (2) 完整 期為第 IA 或 IB 期, 腫瘤細胞 化中等 (grade 2): 考慮只觀察而不化學治療, 或接受三至六次療程的化學治療 [1] (3) 其他的第一期 : 宜施行三至六次療程的化學治療 [86] 亮細胞癌 (clear cell carcinoma) 視為 化 不佳 (grade 3) 之細胞形態 (4) 第二 三 四期 : 至少六次化學治療 [1] (5) 第一 二期的第一線靜脈注射化療處方 : A. paclitaxel + carboplatin (carboplatin AUC 5-7.5;paclitaxel 175 mg/m 2 over 3 hours) [81,83] B. paclitaxel + cisplatin (cisplatin 75 mg/m 2 ;paclitaxel 135 mg/m 2 over 24 hours) [81,83,87] C. carboplatin + docetaxel (carboplatin AUC 5-6, docetaxel 75 mg/m 2 ) [88] ( 若患者可能發生或已發生嚴重的 neuropathy) D. cyclophosphamide + cisplatin [89] E. cyclophosphamide + carboplatin [89] E-22 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

191 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌(6) 第三 四期的第一線靜脈注射化療處方 : A. paclitaxel + carboplatin (carboplatin AUC 5-7.5;paclitaxel 175 mg/m 2 over 3 hours) [81,83] (A) 根據 GOG 182, 在 paclitaxel + carboplatin 處方之外, 額外加上 gemcitabine methoxypolyethylene glycosylated liposomal doxorubicin 或 topotecan, 皆無法額外增加患者的存活 [90] (B) 對於第三 四期的患者,cyclophosphamide + platinum 類藥物之處 方, 效果比不上 paclitaxel + platinum 類藥物之處方 [28,82,87] B. dose-dense paclitaxel + carboplatin (carboplatin AUC 6 day 1; paclitaxel 80 mg/m 2 days 1, 8, 15) [1,91] C. paclitaxel + cisplatin (cisplatin 75 mg/m 2 ;paclitaxel 135 mg/m 2 over 24 hours) [81,83,87] D. carboplatin + docetaxel (carboplatin AUC 5-6, docetaxel 75 mg/m 2 ) [88] ( 若 患者可能發生或已發生嚴重的 neuropathy) 劑量密集性 (dose-dense) 的 carboplatin + paclitaxel 處方值得考慮使用 日本 JGOG 的 phase III 試驗顯示, 對於第二至四期的上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌患者使用劑量密集性 (dose-dense) 的 carboplatin + paclitaxel 處方, 比傳統每三週一次的 carboplatin + paclitaxel 處方可達成更好的存活結果 [91] 每三週為一個療程, 施行六個療程 每個療程的第一天經靜脈施打 carboplatin (AUC 6) 與 paclitaxel (80 mg/m 2 ), 第 8 與第 15 天各再施打 paclitaxel (80 mg/m 2 ) Dose-dense 處方與每三週一次的傳統處方 (carboplatin AUC 6,paclitaxel 180 mg/m 2 ) 比較, 其中位疾病無 惡化存活期 (median progression-free survival) 較長 (28 個月比 17.2 個月 ;p =.0015), 三年總存活率也較佳 (72.1% 比 65.1%;p =.03), 其副作用為較高的提早終止治療比例 (52.9% 比 36.7%) neutropenia (92% 比 88%) grade 3 或 4 之 anemia (69% 比 44%) TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-23

192 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌十首次化學治療 - 合併腹腔內及靜脈化學治療 1. 適用對象 理想減積 ( 殘餘腫瘤最大徑 < 1 cm) 之 stage II [1,71,72] III [68-70] 患者 2. 效益 [68-70] (1) 已經有多個隨機 配臨床試驗顯示, 靜脈注射化學治療合併使用腹腔內化 學治療, 可以增加晚期卵巢癌的整體存活期 [68-70] ; 在 GOG 發表的研究成果當 中, 顯示整體存活中位數增加 16 個月 [68] (2) 美國 NCI (National Cancer Institute) 於 2006 年初發表聲明, 鼓勵醫師們對於 已充 手術減積的晚期上皮性卵巢癌患者, 施行合併靜脈注射與腹腔內注射的 化學治療療法 [92] 3. 建議處方 [68] 第一天靜脈注射 paclitaxel 135 mg/m 2 24 小時, 第二天腹腔內注射 cisplatin 75 [1] -100 mg/m 2, 第八天腹腔內注射 paclitaxel 60 mg/m 2 ( 最大體表面積不超過 2.0 m 2 ), 每三週一個療程, 共六個療程 4. 副作用 (1) 短期副作用較大, 只有 42% 的患者能完成六次的腹腔內化學治療 [93] 無法完 成的原因, 包括腹腔內化學治療導管之相關副作用 嘔吐 / 脫水 腹痛等 [71] (2) 發生 grade 3 4 副作用的機率如下 [68] :76% 有白血球過少 12% 有血小板過 E-24 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

193 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌少 46% 有胃腸道副作用 7% 有腎臟或泌尿道副作用 19% 有神經系統副作 用 9% 有發燒 16% 有感染 18% 有疲乏 27% 有代謝異常 11% 有疼 痛 3% 有肝臟副作用 (3) 由於腹腔內化學治療所使用的 cisplatin 劑量較高, 因此需注意充 補充靜脈輸 液來預防嘔吐所造成的脫水與腎毒性 [71] (4) 治療前已有神經病變的患者, 也需特別注意相關之後續副作用 [71] TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-25

194 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌十一化學治療期間之監測 [1] (1) 最少每兩次化學治療要做一次骨盆腔檢查 (2) 視臨床需要做血液常規檢查 (CBC) (3) 視臨床需要做生化檢查 (chemistry profile) (4) 腫瘤指標 (tumor markers) 若在手術之前即有異常, 則於每次化療之前 以及 全部化學治療結束一個月以後, 宜檢查其指數, 用以評估化學治療之效果 (5) 若臨床上需要, 可做影像學檢查 E-26 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

195 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌十二完成治療之後 - 療效評估 追蹤 CA-125 之角色 1. 療效評估 [1] 治療完成之後, 宜進行臨床評估 ( 諸如身體理學檢查 腫瘤指標 影像檢查等 ) (1) 完全緩解 (complete remission), 意謂身體理學檢查 (physical examination) 無 異常發現 腫瘤指標在正常範圍內 影像檢查無異狀且淋巴結大小不超過 1 公 [1] 可以追蹤, 或進入臨床試驗 (2) 部 緩解 (partial remission) 時, 考慮改用第二線化學藥物 (second-line chemotherapeutic agents), 或進入臨床試驗, 或追蹤觀察 [1] (3) 初次治療後或當中病灶持續存在 (persistent disease) 或有惡化 (progression) 的患者, 其預後很差, 視為對鉑類化合物無效 (platinum-refractory) 考慮改用第二線化學藥物, 或進入臨床試驗, 或只予以支持性療法 (supportive care) [1] 再評估性手術 (reassessment surgical procedure), 即以往所謂的 second-look operation [1,28], 目前並不屬於常規性之處置 ; 需由婦癌專科醫師執行, 且僅限於臨床試驗 2. 追蹤 完全緩解者的追蹤 [1], 建議前二年每 2-4 個月返診, 第三至五年每 3-6 個月返 診, 以後視病患情況而決定返診頻率 返診時應施行理學檢查 (physical exami- TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-27

196 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌nation) 若臨床上有需要, 可施行生化檢查 全血球計數檢查 (complete blood count) 腹部與骨盆腔之電腦斷層掃描或核磁共振造影 胸部 X 光 正子攝影 (positron emission tomography, PET) 等檢查 追蹤期間, 可考慮抽血測 CA-125 等腫瘤指標 追蹤期間, 上皮性卵巢癌患者補充雌激素, 並不會減少無疾病存活期 (disease free survival) 或整體存活期 [94] 3. 關於 CA-125 是否一定需要用 CA-125 來做追蹤, 則有待討論 (1) 根據 EORTC 和英國 MRC 所發表的跨國 ( 十國 ) 長期 ( 年 ) 大規模 (1442 位患者 ) 隨機 配臨床試驗結果顯示 [95], 在 CA-125 升高的時候, 即開 始使用目前現有的化學治療配方來治療, 其存活期並沒有優於等到有臨床症狀跡象的時候才來做治療 也就是說, 上皮性卵巢癌患者在追蹤期間抽血測 CA- 125 值, 在現有的化學治療之下, 對於延長存活期並無助益 (2) 針對這項研究結果,SGO 在 2009 年聲明估 [96] 並不完全同意, 需要進一步的評 E-28 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

197 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌十三完成治療之後 - 維持性治療 完成初次治療之後, 是否施以維持性化學治療 (maintenance chemotherapy) 或 鞏固性化學治療 (consolidation chemotherapy), 迄今仍有爭議, 尚無定論 (1) GOG 178 phase III 試驗 : 對於經過手術與 6 次化學治療而達到臨床上完全反應 (clinical complete response) 的晚期卵巢癌患者, 每月給予維持性化學治療 paclitaxel mg/m 2 12 個月, 比起每月給予維持性化學治療 paclitaxel mg/m 2 3 個 月, 可延長無病存活時間 (disease-free survival) 達 7 個月 [97,98] 然而, 其整 體存活期並無延長 [98] (2) 義大利的 phase III 試驗 After-6 protocol 1 : 對於經過手術與 6 次化學治療而達到臨床上完全反應 (clinical complete response) 的晚期卵巢癌患者, 每三週給予 paclitaxel 175 mg/m 2 6 個月, 並無 法延長 progression-free survival 或整體存活期 [99] (3) Maintenance bevacizumab: A. GOG 0218 的初步結果發表於 ASCO 2010 年的年會 在 6 次化學治療 (carboplatin AUC 6 與 paclitaxel 175 mg/m 2 ) 當中與之後, 每三週注射一次 bevacizumab (15 mg/kg) 達 22 次, 可延長中位無惡化存活期三個月 ; 然 而, 其副作用為 10% grade 3-4 的高血壓及 2.3% 的腸道穿孔 [100] B. ICON7 的初步結果發表於 2010 年的 ESMO 大會 受試者為 1528 位上皮 性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌之 stage I-IIA (grade 3 或 clear cell) 或 stage IIB-IV 患者, 對照組接受傳統之 carboplatin (AUC 6) 與 paclitaxel (175 mg/m 2 ), 試驗組則從第二次化學治療開始每三週注射 bevacizumab 7.5 mg/kg 共 18 次 初步結果顯示試驗組的 progression-free survival 較佳 (17.3 vs months, p = , HR 0.81 with 95% CI ) [101] TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-29

198 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌十四復發 - 概說 有臨床症狀或身體理學檢查異常或腫瘤指數上升等情況, 應懷疑有復發, 此時 應先做影像檢查, 如電腦斷層掃描 (CT) 核磁共振造影 (MRI) 正子攝影 (PET) 等 [1] 1. 復發之 類 (1) 對鉑類化合物無效之疾病進展 (platinum-refractory): 初次治療之後或當中病灶持續存在 (persistent disease) 或有惡化 (progression) 的患者, 其預後很差, 視為對鉑類化合物無效 (2) 對鉑類化合物有抗藥性之復發 (platinum-resistant recurrence): 化學治療完成之後, 不滿 6 個月即復發者, 視為對鉑類化合物有抗藥性 (3) 對鉑類化合物反應良好之復發 (platinum-sensitive recurrence): 化學治療完成之後, 超過 6 個月以後才復發者, 視為對鉑類化合物反應良好 2. 先前未 接受化學治療的患者 [1] 先前從未 接受化學治療的患者 ( 諸如原 stage IA/IB grade 1/2 的患者 ), 若在追蹤期間發現有臨床復發徵象, 則宜施行手術, 再視病理報告決定進一步治療 3. 先前 經接受化學治療, 發現血清 CA-125 濃度上升, 但理學 檢查及影像檢查尚無復發證據者 可以 [1] : E-30 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

199 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌(1) 先觀察, 等到有臨床表徵以後再開始治療 [1,95], 或 (2) 進入臨床試驗, 或 (3) 口服 tamoxifen 20 mg bid, 或 (4) 直接化學治療 ( 然而如前 EORTC/MRC 研究所述 [95], 基於 CA-125 值的上升, 而以當今現有的處方來提早做化學治療, 其存活期並沒有優於等到有臨床復發症狀再來做化學治療 ) 4. 關於復發後的化學治療 (1) 對於之前已經歷多次化學治療的患者, 在進行復發後的化學治療時要格外小 心, 因為患者對於後續化學治療毒性的耐受性, 往往比進行初次化學治療時要 低 [1] (2) 對於復發性卵巢癌, 每給予化學治療 2-4 個療程後, 即需評估有否臨床上的效 益 [1] 若不理想, 則停止此一處方 (3) 若經歷了兩種不同的第二線化學治療處方, 臨床上反應皆不理想, 則應考慮 [1] : A. 僅給予支持性照護 (supportive care), 或是 B. 進入臨床試驗 (clinical trial) 對於特定有症狀之病灶位置 (specific symptomatic disease site) 的復發, 可考 慮依據腫瘤部位特徵, 量身設計放射治療 (tailored radiation ports), 以減輕症狀 [102] TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-31

