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奄伏
7 years ago
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1 HMG-CoA 還原酵素抑制劑力清之膜衣錠 2 毫克 LIVALO Tablets 2mg 衛署藥輸字第號處方資訊重點摘要本重點摘要未包含如何安全有效使用 LIVALO 的所有相關資訊請詳見 LIVALO 的完整處方資訊近期重大更新無適應症及用途 LIVALO 為 HMG-CoA (3- hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A) 還原酶抑制劑, 用於原發性高膽固醇血症及混合型血脂異常, 本品應作為飲食控制之輔助療法使用限制 (1.2): 在上市前臨床試驗中,LIVALO 劑量超過 4mg 時會增加罹患嚴重肌肉病變 (myopathy) 的風險 LIVALO 每日單次劑量請勿超過 4mg LIVALO 對心血管疾病發病率及死亡率的影響尚未確立未曾研究 LIVALO 使用於嚴重腎功能不全 ( 腎絲球濾過率 < 30 ml/min/1.73 m 2 ) 但尚未接受血液透析的患者此類患者不可使用 LIVALO 未曾研究併用蛋白脢抑制劑複合製劑 lopinavir/ritonavir LIVALO 不可與該蛋白脢抑制劑複合製劑併用未曾研究 LIVALO 使用於 Fredrickson 第 I III 及 V 型血脂異常的患者用法用量本藥須由醫師處方使用成人每日 1 次, 於晚餐後口服 LIVALO 1~2mg 劑量可依年齡症狀作適當增減,LDL- 低密度膽固醇值 (LDL-C) 降幅不足時可調升劑量, 每日最高服用劑量為 4mg 輕中度腎功能不全 ( 腎絲球濾過率 30 至 < 80 ml/min/1.73 m 2 ) 及正接受血液透析的末期腎臟病 : 起始劑量為 1mg, 最高劑量為 2mg (2.2) 劑型劑量 mg 膜衣錠禁忌已知對本產品成份過敏者 (4) 活動性肝病, 可能包括不明原因的肝轉胺酶持續上升情形 (4) 孕婦或可能懷孕的婦女 (4 8.1) 授乳婦 (4 8.2) 併用 cyclosporine 者 ( ) 警語與注意事項對骨骼肌的影響 ( 如肌肉病變肌肉病變及橫紋肌溶解症 ): 風險增加程度具劑量依存性, 並與高齡 (>65 歲 ) 腎功能不全甲狀腺機能低下治療不足及合併使用 fibrate 類藥物相關患者應立即告知醫師不明原因的肌肉疼痛觸痛虛弱無力情形, 若病徵或症狀出現則停用 LIVALO (5.1) 肝臟酵素異常現象現象及監測 : 可能會有不明原因的肝轉胺酶持續上升現象在治療前及治療中監測肝臟酵素 (5.2) 不良反應最常出現的不良反應為肌肉疼痛背痛腹瀉便秘及四肢疼痛 (6) 懷疑產生不良反應時請通報台田藥品股份有限公司. 電話分機藥物交互作用 Lopinavir/Ritonavir: 此複合製劑不可與 LIVALO 併用 ( ) Erythromycin: 併用時會增加 pitavastatin 暴露量限制 LIVALO 劑量 1mg ( ) Rifampin: 併用時會增加 pitavastatin 暴露量限制 LIVALO 劑量 2mg ( ) Fibrate: 併用 fibrate 類藥物會增加骨骼肌肉不良作用的風險 ( ) 特殊族群的用藥兒童之用藥 : 安全性及有效性尚未確立 (8.3) 腎功能不全者 : 對於輕度與中度腎功能不全患者和正在接受血液透析的患者, 限制 LIVALO 起始劑量為每日 1mg,LIVALO 最高劑量為每日 2mg ( ) 未曾研究 LIVALO 使用於嚴重腎功能不全 ( 腎絲球濾過率 < 30 ml/min/1.73 m 2 ) 但尚未接受血液透析的患者 LIVALO 不可用於此類患者 ( ) 完整處方資料 : 1 適應症及用途對需要調節血脂狀態的患者, 藥物治療應為多重風險因子療法的其中一個要素僅在以飲食控制飽和脂肪及膽固醇的攝取和其他非藥物方式仍不足時, 方能輔以血脂調節藥物 1.1 原發性高膽固醇血症及混合型血脂異常 1.2 使用限制 : 在上市前臨床試驗中,LIVALO 劑量超過 4mg 時會增加罹患嚴重肌肉病變 (myopathy) 的風險 LIVALO 每日單次劑量請勿超過 4mg LIVALO 對心血管疾病發病率及死亡率的影響尚未確立未曾研究 LIVALO 使用於嚴重腎功能不全 ( 腎絲球濾過率 < 30 ml/min/1.73 m 2 ) 但尚未接受血液透析的患者此類患者不可使用 LIVALO 未曾研究併用蛋白脢抑制劑複合製劑 lopinavir/ritonavir LIVALO 不可與該蛋白脢抑制劑複合製劑併用未曾研究 LIVALO 使用於 Fredrickson 第 I III 及 V 型血脂異常的患者 2 用法用量用量 2.1 一般用藥資訊本藥須由醫師處方使用成人每日 1 次, 於晚餐後口服 LIVALO 1~2mg 劑量可依年齡症狀作適當增減,LDL- 低密度膽固醇值 (LDL-C) 降幅不足時可調升劑量, 每日最高服用劑量為 4mg 1/8

