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1 Formosa Journal of Clinical Pharmacy 臺灣臨床藥學雜誌 Vol. 18. No pp 第 18 卷第二期 案例報告 Cyclophosphamide 脈衝療法用於顯微性多血管炎 的治療 : 病例報告與文獻回顧 劉人瑋王春玉 新光吳火獅紀念醫院藥劑部 摘 要 顯微性多血管炎 (microscopic polyangitis) 是一種影響全身中小型血管的壞死性發炎疾病 臨床上, 罹患該疾病病患常見腎絲球腎炎與肺微血管炎 非特異性症狀, 包括發燒 體重減輕與肌肉骨骼疼痛使這個疾病不易被診斷 顯微性多血管炎的治療, 以醣質類固醇與免疫抑制劑為主 ; 接受合併治療約有 75% 病患疾病可完全緩解, 但仍有 50% 病患在長期後續追蹤中, 疾病多次再發 對於治療反應不佳病患, 以 cyclophosphamide 脈衝式治療, 被證實與傳統低劑量口服治療效果相當, 並且有較少的嚴重不良反應 本文報告 76 歲男性重症病患, 呼吸衰竭與腎臟衰竭轉入加護病房, 因為血清中出現抗骨髓過氧化抗體而被診斷顯微性多血管炎 因廣泛性肺出血, 開始使用類固醇加上 cyclophosphamide 脈衝式治療 Cyclophosphamide 脈衝式治療可以被用於罹患全身性威脅器官功能疾病病患, 但因這些病患感染與白血球低下風險較高, 應該接受嚴密追蹤與適當處置 關鍵詞 : 顯微性多血管炎 免疫抑制劑 脈衝療法 cyclophosphamide 聯絡人 : 劉人瑋通訊處 :103 台北市士林區文昌路 95 號 B4 新光吳火獅紀念醫院藥劑部聯絡電話 :(O) ext

2 Cyclophosphamide 脈衝療法用於顯微性多血管炎的治療 : 病例報告與文獻回顧 引言 顯微性多血管炎 (microscopic polyangiitis; MPA) 為血管炎症候群的一種, 主要影響中小型動脈或靜脈, 造成全身性疾病 根據國外研究統計, 這種血管炎症候群可能危及生命, 但盛行率並不高, 其中 Churg-Strauss 症候群為每百萬人 2.4 例, 顯微性多血管炎為每百萬人 3.6 例,Wegener 肉芽腫為每百萬人 10 例 [1] 此類血管炎症候群的病理機轉主要分成三個路徑, 分別是 (1) 形成免疫複合物 (2) 產生抗中性球細胞質抗體 ( antineutrophilic cytoplasmic antibodies; ANCA) 以及 (3) 病理性 T 淋巴球反應 [2] 臨床上, 因為本質症狀 (constitutional symptoms) 的特異性低, 容易與其他疾病混淆, 因此並不容易診斷 以顯微性多血管炎為例, 因易侵犯腎臟與肺臟, 病患經常有血尿與咳血等病徵, 若未經治療, 可能造成嚴重腎臟與肺臟功能受損 實驗室檢查方面, 常見紅血球沉降速率 (erythrocyte sedimentation rate; ESR) 上升 貧血 (anemia ) 白血球數目增加 ( leukocytosis ) 血小板數目增加 (thrombocytosis) 有 75% 病患血液中會出現 ANCA, 其中大多為抗骨髓過氧化 (antimyeloperoxidase) 抗體為主 血管炎症候群的標準治療為醣質類固醇及免疫抑制劑, 其他如免疫球蛋白 抗胸腺細胞球蛋白 單株抗體 (infliximab 與 rituximab) 都曾被用於治療 ; 疾病快速進展或對藥物反應不佳病患, 可考慮進行血漿置換 (plasma exchange ); 免疫抑制劑中以 cyclophosphamide 最常被使用於治療顯微性多血管炎, 文獻上記載的使用方法多為每日低劑量使用, 常用劑量為 2 mg/kg( 每日最大量為 200 mg), 連續治療長達 6 個月 [3] 除此之外, 有學者提出對藥物反應不佳病患, 以脈衝式投與 cyclophosphamide 治療的方法 [4,5,6] 歐洲血管炎研究團隊 (European Vasculitis Study; EUVAS) 進行一項隨機派研究, 初期結果顯示 cyclophosphamide 脈衝式療法與口服低劑量 cyclophosphamide 療效相當, 且中性球低下發生率較低 [7] 案例報告 一名 76 歲男性, 過去有心臟衰竭與消化性潰瘍病史, 曾經服用不知名中藥一段時間, 但在入院前 3 個月就已經停用 除了聽力受損與消化性潰瘍之外, 並無其他全身慢性疾病, 最近半年也無旅遊史或特殊接觸史, 生活習慣單純, 經常待在家裡 入院前兩週開始出現呼吸困難, 症狀直到入院前兩天急速惡化 病患至急診就醫時, 主訴全身虛弱無力 食慾很差 伴隨噁心嘔吐, 接著病患開始解黑便, 同時排尿量減少至 6 小時內僅有 200 ml, 當時肌酐酸清除率為 22 ml/min, 咳痰時合併有血絲 當時體溫 36.1 脈搏每分鐘 110 下 呼吸次數每分鐘 30 次, 血壓 177/74 毫米汞柱 動脈血氧分析顯示嚴重代謝性酸中毒, 合併高血鉀 (K meq/l), 緊急進行血液透析 隨即, 病患呼吸功能急速惡化, 插管後轉送加護病房 進入加護病房後, 病患的鼻胃管抽吸液 -70-