200 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌十五復發 -platinum-refractory platinumresistant recurrence 及其第二線化學治療處方 1. 對鉑化合物無效之疾病進展 (platinum-refractory) (1) 初次治療之後或當中病灶持續存在 (persistent disease) 或有惡化 (progression) 的患者, 其預後很差, 視為對鉑類化合物無效 (2) 考慮 [1] : A. 改用第二線化學治療處方, 或 B. 進入臨床試驗, 或 C. 只予以支持性療法 (supportive care) 2. 對鉑化合物有抗藥性之復發 (platinum-resistant recurrence) (1) 化學治療完成之後, 不滿 6 個月即復發者, 視為對鉑類化合物有抗藥性 (2) 宜 [1] : A. 直接採用第二線化學治療處方, 或 B. 進入臨床試驗 3. 對鉑化合物無效 / 有抗藥性時第二線化學治療處方 (1) 對於 platinum-resistant 或 platinum-refractory 的患者, 目前尚無首選之第二線 化學治療處方 (2) 目前較盛行的為 pegylated liposomal doxorubicin 或 topotecan [103,104] E-32 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

201 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌(3) 各種第二線化學治療藥物的反應率 (response rate) 大致如下 : A. Liposomal doxorubicin 26% [105] B. Topotecan 20% [106] C. 口服 Etoposide 27% ( 對鉑類化合物有抗性 (platinum-resistant) 之腫瘤 ) 和 35% ( 對鉑類化合物反應良好 (platinum-sensitive) 之腫瘤 ) [107] D. Gemcitabine 19% [108] E. Vinorelbine 20% [109] F. Altretamine 14% [110] G. Ifosfamide 12% [111] (4) 此外, 或可考慮 [1] : [112] A. 改變投予 paclitaxel 的治療時程與劑量 B. pemetrexed capecitabine cyclophosphamide irinotecan melphalan oxaliplatin 等 C. 荷爾蒙類治療 (hormonal therapy), 如 anastrozole letrozole leuprolide megestrol acetate tamoxifen 等 4. Liposomal doxorubicin 與 topotecan 之比較 pegylated liposomal doxorubicin (50 mg/m 2, 每四週一次 ) 和 topotecan (1.5 mg/m 2 /day for 5 consecutive days, 每三週一次 ) 的比較顯示 [103,104] : (1) 兩者的整體反應率 (overall response rate) 相似 (19.7% vs. 17.0%,P = 0.390) [103] (2) 然而長期追蹤之後則顯示 pegylated liposomal doxorubicin 組有較佳的整體存 活 (62.7 週 vs 週,HR 1.216,95% CI ,P = 0.05) [104] : 此長期追蹤存活的差異主要存在於 platinum-sensitive 的患者中 (107.9 週 vs. TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-33

202 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌70.1 週,HR 1.432,95% CI ,P = 0.017), 但若在 platinumrefractory 的患者中, 則無顯著差異 (3) 副作用 : A. topotecan 較常造成嚴重的血液學毒性 (hematologic toxicity) B. pegylated liposomal doxorubicin 則較常造成 人困擾的皮膚 (palmarplantar erythrodysesthesia) 與黏膜 (stomatitis) 毒性 E-34 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

203 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌十六復發 -platinum-sensitive recurrence 化學治療完成之後, 超過 6 個月以後才復發者, 視為對鉑類化合物反應良好 (platinum-sensitive) 考慮 : (1) 施行二度減積手術 (secondary cytoreductive surgery) (2) 含鉑類化合物之複合化學治療處方 (3) 或進入臨床試驗 1. 二度減積手術 (1) 適用對象 : 復發屬於 platinum-sensitive [1,113] (2) 手術的目標 : 是病灶的完全 除 [114], 而不只是 optimal debulking 根據 Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) 之 DESKTOP-I OVAR Trial 對於復發卵巢癌進行手術的結果 [115], 唯有完全 除病灶, 才能延長存活 (45.2 months vs months, P < ) (3) 效益 : Secondary cytoreduction 於 platinum-sensitive recurrence 的實際價值, 將於 GOG 213 研究裡予以釐清 2. Platinum-sensitive recurrence 的化學治療處方 (1) 優先考慮使用含鉑類化合物之複合化學治療處方 : TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-35

204 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌A. carboplatin + paclitaxel [1,116] B. 若患者無法承受 paclitaxel 的副作用 ( 諸如 neurotoxicity), 則 : (A) 以 carboplatin + gemcitabine [117] 的處方來 代 (B) 或是僅單施予 cisplatin 或 carboplatin [1] (2) carboplatin + pegylated liposomal doxorubicin [118] 比使用 carboplatin + paclitaxel 者有 : A. 較長的 progression-free survival (11.3 months vs. 9.4 months, p = 0.005) B. 以及患者較佳的接受性 E-36 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

205 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌十七低惡性度上皮性卵巢癌 低惡性度上皮性卵巢癌 (borderline epithelial ovarian cancer or epithelial ovarian cancer of low malignant potential), 在組織學上有癌症的型態, 但缺乏腫瘤侵襲的確證 (evidence of frank invasion), 其臨床的預後較上皮性卵巢癌為佳, 整體的五年存活率可超過 80% [119] (1) 治療以手術為主 (2) 對於年輕患者, 可考慮保留生育能力 (3) 建議宜由婦癌專科醫師進行評估 治療 [1] (4) 家族病史宜予評估 (family history evaluation) 1. 手術 其手術之原則, 與上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌相同 (1) 倘若患者想要保留生育能力 : A. 則宜保留其子宮與一側卵巢輸卵管 ( 即使看起來已達第 IV 期 [1] ), 並進行完 整 期或減積手術裡的其他項目 B. 等到已經完成生育 不想再保留生育能力時, 可考慮再 除其子宮與對側 卵巢輸卵管 [1] (2) 倘若患者不想要保留生育能力 : 則做標準的完整 期或減積手術 2. 手術後之輔助性治療 [ ] TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-37

206 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌(1) 倘若低惡性度卵巢癌在卵巢以外的地方, 有侵襲性嵌植 (invasive implant): A. 則這些患者的預後會比較壞, 可以考慮予以比照上皮性卵巢癌的化學治療, 或是 B. 只予觀察追蹤 (2) 倘若在卵巢以外的地方, 都沒有侵襲性嵌植 : A. 則追蹤觀察即可 B. 手術後的輔助性化學治療並無益處 3. 若在最初手術時, 未做完整的 期或減積 [1] (1) 如果懷疑仍存有殘餘病灶 (residual disease): 則宜再進行一次完整的 期 / 減積手術 (2) 如果認為已沒有殘餘病灶, 且先前的手術並未發現侵襲性嵌植 : A. 則可以考慮只觀察追蹤 B. 或再進行一次完整的 期手術 (3) 若認為已沒有殘餘病灶, 但先前的手術已發現有侵襲性嵌植 : A. 則可以考慮予以比照上皮性卵巢癌的治療 B. 或是只予觀察追蹤 (4) 等到已經完成生育 不想再保留生育能力時 : [1] 考慮再進行完整的 期手術 4. 治療後的追蹤 (1) 前 5 年每 3-6 個月返診, 滿五年之後, 可改為每年追蹤 E-38 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

207 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌(2) 每次返診時, 施行理學檢查 仍保有卵巢的患者, 考慮超音波檢查 [1] (3) 若手術之前的腫瘤指標有異常, 則每次返診時可考慮做此項檢查 (4) 若臨床上有需要, 可以施行全血球計數檢查 生化檢查 腹部與骨盆腔之電腦 斷層掃描 胸部 X 光等檢查 (5) 若先前保留子宮或對側卵巢輸卵管的患者, 於完成生育之後, 可考慮 除子宮 及對側卵巢輸卵管 [1] 5. 復發 宜進行手術探查與減積 (surgical exploration and cytoreduction): (1) 倘若發現有侵襲性嵌植, 則可以考慮比照上皮性卵巢癌的手術後輔助性化學治 療 (2) 倘若沒有侵襲性嵌植, 則可以選擇 : A. 只繼續觀察追蹤, 或 B. 進入臨床試驗 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-39

208 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌十八參考文獻 [1] NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Clinical Practice Guidelines in Oncology: Ovarian Cancer Including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer. V [2] Sunde JS, Kaplan KJ, Rose GS. Fallopian tube cancer, in DiSaia PJ, Creasman WT.(eds): Clinical Gynecologic Oncology, 7th ed, chap 13, pp Principles and Practice of Gynecologic Oncology, 2nd ed, chap 32, pp Philadelphia, Mosby Elsevier, [3] Barakat RR, Markman MM, Randall ME. (eds): Principles and Practice of Gynecologic Oncology, 5th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, [4] Brinton LA, Gridley G, Persson I, Baron J, Bergqvist A. Cancer risk after a hospital discharge diagnosis of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1997; 176(3): [5] Brinton LA, Sakoda LC, Sherman ME, Frederiksen K, Kjaer SK, Graubard BI, Olsen JH, Mellemkjaer L. Relationship of benign gynecologic diseases to subsequent risk of ovarian and uterine tumors. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(12): [6] Mørch LS, Løkkegaard E, Andreasen AH, Krüger-Kjaer S, Lidegaard O. Hormone therapy and ovarian cancer. JAMA 2009; 302(3): [7] Lacey JV Jr, Mink PJ, Lubin JH, Sherman ME, Troisi R, Hartge P, Schatzkin A, Schairer C. Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian cancer. JAMA 2002; 288(3): [8] Lacey JV Jr, Brinton LA, Leitzmann MF, Mouw T, Hollenbeck A, Schatzkin A, Hartge P. Menopausal hormone therapy and ovarian cancer risk in the National Institutes of Health-AARP Diet and Health Study Cohort. J Natl Cancer Inst 2006; 98(19): [9] Rodriguez C, Patel AV, Calle EE, Jacob EJ, Thun MJ. Estrogen replacement therapy and ovarian cancer mortality in a large prospective study of US women. JAMA 2001; 285(11): [10] North American Menopause Society. Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: 2010 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2010; 17(2): [11] Bristow RE, Karlan BY. Ovulation induction, infertility, and ovarian cancer risk. Fertil Steril 1996; 66: [12] Venn A, Watson L, Lumley J, et al. Breast and ovarian cancer incidence after infertility and in vitro fertilisation. Lancet 1995; 346: E-40 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

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212 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌[47] Kauff ND, Domchek SM, Friebel TM, Robson ME, Lee J, Garber JE, Isaacs C, Evans DG, Lynch H, Eeles RA, Neuhausen SL, Daly MB, Matloff E, Blum JL, Sabbatini P, Barakat RR, Hudis C, Norton L, Offit K, Rebbeck TR. Risk-reducing salpingooophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2-associated breast and gynecologic cancer: a multicenter, prospective study. J Clin Oncol 2008; 26(8): [48] Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2002; 346: [49] Rebbeck TR, Friebel T, Wagner T, Lynch HT, Garber JE, Daly MB, Isaacs C, Olopade OI, Neuhausen SL, van 't Veer L, Eeles R, Evans DG, Tomlinson G, Matloff E, Narod SA, Eisen A, Domchek S, Armstrong K, Weber BL. PROSE Study Group. Effect of short-term hormone replacement therapy on breast cancer risk reduction after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group. J Clin Oncol 2005; 23(31): [50] Eisen A, Lubinski J, Gronwald J, Moller P, Lynch HT, Klijn J, Kim-Sing C, Neuhausen SL, Gilbert L, Ghadirian P, Manoukian S, Rennert G, Friedman E, Isaacs C, Rosen E, Rosen B, Daly M, Sun P, Narod SA. Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. Hormone therapy and the risk of breast cancer in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2008; 100(19): [51] Bourne TH, Campbell S, Reynolds KM, Whitehead MI, Hampson J, Royston P, Crayford TJ, Collins WP. Screening for early familial ovarian cancer with transvaginal ultrasonography and colour blood flow imaging. BMJ 1993; 306(6884): [52] Evans DG, Gaarenstroom KN, Stirling D, Shenton A, Maehle L, Dørum A, Steel M, Lalloo F, Apold J, Porteous ME, Vasen HF, van Asperen CJ, Moller P. Screening for familial ovarian cancer: poor survival of BRCA1/2 related cancers. J Med Genet 2009; 46(9): [53] Woodward ER, Sleightholme HV, Considine AM, Williamson S, McHugo JM, Cruger DG. Annual surveillance by CA-125 and transvaginal ultrasound for ovarian cancer in both high-risk and population risk women is ineffective. BJOG 2007; 114(12): [54] Narod SA, Risch H, Moslehi R, Dørum A, Neuhausen S, Olsson H, Provencher D, Radice P, Evans G, Bishop S, Brunet JS, Ponder BA. Oral contraceptives and the risk of hereditary ovarian cancer. Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group. N Engl J Med 1998; 339(7): [55] Haile RW, Thomas DC, McGuire V, Felberg A, John EM, Milne RL, Hopper JL, Jenkins MA, Levine AJ, Daly MM, Buys SS, Senie RT, Andrulis IL, Knight JA, Godwin AK, Southey M, McCredie MR, Giles GG, Andrews L, Tucker K, Miron A, Apicella C, Tesoriero A, Bane A, Pike MC; kconfab Investigators; Ontario Cancer Genetics E-44 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