2 在 LIVALO 療程開始後或逐步調整劑量時, 應於 4 週後檢測血脂濃度並據以調整劑量 2.2 腎功能不全患者的投藥劑量輕中度腎功能不全 ( 腎絲球濾過率 30 至 < 80 ml/min/1.73 m 2 ) 及正接受血液透析的末期腎臟病的患者,LIVALO 起始劑量應為 1mg, 最高劑量為 2mg LIVALO 不可用於有嚴重腎功能不全 ( 腎絲球濾過率 < 30 ml/min/1.73 m 2 ) 但尚未接受血液透析的患者 2.3 併用 Erythromycin 服用 Erythromycin 的患者,LIVALO 每日單次劑量不可超過 1mg [ 見藥物交互作用 (7.3)] 2.4 併用 Rifampin 服用 Rifampin 的患者,LIVALO 每日單次劑量不可超過 2mg [ 見藥物交互作用 (7.4)] 3 劑型及劑量劑量成份含量每錠含 Pitavastatin Calcium 2mg 非活性成份 Lactose monohydrate, Hydroxypropyl Methyl Cellulose, Low-substitute Hydroxypropyl Cellulose, Magnesium aluminum metasilicate, Magnesium stearate, Triethyl citrate, Hydrate silicon dioxide, Titanium dioxide, Carnauba Wax, Yellow No. 5 顏色劑型淡粉紅色膜衣錠, 中間具切割線外觀辨識代碼 202 直徑 7.1mm, 厚度 2.9mm, 重量 125mg 4 禁忌 LIVALO 在下述狀況時禁止使用 : 已知對本產品任何成份過敏的患者者曾有報告顯示 LIVALO 之過敏反應包括皮疹疹瘙癢症及蕁麻疹 [ 見不良反應 (6.1)] 活動性肝病患者, 包含有不明原因的肝轉胺酶持續上升者 [ 見警語與注意事項 (5.2) 特殊族群的投藥 (8.6)] 孕婦或可能懷孕的婦女因為 HMG-CoA 還原酶抑制劑會減少膽固醇的合成, 並可能減少其他由膽固醇衍生之生物活性物質的合成, 因此孕婦使用 LIVALO 可能會對胎兒造成傷害另外, 懷孕期間給予本藥並無顯著助益, 對孕婦的安全性也尚未確立若立患者在服用本藥期間懷孕, 應告知患者藥物對胎兒的潛在危害, 以及懷孕期間持續服藥缺乏已知的臨床助益 [ 見特殊族群的用藥 (8.1) 及非臨床毒理學 (12.2)] 授乳中的母親動物試驗證實 LIVALO 會進入母乳中中由於 HMG-CoA 還原酶抑制劑可能造成哺乳中嬰兒的嚴重不良反應, 因此 LIVALO 如同其他的 HMG-CoA 還原酶抑制劑, 禁止用於孕婦及授乳中的母親 [ 見特殊族群的用藥 (8.2) 及非臨床毒理學 (12.2)] 併用 cyclosporine 者 [ 見藥物交互作用 (7.1) 及臨床藥理學 ( )] 5 警語與注意事項 5.1 對骨骼肌肉的影響曾有報告顯示, HMG-CoA 還原酶抑制劑 ( 包含 LIVALO) 引發肌肉病變及橫紋肌溶解症, 伴隨肌球蛋白尿 (myoglobinuria) 及繼發急性腎衰竭的案例這些風險可能發生在任何劑量, 但具劑量依存性而會隨劑量增加而升高 LIVALO (pitavastatin) 應慎用於具有肌肉病變潛在因子的患者這些因子包含高齡 (> 65 歲 ) 腎功能不全甲狀腺機能低下發生肌肉病變的風險也可能因合併使用 fibrate 類藥物或降血脂藥 niacin 而增加加 LIVALO 應慎用於腎功能不全患者者高齡患者, 或在與 fibrate 類藥物或降血脂藥 niacin 合併使用時亦須特別留意意 [ 見藥物交互作用 (7.6) 特殊族群的用藥 ( ) 及臨床藥理學 (11.3)] 若肌酸酐激酶 (CK) 濃度顯著升高或是懷疑或經確診發生肌肉病變時變, 應停用 LIVALO 當患者出現可能與肌肉病變或由橫紋肌溶解症繼發腎衰竭 ( 如敗血症低血壓壓脫水重大手術創傷傷或者有嚴重的代謝內分泌或電解質失調調或未控制的癲癇 ) 相關之急性嚴重症狀時, 應暫停服用 LIVALO 應告知所有患者若出現不明原因的肌肉疼痛痛觸痛痛虛弱無力時, 尤其是伴隨發燒或乏力者, 應立即告知醫師 5.2 肝臟酵素異常現象及監測 HMG-CoA 還原酶抑制劑 ( 包含 LIVALO) 的使用曾發生肝轉胺酶 ( 天門冬胺酸轉胺脢脢 aspartate aminotransferase, AST 或血清麩胺酸草醯乙酸轉胺脢 serum glutamatic-oxaloacetic transaminase 或丙氨酸氨基轉移酶酶 alanine aminotransferease, ALT 或血清丙胺酸轉胺酵素素 serum glutamic-pyruvic transaminase ) 的上升大部份的案例均為短暫性上升, 或者在繼續服藥或短暫停藥後即有改善在善以安慰劑對照之照第 2 期試驗中, 安慰劑組組 LIVALO 1 mg 或 LIVALO 2mg 組均未出現 ALT 正常值上限 3 倍的狀況 202 名患者中 1 名 (0.5%) 服用 LIVALO 4mg 者後出現 ALT 正常值上限 3 倍現象象建議在療程開始第 12 