3 劉人瑋等 呈現深褐色, 懷疑是消化道出血, 出血原因不明, 監測病患血小板功能 (platelet function assay) 後, 懷疑病患為尿毒症相關凝血功能異常, 給予 desmopressin(16 μg IV QD) 與 conjugated estrogen(0.625 mg PO QD); 雖然當時病患未發燒, 但白血球數目過高, 因病患呼吸困難 咳痰, 且 C 反應蛋白過高 ( 8.61 mg/dl ), 投與經驗性抗生素 levofloxacin(500 mg IV QOD), 其他藥物包括 pantoprazole(40 mg IV Q12H) 與 tranexamic acid(250 mg IV Q8H) 治療腸胃道出血, 因病患躁動使用 midazolam(0.1 mg/kg/hr) 使病患配合呼吸器 ( 見表一 ) 在加護病房第二天, 胸部放射線檢查結果顯示雙側肺部嚴重浸潤, 臨床上病患呼吸功能也越來越差, 需要以 100% 純氧維持足夠之氧氣分壓, 並診斷為急性成人呼吸窘迫症, 以肺保護通氣策略 (lung-protective ventilation strategy) 治療 此外, 病患在接受透析時發生低血壓, 因血行動力學不穩定改為持續性腎臟透析治療 (continuous renal replacement therapy) 在加護病房第 11 天, 因病患有咳血與腎臟衰竭病史, 醫師進行免疫學相關檢驗, 結果顯示,ANA ( anti-neutrophil antibody ) 陽性 MPO ANCA ( myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic autoantibody) 抗體陽性 PR3 ANCA ( proteinase 3 antineutrophil cytoplasmic autoantibody) 抗體陽性 Anti-GBM(glomerular basement membrane) 抗體陰性 經由病患的支氣管鏡檢查有大量肺泡出血, 以及免疫學檢驗結果, 醫師診斷為血管炎症候群, 並高度懷疑是顯微性多血 管炎, 接下來病患開始接受 methylprednisolone 治療 ( 見表一 ), 治療 17 天後, 病患氧氣需求量已顯著下降, 但從氣管內管抽痰時, 仍有大量血痰, 因此臨床醫師決定給予脈衝式 cyclophosphamide 治療 ( 見表一 ), 根據病患當時腎臟功能與年齡, 臨床藥師評估後同意以該劑量施打, 建議追蹤病患血球數目 使用脈衝式治療後, 病患肺部出血情況改善, 需氧量下降 藥物使用 7 天後追蹤全血球計數並未發生 cyclophosphamide 引起白血球低下之不良反應 ( 見表四 ) 討論 本病例討論為一快速進展且病況嚴重需接受重症照護與進行血液透析的病患, 根據歐洲血管炎研究團隊 (the European Vasculitis Study; EUVAS) 將罹患血管炎症候群病患依疾病嚴重度分為局部性 全身初期性 全身且器官受威脅性 嚴重與對治療反應不佳 ( 見表二 )[3] 本病例因為有腎臟衰竭, 且肌肝酸濃度高於 5.6 mg/dl, 屬於嚴重分類 病患在轉入加護病房時, 因雙肺浸潤合併呼吸衰竭, 需要插管以呼吸器輔助呼吸, 腎臟功能快速惡化, 最終需要以血液透析支持腎臟功能, 起始的醣質類固醇治療, 在治療 17 天後因反應不佳, 決定加上脈衝式 cyclophosphamide 治療 根據歐洲對抗風濕性疾病聯盟 (European League Against Rheumatism; EULAR) 於 2009 年發表以實證為基礎的建議, 針對中小型血管炎, 建議根據疾病嚴重度採取不同的治療策略, 在使用的藥物方面, 建議合併 -71-