213 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌Network Investigators, Whittemore AS. BRCA1 and BRCA2 mutation carriers, oral contraceptive use, and breast cancer before age 50. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15(10): [56] Narod SA, Dubé MP, Klijn J, Lubinski J, Lynch HT, Ghadirian P, Provencher D, Heimdal K, Moller P, Robson M, Offit K, Isaacs C, Weber B, Friedman E, Gershoni- Baruch R, Rennert G, Pasini B, Wagner T, Daly M, Garber JE, Neuhausen SL, Ainsworth P, Olsson H, Evans G, Osborne M, Couch F, Foulkes WD, Warner E, Kim- Sing C, Olopade O, Tung N, Saal HM, Weitzel J, Merajver S, Gauthier-Villars M, Jernstrom H, Sun P, Brunet JS. Oral contraceptives and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2002; 94(23): [57] Giede KC, Kieser K, Dodge J, Rosen B. Who should operate on patients with ovarian cancer? An evidence-based review. Gynecol Oncol 2005; 99: [58] Earle CC, Schrag D, Neville BA, Yabroff KR, Topor M, Fahey A, Trimble EL, Bodurka DC, Bristow RE, Carney M, Warren JL. Effect of surgeon specialty on processes of care and outcomes for ovarian cancer patients. J Natl Cancer Inst 2006; 98(3): [59] Vernooij F, Heintz P, Witteveen E, van der Graaf Y. The outcomes of ovarian cancer treatment are better when provided by gynecologic oncologists and in specialized hospitals: a systematic review. Gynecol Oncol 2007; 105(3): [60] Chan JK, Kapp DS, Shin JY, Husain A, Teng NN, Berek JS, Osann K, Leiserowitz GS, Cress RD, O'Malley C. Influence of the gynecologic oncologist on the survival of ovarian cancer patients. Obstet Gynecol 2007; 109(6): [61] Engelen MJ, Kos HE, Willemse PH, Aalders JG, de Vries EG, Schaapveld M, Otter R, van der Zee AG. Surgery by consultant gynecologic oncologists improves survival in patients with ovarian carcinoma. Cancer 2006; 106(3): [62] Shepherd JH. Revised FIGO staging for gynaecological cancer. Br J Obstet Gynaecol 1989; 96: [63] American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed., [64] Trimbos B, Timmers P, Pecorelli S, Coens C, Ven K, van der Burg M, Casado A. Surgical staging and treatment of early ovarian cancer: long-term analysis from a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2010; 102(13): [65] Verleye L, Ottevanger PB, van der Graaf W, Reed NS, Vergote I. Gynaecological Cancer Group (GCG) of European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). EORTC-GCG process quality indicators for ovarian cancer surgery. Eur J Cancer 2009; 45(4): [66] Takeshima N, Hirai Y, Umayahara K, Fujiwara K, Takizawa K, Hasumi K. Lymph node metastasis in ovarian cancer: difference between serous and non-serous TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-45

214 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌primary tumors. Gynecol Oncol 2005; 99: [67] Morice P, Joulie F, Camatte S, Atallah D, Rouzier R, Pautier P, Pomel C, Lhomme C, Duvillard P, Castaigne D. Lymph node involvement in epithelial ovarian cancer: analysis of 276 pelvic and paraaortic lymphadenectomies and surgical implications. J Am Coll Surg 2003; 197: [68] Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, Huang HQ, Baergen R, Lele S, Copeland LJ, Walker JL, Burger RA. Gynecologic Oncology Group. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006; 354: [69] Alberts DS, Liu PY, Hannigan EV, O'Toole R, Williams SD, Young JA, Franklin EW, Clarke-Pearson DL, Malviya VK, DuBeshter B. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer. N Engl J Med 1996; 335: [70] Markman M, Bundy BN, Alberts DS, Fowler JM, Clark-Pearson DL, Carson LF, Wadler S, Sickel J. Phase III trial of standard-dose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderately high-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: an intergroup study of the Gynecologic Oncology Group, Southwestern Oncology Group, and Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2001; 19: [71] Markman M, Walker JL. Intraperitoneal chemotherapy of ovarian cancer: a review, with a focus on practical aspects of treatment. J Clin Oncol 2006; 24(6): [72] Marth C, Walker JL, Barakat RR, Casado A, Gadducci A, Miller B, Odicino F, Pujade- Lauraine E, Sehouli J, Tropé C, Wenzel L, Zeimet AG. Results of the 2006 Innsbruck International Consensus Conference on intraperitoneal chemotherapy in patients with ovarian cancer. Cancer 2007; 109(4): [73] Satoh T, Hatae M, Watanabe Y, Yaegashi N, Ishiko O, Kodama S, Yamaguchi S, Ochiai K, Takano M, Yokota H, Kawakami Y, Nishimura S, Ogishima D, Nakagawa S, Kobayashi H, Shiozawa T, Nakanishi T, Kamura T, Konishi I, Yoshikawa H. Outcomes of fertility-sparing surgery for stage I epithelial ovarian cancer: a proposal for patient selection. J Clin Oncol 2010; 28(10): [74] du Bois A, Reuss A, Harter P, Pujade-Lauraine E, Ray-Coquard I, Pfisterer J. Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom; Groupe d'investigateurs Nationaux pour l'etude des Cancers Ovariens. Potential role of lymphadenectomy in advanced ovarian cancer: a combined exploratory analysis of three prospectively randomized phase III multicenter trials. J Clin Oncol 2010; 28(10): [75] Panici PB, Maggioni A, Hacker N, Landoni F, Ackermann S, Campagnutta E, Tamussino K, Winter R, Pellegrino A, Greggi S, Angioli R, Manci N, Scambia G, E-46 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

215 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌Dell'Anna T, Fossati R, Floriani I, Rossi RS, Grassi R, Favalli G, Raspagliesi F, Giannarelli D, Martella L, Mangioni C. Systematic aortic and pelvic lymphadenectomy versus resection of bulky nodes only in optimally debulked advanced ovarian cancer: a randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 2005; 97: [76] Vergote I, Tropé CG, Amant F, Kristensen GB, Ehlen T, Johnson N, Verheijen RH, van der Burg ME, Lacave AJ, Panici PB, Kenter GG, Casado A, Mendiola C, Coens C, Verleye L, Stuart GC, Pecorelli S, Reed NS. European Organization for Research and Treatment of Cancer-Gynaecological Cancer Group; NCIC Clinical Trials Group. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 2010; 363: [77] van der Burg ME, van Lent M, Buyse M, et al. The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecological Cancer Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med 1995; 332: [78] Tangjitgamol S, Manusirivithaya S, Laopaiboon M, Lumbiganon P. Interval debulking surgery for advanced epithelial ovarian cancer: a Cochrane systematic review. Gynecol Oncol 2009; 112(1): [79] Rose PG, Nerenstone S, Brady MF, Clarke-Pearson D, Olt G, Rubin SC, Moore DH, Small JM. Gynecologic Oncology Group. Secondary surgical cytoreduction for advanced ovarian carcinoma. N Engl J Med 2004; 351(24): [80] Stier EA, Barakat RR, Curtin JP, Brown CL, Jones WB, Hoskins WJ. Laparotomy to complete staging of presumed early ovarian cancer. Obstet Gynecol 1996; 87(5 Pt 1): [81] Muggia FM, Braly PS, Brady MF, et al. Phase III randomized study of cisplatin versus paclitaxel versus cisplatin and paclitaxel in patients with suboptimal stage III or IV ovarian cancer: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 2000; 18: [82] International Collaborative Ovarian Neoplasm Group. Paclitaxel plus carboplatin versus standard chemotherapy with either single-agent carboplatin or cyclophosphamide, doxorubicin and cisplatin in women with ovarian cancer: the ICON3 randomised trial. Lancet 2002; 360(9332): [83] Ozols RF, Bundy BN, Greer BE, et al. Gynecologic Oncology Group. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2003; 21(17): [84] Covens A, Carey M, Bryson P, et al. Systematic review of first-line chemotherapy for newly diagnosed postoperative patients with stage II, III or IV epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2002; 85: TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-47

216 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌[85] Young RC, Walton LA, Ellenberg SS, et al. Adjuvant therapy in stage I and stage II epithelial ovarian cancer. N Engl J Med 1990; 322: [86] Bell J, Brady MF, Young RC, Lage J, Walker JL, Look KY, Rose GS, Spirtos NM. Gynecologic Oncology Group. Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2006; 102(3): [87] McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med 1996; 334:1-6. [88] Vasey PA, Atkinson R, Coleman R, et al. Docetaxel-carboplatin as first line chemotherapy for epithelial ovarian cancer. Br J Cancer 2001; 84: [89] Swenerton K, Jeffrey J, Stuart G, et al. Cisplatin-cyclophosphamide versus carboplatin-cyclophosphamide in advanced ovarian cancer: a randomized phase III study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1992; 10: [90] Bookman MA, Brady MF, McGuire WP, Harper PG, Alberts DS, Friedlander M, Colombo N, Fowler JM, Argenta PA, De Geest K, Mutch DG, Burger RA, Swart AM, Trimble EL, Accario-Winslow C, Roth LM. Evaluation of new platinum-based treatment regimens in advanced-stage ovarian cancer: a Phase III Trial of the Gynecologic Cancer Intergroup. J Clin Oncol 2009; 27: [91] Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F, Isonishi S, Jobo T, Aoki D, Tsuda H, Sugiyama T, Kodama S, Kimura E, Ochiai K, Noda K. Japanese Gynecologic Oncology Group. Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2009; 374: [92] [93] Wenzel LB, Huang HQ, Armstrong DK, Walker JL, Cella D. Gynecologic Oncology Group. Health-related quality of life during and after intraperitoneal versus intravenous chemotherapy for optimally debulked ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2007; 25(4): [94] Guidozzi F, Daponte A. Estrogen replacement therapy for ovarian carcinoma survivors: A randomized controlled trial. Cancer 1999; 86: [95] Gordon J S Rustin, Maria E L van der Burg, Clare L Griffi n, David Guthrie, Alan Lamont, Gordon C Jayson, Gunnar Kristensen, Cesar Mediola, Corneel Coens, Wendi Qian, Mahesh K B Parmar, Ann Marie Swart, for the MRC OV05 and EORTC investigators. Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer (MRC OV05/EORTC 55955): a randomised trial. Lancet 2010; 376: E-48 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

217 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌[96] [97] Markman M, Liu PY, Wilczynski S, et al. Southwest Oncology Group; Gynecologic Oncology Group. Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group trial. J Clin Oncol 2003; 21: [98] Markman M, Liu PY, Moon J, Monk BJ, Copeland L, Wilczynski S, Alberts D. Impact on survival of 12 versus 3 monthly cycles of paclitaxel (175 mg/m 2 ) administered to patients with advanced ovarian cancer who attained a complete response to primary platinum-paclitaxel: follow-up of a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group phase 3 trial. Gynecol Oncol 2009; 114: [99] Pecorelli S, Favalli G, Gadducci A, Katsaros D, Panici PB, Carpi A, Scambia G, Ballardini M, Nanni O, Conte P. After 6 Italian Cooperative Group. Phase III trial of observation versus six courses of paclitaxel in patients with advanced epithelial ovarian cancer in complete response after six courses of paclitaxel/platinum-based chemotherapy: final results of the After-6 protocol 1. J Clin Oncol 2009; 27: [100] R. A. Burger, et al. Phase III trial of bevacizumab (BEV) in the primary treatment of advanced epithelial ovarian cancer (EOC), primary peritoneal cancer (PPC), or fallopian tube cancer (FTC): A Gynecologic Oncology Group study. ASCO J Clin Oncol 28:18s, 2010 (suppl; abstr LBA1). [101] [102] Corn BW, Lanciano RM, Boente M, et al. Recurrent ovarian cancer. Cancer 1994; 74: [103] Gordon AN, Fleagle JT, Guthrie D, Parkin DE, Gore ME, Lacave AJ. Recurrent epithelial ovarian carcinoma: a randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan. J Clin Oncol 2001; 19: [104] Gordon AN, Tonda M, Sun S, Rackoff W. Doxil Study Investigators. Long-term survival advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004; 95:1-8. [105] Muggia FM, Hainsworth JD, Jeffers S, et al. Phase II study of liposomal doxorubicin in refractory ovarian cancer: Antitumor activity and toxicity modification by encapsulation. J Clin Oncol 1997; 15: [106] ten Bokkel Huinink W, Gore M, Carmichael J, et al. Topotecan vs paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 1997; 15: [107] Rose PG, Blessing JA, Mayer AR, et al. Prolonged oral etoposide as second line therapy for platinum resistant (PLATR) and platinum sensitive (PLATS) ovarian TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-49

218 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study. Proc Am Soc Clin Oncol 1992; 15:282. [108] Lund B, Hansen OP, Theilade K, et al. Phase II study of gemcitabine (2',2' - difluorodeoxycytidine) in previously treated ovarian cancer patients. J Natl Cancer Inst 1994; 86: [109] Bajetta E, Di Leo A, Biganzoli L, et al. Phase II study of vinorelbine in patients with pretreated advanced ovarian cancer: Activity in platinum-resistant disease. J Clin Oncol 1996; 14: [110] Vergote I, Himmelmann A, Frankendal B, et al. Hexamethylmelamine as second-line therapy in platinum-resistant ovarian cancer. Gynecol Oncol 1992; 47: [111] Markman M, Hakes T, Reichman B, et al. Ifosfamide and mesna in previously-treated advanced epithelial ovarian cancer: Activity in platinum-resistant disease. J Clin Oncol 1992; 10: [112] Fennelly D, Aghajanian C, Shapiro F, et al. Phase I and pharmacologic study of paclitaxel administered weekly in patients with relapsed ovarian cancer. J Clin Oncol 1997; 15: [113] Chi DS, McCaughty K, Diaz JP, Huh J, Schwabenbauer S, Hummer AJ, Venkatraman ES, Aghajanian C, Sonoda Y, Abu-Rustum NR, Barakat RR. Guidelines and selection criteria for secondary cytoreductive surgery in patients with recurrent, platinum-sensitive epithelial ovarian carcinoma. Cancer 2006; 106(9): [114] Bristow RE, Puri I, Chi DS. Cytoreductive surgery for recurrent ovarian cancer: a meta-analysis. Gynecol Oncol 2009; 112(1): [115] Harter P, du Bois A, Hahmann M, Hasenburg A, Burges A, Loibl S, Gropp M, Huober J, Fink D, Schröder W, Muenstedt K, Schmalfeldt B, Emons G, Pfisterer J, Wollschlaeger K, Meerpohl HG, Breitbach GP, Tanner B, Sehouli J. Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Ovarian Committee; AGO Ovarian Cancer Study Group. Surgery in recurrent ovarian cancer: the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) DESKTOP OVAR trial. Ann Surg Oncol 2006; 13(12): [116] Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, du Bois A, Delaloye JF, Kristensen GB, Wheeler S, Swart AM, Qian W, Torri V, Floriani I, Jayson G, Lamont A, Trope C. ICON and AGO Collaborators. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4/AGO-OVAR-2.2 trial. Lancet 2003; 361: [117] Pfisterer J, Plante M, Vergote I, du Bois A, Hirte H, Lacave AJ, Wagner U, Stahle A, Stuart G, Kimmig R, Olbricht S, Le T, Emerich J, Kuhn W, Bentley J, Jackisch C, Luck HJ, Rochon J, Zimmermann AH, Eisenhauer E; AGO-OVAR; NCIC CTG; E-50 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