週調升劑量前和調升劑量後第 12 週時, 檢測肝臟酵素, 之後並定期檢測 ( 如每半年一次 )肝轉胺酶上升的病患應持續監測至異常現象解除若除 ALT 或 AST 在正常值上限 3 倍以上現象持續, 則建議停用 LIVALO 或調降劑量量如同其他的 HMG-CoA 還原酶抑制劑, LIVALO 應慎用於大量飲酒的患者若者罹患活動性肝臟疾病 ( 含肝轉胺酶因酶不明原因持續上升者 ), 應禁用 LIVALO [ 見禁忌 (4)] 6 不良反應下列的嚴重不良反應在仿單的其他章節有詳細說明 : 橫紋肌溶解症伴隨肌球肌蛋白尿及急性腎衰竭和肌肉病變 ( 包含肌炎 ) [ 見警語與注意事項 (5.1)] 肝臟酵素異常現象 [ 見警語與注意事項 (5.2)] 在 10 項對照性臨床試驗及 4 項後續的開放性延伸 (open-label extension) 試驗中, 4,798 名患者中有 3,291 名每日服用 1mg 到 4mg 的 pitavastatin tin pitavastatin 的平均連續暴露量 (1mg 到 4mg) 為 36.7 週 ( 中位數 51.1 週 )患者平均年齡為 60.9 歲 ( 範圍 : 歲 ), 性別分布為 48% 男性及 52% 女性性約有 93% 的患者為白種人, 7% 為亞洲 / 印度人, 0.2% 為非裔美國人, 0.3% 為西班牙裔及其他人種 6.1 臨床試驗經驗由於 LIVALO 的臨床試驗有多種試驗設計及針對不同的試驗族群, 因此 LIVALO 臨床試驗所觀察到的不良反應發生率無法直接與其他的 HMG-CoA 還原酶抑制劑相較, 且可能無法反映臨床實務上觀察到的不良反應發生率表 1 為在對照性臨床試驗有 2.0% 患者出現的不良反應, 且發生率大於或等於安慰劑者試驗中患者用藥之療程達 12 週 2/8

3 表 1. LIVALO 的短期對照性臨床試驗中發生率 2.0% 且大於安慰劑組的不良反應 * 不良反應 * 安慰劑 N=208 LIVALO 1mg N=309 LIVALO 2mg N=951 LIVALO 4mg N=1540 背痛 2.9% 3.9% 1.8% 1.4% 便秘 1.9% 3.6% 1.5% 2.2% 腹瀉 1.9% 2.6% 1.5% 1.9% 肌肉疼痛 1.4% 1.9% 2.8% 3.1% 四肢疼痛 1.9% 2.3% 0.6% 0.9% * 不良反應名稱依 MedDRA 建議名稱其他在臨床試驗通報的不良反應有關節痛痛頭痛流感及鼻咽炎炎亦曾通報下述實驗檢查值查異常 : 肌酸酐磷酸激酶轉氨酶鹼性磷酸酶膽紅素和葡萄糖值上升升在對照性臨床試驗及其開放性延伸試驗中, 經 pitavastatin 治療的患者中有 3.9% (1mg) 3.3% (2mg) 及 3.7% (4mg) 因不良反應而停藥藥導致停藥的不良反應中, 最常見的是 : 肌酸酐磷酸激酶上升 (0.6%/4mg) 及肌肉疼痛 (0.5%/4mg) 曾有報告顯示 LIVALO 的過敏反應包括皮疹疹瘙癢症及蕁麻疹疹 6.2 日本臨床試驗經驗在取得上市許可前所進行的臨床試驗 886 例病例中, 有 197 例 (22.2%) 被認為發生不良反應, 主觀與客觀症狀有 50 例 (5.6%), 主要症狀為腹痛發疹疹倦怠感感麻痺搔癢等與臨床檢查值相關之不良反應有 167 例 (18.8%), 主要症狀為 γ-gtp 上昇 CK (CPK) 上昇血清 ALT (GPT) 上昇及血清 AST(GOT) 上昇等等在上市後使用成績的調查研究中,20,002 安全性分析病例中有 1,210 例 (6.0%) 被認為發生不良反應 ( 第 5 回上市後安全性定期報告期間 ) 重大不良反應橫紋肌溶解症 ( 發生頻率不明 ): 特徵包括肌肉疼痛痛無力感感 CK (CPK) 上昇昇血液及尿液中肌紅素上昇等且有可能發現伴隨急性腎衰竭等嚴重腎功能障礙, 此時應立即停藥藥肌肉病變 (myopathy) ( 發生頻率不明 ): 可能導致肌肉病變, 若發生包括肌肉疼痛壓痛及明顯 CK (CPK) 上昇時應立即停藥肝功能障礙礙黃疸 ( 發生頻率低於 0.1%): 可能會導致肝功能障礙黃疸並伴隨明顯 AST (GOT) ALT (GPT) 上昇, 應定期進行肝功能檢查, 若判定為異常時需立即停藥並作適當處置置血小板減少 ( 發生頻率不明 ): 可能會導致血小板的減少, 須定期進行血液檢查, 若判定為異常時需立即停藥並作適當處置間質性肺炎 ( 發生頻率低於 0.1%): 可能發生間質性肺炎, 若出現發燒燒咳嗽呼吸困難難胸部 x 光異常等徵兆時, 需立即停藥並作適當處置, 例如給予腎上腺皮質類固醇其他不良反應 0.1% ~ 低於 2.0% 低於 0.1% 發生頻率不明過敏症狀註 1) 發疹搔癢蕁麻疹紅斑消化乾嘔噁心心胃部不適下痢口渴消化不良腹良痛腹部痛膨脹便秘器官口內炎炎嘔吐食慾不振振舌炎肝臟註 2) AST (GOT) 上昇昇 ALT (GPT) 上昇昇 γ 膽紅素上昇昇膽鹼酯酶上昇 -GTP 上昇昇 ALP 上昇 LDH 上昇腎臟頻尿 BUN 上昇昇血清肌酸酐上昇肌肉註 3) CK (CPK) 