4 Cyclophosphamide 脈衝療法用於顯微性多血管炎的治療 : 病例報告與文獻回顧 cyclophosphamide 與醣質類固醇來使疾病緩解 [3] 對全身性且危及器官功能病患, 每日使用 cyclophosphamide 合併醣質類固醇治療仍然是標準療法, 過去的研究發現, 以此種療程, 疾病緩解率介於 70% 至 100% 之間, 且初期死亡率低於 20%[8-12], 雖然疾病緩解, 但因治療引起的併發症機率, 同樣是顯著上升的 根據文獻, 長期追蹤 158 位血管炎病患使用合併療法的療效, 有 75% 病患達到完全疾病緩解, 存活率高達 87%; 但其中 42% 的病患長期使用 cyclophosphamide 治療期間, 同時也出現了以下治療相關的併發症, 包括膀胱炎 (43%) 不孕症(57%) 伺機性感染( 每年每位病患發生 0.11 次感染, 其中包括 6 例肺囊蟲肺炎以及 34 例皰疹病毒感染 ) 骨髓功能異常 (2%) 除此之外, 整體而言, 發生癌症的風險顯著增加了 2.4 倍, 其中膀胱癌風險增加了 33 倍 淋巴瘤的風險增加了 11 倍 [8] 因此, 研究者們致力於尋找同樣可以有效使疾病緩解, 且不良反應率更低的治療方法, 這些研究方法包括改變投與路徑 藥物劑量, 靜脈投與 cyclophosphamide 有累積劑量較低的好處, 目前有 10 篇非隨機分派研究, 與 3 篇隨機分派研究嘗試使用這樣的治療策略, 根據一項整合這些研究的綜合分析結果顯示, 使用脈衝式 cyclophosphamide 相較於傳統持續性治療, 未能使疾病緩解機率顯著較低 勝算比 (odds ratio; OR) 為 0.29;95% 信賴區間 (confidence interval; CI) 為 , 而不良反應方面, 發生感染 (OR 為 0.45;95% CI 為 ) 與白血球數目低下 (OR 為 0.36;95% CI 為 ) 風險同樣顯著較低 [13] 但在疾病復發機率, 有接受脈衝式治療病患復發機率有偏高的趨勢, 但未達到統計上顯著差異 (OR 為 1.79; 95% CI 為 )[13] 以脈衝式治療未能使疾病緩解的比例為 7.2%, 相較於低劑量長期使用的 23.3%, 換算為需治人數 (number needed to treat; NNT) 為 6 人, 是指每 6 位血管炎病患接受脈衝式治療, 會減少一位病患疾病未能緩解 [13] 另外一項隨機分派研究,EUVAS 研究團隊於歐洲 12 國 42 個中心共收納 149 位新診斷血管炎病患, 隨機分派接受 cyclophosphamide 脈衝式治療 ( 每兩週投與 15 mg/kg ) 或每日低劑量 cyclophosphamide(2 mg/kg/day) 研究結果顯示, 兩組之間疾病緩解所需時間無顯著差異 危險比值 (harzard ratio; HR) 為 1.098; 95% CI 為 ; P= 0.59, 但脈衝治療組發生白血球數目低下機率顯著較低 (HR 為 0.41; 95% CI 為 )[7] 這些研究中, 脈衝式治療的劑量與療程有所差異, 目前最常被使用的療程為 15 mg/kg 的 cyclophosphamide 每兩週注射一次, 注射三次後改為每三週注射一次, 整個療程介於六至九次 [14,15] 在本病例中, 使用的劑量為 500 mg, 根據建議, 脈衝式 cyclophosphamide 的劑量需要根據病患年齡以及腎臟功能調整, 本例病患換算劑量為每次脈衝 10 mg/kg, 符合劑量建議 ( 見表三 ) 隨機分派研究中, 完成脈衝療程且疾病消退病患, 需再使用低劑量 cyclophosphamide 口服治療三個月, 本例病患完成脈衝式療程後, 因狀況好轉, 並未使 -72-