219 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌EORTC GCG. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO- OVAR, the NCIC CTG, and the EORTC GCG. J Clin Oncol 2006; 24: [118] Pujade-Lauraine E, Wagner U, Aavall-Lundqvist E, Gebski V, Heywood M, Vasey PA, Volgger B, Vergote I, Pignata S, Ferrero A, Sehouli J, Lortholary A, Kristensen G, Jackisch C, Joly F, Brown C, Le Fur N, du Bois A. Pegylated liposomal Doxorubicin and Carboplatin compared with Paclitaxel and Carboplatin for patients with platinumsensitive ovarian cancer in late relapse. J Clin Oncol 2010; 28(20): [119] Leake JF, Currie JL, Rosenshein NB, et al. Long-term follow-up of serous ovarian tumors of low malignant potential. Gynecol Oncol 1992; 47: [120] Barakat RR, Benjamin I, Lewis JL, et al. Platinum-based chemotherapy for advancedstage serous ovarian carcinoma of low malignant potential. Gynecol Oncol 1995; 59: [121] Gershenson DM, Silva EG. Serous ovarian tumors of low malignant potential with peritoneal implants. Cancer 1990; 65: [122] Sutton GP, Bundy BN, Omura GA, et al. Stage III ovarian tumors of low malignant potential treated with cisplatin combination therapy (a Gynecologic Oncology Group study). Gynecol Oncol 1991; 41: [123] Trope C, Kaern J, Vergote IB, et al. Are borderline tumors of the ovary overtreated both surgically and systemically? A review of four prospective randomized trial including 253 patients with borderline tumors. Gynecol Oncol 1993; 51: TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-51

220 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌E-52 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 風險因子 有女性之血緣親戚罹患卵巢癌 年長的婦女 使用更年期荷爾蒙補充療法 未 生產 不孕症之病史 連續使用排卵藥 ( 如 clomiphene) 超過一年 較早之初經 較晚之停經 使用含滑石 (talc) 的外陰部爽身粉 子宮內膜異位症 ( 主要是 clear cell 與 endometrioid 之細胞型態 ) 抽菸 (mucinous ovarian cancer) 保護因子 使用口服避孕藥 對嬰兒哺育母乳 輸卵管結紮 子宮 除流程圖一

221 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 預防性卵巢輸卵管 除手術 (risk-reducing salpingo-oophorectomy) 經基因檢驗證實有 BRCA1 突變或 BRCA2 突變的女性 在完成生育之後 宜於 歲間 ( 或參考家族裡最早發生卵巢癌或輸卵管癌之年齡 ) 進行此手術 考慮兼行腹腔沖洗細胞學檢查及腹膜暨大網膜 片 若不願進行預防性之減險卵巢輸卵管 除手術 考慮從 35 歲 ( 或從家族裡最早發生卵巢癌或輸卵管癌之年齡的前 5-10 年 ) 起開始篩檢 : 每半年進行經陰道超音波與 CA-125 檢查 亦可考慮使用口服避孕藥來減少卵巢癌之風險 : 然而需顧及口服避孕藥增加乳癌風險之可能性流程圖二 E-53

222 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌E-54 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 疑似卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌治療前的評估 # 建議徵詢婦癌專科醫師的意見 ; 應避免用抽吸的方式來做細胞學診斷治療前的準備檢查, 包括 : 理學檢查 個人病史探詢 家族史評估 : 尤其關於卵巢 乳房 子宮內膜 以及腸道之癌症 超音波檢查 胸部 X 光檢查 ; 若有 膜積液, 則需胸部穿刺做細胞學檢查 腫瘤指標 : 手術之前, 宜測量血中 CA-125; 亦可加測 CEA 或 CA199 等 對於 35 歲以下的年輕病患, 建議加測 AFP LDH 與 beta-hcg 全血球計數 血清生化檢查 可以安排電腦斷層掃描 (CT scan) 或核磁共振影像 (MRI), 以協助判斷腫瘤性質與範圍, 擬定適當的手術計畫 若臨床上懷疑有腸道之壓迫或阻塞 或疑似源自他處的轉移性癌時, 則宜進行上消化道內視鏡 大腸鏡或鋇劑顯影等胃腸道檢查流程圖三

223 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 治療原則 上皮性的卵巢癌 輸卵管癌 腹膜癌, 其治療原則相同 : 完整的手術 期 盡可能手術 除所有卵巢癌腫與卵巢外的癌組織 手術之後, 對於需要化學治療的患者, 使用以鉑類化合物為基礎的輔助性化學治療 宜由婦癌專科醫師進行治療 流程圖四 E-55

224 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌E-56 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 標準 期手術 術前的腸道準備 原則上採傳統剖腹方式手術 對於某些合適的第一期卵巢癌患者, 或可考慮由有經驗的婦癌科醫師施行腹腔鏡手術 入腹腔, 即抽取腹水或經由腹腔灌洗取得腹膜腔細胞學檢查的標本 盡可能完整地取出腫瘤, 檢體需盡快送病理檢驗, 並常規性送冷凍 片 若冷凍 片顯示為黏液性 癌, 則應仔細檢查上 下消化道是否有手術前沒發現的原發性消化道癌症 全子宮及兩側卵巢輸卵管 除手術 考慮盡量 除輸卵管漏斗部骨盆韌帶 粘黏處需 片送檢 評估所有的腸道表面, 且所有的可疑處都要 片送檢 若無明顯的卵巢外擴散病灶, 則需隨機腹膜取樣 網膜 除手術 取雙側主動脈旁淋巴結與骨盆淋巴結送病理檢查 主動脈旁的淋巴結, 一般至少需取樣至 IMA, 但建議盡量能拿到 renal vein 之高度 闌尾 除手術 : 若是黏液性卵巢癌, 或疑似闌尾有受到波及 考慮 除腹腔鏡埠管路徑 完整的手術記錄 : 需載明手術前之所有病變 所使用的手術方式 手術後殘餘腫瘤的大小與位置 第三期的上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌在手術之後, 腹腔內無大於 1 公 之殘餘病灶者, 可考慮置入腹腔內化學治療導管流程圖五

225 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 保留生育能力之 期手術 對於強烈想要保留生育能力者 若手術時肉眼所見為第一期單側卵巢病變, 可以考慮保留子宮與對側的卵巢, 但必須執行完整 期手術的其他項目 另側卵巢在無肉眼可見之病變時, 可以不必做楔狀 片, 以免妨害生育能力 若為雙側卵巢癌, 則子宮在檢查之後可考慮保留, 但雙側卵巢都應 除 ; 其餘步驟同完整的 期手術 保留子宮的患者, 宜考慮做子宮腔鏡及子宮內膜搔刮術 若先前保留子宮或對側卵巢輸卵管的患者 於完成生育之後, 考慮 除子宮及對側卵巢輸卵管 流程圖六 E-57

226 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌E-58 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 減積手術 標準狀況之減積手術 對於卵巢 / 輸卵管外的擴散病灶, 應盡可能地做到最大程度的減積手術 考慮增加進一步手術 ( 如 除部 腸道或臟器 ) 以達到理想減積 (optimal debulking; 個別殘存腫瘤的最大直徑小於 1 公 ) 超根除性手術宜在不會因此手術而阻礙術後輔助性化學治療的前提之下才考慮做 若手術達到理想減積, 腹膜腔內無大於 1 公 之殘餘病灶, 則考慮置入腹膜腔內化學治療導管 若手術達到理想減積, 腹膜腔內無大於 1 公 之殘餘病灶, 則考慮進行系統性主動脈旁與骨盆腔淋巴結摘除 看似 stage IIIB 的患者 ( 亦即腹腔內腫瘤最大徑小於 2 cm 者 ), 在減績手術之後, 仍應進行主動脈旁與骨盆腔淋巴結摘除, 以確認是否可能 stage IIIC 先做術前輔助性化學治療之狀況後續完成性之減積手術 (completion surgery) 適用對象 : 臨床徵兆或影像學檢查顯示有無法 除乾淨的廣泛轉移, 或身體狀況不適宜接受大手術者 程序 : 可使用細針抽吸 片或腹腔穿刺等處置以取得檢體, 做細胞病理之診斷證實, 再進行術前輔助性化學治療, 之後再進行手術 適用對象 : 部 第一次手術時腫瘤無法理想 除 (suboptimal debulking) 之患者 程序 : 先給予三至六回化學治療, 接著施行後續完成性之減積手術, 接著再給予後續之化學治療流程圖七

227 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 若患者先前未接受完整之手術 臨床 象為無殘存腫瘤時 若懷疑是腫瘤細胞 化良好或中度 化之第 IA 或 IB 期若腫瘤細胞 化不良或已為 IC 期及以上期別者 建議施行完整的 期手術 可考慮再施行完整的 期手術, 或 不手術而直接給予化學治療 臨床 象為尚有殘存腫瘤時 若懷疑有殘存可 除的腫瘤 建議要施行完整的減積手術 施予至少六次的化學治療 若推測有殘餘腫瘤但無法 除 也可以考慮先施行 3-6 次的化學治療之後, 再 施行後續完成性之減積手術及術後化學治療 流程圖八 E-59

228 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌E-60 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 不需化學治療的狀況 完整 期為 IA 或 IB 期, 腫瘤細胞 化良好 (grade 1) 只觀察, 而不需化學治療 完整 期為第 IA 或 IB 期, 腫瘤細胞 化中等 (grade 2) 可以考慮只觀察而不化學治療, 或 接受三至六次療程的化學治療 流程圖九

229 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 首次化學治療 (1)- 靜脈注射處方 第一 二期的第一線 靜脈注射化療處方 第一期 :3-6 cycles 第二期 : 至少 6 cycles paclitaxel + carboplatin (carboplatin AUC 5-7.5;paclitaxel 175 mg/m 2 over 3 hours) paclitaxel + cisplatin (cisplatin 75 mg/m 2 ;paclitaxel 135 mg/m 2 over 24 hours) carboplatin + docetaxel (carboplatin AUC 5-6, docetaxel 75 mg/m 2 ) ( 若患者可能發生或已發生嚴重的 neuropathy) cyclophosphamide + cisplatin cyclophosphamide + carboplatin 第三 四期的第一線 靜脈注射化療處方 至少 6 cycles paclitaxel + carboplatin (carboplatin AUC 5-7.5;paclitaxel 175 mg/m 2 over 3 hours) dose-dense paclitaxel + carboplatin (carboplatin AUC 6 day1; paclitaxel 80 mg/m 2 days 1, 8, 15) paclitaxel + cisplatin (cisplatin 75 mg/m 2 ;paclitaxel 135 mg/m 2 over 24 hours) carboplatin + docetaxel (carboplatin AUC 5-6, docetaxel 75 mg/m 2 ) ( 若患者可能發生或已發生嚴重的 neuropathy) 流程圖十 E-61

230 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌E-62 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 首次化學治療 (2)- 腹腔內合併靜脈注射化學治療 適用對象 : 理想減積 ( 殘餘腫瘤最大徑 < 1 cm) 之 stage II III 患者 利與弊 : 對於上述患者存活成效最佳之化學治療方式 然而短期副作用也較大 建議處方 : 第一天靜脈注射 paclitaxel 135 mg/m 2 24 小時, 第二天腹腔內注射 cisplatin mg/m 2, 第八天腹腔內注射 paclitaxel 60 mg/m 2 ( 最大體表面積不超過 2.0 m 2 ), 每三週一個療程, 共六個療程流程圖十一

231 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 化學治療期間之監測 最少每兩次化學治療要做一次骨盆腔檢查 視臨床需要做血液常規檢查 視臨床需要做生化檢查 腫瘤指標若在手術之前即有異常, 則於每次化療之前 以及全部化學治療結束一個月以後, 宜檢查其指數, 用以評估化學治療之效果 若臨床上需要, 可做影像學檢查流程圖十二 E-63

232 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌E-64 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 治療完成之後的療效評估 治療完成之後, 宜進行臨床評估 ( 諸如身體理學檢查 腫瘤指標 影像檢查等 ) 再評估性手術 (reassessment surgical procedure; second-look operation), 目前並不屬於常規性之處置 ; 需由婦癌專科醫師執行, 且僅限於臨床試驗 完全緩解 (complete remission): 身體理學檢查無異常發現 腫瘤指標在正常範圍內 影像檢查無異狀且淋巴結不超 過 1 公 可以追蹤, 或 進入臨床試驗 部份緩解 (partial remission) 考慮改用第二線化學藥物, 或 進入臨床試驗, 或 追蹤觀察 病灶持續存在 (persistent disease) 或有惡化 (progression) 考慮改用第二線化學藥物, 或 進入臨床試驗, 或 只予以支持性療法 流程圖十三