上昇肌肉疼痛痛無力感肌肉痙攣神經系統頭痛頭重感麻痺痺目眩緊繃嗜睡睡失眠血液貧血血小板減少少顆粒性白血球減少少白血球減少嗜酸性白血球減少少白血球增加球蛋白上昇昇庫姆氏試驗陽性內分泌睪固酮低下皮質醛酮低下皮質醛酮上昇 ACTH 上昇皮脂醇上昇其他倦怠感感抗核抗體陽性心悸疲勞感皮膚疼痛關節痛浮腫視力模糊眼花耳閉感感尿潛血尿酸值上昇昇血清 K 值上昇血清 P 值上昇昇味覺異常註 1 ) 有此狀況時, 需停藥註 2 ) 於充份觀察後若判定為異常, 需停藥並作適當處置置註 3 ) 可能是橫紋肌溶解症之前兆, 應充份觀察並於必要時停藥不良反應發生頻率為取得上市許可時與上市後使用成績調查研究之合計結果 7 藥物交互作用 7.1 Cyclosporine Cyclosporine 會大幅增加 pitavastatin 的暴露量因此禁止將 cyclosporine 與 LIVALO 併用 [ 見禁忌 (4) 及臨床藥理學 (11.3)] 7.2 Lopinavir/Ritonair 由藥動學特性類似於 pitavastatin 的 HMG-CoA 還原酶抑制劑相關資料可知,LIVALO 併用蛋白脢抑制劑複合製劑 lopinavir/ritonavir 會大幅增加 pitavastatin 的暴露量因此 LIVALO 不可與該蛋白脢抑制劑複合製劑併用 [ 見使用限制 (1.2)] 7.3 Erythromycin Erythromycin 會大幅增加 pitavastatin 的暴露量若患者服用 erythromycin, 則 LIVALO 每日單次劑量不得超過 1mg [ 見用法用量 (2.3) 及臨床藥理學 (11.3)] 3/8

4 7.4 Rifampin Rifampin 會大幅增加 pitavastatin 的暴露量若患者服用 rifampin, 則 LIVALO 每日單次劑量不得超過 2mg [ 見用法用量 (2.4) 及臨床藥理學 (11.3)] 7.5 Fibrate 類藥物目前已知在使用 HMG-CoA 還原酶抑制劑治療時, 若併用 fibrate 類藥物會增加發生肌肉病變的風險, 因此在併用 LIVALO 與 gemfibrozil 或其他 fibrate 類藥物時須特別謹慎 [ 見警語及注意事項 (5.1) 及臨床藥理學 (11.3)] 7.6 Niacin LIVALO 與 niacin 併用時可能影響骨骼肌的風險性會增加 ; 此時若須合併使用應考慮降低 LIVALO 劑量 [ 見警語及注意事項 (5.1) 7.7 Warfarin LIVALO (pitavastatin) 與 R- 及 S-warfarin 間並無顯著的藥物動力學交互作用長期服用 warfarin 的患者在使用 LIVALO 治療時, 並未對凝血脢原時間 (prothrombin time, PT) 及國際標準比 (international normalized ratio, INR) 有顯著的影響 [ 見臨床藥理學 (11.3)] 但服用 warfarin 的患者開始使用 pitavastatin 治療後, 應監測其 PT 及 INR 的變化 8 特殊族群的用藥 8.1 懷孕致畸胎效應 : 孕婦用藥分級 X LIVALO 禁用於孕婦或可能懷孕的婦女在正常懷孕時, 血清膽固醇及 TG 會增加, 而膽固醇產物是胎兒發育的必要物質動脈粥狀硬化是一種慢性過程, 而在懷孕期間停用降血脂藥, 長期來看應該對原發性高脂血症的治療成果影響甚微 [ 見禁忌 (4)] 雖尚未有充份及良好對照的試驗探討 LIVALO 對孕婦的影響, 然而, 曾有罕見之子宮內暴露 HMG-CoA 還原酶抑制劑造成先天性異常的報告審視約 100 名服用其他 HMG-CoA 還原酶抑制劑進行前瞻性追蹤懷孕的婦女, 其先天性異常自然流產及死胎的發生率均未超過一般大眾的發生率但該試驗僅能排除先天性異常較背景值增加三到四倍的風險這些案例中有 89% 是在懷孕前開始投藥, 而在確定懷孕後的第一產程 ( 懷孕期間前三個月 ) 內即停藥生殖毒性試驗證實, 在大鼠的妊娠期間投予單一劑量的 pitavastatin 1mg/kg/day 後, 藥物會通過大鼠胎盤, 並以 36% 母體血漿濃度在胚胎組織內發現針對懷孕大鼠進行胚胎發育試驗, 在其器官形成期經口灌以 mg/kg/day 的 pitavastatin 在 3mg/kg/day 的劑量時未觀察到不良作用, 依 AUC 其全身暴露量為人體使用 4mg/day 時全身暴露量的 22 倍另一項胚胎發育試驗是針對懷孕兔子, 在其器官形成期經口灌以 mg/kg/day 的 pitavastatin 所有的測試劑量均觀察到母體毒性, 包括體重下降及流產 ( 依 AUC 其全身暴露量為人體使用 4mg/day 時全身暴露量的 4 倍 ) 針對懷孕大鼠進行產前 / 產後 (perinatal/postnatal) 試驗, 在其器官形成期至斷奶期經口灌以 mg/kg/day 的 pitavastatin, 結果所有劑量均具母體毒性, 其中包括 0.3mg/kg/day 時的死亡率及泌乳障礙, 進而降低了各劑量組的新生兒存活率 ( 依 AUC 其全身暴露量 0.1mg/kg/day 相當於人體使用 4mg/day 時全身暴露量的 1 倍 ) 孕婦使用 LIVALO 可能會對胚胎造成傷害若患者在服用 LIVALO 