5 劉人瑋等 用口服 cyclophosphamide 持續治療 [7] Cyclophosphamide 主要自腎臟排除, 不到 30% 以原型藥排除,85% 至 90% 以代謝產物排除, 本例病患接受持續性低效率透析 (sustained, low-efficiency dialysis; SLED) 輔助腎臟功能, 目前並沒有 cyclophosphamide 使用於此種透析方式的劑量建議,SLED 與傳統透析不同之處在於透析時間較長, 一般為 6 至 10 小時, 透析血流量 (200 ml/min) 與透析液流量 ( ml/min) 都較低, 適合使用於血行動力學不穩定病患, 本例病患因低血壓需要使用血管收縮藥物維持血壓, 因此捨棄傳統透析改採 SLED 輔助腎臟功能 Cyclophosphamide 在透析過程中會被移除約 25%-50%, 因此建議透析後投與 [16] 使用脈衝式 cyclophosphamide 時需常規性投與止吐藥物, 例如 metoclopramide 或 ondansetron; 輸注當天亦需補充足夠水分或靜脈輸液, 以稀釋尿液中對尿道與膀胱具有毒性的代謝物濃度, 或投與 2-mercaptoethane sulfonate sodium ( Mesna ), 該藥物可以與 cyclophosphamide 的毒性代謝物結合, 降低其毒性, 進一步降低尿液中具毒性丙烯醛 (acrolein) 產物 [17] 在治療期間, 部分學者建議使用 trimethoprim/sulfamethoxazole 預防肺囊蟲 (Pneumocystis jiroveci) 肺炎 [18,19], 更有部分文獻指出使用 trimethoprim/sulfamethoxazole, 透過降低金黃色葡萄球菌感染率, 也可使血管炎患者疾病緩解 [20] 本病例治療期間未發生白血球數目低下, 肺部細菌培養與胸部放射線檢查均未發生與肺囊蟲肺炎相關病徵, 因此並未 使用藥物預防 結論 臨床上, 顯微性多血管炎並不常見, 標準治療仍然是 cyclophosphamide 合併醣質類固醇治療, 根據不同疾病嚴重度分類, EULAR 已經提出以實證為基礎的治療建議 ( 見表五 ), 過去研究結果顯示, 接受脈衝式 cyclophosphamide 治療, 相較於低劑量每日使用, 療效相當但不良反應機率較低 對於接受脈衝治療病患, 藥師應該提供劑量調整建議 配置與輸注方法 建議投與止吐與預防膀胱毒性藥物, 進一步追蹤病患是否出現藥物不良反應並提供適當處置 -73-