233 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 追蹤 前二年每 2-4 個月返診, 第三至五年每 3-6 個月返診, 以後視病患情況而決定返診頻率 返診時應施行身體理學檢查 若臨床上有需要, 可施行生化檢查 全血球計數檢查 腹部與骨盆腔之電腦斷層掃描或核磁共振造影 胸部 X 光 正子攝影等檢查 可考慮抽血測 CA-125 等腫瘤指標, 但其必要性則有待討論流程圖十四 E-65

234 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌E-66 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 維持性化學治療 仍有爭議, 尚無定論 ; 或可考慮 : 每月一次 paclitaxel mg/m 2 達 12 個月 流程圖十五

235 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 懷疑有復發時 有臨床症狀 或身體理學檢查異常 或腫瘤指數上升等情況時 應先做影像檢查 如電腦斷層掃描 核磁共振造影 正子攝影 等 血清 CA-125 濃度上升, 但理學檢查及影像檢查尚無復發證據者 先觀察, 等到有臨床表徵以後再開始治療, 或 進入臨床試驗, 或 口服 tamoxifen 20 mg bid, 或 直接化學治療 ( 然而以當今現有的處方來提早做化學治療, 其存活期並沒有優於等到有臨床復發症狀再來做化學治療 ) 先前未 接受化學治療的患者發生復發時 諸如原 stage IA/IB grade 1/2 的患者發生復發 宜考慮施行手術, 再視病理報告決定進一步治療 流程圖十六 E-67

236 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌E-68 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 關於復發後的化學治療 對於之前已經歷多次化學治療的患者, 在進行復發後的化學治療時要格外小心患者對於後續化學治療毒性的耐受性, 往往比進行初次化學治療時要低 對於復發性卵巢癌, 每給予化學治療 2-4 個療程後, 即需評估有否臨床上的效益若不理想, 則停止此一處方 若經歷了兩種不同的第二線化學治療處方, 臨床上反應皆不理想, 則應考慮 : 僅給予支持性照護, 或是進入臨床試驗流程圖十七

237 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 對鉑類化合物無效 / 有抗藥性之疾病進展 / 復發 對鉑類化合物無效之疾病進展 (platinum-refractory) 初次治療之後或當中病灶持續存在或有惡化的 患者, 其預後很差, 視為對鉑類化合物無效 考慮 : 改用第二線化學治療處方, 或 進入臨床試驗, 或 只予以支持性療法 對鉑類化合物有抗藥性之復發 (platinum-resistant recurrence) 化學治療完成之後, 不滿 6 個月即復發者, 視 為對鉑類化合物有抗藥性 宜 : 直接採用第二線化學治療處 方, 或 進入臨床試驗 對鉑類化合物無效 / 有抗藥性時之第二線化學治療處方 對於 platinum-resistant 或 platinum-refractory 的患者, 目前尚無首選之第二線化學治療處方 目前較盛行的處方為 pegylated liposomal doxorubicin topotecan 其他處方 : 改變投予 paclitaxel 的治療時程與劑量, 口服 etoposide, gemcitabine, vinorelbine, altretamine, ifosfamide, pemetrexed, capecitabine, cyclophosphamide, irinotecan, melphalan, oxaliplatin, anastrozole, letrozole, leuprolide, megestrol acetate, tamoxifen 等流程圖十八 E-69

238 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌E-70 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 對鉑類化合物反應良好 (platinum-sensitive) 之復發 化學治療完成之後, 超過 6 個月以後才復發者 考慮 : 施行二度減積手術 (secondary cytoreductive surgery) 含鉑類化合物之複合化學治療處方 或進入臨床試驗 二度減積手術 適用對象 : 復發屬於 platinum-sensitive 手術的目標 : 是病灶的完全 除, 而不只是 optimal debulking 對鉑類化合物反應良好之復發時的化學治療處方 carboplatin + pegylated liposomal doxorubicin carboplatin + paclitaxel 若患者無法承受 paclitaxel 的副作用 ( 諸如 neurotoxicity), 則以 carboplatin + gemcitabine 來 代, 或是僅單施予 cisplatin 或 carboplatin 或許也可考慮使用 platinum-resistant recurrence 的化學治療處方 ( 但此點有爭議 ) 流程圖十九

239 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 邊緣性 ( 或低惡性度 ) 上皮性卵巢癌 (1) 處理原則 : 治療以手術為主 對於年輕患者, 可考慮保留生育能力 建議宜由婦癌專科醫師進行評估 治療 家族病史宜予評估 手術 : 倘若患者想要保留生育能力 : 則宜保留其子宮與一側卵巢輸卵管 ( 即使看起來已達第 IV 期 ), 並進行完整 期或減積手術裡的其他項目等到已經完成生育 不想再保留生育能力時, 可考慮再 除其子宮與對側卵巢輸卵管 倘若患者不想要保留生育能力 : 則做標準的完整 期或減積手術 手術後之輔助性治療 : 倘若低惡性度卵巢癌在卵巢以外的地方, 有侵襲性嵌植 (invasive implant): 則考慮予以比照上皮性卵巢癌的化學治療, 或是只予觀察追蹤 倘若在卵巢以外的地方, 都沒有侵襲性嵌植 : 則追蹤觀察即可 ( 手術後的輔助性化學治療並無益處 ) 流程圖二十 E-71

240 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌E-72 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 邊緣性 ( 或低惡性度 ) 上皮性卵巢癌 (2) 如果懷疑仍存有殘餘病灶宜再進行一次完整的 期 / 減積手術 若在最初手術時, 未做 完整的 期或減積 如果認為已沒有殘餘病灶, 且先前的手術並未發現侵襲性嵌植若認為已沒有殘餘病灶, 但先前的手術已發現有侵襲性嵌植 可以考慮只觀察追蹤 或再進行一次完整的 期手術 可以考慮予以比照上皮性卵巢癌的治療 或是只予觀察追蹤 等到已經完成生育 不想再保留生育能力時考慮再進行完整的 期手術 治療後 的追蹤 前 5 年每 3-6 個月返診 ; 滿五年之後, 可改為每年追蹤 每次返診時, 施行理學檢查 ; 若手術之前的腫瘤指標有異常, 則每次返診時可考慮做此項檢查 仍保有卵巢的患者, 考慮超音波檢查 若臨床上有需要, 可以施行全血球計數檢查 生化檢查 腹部與骨盆腔之電腦斷層掃描 胸部 X 光等檢查 若先前保留子宮或對側卵巢輸卵管的患者, 於完成生育之後, 可考慮 除子宮及對側卵巢輸卵管 復發宜進行手術探查與減積 倘若發現有侵襲性嵌植 倘若沒有侵襲性嵌植 可以考慮比照上皮性卵巢癌的手術後輔助性化學治療 可以選擇只繼續觀察追蹤, 或 進入臨床試驗流程圖二十一

241 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌Clinical Extent of disease before any treatment y clinical staging completed after neoadjuvant therapy but before subsequent surgery TNM Category FIGO Stage Tumor Size: OVARY STAGING FORM Stage Category Definitions Primary Tumor (T) Laterality: left right bilateral Pathologic Extent of disease through completion of definitive surgery y pathologic staging completed after neoadjuvant therapy and subsequent surgery TNM Category TX Primary tumor cannot be assessed TX T0 No evidence of primary tumor T0 T1 I Tumor limited to ovaries (one or both) T1 I T1a IA Tumor limited to one ovary; capsule intact, no tumor on ovarian T1a IA surface. No malignant cells in ascites or peritoneal washings T1b IB Tumor limited to both ovaries; capsules intact, no tumor on ovarian surface. No malignant cells in ascites or peritoneal washings T1b IB T1c IC Tumor limited to one or both ovaries with any of the following: T1c IC capsule ruptured, tumor on ovarian surface, malignant cells in ascites or peritoneal washings T2 II Tumor involves one or both ovaries with pelvic extension and/or T2 II implants T2a IIA Extension and/or implants on uterus and/or tube(s). No malignant T2a IIA cells in ascites or peritoneal washings T2b IIB Extension to and/or implants on other pelvic tissues. No malignant T2b IIB cells in ascites or peritoneal washings T2c IIC Pelvic extension and/or implants (T2a or T2b) with malignant cells T2c IIC in ascites or peritoneal washings T3 III Tumor involves one or both ovaries with microscopically confirmed peritoneal metastasis outside the pelvis T3 III T3a IIIA Microscopic peritoneal metastasis beyond pelvis (no macroscopic T3a IIIA tumor) T3b IIIB Macroscopic peritoneal metastasis beyond pelvis 2 cm or less in T3b IIIB greatest dimension T3c IIIC Peritoneal metastasis beyond pelvis more than 2 cm in greatest T3c IIIC dimension and/or regional lymph node metastasis Note: Liver capsule metastasis T3/Stage III; liver parenchymal metastasis M1/Stage IV. Pleural effusion must have positive cytology for M1/Stage IV. TNM Category FIGO Stage Regional Lymph Nodes (N) TNM Category NX Regional lymph nodes cannot be assessed NX N0 No regional lymph node metastasis N0 N1 IIIC Regional lymph node metastasis N1 IIIC TNM Category FIGO Stage Distant Metastasis (M) TNM Category M0 No distant metastasis (no pathologic M0; use clinical M to complete M0 stage group) M1 IV Distant metastasis (excludes peritoneal metastasis) M1 IV FIGO Stage FIGO Stage FIGO Stage TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引 E-73

242 上皮性卵巢癌\ 輸卵管癌\ 腹膜癌OVARY STAGING FORM Anatomic Stage.Prognostic Groups Clinical Pathologic GROUP T N M GROUP T N M I T1 N0 M0 I T1 N0 M0 IA T1a N0 M0 IA T1a N0 M0 IB T1b N0 M0 IB T1b N0 M0 IC T1c N0 M0 IC T1c N0 M0 II T2 N0 M0 II T2 N0 M0 IIA T2a N0 M0 IIA T2a N0 M0 IIB T2b N0 M0 IIB T2b N0 M0 IIC T2c N0 M0 IIC T2c N0 M0 III T3 N0 M0 III T3 N0 M0 IIIA T3a N0 M0 IIIA T3a N0 M0 IIIB T3b N0 M0 IIIB T3b N0 M0 IIIC T3c N0 M0 IIIC T3c N0 M0 Any T N1 M0 Any T N1 M0 IV Any T Any N M1 IV Any T Any N M1 Stage unknown Stage unknown Prognostic Factors (Site-Specific Factors) General Notes: Required For Staging: None Clinically Significant: FIGO Stage: Gross residual tumor after primary cyto-reductive surgery: (present, absent, unknown, y meaning patient received chemotherapy prior to surgery) Residual tumor volume after primary cyto-reductive surgery: (no gross, 1 cm, > 1 cm, unknown, y meaning patient received chemotherapy prior to surgery) Residual tumor location following primary cyto-reductive surgery: ( y indicates patient received chemotherapy prior to surgery) Malignant ascites volume: Histologic Grade (G) (also known as overall grade) Grading system Grade 2 grade system Grade I or 1 3 grade system Grade II or 2 4 grade system Grade III or 3 No 2, 3, or 4 grade system is available Grade IV or 4 Additional Descriptors Lymphatic Vessel Invasion (L) and Venous Invasion (V) have been combined into Lymph-Vascular Invasion (LVI) for collection by cancer registrars. The College of American Pathologists (CAP) Checklist should be used as the primary source. Other sources may be used in the absence of a Checklist. Priority is given to positive results. Lymph-Vascular Invasion Not Present (absent)/not Identified Lymph-Vascular Invasion Present/Identified Not Applicable Unknown/Indeterminate Residual Tumor (R) The absence or presence of residual tumor after treatment. In some cases treated with surgery and/or with neoadjuvant therapy there will be residual tumor at the primary site after treatment because of incomplete resection or local and regional disease that extends beyond the limit of ability of resection. RX Presence of residual tumor cannot be assessed R0 No residual tumor R1 Microscopic residual tumor R2 Macroscopic residual tumor For identification of special cases of TNM or ptnm classifications, the "m" suffix and "y," "r," and "a" prefixes are used. Although they do not affect the stage grouping, they indicate cases needing separate analysis. m suffix indicates the presence of multiple primary tumors in a single site and is recorded in parentheses: pt(m)nm. y prefix indicates those cases in which classification is performed during or following initial multimodality therapy. The ctnm or ptnm category is identified by a "y" prefix. The yctnm or yptnm categorizes the extent of tumor actually present at the time of that examination. The "y" categorization is not an estimate of tumor prior to multimodality therapy. r prefix indicates a recurrent tumor when staged after a disease-free interval, and is identified by the "r" prefix: rtnm. a prefix designates the stage determined at autopsy: atnm. surgical margins is data field recorded by registrars describing the surgical margins of the resected primary site specimen as determined only by the pathology report. neoadjuvant treatment is radiation therapy or systemic therapy (consisting of chemotherapy, hormone therapy, or immunotherapy) administered prior to a definitive surgical procedure. If the surgical procedure is not performed, the administered therapy no longer meets the definition of neoadjuvant therapy. E-74 TCOG 上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 腹膜癌臨床指引