期間懷孕, 應告知患者藥物對胎兒的潛在危害, 以及懷孕期間持續服藥缺乏已知的臨床助益 8.2 授乳婦目前未知 pitavastatin 是否會排至人體母乳中, 但已證實其他同類型藥物之其中一種會有微量排至母乳大鼠實驗證實 pitavastatin 會排至乳汁中由於同類型藥物之其中一種會排至母乳, 且 HMG-CoA 還原酶抑制劑有可能造成哺乳嬰兒的嚴重不良反應, 因此應告知需要以 LIVALO 治療的婦女不可進行哺乳或應停用 LIVALO [ 見禁忌 (4)] 8.3 兒童之用藥 LIVALO 對兒童患者的安全性及有效性尚未確立 8.4 高齡者之用藥在 2,800 名隨機分配服用 1mg ~ 4mg LIVALO (pitavastatin) 的對照性臨床試驗中, 有 1,209 (43%) 為 65 歲以上的患者在年長及年輕患者間並未觀察到療效或安全性上有顯著差異但無法排除有些年長患者敏感性較高 8.5 腎功能不全輕中度腎功能不全 ( 腎絲球濾過率 30 至 < 80 ml/min/1.73 m 2 ) 及正接受血液透析的末期腎臟病的患者,LIVALO 起始劑量應為 1mg, 最高劑量為 2mg [ 見用法用量 (2.2) 及臨床藥理學 (11.3)] 8.6 肝功能不全 LIVALO 禁用於活動性肝病患者 ( 包括不明原因的肝轉胺酶持續上升者 ) 9 過量針對服用過量 pitavastatin 目前並無已知的特定治療方式若發生過量服藥情形時, 應對患者施予症狀療法, 並視需要開始支持性措施由於 pitavastatin 的蛋白結合率高, 因此血液透析很可能沒有效益 10 說明 LIVALO (pitavastatin) 是 HMG-CoA 還原酶的一種抑制劑為人工合成的口服降血脂藥物 Pitavastatin 的化學名為 (+)-monocalcium bis {(3R, 5S, 6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate }化學結構式為: pitavastatin 的分子式為 C 50H 46CaF 2N 2O 8, 分子量為 Pitavastatin 為無味且白色至淡黃色外觀的粉末可完全溶於吡啶氯仿稀鹽酸及四氫呋喃, 可溶於乙二醇, 難溶於辛醇, 微溶於甲醇, 在水或乙醇中溶解度極低, 不溶於乙腈及乙醚中 Pitavastatin 具吸濕性且在光照下有輕微的不穩定性每顆 LIVALO 膜衣錠含 2mg pitavastatin calcium, 及下列非活性成份 :Lactose monohydrate, Hydroxypropyl Methyl Cellulose, Low-substitute Hydroxypropyl Cellulose, Magnesium aluminum metasilicate, Magnesium stearate, Triethyl citrate, Hydrate silicon dioxide, Titanium dioxide, Carnauba Wax, Yellow No 臨床藥理學 11.1 作用機轉 HMG-CoA 還原酶為合成膽固醇相關的速率決定酵素,pitavastatin 可競爭性抑制該還原酶, 經由對受體的競爭性而能抑制在肝臟的膽固醇合成作用結果 LDL- 受體之表現增加,LDL 由血液傳至肝臟中的過程因而加速, 進而降低血漿總膽固醇濃度膽固醇在肝臟的合成作用持續受抑制, 更進一步降低了極低密度脂蛋白的濃度 4/8

5 11.2 藥效學在一項對 174 名健康受試者的隨機雙盲安慰劑對照四組並行活性藥物 (moxifloxacin) 對照試驗中,LIVALO 每日劑量高達 16mg 時 ( 每日最大建議量的 4 倍 ), 仍未具相關臨床意義之 QTc 間隔延長及心跳速率變化 11.3 藥物動力學吸收 :Pitavastatin 在口服給藥後約 1 小時可達最高血漿濃度每日服用單一劑量的 LIVALO 1 ~ 24 mg 時,C max 及 AUC 0-inf 均大致隨劑量增加而等比例上升 Pitavastatin 口服液的絕對生體可用率約 51% 與高脂食品 ( 脂肪含量 50%) 一同服用 LIVALO 可降低 pitavastatin C max 至 43% 但未明顯減少 pitavastatin AUC Pitavastatin 的 C max 及 AUC 在傍晚或早上服藥並無明顯差異服用 4 mg pitavastatin 的健康受試者中, 傍晚服藥者的 LDL-C 自基期改變之程度略高於早上服藥者 Pitavastatin 在小腸吸收但在大腸吸收量極低分佈 : 超過 99% 的 pitavastatin 會與人體血漿的蛋白質結合, 但以白蛋白及 α1- 酸性糖蛋白 (α1-acid glycoprotein) 為主, 且平均分佈體積約 148 L Pitavastatin 及 / 或其代謝物與血液細胞之關連性極微代謝 :Pitavastatin 少量由 CYP2C9 代謝, 更少部份是由 CYP2C8 代謝在人體血漿中主要的代謝物為 lactone, 經由酯類的 pitavastatin glucuronide 結合尿苷 