6 Cyclophosphamide 脈衝療法用於顯微性多血管炎的治療 : 病例報告與文獻回顧 參考資料 1. Cotch MF, Hoffman GS, Yerg DE, Kaufman GI, Targonski P, Kaslow RA. The epidemiology of Wegener's granulomatosis: estimates of the five-year period prevalence, annual mortality, and geographic disease distribution from population-based data sources. Arthritis Rheum 1996; 39: Kallenberg CG, Heeringa P, Stegeman CA. Mechanisms of Disease: pathogenesis and treatment of ANCA-associated vasculitides. Nat Clin Pract Rheumatol 2006; 2: Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, Dasgupta B, de Groot K, Gross W, et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009; 68: Guillevin L, Cordier JF, Lhote F, Cohen P, Jarrousse B, Royer I, et al. A prospective, multicenter, randomized trial comparing steroids and pulse cyclophosphamide versus steroids and oral cyclophosphamide in the treatment of generalized Wegener s granulomatosis. Arthritis Rheum 1997; 40: Adu D, Pall A, Luqmani RA, Richards NT, Howie AJ, Emery P, et al. Controlled trial of pulse versus continuous prednisolone and cyclophosphamide in the treatment of systemic vasculitis. QJM 1997; 90: Haubitz M, Schellong S, Göbel U, Schurek HJ, Schaumann D, Koch KM, et al. Intravenous pulse administration of cyclophosphamide versus daily oral treatment in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis and renal involvement: a prospective, randomized study. Arthritis Rheum 1998; 41: de Groot K, Harper L, Jayne DR, Flores Suarez LF, Gregorini G, Gross WL, et al. EUVAS (European Vasculitis Study Group). Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009; 150: Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, Hallahan CW, Lebovics RS, Travis WD, et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992; 116: Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, Bacon P, Tervaert JW, Dadoniené J, et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003; 349: Wegener s Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group. Etanercept plus standard therapy for Wegener s granulomatosis. N Engl J Med 2005; 352:

7 劉人瑋等 11. Langford CA, Talar-Williams C, Barron KS, Sneller MC. Use of a cyclophosphamideinduction methotrexate-maintenance regimen for the treatment of Wegener s granulomatosis: extended follow-up and rate of relapse. Am J Med 2003; 114: Reinhold-Keller E, Beuge N, Latza U, de Groot K, Rudert H, Nölle B, et al. An interdisciplinary approach to the care of patients with Wegener s granulomatosis: long-term outcome in 155 patients. Arthritis Rheum 2000; 43: de Groot K, Adu D, Savage CO; EUVAS (European vasculitis study group). The value of pulse cyclophosphamide in ANCA-associated vasculitis: meta-analysis and critical review. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: Adu D, Pall A, Luqmani RA, Richards NT, Howie AJ, Emery P, et al. Controlled trial of pulse versus continuous prednisolone and cyclophosphamide in the treatment of systemic vasculitis. QJM 1997; 90: Rihová Z, Jancová E, Merta M, Zabka J, Rysavá R, Bartůnková J, et al. Daily oral versus pulse intravenous cyclophosphamide in the therapy of ANCA-associated vasculitis preliminary single center experience. Prague Med Rep 2004;105: Moore MJ. Clinical pharmacokinetics of cyclophosphamide. Clin Pharmacokinet 1991; 20: Hellmich B, Kausch I, Doehn C, Jocham D, Holl-Ulrich K, Gross WL, et al. Urinary bladder cancer in Wegener s granulomatosis: is it more than cyclophosphamide? Ann Rheum Dis 2004; 63: Chung JB, Armstrong K, Schwartz JS, Albert D. Cost-effectiveness of prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia in patients with Wegner s granulomatosis undergoing immunosuppressive therapy. Arthritis Rheum 2000; 43: Ognibene FP, Shelhamer JH, Hoffman GS, Kerr GS, Reda D, Fauci AS, et al. Pneumocystis carinii pneumonia: a major complication of immunosuppressive therapy in patients with Wegener s granulomatosis. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: Stegeman CA, Tervaert JW, de Jong PE, Kallenberg CG. Trimethoprim-sulfamethoxazole (co-trimoxazole) for the prevention of relapses of Wegener's granulomatosis. N Engl J Med 1996; 335:

8 Cyclophosphamide 脈衝療法用於顯微性多血管炎的治療 : 病例報告與文獻回顧 Table 1 Medication list during hospitalization -76-

9 劉人瑋等 Table 1 Medication list during hospitalization( 續 ) -77-

10 Cyclophosphamide 脈衝療法用於顯微性多血管炎的治療 : 病例報告與文獻回顧 Table 2 European Vasculitis Study (EUVAS) disease categorization ofanti-neutrophilic cytoplasmic antibodies (ANCA)-associated vasculitis[3] Category Localized Definition Upper and/or lower respiratory tract disease without any other systemic involvement or constitutional symptoms Early systemic Any, without organ-threatening or life-threatening disease Generalized Severe Renal or other organ threatening disease, serum creatinine <5.6 mg/dl Renal or other vital organ failure, serum creatinine >5.6 mg/dl Refractory Progressive disease unresponsive to glucocorticoids and cyclophosphamide Table 3 Dose modification of pulsed cyclophosphamide as used in a randomized controlled trial comparing the efficacy of daily oral versus pulsed cyclophosphamide for renal vasculitis[3] Age Creatinine <3.4 mg/dl mg/dl <60 years 15 mg/kg/pulse 12.5 mg/kg/pulse years 12.5 mg/kg/pulse 10 mg/kg/pulse >70 years 10 mg/kg/pulse 7.5 mg/kg/pulse -78-

11 劉人瑋等 Table 4 Laboratory data -79-

12 Cyclophosphamide 脈衝療法用於顯微性多血管炎的治療 : 病例報告與文獻回顧 Table 5 EULAR (European League Against Rheumatism) recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis[3] Disease category Recommendations Level of evidence Recommendation strength Early systemic A combination of 1A A cyclophosphamide (intravenous or oral) and glucocorticoids Generalized A combination of methotrexate 1B B and glucocorticoids Severe Plasma exchange 1B A -80-

13 劉人瑋等 Pulse Cyclophosphamide in the Treatment of Microscopic Polyangiitis: A Case Report and Review of Literature Jen-Wei Liu, Chun-Yu Wang Department of Pharmacy, Shin-Kong Wo Ho-Su Memorial Hospital ABSTRACT Microscopic polyangiitis (MPA) is a necrotizing vasculitis affecting small and medium-sized arteries and venules. Clinically, glomerulonephritis and pulmonary capillaritis are common in patients with microscopic polyangiitis. Non-specific symptoms, including fever, weight loss, and musculoskeletal pain make diagnose of this disease is difficult. The mainstay of MPA treatment is combination of glucocorticoid and immunosupressant. Patients with vasculitis syndrome who had undergone this therapy showed that 75% achieved completed remission. Despite the dramatic remissions induced by this therapeutic regimen, long-term follow-up of these patients has revealed about 50% of remissions are later associated with one or more relapses. In refractory cases, efficacy of pulse cyclophosphamide was proved to be equivalent to low-dose oral therapy, and with much less severe toxic effects. We report a 76-year-old male, transferred to medical intensive care unit due to respiratory and renal failure. MPA was diagnosed on the basis of presence of myeloperoxidase anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies in plasma. Glucocorticoids and pulse cyclophosphamide were started due to diffusive pulmonary hemorrhage. Pulse cyclophosphamide with oral glucocorticoids can be used to induce remission in patients with generalized organ-threatening diseases. Patients should be closely monitored because they have higher risks of infection and leukopenia. Key words: microscopic polyangiitis, immunosuppressant, pulse therapy, cyclophosphamide -81-