243 惡性卵巢生殖細胞腫瘤惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引 一病因與臨床表現 卵巢生殖細胞腫瘤源自於 primordial germ cell [1], 佔所有卵巢腫瘤的 15-20% 惡性卵巢生殖細胞腫瘤佔所有卵巢生殖細胞腫瘤的 5%, 其臨床表徵當中, 最常見的為腹痛及自行發現的腹部腫瘤, 其他可能的症狀尚有腹脹 發燒 陰道出血等 有些卵巢生殖細胞腫瘤的患者表現有女性性徵之早熟 (isosexual precocity) 現象 惡性卵巢生殖細胞腫瘤的直徑中位數可達 16 公 ; 除了 dysgerminoma 之 外, 通常是單側發生 ( 約有 10-15% 的 dysgerminoma 為雙側性 [1] ) 惡性卵巢生殖細胞腫瘤病患, 有 10-15% 同時或不同時伴有同側或對側的 mature cystic teratoma [1] 化學治療對於惡性卵巢生殖細胞腫瘤有相當好的效果 以目前的治療, 第一 二期惡性卵巢生殖細胞腫瘤的長期緩解率 (long term remission) 達九成以上, 而第 三 四期的長期緩解率約為 60-80% [2] TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引 F-1

244 惡性卵巢生殖細胞腫瘤二病理分類 根據 WHO classification [1], 卵巢生殖細胞腫瘤 ( 含惡性與良性 ) 類如下 : Dysgerminoma Variant: with syncytiotrophoblast cells Yolk-sac tumor (endodermal sinus tumor) Variants: polyvesicular vitelline tumor Hepatoid Glandular Variant: endometrioid Embryonal carcinoma Polyembryoma Choriocarcinoma Teratomas Immature teratoma a Mature Solid Cystic (dermoid cyst) With secondary tumor formation Fetiform (homunculus) Monodermal and highly specialized b Struma ovarii With thyroid tumor Carcinoid Insular Trabecular Strumal carcinoid Mucinous carcinoid Neuroectodermal tumors Sebaceous tumors Others Mixed Mixed primitive germ cell tumors F-2 TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引

245 惡性卵巢生殖細胞腫瘤a:Immature teratoma 依其不成熟神經組織 (immature neural tissue) 的含量, 為 grade [3] Grade 1 意謂每病理組織玻片內, 不成熟成份侷限於 1 個低倍視野 (low-power field);grade 2 意謂每片當中, 不成熟成份之所佔區域少於 4 個低倍視野 ;Grade 3 意謂每病理組織玻片當中, 不成熟成份之所在區域超出 4 個低倍視野 b: 其中 Endocrine-type 者, 惡性的比率小於 5% [1] TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引 F-3

246 惡性卵巢生殖細胞腫瘤三腫瘤標記 有些惡性生殖細胞腫瘤會製造特定的標記 [1] ; 這些腫瘤標記的專一性各有不 同 惡性生殖細胞腫瘤患者 ( 尤其是 dysgerminoma), 血清裡的 LDH (lactic dehydrogenase) 常常會上升 [1] ; 然而,LDH 較無專一性 (specificity) 有些惡性生殖細 胞腫瘤患者的 CA-125 也會上升, 但可惜 CA-125 也缺乏專一性 [1] Dysgerminoma 通常不 泌 型胎兒蛋白 (α-fetal protein; AFP) 少數的 dysgerminoma 會 泌人類絨毛膜性 刺激素 若在 dysgerminoma 的患者血中測 得 AFP 增加, 或是 β-hcg > 100 IU/mL, 要注意此患者的 dysgerminoma 是否混有 其他種不同的 germ cell tumor 成份在裡面 [1] 種類 AFP hcg Dysgerminma (-) (±) Yolk-sac tumor (+) (-) Immature teratoma (±) (-) Mixed germ cell tumor (±) (±) Choriocarcinoma (-) (+) Embryonal carcinoma (±) (+) Polyembryoma (±) (+) F-4 TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引

247 惡性卵巢生殖細胞腫瘤四治療前的評估 括 [4] 疑似有卵巢惡性腫瘤的 35 歲以下年輕女性患者, 在開始治療之前, 建議檢查包 血清 AFP hcg LDH CA-125 全血球計數檢查 (complete blood count) 全套生化檢查 肺部 X 光 骨盆腔超音波 腹部與骨盆腔電腦斷層掃描等 若有胃腸道的症狀, 則宜進行胃腸道的評估檢查 Yolk sac tumor 和 ovarian clear cell carcinoma, 有時候在 frozen section 之下難以區 保留生育能力, 對於許多年輕女性是重要考量 手術前若已知血清 AFP 濃度, 則有助於區別 yolk sac tumor 和 ovarian clear cell carcinoma; 前者可保留生育能力, 後者則往往不宜 TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引 F-5

248 惡性卵巢生殖細胞腫瘤五分期與分期手術 惡性生殖細胞腫瘤的 期定義, 比照上皮性卵巢癌的 FIGO 期 各期的定義如下 [4] : 第一期 (Stage I) Stage IA Stage IB Stage 1C 第二期 (Stage II) Stage IIA Stage IIB Stage IIC 癌症只限在卵巢 (Ovarian cancer is growth limited to the ovaries.) 癌症只限在一側的卵巢 ; 沒有腹水 ; 卵巢的表面完整, 且表面處沒有癌症 (Growth limited to one ovary; no ascites. No tumor on the external surface; capsule intact.) 癌症只限在兩側的卵巢 ; 沒有腹水 ; 卵巢的表面完整, 且表面處沒有癌症 (Growth limited to both ovaries; no ascites. No tumor on the external surfaces; capsules intact.) 不管是 1A 或 1B, 一側或兩側卵巢的表面已經有了癌症 ; 或者卵巢腫瘤已經破裂 ; 或者腹水或腹腔沖洗液中檢出癌細胞 (Tumor either stage IA or IB, but with tumor on the surface of one or both ovaries; or with capsule ruptured; or with ascites present containing malignant cells or with positive peritoneal washings.) 單側或兩側卵巢癌, 並且有骨盆腔擴散 (Ovarian cancer is growth involving one or both ovaries with pelvic extension.) 擴散只限於子宮或輸卵管 (Extension and/or metastases to the uterus and/or tubes.) 擴散至骨盆腔內的其他組織 (Extension to other pelvic tissues.) 不管是 2A 或 2B, 但是卵巢的表面已經有了癌症 ; 或卵巢腫瘤已經破裂 ; 或腹水或腹腔沖洗液檢出癌細胞 F-6 TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引

249 惡性卵巢生殖細胞腫瘤(Tumor either stage IIA or stage IIB, but with tumor on the surface of one or both ovaries; or with capsule(s) ruptured; or with ascites present containing malignant cells or with positive peritoneal washings.) 所用來 期成為第 IC 與 IIC 期的不同判斷條件, 對於診斷有影響 為了評估此影響, 下列的資訊是有價值的 : 了解卵巢腫瘤的破裂是由於 (1) 原本就已經自發性破裂或 (2) 是開刀者弄破的, 及了解腹膜腔細胞學檢查中的惡性細胞來源是 (1) 腹腔沖洗液或 (2) 腹水 (Different criteria for allotting cases to stages IC and IIC have an impact on diagnosis. In order to evaluate this impact, it would be of value to know if rupture of the capsule was (1) spontaneous or (2) caused by the surgeon, and if the source of malignant cells detected was (1) peritoneal washings or (2) ascites.) 第三期 (Stage III) Stage IIIA Stage IIIB Stage IIIC 單側或兩側卵巢癌, 有骨盆腔以外的腹膜轉移, 或轉移到後腹腔或鼠蹊部的淋巴結 表淺的肝臟轉移視為第三期 癌症雖仍侷限在骨盆內, 但是組織學的檢查, 已證實有小腸或大網膜的轉移 (Ovarian cancer is tumor involving one or both ovaries with peritoneal implants outside the pelvis and/or positive retroperitoneal or inguinal nodes. Superficial liver metastasis equals stage III. Tumor is limited to the true pelvis but with histologically verified malignant extension to small bowel or omentum.) 肉眼看起來癌症只侷限在骨盆腔內, 而且沒有淋巴的轉移 但是組織學的檢查已證實有腹腔內腹膜的轉移 (Tumor grossly limited to the true pelvis with negative nodes but with histologically confirmed microscopic seeding of abdominal peritoneal surfaces.) 組織學檢查證實腹腔內腹膜表面已經有了癌症, 但無超過兩公 者 淋巴沒有轉移 (Tumor of one or both ovaries with histologically confirmed implants of abdominal peritoneal surfaces, none exceeding 2 centimeters in diameter. Nodes negative.) 腹部轉移病灶已超過兩公, 或者有後腹腔或鼠蹊淋巴的轉移 (Abdominal implants greater than 2 centimeters in diameter and/or positive retroperitoneal or inguinal nodes.) TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引 F-7

250 惡性卵巢生殖細胞腫瘤第四期 (Stage IV) 單側或兩側卵巢癌, 有遠端轉移 (Ovarian cancer is growth involving one or both ovaries with distant metastasis.) 如果有胸膜積水, 必須有陽性細胞學檢查才能算是第四期 肝臟實質部的轉移算是第四期 (If pleural effusion is present, there must be positive cytologic test results to allot a case to stage IV. Parenchymal liver metastasis equals stage IV.) 手術中經由冷凍 片診斷 (frozen section diagnosis) [4] 為生殖細胞癌之後, 若 患者仍想要懷孕, 則可保留子宮與對側卵巢 若要進行完整的 期手術, 注意事項包括 [4] : (1) 術前的腸道準備 (bowel preparation) 應同腸道手術之準備 (2) 宜用中央垂直開腹 口 (vertical incision), 以獲取充 的手術視野 (exposure field) (3) 進入腹腔, 即抽取腹水或經由腹腔灌洗 (peritoneal lavage) 取得腹膜腔細胞學檢查的標本 (peritoneal cytologic examination) 標本的採樣來自骨盆腔 左右兩側大腸側窩 (right and left paracolic gutters) 及左右兩側橫膈膜下表面 (the under-surface of the right and left hemidiaphragms) (4) 盡可能完整地取出腫瘤 (encapsulated mass), 檢體需盡快送病理檢驗, 並常 規性送冷凍 片 (frozen section) (5) 若患者不想保留生育能力, 則行全子宮及兩側卵巢輸卵管 除手術 (total hysterectomy, bilateral salpingo-oophorectomy) 仍想要懷孕的患者, 在經由冷凍 片證實為惡性生殖細胞腫瘤者, 可保留子宮與對側卵巢 F-8 TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引

251 惡性卵巢生殖細胞腫瘤(6) 應 細檢查對側, 必要時施行對側卵巢的 片檢查 (7) 考慮盡量 除主要腫瘤側的輸卵管漏斗部骨盆韌帶 (infundibulopelvic ligament) [5] (8) 粘黏處需 片送檢 (9) 評估所有的腸道表面, 且所有的可疑處都要 片送檢 (10) 若無明顯的卵巢外擴散病灶 (extra-ovarian tumor spread), 則需隨機腹膜取樣 (random peritoneal biopsy), 如子宮直腸陷窩 (cul-de-sac) 骨盆腔側壁 膀胱漿膜 (serosa) 兩側大腸側窩 (para-colic gutters) 橫膈膜下表面 (subdiaphragmatic surfaces) [6] 等 (11) 橫結腸下網膜 除手術 (infra-colic omentectomy) (12) 淋巴結評估 (lymph node assessment) 應包括骨盆淋巴結及主動脈旁淋巴結, 主動脈旁淋巴結希望取到 inferior mesenteric artery 的高度, 如有可能最好能 取到 left renal vein 的高度 (13) 考慮 除之前腹腔鏡手術的埠管路徑 (trocar tracks): 若在診斷過程中 使用腹腔鏡者, 考慮 除腹腔鏡埠管路徑 [5] (14) 完整手術記錄 : 需載明手術前之所有病變 所使用的手術方式 手術後殘餘腫瘤 (residual tumor) 的大小與位置 TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引 F-9

252 惡性卵巢生殖細胞腫瘤六關於較保守的手術 手術的範圍需參酌手術時的發現 腫瘤的種類, 以及患者的年齡, 以期在盡量 清除病變與保留生育能力之間取得合理的平衡 [1] 由於化學治療有相當好的效果, 且有的惡性生殖細胞腫瘤病情進展十 快速, 因此手術的程度應 要兼顧盡量清除病灶與避免造成因手術併發症而延誤手術後化 學治療的進行 [2] 由於患者大部 為年輕女性, 且惡性生殖細胞腫瘤多為單側性, 因此大部 的 患者可以保留子宮與對側卵巢 [1,4,7] 但若患者不考慮保留生育能力, 則全部 除 [4] 對於雙側卵巢都有病灶 但仍極力想保留生育能力的患者, 臨床醫師與病患及家屬溝通討論保留單側卵巢的利弊得失, 或許可以考慮保留一側 adnexa, 再於手術之後進行化學治療 [1] 雖然化學治療對於惡性生殖細胞腫瘤非常有效, 但治療後仍需 細評估與追蹤 對於看似 stage IA grade 1 immature teratoma 或 stage IA dysgerminoma 的患 者, 更要在盡量不損及日後生育能力的前提之下, 做徹底的 期手術, 因為若確認 為 stage IA grade 1 immature teratoma 或 stage IA dysgerminoma, 則可以不必接 受手術後的化學治療 [1,4] 對側卵巢若外觀正常, 則除了 dysgerminoma 或含有 dysgerminoma 成份的 mixed germ cell tumor 以外, 不宜做不必要的 片, 以免造成卵巢提早衰竭或黏粘, 損及日後的生育能力 [8] 但若手術當中的冷凍 片診斷 (frozen section diagnosis) 為 dysgerminoma 或含有 dysgerminoma 成份的 mixed germ cell F-10 TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引