5'- 二磷酸酯 (uridine 5 -diphosphate [UDP]) 葡萄糖醛酸基轉移酶 (glucuronosyltransferase UGT1A3 及 UGT2B7) 而形成排泄 : 在 7 天內大約平均 15% 具放射性的口服單劑 32mg 14 C 標定的 pitavastatin 由尿液排出, 而 79% 由糞便排出平均血漿排除半衰期約為 12 小時種族 : 在藥物動力學試驗中, 黑人或非裔美國人之健康受試者其 pitavastatin C max 及 AUC 較白種人的健康受試者分別低 21 及 5% 比較白種人之自願受試者及日本自願受試者的藥物動力學性質時,C max 及 AUC 並無明顯差異性別 : 在比較男性與女性自願受試者的藥物動力學試驗中, 女性的 pitavastatin C max 及 AUC 分別較高 60 及 54% 但這不影響臨床試驗中 LIVALO 對女性的療效及安全性高齡者 : 在一項比較健康年輕與高齡之自願受試者 ( 65 歲 ) 的藥物動力學試驗中, 高齡者的 pitavastatin C max 及 AUC 分別較高, 分別為 10 及 30% 但這不影響臨床試驗中 LIVALO 對高齡受試者的療效及安全性腎功能不全 : 中度腎功能不全 ( 腎絲球濾過率 30 至 < 60 ml/min/1.73 m 2 ) 及需接受血液透析的末期腎臟病的患者, 其 pitavastatin AUC 0-inf 較健康受試者分別高 79 及 86%;C max 亦較高, 分別為 60 及 40% 患者在服用 pitavastatin 前立刻接受血液透析, 在藥物動力學試驗期間則不進行血液透析血液透析患者與健康受試者和中度腎功能不全者相較,pitavastatin 的平均未結合比率分別增加了 33 及 36% 輕度及重度腎功能不全對 pitavastatin 暴露量的影響目前未知肝功能不全 : 針對健康受試者與各種程度肝功能不全的患者進行 pitavastatin 分佈的比較中度肝功能不全 (Child-Pugh 分級為 B 者 ) 患者與健康受試者的 pitavastatin C max 比率為 2.7,AUC inf 比率為 3.8 輕度肝功能不全(Child-Pugh 分級為 A 者 ) 患者與健康受試者的 pitavastatin C max 比率為 1.3,AUC inf 比率為 1.6 中度輕度肝功能不全及健康者的平均 pitavastatin t 1/2 分別為及 8 小時藥物交互作用 :Pitavastatin 代謝的主要途徑為經由肝臟 UGTs 的醛糖酸化作用, 進而形成 pitavastatin lactone 細胞色素 cytochrome P450 系統的代謝作用極少 Warfarin: 健康受試者每日服用 4 mg LIVALO (pitavastatin) 併用 warfarin 並未影響 warfarin 的穩定狀態藥效學 ( 國際標準比 [INR] 及凝血脢原時間 [PT]) 和藥物動力學性質但服用 warfarin 的患者開始併用 pitavastatin 進行治療後, 應監測其 PT 及 INR 的變化表 2. 併用藥物對 pitavastatin 全身暴露量的影響併用藥物投藥方式 AUC 變化 * C max 變化 * Cyclosporine Erythromycin Rifampin Atazanavir Gemfibrozil Fenofibrate Ezetimibe Enalapril Digoxin 葡萄柚汁 Itraconazole Pitavastatin 2mg (QD) 共 6 天 + 第 6 天 cyclosporine 2mg/kg 第 4 天 pitavastatin 4mg 單一劑量 + erythromycin 500mg 每日 4 次共 6 天 Pitavastatin 4mg (QD)+ rifampin 600mg (QD) 共 5 天 Pitavastatin 4mg (QD)+ atazanavir 300mg (QD) 共 5 天 Pitavastatin 4mg (QD)+ gemfibrozil 600mg 每日二次 (BID) 共 7 天 Pitavastatin 4mg (QD)+ fenofibrate 160mg (QD) 共 7 天 Pitavastatin 2mg (QD)+ ezetimibe 10mg 共 7 天 Pitavastatin 4mg (QD)+ enalapril 20mg 共 5 天 Pitavastatin 4mg (QD)+ digoxin 0.25mg 共 7 天第 3 天 pitavastatin 2mg 單一劑量 + 葡萄柚汁共 4 天第 4 天 pitavastatin 4mg 單一劑量 + Itraconazole 200mg 共 5 天 4.6 倍 6.6 倍 2.8 倍 3.6 倍 29% 2.0 倍 31% 60% 45% 31% 18% 11% 2% 0.2% 6% 7% 4% 9% 15% 12% 23% 22% * 表示為 x 倍的數據代表合併用藥與單獨服用 pitavastatin 的比率 ( 如 1 倍 = 無變化 ) 以 % 表示的數據代表相對於單獨服用 pitavastatin 的變化 ( 如 0%= 無變化 ) 視為具臨床意義 [ 見用法用量 (2) 及藥物交互作用 (7)] 表 3. 併用 Pitavastatin 對其他藥物全身暴露量的影響併用藥物投藥方式 AUC 變化 * C max 變化 * Atazanavir Pitavastatin 4mg (QD)+ atazanavir 300mg (QD) 共 5 天 6% 13% 5/8