253 惡性卵巢生殖細胞腫瘤tumor, 則可考慮做對側卵巢的 片檢查, 因為這些患者當中有 10-15% 的人會有雙 側卵巢病灶 [1] 患者的核型 (karyotype) 若為 45,X/46,XY 鑲嵌型 (mosaic) 或是 46,XY, 而且腹 腔內的性 (gonad) 呈現發育不良 (dysgenesis), 則雙側的性 應及早 除 [1,9,10] 發育不良的性 (dysgenetic gonad) 呈萎縮狀 纖維化 (fibrotic), 缺乏典型的生殖 細胞 (germ cell) 支持細胞 (supporting cell) 以及製造荷爾蒙的細胞 [10] 若患者的 核型為 46,XY, 罹患雄性素反應不良症候群 (androgen insensitivity syndrome), 而 腹腔內性 ( 即睪丸 ) 的組織型態正常, 則可以考慮等到青春期之後再摘除性 [10] TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引 F-11

254 惡性卵巢生殖細胞腫瘤七首次減積手術 (primary cytoreductive surgery) 由於化學治療對於卵巢惡性生殖細胞腫瘤非常有效, 因而即使腫瘤病灶已廣泛 地散佈, 仍可行生育保留手術 (fertility-sparing procedures), 保留其正常的子宮與 正常的對側卵巢 [1] 手術的範圍應 要兼顧盡量清除病變 發症而延誤手術後化學治療的進行 [2] [11,12] 與不造成手術併發症, 不可因手術併 F-12 TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引

255 惡性卵巢生殖細胞腫瘤八關於分期手術不完全的患者 對於沒有接受完整的 期手術, 但臨床上看來像是 stage IA grade 1 immature teratoma 或 stage IA dysgerminoma 的患者, 則宜考慮進一步徹底的 期手術 [1,4] ; 因為若確認為 stage IA grade 1 immature teratoma 或 stage IA dysgerminoma, 則 可以不必接受手術後的化學治療 [4] 然而, 有些專家認為這些患者也可以不開刀, 再追蹤即可 [1] 若現有的病理 臨床資料已顯示此患者需要接受化學治療, 則通常不需要單單 為了進一步 期而再次手術 [1,4] TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引 F-13

256 惡性卵巢生殖細胞腫瘤九手術之後不用化學治療的狀況 Stage IA grade 1 的 immature teratoma 以及 stage IA 的 dysgerminoma, 在 充 的 期 (comprehensive staging) 手術之後, 可以不施行化學治療而單純追蹤 [1,4,13-15] 在充 的 期手術之後,stage IA grade 2 3 的 immature teratoma, 根據小 兒科 the Pediatric Oncology Group 與 the Children s Cancer Group 的研究 以及兩個小型臨床研究 [16,17] [14,15] 的推論, 考慮不施行化學治療而僅單純追蹤 然而此推 論是否能在成年人安全運用, 仍待進一步驗證 如果選擇追蹤, 則一定要密 追蹤 ; 若一旦發現有復發, 則立刻治療 F-14 TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引

257 惡性卵巢生殖細胞腫瘤十第一線化學治療 除了經完整 期手術之後的 stage IA dysgerminoma 與 stage IA grade1 immature teratoma, 其他的患者都宜接受化學治療 [4] 目前對於卵巢惡性生殖細胞腫瘤的化學治療, 以 BEP 配方 (bleomycin etoposide cisplatin) 為主 [18-20] 雖然 BEP 配方並未和其他配方 ( 如 VAC PVB) 在前瞻性 (prospective) 的研究當中做過正面比較, 然而其高療效與尚可接受的毒性, 已使 BEP 成為當今對於卵巢惡性生殖細胞腫瘤的首選化學治療配方 施行 BEP 配方前, 考慮安排肺功能檢查 [4] 歐美的 BEP 配方 [1,4], 每 21 天施行一次, 共施行三至四次, 每次治療 5 天 ; 其劑量為 cisplatin 每天 20 mg/m 2 etoposide 每天 100 mg/m 2 bleomycin 每週 30 units (1 unit = 1 mg) 但在台灣, 因為以前按照歐美配方施行五天的時候, 經發生多起嚴重化療毒 性案例 因此, 台灣婦癌專家群建議,BEP 配方調整如下 : Cisplatin 100 mg/m 2 day 1 Etoposide 100 mg/m 2 days 1-3 Bleomycin 15 mg/m 2 days 1-3 ( 每天總量不超過 25 mg) 此減量配方自 1980 年代起, 廣被國內各醫學中心的婦科醫師使用於治療卵巢 之惡性生殖細胞腫瘤, 嚴重副作用因而減少, 且成效依然優良 希臘雅典大學之後 也發表了類似減量配方的研究 [21] TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引 F-15

258 惡性卵巢生殖細胞腫瘤BEP 配方於手術之後施行三至四次 [4] FIGO 2000 年的臨床指引則建議, 對於 non-dysgerminoma germ cell tumor 在手術之後仍有大量殘存病灶的患者, 在達到血中腫瘤指數正常之後, 考慮再施以兩次化學治療 [6] 然而, 此配方的副作用需被慎重考慮, 尤其是 bleomycin 的毒性 ;bleomycin 的使用, 建議不應超過四次 在只施打三次的狀況下, 若缺少 bleomycin ( 即 EP 配方 ), 則其療效明顯變差, 整體存活率由 95% 降至 86% (P = 0.01) [22] 施打四次的狀況下,BEP 與 EP 相 比, 完全反應率 (complete response rate) 為 95% 比 87% (P = ); 然而在追 蹤 (median follow-up) 7.3 年之後, 兩組的病情惡化 (progression) 率 (P = 0.136) 與 存活率 (P = 0.262) 並無重大差異 [23] BEP 配方裡的 cisplatin 若以 carboplatin 來取代 ( 即 CEB 配方 ), 其療效可能較差 根據一項大規模的睪丸 good-prognosis metastatic nonseminomatous germ cell cancer 研究 [24],BEP 與 CEB 相比, 完全反應率 (complete response rate) 為 94.4% 比 87.3% (P = 0.009) 一年復發率為 9% 比 23% (p < 0.001) 三年存活率為 97% 比 90% (P = 0.003) 然而, 對於需接受化學治療 但無法承受較大藥物毒性之 dysgerminoma 患者, 仍可考慮 carboplatin 與 etoposide [4,25] F-16 TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引

259 惡性卵巢生殖細胞腫瘤十一第一線化學治療之長短期副作用 Cisplatin 可能造成腎毒性傷害, 建議要在化學治療當中與之後充 補充水份 (hydration), 並避免同時給予腎毒性藥物如 aminoglycoside 等 [1] 使用 bleomycin 時, 需注意患者呼吸系統方面的臨床表徵, 並謹慎評估其累積劑量 [1] Bleomycin 可引起肺纖維化 (pulmonary fibrosis) [26] 而一氧化碳擴散量 (carbon monoxide diffusing capacity) 等肺功能檢查, 無法有效評估 bleomycin 是否 已造成肺部傷害 [27] Bleomycin 最常見的肺部毒性早期症狀為咳嗽與呼吸困難 (dyspnea) 終身累積劑量大於 240 mg 的患者當中, 常有輕度 (10% 到 15%) 的肺功能退化 [1] ; 終身累積劑量 450 mg 以下的患者當中, 約有 5% 出現雙側肺部基底浸潤 (bibasilar pulmonary infiltrates); 而 450 mg 以上者, 則竄升至 10% [1,28] 然而, 亦有不到 100 mg 即發生嚴重肺部毒性的案例發生 [1] 除了終身累積劑量, 其他的 險因子還有 : 肺氣腫 (emphysema) 年紀超過 70 歲 單次劑量超過 25 mg/m 2 肺部 經接受放射治療 [1] 此外, 經接受 bleomycin 治療的患者, 日後如果接受其他手術, 要小心發生手術後呼吸衰竭 (postoperative respiratory failure) [29], 這可能是 bleomycin 使肺部變得較容易發生氧毒性 (oxygen toxicity) 之緣故 經接受 bleomycin 治療的患者, 手術中的 FiO2 不宜超過 0.24, 也要避免輸液過量 (fluid overload) 目前對於 bleomycin 造成的肺部毒性, 仍無有效治療 或許類固醇可以改善一些症狀 [1] 所幸, 大部 症狀較輕的患者, 在及時停用 bleomycin 之後, 多能漸漸獲得改善 Etoposide 與日後發生 acute myelogenous leukemia (AML) 有關, 且這些 AML 往往有一些染色體方面的特色 ( 諸如 11q23 處的 translocation 等 ) [30-32] 開始使用含 etoposide 的化學治療之後, 在 5.7 年時的 AML 平均累計風險 (mean cumulative risk) 為 4.7%, 與一般人的相對風險 (relative risk) 高達 336 (95% CI ); etoposide 累積劑量超過 2000 mg/m 2 的患者當中, 有 6% 後來不幸發生 AML; 累積 TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引 F-17

260 惡性卵巢生殖細胞腫瘤劑量少於 2000 mg/m 2 的患者, 其 AML 發生的機率並未增加 [31] 在保留生育能力手術 (fertility-sparing surgery) 之後又接受化學治療者,2-17% 的患者無法再有正常的月經週期 [33,34] 想懷孕者當中,3/4 可 利懷孕 [34] 流產 早產 先天性異常的機會並未增加 [1] 在化學治療開始之前與進行期間, 可考慮使 用 gonadotropin-releasing hormone agonists 或口服避孕藥, 來對於卵巢功能做更 進一步的保護 [35,36] F-18 TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引

261 惡性卵巢生殖細胞腫瘤十二化學治療完成之後的二次探勘手術 卵巢惡性生殖細胞腫瘤若在首次手術時已經完全 除, 則二次探勘手術並無助 益 [37] 對於不含 immature teratoma 成份 而於首次手術時無法完全 除者, 二次 探勘手術所帶來的助益微小而有爭議 [37] 對於含 immature teratoma 成份 而於首次手術時無法完全 除者, 二次探勘 手術的結果對於後續處置的決策有所助益 [37] 對於判斷殘存腫瘤裡面有否存活的癌組織 (viable cancer tissue),pet 的 sensitivity 20% specificity 100% positive predictive value 100% negative predictive value 60% [38] TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引 F-19

262 惡性卵巢生殖細胞腫瘤十三治療後的追蹤 治療完成後, 前兩年建議每 2-4 個月追蹤一次 ; 三到五年每 3-6 個月追蹤一 次, 其後每 6-12 個月追蹤一次 每次返診時要詢問病史 理學檢查 超音波 ( 若患 者仍保有另側卵巢 ) 血中腫瘤標記檢查 ( 若治療前的某項血中腫瘤標記有上升者 ) [6] 此外, 可依臨床判斷而安排影像檢查 ( 如 CT chest X-ray 等 ), 尤其是對於治療 前血中腫瘤標記正常而無法用血中腫瘤標記來追蹤的患者 [6] F-20 TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引

263 惡性卵巢生殖細胞腫瘤十四若有腫瘤持續存在或變大時 在化學治療中或治療後, 若其腫瘤持續存在或變大, 但是腫瘤標記已達正常, 則可進行再次減積手術, 當組織病理檢查確認仍有存活的惡性腫瘤組織以後, 才施行進一步的化學治療 [1,4] 除此以外, 也可以考慮繼續密集追蹤 [4] 因為有時巨大 (bulky) dysgerminoma 在化學治療之後, 會形成像腫瘤的纖維化組織 (desmoplastic fibrosis) [1] 含有不成熟畸胎瘤成份的卵巢惡性生殖細胞腫瘤在化學治療之後可能會形成逐漸變大的良性畸胎瘤, 所謂 chemotherapeutic retroconversion 或 growing teratoma syndrome [39] 這些 desmoplastic fibrosis 與 mature teratoma 不需要化學治療 在追蹤期間, 於保留下來的卵巢常可見到功能性囊腫 (functional cyst), 可以口 服避孕藥與定期追蹤, 來與疾病復發做鑑別診斷 [1], 勿貿然施行手術治療 TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引 F-21

264 惡性卵巢生殖細胞腫瘤十五第一線化學治療失敗時 由於案例與文獻資料太少, 因而卵巢惡性生殖細胞腫瘤的第二線化學治療, 往 往需借用在睪丸癌方面的經驗 如同睪丸癌, 卵巢惡性生殖細胞腫瘤的 鉑抗藥 性 (platinum-resistant) 定義為在含鉑類藥物的化學治療當中或化學治療結束後 6 週之內即發生復發 ; 而其 鉑敏感性 (platinum-sensitive) 則是定義為在含鉑類藥 物的化學治療結束後 6 週之上才發生復發 [1,40-42] 大部 的復發發生在治療後的 24 個月以內 [43] BEP 配方無效時, 可考慮 VIP (etoposide ifosfamide cisplatin) 配方 [6,42] 或是 TIP (paclitaxel ifosfamide cisplatin) 配方 [4,44] 或是高劑量 (high-dose) 化學治療 [4] 對於經過多重化學治療無效 眼見治癒無望者, 可考慮緩解性的化學治療配 方, 如 cisplatin/etoposide etoposide/ifosfamide/cisplatin VeIP (vinblastine ifosfamide platinum) VAC (vincristine dactinomycin cyclophosphamide) paclitaxel docetaxel 放射治療, 以及支持性照護 (supportive care) 等 [4] F-22 TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引

265 惡性卵巢生殖細胞腫瘤十六放射治療的角色 放射治療對於 dysgerminoma 的治療效果相當地好 [45,46] 然而, 此種治療已走 入歷史 當今 dysgerminoma 化學治療的效果非常好, 甚至優於放射治療 [1] 放射 治療會使年輕病患喪失生育能力 [47] 日後若不幸復發而需要進一步化學治療時, 先 前所施行的放射治療會減少病患對於化學治療的耐受性 此外, 年輕時接受放射治 療, 可能增加患者在二 三十年以後得到其他種癌症的機會 [48] 但若 dysgerminoma 患者年老且不適合化學治療 ( 諸如腎功能不佳等 ) 或是 germ cell tumor 經過多種化學治療後仍復發或仍有殘存癌病變而治癒希望渺茫時, 則放射治療不失為一理想的選擇 [1] TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引 F-23

266 惡性卵巢生殖細胞腫瘤十七由囊性畸胎瘤 (dermoid cyst) 惡性轉變的腫瘤 囊性畸胎瘤發生惡性轉變的機率不高, 通常不到 2% [49-51] 其中, 鱗狀上皮細 胞癌最為常見, 其預後與期別明顯相關, 進展過程則類似其他原發部位 (primary site) 的鱗狀上皮細胞癌, 擴散途徑包括直接擴張 (direct extension) 淋巴擴散 ( 尤 其 para-aortic lymph nodes) 腹腔內散佈 (peritoneal dissemination) [1] 其預後不 良, 治療策略雖尚無共識 [52], 但一般包含諸如手術與同時合併放射及鉑類化學治療 (concurrent chemoradiation) 之處置, 對於此一腫瘤不失為合理之治療方式 [1,52] 由囊性畸胎瘤其他成份惡性轉變的腫瘤, 還包括基底細胞癌 (basal cell carcinoma) 黑色素瘤 (malignant melanoma) 癌 (adenocarcinoma) 惡性肉瘤 (sarcoma) 神經內 泌腫瘤 (neuroendocrine tumor) 等 而內 泌型 (endocrinetype) 的畸胎瘤 ( 如 struma ovarii carcinoid tumor) 當中, 惡性的機率少於 5% [1] F-24 TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引

267 惡性卵巢生殖細胞腫瘤十八參考文獻 [1] Barakat RR, Markman MM, Randall ME. (eds): Principles and Practice of Gynecologic Oncology, 5th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, [2] Gershenson DM, McGuire WP, Gore M, Quinn MA, Thomas G. Gynecologic Cancer Controversies in Management. Philadelphia. Elsevier Churchill Livingston, [3] Norris HJ, Zirkin HJ, Benson WL. Immature (malignant) teratoma of the ovary: a clinical and pathologic study of 58 cases. Cancer 1976; 37: [4] NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Clinical Practice Guidelines in Oncology: Ovarian Cancer Including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer. V [5] Standards, Options and Recommendations. Clinical practice guidelines for cancer care from the French National Federation of Cancer (FNCLCC). Ovarian cancer. Bri J Cancer 2001; 84(Suppl 2): [6] FIGO staging classifications and clinical practice guidelines in the management of gynecologic cancers. Int J Gynecol Obstet 2000; 70: [7] Peccatori F, Bonazzi C, Chiari S, Landoni F, Colombo N, Mangioni C. Surgical management of malignant ovarian germ-cell tumors: 10 years' experience of 129 patients. Obstet Gynecol 1995; 86: [8] Kanazawa K, Suzuki T, Sakumoto K. Treatment of malignant ovarian germ cell tumors with preservation of fertility: reproductive performance after persistent remission. Am J Clin Oncol 2000; 23: [9] Hart WR, Burkons DM. Germ cell neoplasms arising in gonadoblastomas. Cancer 1979; 43: [10] Fallat ME, Donahoe PK. Intersex genetic anomalies with malignant potential. Curr Opin Pediatr 2006; 18: [11] Slayton RE, Hreshchyshyn MM, Silverberg SC, Shingleton HM, Park RC, DiSalia PJ, Blessing JA. Treatment of malignant ovarian germ cell tumors: response to vincristine, dactinomycin, and cyclophosphamide (preliminary report). Cancer 1978; 42: [12] Williams SD, Blessing JA, Moore DH, Homesley HD, Adcock L. Cisplatin, vinblastine, and bleomycin in advanced and recurrent ovarian germ-cell tumors. A trial of the Gynecologic Oncology Group. Ann Intern Med 1989; 111:22-7. [13] O'Connor DM, Norris HJ. The influence of grade on the outcome of stage I ovarian immature (malignant) teratomas and the reproducibility of grading. Int J Gynecol Pathol 1994; 13: [14] Cushing B, Giller R, Ablin A, Cohen L, Cullen J, Hawkins E, Heifetz SA, Krailo M, TCOG 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引 F-25

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272 惡性卵巢生殖細胞腫瘤F-30 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 治療前的評估 疑似有卵巢惡性腫瘤的 35 歲以下年輕女性患者, 在開始治療之前, 建議檢查包括 : 骨盆腔超音波 腹部與骨盆腔電腦斷層掃描等影像檢查 血清 AFP hcg LDH CA-125 全血球計數檢查 全套生化檢查 肺部 X 光 若有胃腸道的症狀, 則宜進行胃腸道的評估檢查流程圖一

273 惡性卵巢生殖細胞腫瘤惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 患者的染色體若含有 46,XY 雙側的性 應及早 除者 : 若為 45,X/46,XY 鑲嵌型或是 46,XY, 而且腹腔內的性 呈現發育不良 (dysgenesis) 者 考慮等到青春期之後再摘除性 者 : 若為 46,XY, 罹患雄性素反應不良症候群, 而腹腔內性 ( 即睪丸 ) 的組織型態正常者流程圖二 F-31

274 惡性卵巢生殖細胞腫瘤F-32 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 期手術 手術中經由冷凍 片診斷為生殖細胞癌之後, 若患者仍想要懷孕, 則可保留子宮與對側卵巢 若要進行完整的 期手術, 注意事項包括 : 術前的腸道準備應同腸道手術之準備 宜用中央垂直開腹 口, 以獲取充 的手術視野 進入腹腔, 即抽取腹水或經由腹腔灌洗取得腹膜腔細胞學檢查的標本 盡可能完整地取出腫瘤, 檢體需盡快送病理檢驗, 並常規性送冷凍 片 若患者不想保留生育能力, 則行全子宮及兩側卵巢輸卵管 除手術 ; 仍想要懷孕的患者, 在經由冷凍 片證實為惡性生殖細胞腫瘤者, 可保留子宮與對側卵巢 應 細檢查對側, 必要時施行對側卵巢的 片檢查 考慮盡量 除主要腫瘤側的輸卵管漏斗部骨盆韌帶 粘黏處需 片送檢 評估所有的腸道表面, 且所有的可疑處都要 片送檢 若無明顯卵巢外擴散病灶, 則需隨機腹膜取樣, 如子宮直腸陷窩 骨盆腔側壁 膀胱漿膜 兩側大腸側窩 橫膈膜下表面等 橫結腸下網膜 除手術 淋巴結評估應包括骨盆淋巴結及主動脈旁淋巴結, 主動脈旁淋巴結希望取到 inferior mesenteric artery 的高度, 如有可能最好能取到 left renal vein 的高度 考慮 除之前腹腔鏡手術的埠管路徑 完整手術記錄殘餘腫瘤的大小與位置流程圖三

275 惡性卵巢生殖細胞腫瘤惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 首次減積手術 由於化學治療對於卵巢惡性生殖細胞腫瘤非常有效, 因而即使腫瘤病灶已廣泛地散佈, 仍可行生育保留手術, 保留其正常的子宮與正常的對側卵巢 手術的範圍應 要兼顧盡量清除病變與不造成手術併發症, 不可因手術併發症而延誤手術後化學治療的進行 流程圖四 F-33

276 惡性卵巢生殖細胞腫瘤F-34 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 關於較保守的手術 由於患者大部 為年輕女性, 而生殖細胞腫瘤多為單側性, 且化學治療非常有效, 因而即使腫瘤病灶已廣泛地散佈, 大部 的患者仍可行生育保留手術, 保留其正常的子宮與正常的對側卵巢 ( 但若患者不考慮保留生育能力, 則全部 除 ) 對於雙側卵巢都有病灶, 但仍極力想保留生育能力的患者, 臨床醫師與病患及家屬溝通討論保留單側卵巢的利弊得失, 或許可以考慮保留一側之卵巢與輸卵管, 再於手術之後進行化學治療 對側卵巢若外觀正常, 則除了 dysgerminoma 或含有 dysgerminoma 成份的 mixed germ cell tumor 以外, 不宜做不必要的 片, 以免造成卵巢提早衰竭或黏粘, 損及日後的生育能力 對於看似 stage IA grade 1 immature teratoma 或 stage IA dysgerminoma 的患者, 更要在盡量不損及日後生育能力的前提之下, 做徹底的 期手術 ; 因為若確認為 stage IA grade 1 immature teratoma 或 stage IA dysgerminoma, 則可以不必接受手術後的化學治療 流程圖五

277 惡性卵巢生殖細胞腫瘤惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 關於 期手術不完全的患者 可能可以不必化學治療者 ( 即臨床上看來像是 stage IA grade 1 immature teratoma 或 stage IA dysgerminoma 者 ): 進一步徹底的 期手術確認, 或追蹤 已知需化學治療者 : 通常不需要單單為了進一步 期而再次手術 流程圖六 F-35

278 惡性卵巢生殖細胞腫瘤F-36 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 手術之後不用化學治療的狀況 充 的 期 (comprehensive staging) 手術之後的 Stage IA grade 1 immature teratoma 充 的 期手術之後的 Stage IA dysgerminoma 充 的 期手術之後的 Stage IA,grade 2 3 immature teratoma ( 仍有爭議 ) 流程圖七

279 惡性卵巢生殖細胞腫瘤惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 第一線化學治療 首選配方 :BEP (bleomycin etoposide cisplatin) 每 21 天 1 次, 共 3-4 次 較適合台灣人的配方 : Cisplatin 100 mg/m 2 day 1 施行 BEP 配方前, 考慮安排肺功能檢查 重要副作用 : Pulmonary fibrosis Etoposide 100 mg/m 2 /day on days 1-3 Bleomycin 15 mg/m 2 days 1-3 ( 每天總量不超過 25 mg) 險因子 : Bleomycin 終身累積劑量 450 mg 以上 Bleomycin 單次劑量超過 25 mg/m 2 年紀超過 70 歲 肺氣腫 肺部 經接受放射治療 Acute myelogenous leukemia (AML) 險因子 :Etoposide 累積劑量超過 2000 mg/m 2 卵巢傷害 可能有益之預防措施 : 在化學治療開始之前與進行期間, 考慮使用 gonadotropin-releasing hormone agonists 或口服避孕藥 流程圖八 F-37

280 惡性卵巢生殖細胞腫瘤F-38 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 放射治療 僅限於 : 身體狀況不適合化學治療的 dysgerminoma 患者, 或 經過多種化學治療後, 治癒希望渺茫, 而有腫瘤相關之局部症狀者流程圖九

281 惡性卵巢生殖細胞腫瘤惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 完成治療之後的追蹤 追蹤頻率 : 前兩年建議每 2-4 個月追蹤一次 三到五年每 3-6 個月追蹤一次 其後每 6-12 個月追蹤一次 追蹤項目 : 詢問病史 理學檢查 超音波 ( 若患者仍保有另側卵巢 ) 血中腫瘤標記檢查 ( 若治療前的某項血中腫瘤標記有上升者 ) 可依臨床判斷而安排影像檢查 ( 如 CT chest X-ray 等 ), 尤其是對於治療前血中腫瘤標記正常而無法用血中腫瘤標記來追蹤的患者流程圖十 F-39

282 惡性卵巢生殖細胞腫瘤F-40 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 若有腫瘤持續存在或變大時 若腫瘤標記已達正常, 可能為 : 所保留下來的卵巢之 functional cyst, 或 Desmoplastic fibrosis ( 在 dysgerminoma 化學治療之後 ), 或 Growing teratoma syndrome ( 在 immature teratoma 化學治療之後 ) 可以考慮 : 繼續密集追蹤, 或 再次減積手術, 當組織病理檢查確認仍有存活的惡性腫瘤組織以後, 才施行進一步的化學治療 流程圖十一

283 惡性卵巢生殖細胞腫瘤惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 第一線化學治療失敗時 惡性生殖細胞腫瘤的 鉑敏感性 (platinum-sensitive): 定義為在含鉑類藥物的化學治療結束後 6 週之上才發生復發 考慮使用先前之化學治療處方 惡性生殖細胞腫瘤的 鉑抗藥性 (platinum-resistant): 定義為在含鉑類藥物的化學治療當中或化學治療結束後 6 週之內即發生復發 已知 BEP 處方無效時, 可考慮 : VIP (etoposide ifosfamide cisplatin) 處方, 或 TIP (paclitaxel ifosfamide cisplatin) 處方, 或 高劑量化學治療等流程圖十二 F-41

284 惡性卵巢生殖細胞腫瘤F-42 惡性卵巢生殖細胞腫瘤臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2011 年版 ) 姑息緩解性治療 支持性照護, 或 姑息緩解性之放射治療, 或 緩解性的化學治療處方 cisplatin/etoposide, 或 etoposide/ifosfamide/cisplatin, 或 VeIP (vinblastine ifosfamide platinum), 或 VAC (vincristine dactinomycin cyclophosphamide), 或 paclitaxel, 或 docetaxel 流程圖十三