6 Enalapril Warfarin Pitavastatin 4mg 每日一 Enalapril 12% 12% 次 (QD) + enalapril 20mg 共 5 天 Enalaprilat 1% 1% warfarin 個人化維持劑 R-warfarin 量 (2 ~ 7mg) 共 8 天 + 7% 3% pitavastatin 4mg 每日一次 (QD) 共 9 天 S-warfarin 6% 3% Ezetimibe Digoxin Rifampin Pitavastatin 2mg (QD)+ ezetimibe 10mg 共 7 天 Pitavastatin 4mg (QD)+ digoxin 0.25mg 共 7 天 Pitavastatin 4mg (QD)+ rifampin 600mg (QD) 共 5 天 * 以 % 表示的數據代表相對於單獨服用試驗藥物的變化 ( 如 0%= 無變化 ) 6/8 9% 2% 3% 4% 15% 18% 12 非臨床毒理學 12.1 致癌性致突變致突變性生殖能力受損以 pitavastatin 進行 92 週小鼠致癌性試驗, 在最大容忍劑量 75mg/kg/day 下, 其最大全身暴露量 (AUC) 為臨床最大暴露量 4 mg/day 的 26 倍, 並未出現藥物相關的腫瘤在 92 週的大鼠致癌性試驗中, 經口灌以 pitavastatin mg/kg/day 後, 發現在 25mg/kg/day 的劑量下甲狀腺濾泡細胞癌的發生率顯著增加, 依 AUC 該劑量其全身暴露量相當於人體使用 4 mg/day 時全身暴露量的 295 倍在 26 週的基因轉殖小鼠 (Tg rash2) 致癌試驗中, 經口灌以 pitavastatin 及 150mg/kg/day, 結果並未觀察到具臨床意義的腫瘤在存有或未加入代謝活化酵素的傷寒桿菌及大腸桿菌所進行的 Ames 試驗小鼠單次投藥及大鼠多次投藥後的微核試驗非程序性 DNA 合成試驗及大鼠的 Comet assay 等試驗中,pitavastatin 均不具致突變性在染色體變異試驗中, 在高劑量時觀察到染色體突變並引起較嚴重的細胞毒性在口服 10 及 30 mg/kg/day 的劑量下,pitavastatin 並未影響雄性及雌性大鼠的生殖能力, 該劑量的全身暴露量依據 AUC 分別為 4mg/day 時臨床暴露量的 56 及 354 倍在對兔子的生殖試驗中, 給予 1mg/kg/day 或更高之 ( 依據 AUC 為 4 mg/day 時臨床暴露量的 30 倍 ) pitavastatin 造成雄性及雌性兔子的死亡雖然致死原因未確定, 但出現腎臟毒性 ( 腎臟白化 ) 的整體病徵, 顯示可能局部缺血較低劑量 ( 人體全身暴露量的 15 倍 ) 時對成年雄兔及雌兔並無明顯的毒性然而, 觀察到著床能力降低再吸收增加及胎兒存活率降低的現象 12.2 動物毒性實驗及 / 或藥理學中樞神經系統毒性與本藥同類的其他數種藥物在犬隻試驗時曾觀察到 CNS 血管病變, 其特徵為周邊血管出血水腫及血管周圍空間的單核細胞浸潤一種化學性質相近的同類藥物導致犬隻出現劑量依存性的視神經退化現象 ( 視網膜膝狀纖維 Wallerian 退化現象 [Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers]), 於該劑量下, 犬隻血中濃度為人體服用最大建議劑量時平均血中濃度的 30 倍服用 pitavastatin 後並未觀察到 Wallerian 退化現象犬隻在服用 pitavastatin 1mg/kg/day 劑量 52 週後可觀察到白內障及水晶體混濁的情形 ( 依據 AUC 的比較值為最高人體劑量 4 mg/day 時臨床暴露量的 9 倍 ) 13 臨床試驗 13.1 原發性高脂血症或混合型血脂異常劑量範圍試驗 (Dose-ranging study): 一項多中心隨機雙盲安慰劑對照的劑量範圍試驗用以評估 LIVALO (pitavastatin) 相較於安慰劑對 251 名原發性高脂血症患者的療效 ( 表 4) LIVALO (pitavastatin) 投藥 12 週後, 與安慰劑相較 LIVALO 1,2,4 mg 組血漿中 LDL-C TC TG 及 Apo-B 濃度明顯降低, 而 HDL-C 在試驗劑量範圍內有不等程度之增加表 4. 原發性高脂血症患者的藥物反應 ( 第 12 週時自基期起之調整後平均 % 變化量 ) 治療方式 N LDL-C Apo-B TC TG HDL-C 安慰劑 LIVALO 1mg LIVALO 2mg LIVALO 4mg 51 # #Apo-B 的受試者為 49 位與 atorvastatin 之活性對照試驗 (NK ): 在一項針對 817 名原發性高脂血症或混合性血脂異常患者的隨機多中心雙盲雙虛擬活性藥物對照不劣性假設之第三期試驗中, 比較 LIVALO 與 HMG-CoA 還原酶抑制劑 atorvastatin 患者先進入 6 到 8 週的廓清 / 飲食控制導入期, 再隨機分配至 LIVALO 或 atorvastatin 的 12 週治療組 ( 表 5) 若 LDL-C 平均變化百分比在平均治療差異其 95% 信賴區間 (CI) 下限大於 -6%, 則 pitavastatin 對特定劑量之 atorvastatin 之不劣性假設將得以證實血脂測試結果如表 5 LDL-C 自基期至試驗結束時的變化率百分比方面,LIVALO 在兩個成對比較中對 atorvastatin 顯示不劣性結果 : LIVALO 2mg vs. atorvastatin 10mg 及 LIVALO 4mg vs. atorvastatin 20mg 平均治療差異 (95%CI) 分別為 0% (-3% 3%) 及 1%(-2% 4%) 表 5. 原發性高脂血症患者及混合性血脂異常患者對 LIVALO 及 atorvastatin 的藥物反應 ( 自基期至第 12 週的平均 % 變化 ) LIVAL0 2mg LIVAL0 4mg

7 Atorvastatin 10mg Atorvastatin 20mg Atorvastatin 40mg Atorvastatin 80mg 與 simvastatin 之活性對照試驗 (NK ): 在一項針對 843 名原發性高脂血症或混合性血脂異常患者的隨機多中心雙盲雙虛擬活性藥物對照不劣性假設第三期試驗中, 比較 LIVALO 與 HMG-CoA 還原酶抑制劑 simvastatin 患者先進入 6 到 8 週的廓清 / 飲食控制導入期, 再隨機分配至 LIVALO 或 simvastatin 的 12 週治療組 ( 表 6) 若 LDL-C 平均變化百分比在平均治療差異其 95% 信賴區間 (CI) 下限大於 -6%, 則 pitavastatin 對特定劑量之 simvastatin 之不劣性假設將得以證實血質測試結果如表 6 LDL-C 自基期至試驗結束時的變化率百分比方面,LIVALO 在兩個成對比較中對 simvastatin 為不劣性 :LIVALO 2mg vs. simvastatin 20mg 及 LIVALO 4mg vs. simvastatin 40mg 平均治療差異 (95% CI) 分別為 4% (1% 7%) 及 1% (-2% 4%) 表 6. 原發性高脂血症患者及混合性血脂異常患者對 LIVALO 及 simvastatin 的藥物反應 ( 自基期至第 12 週的平均 % 變化 ) LIVALO 2mg LIVALO 4mg Simvastatin 20mg Simvastatin 40mg Simvastatin 80mg 與 pravastatin 針對高齡者之活性對照試驗 \(NK ): 在一項針對 942 名高齡 ( 65 歲 ) 原發性高脂血症或混合性血脂異常患者的隨機多中心雙盲雙虛擬並行活性藥物對照不劣性假設第三期試驗中, 比較 LIVALO 及 HMG-CoA 還原酶抑制劑 pravastatin 患者先進入 6 到 8 週的廓清 / 飲食控制導入期, 再隨機分配至每日單一劑量之 LIVALO 或 pravastatin 的 12 週治療組 ( 表 7) 若 LDL-C 平均變化百分比在平均治療差異其 95% 信賴區間 (CI) 下限大於 -6%, 則 pitavastatin 被認為是對特定劑量之 pravastatin 具不劣性血脂測試結果如表 7 由以下兩個劑量成對比較證實,LIVALO 較 pravastatin 明顯降低了 LDL-C:LIVALO (pitavastatin) 1 mg vs. pravastatin 10 mg, LIVALO 2 mg vs. pravastatin 20 mg 及 LIVALO 4 mg vs. pravastatin 40 mg 平均治療差異 (95% CI) 分別為 9% (6% 12%) 10% (7% 13%) 及 10% (7% 13%) 表 7. 原發性高脂血症患者及混合性血脂異常患者對 LIVALO 及 pravastatin 的藥物反應 ( 自基期至第 12 週的平均 % 變化 ) LIVALO 1mg LIVALO 2mg LIVALO 4mg Pravastatin 10mg Pravastatin 20mg Pravastatin 40mg Pravastatin 80mg 與 simvastatin 針對冠心症風險因子 2 個之患者活性對照試驗 (NK ): 在一項針對 351 名冠心症風險因子 2 個的原發性高脂血症或混合性血脂異常患者的隨機多中心雙盲雙虛擬活性藥物對照不劣性假設第三期試驗中, 比較 LIVALO 與 HMG-CoA 還原酶抑制劑 simvastatin 患者先進入 6 到 8 週的廓清 / 飲食控制導入期, 再隨機分配至 LIVALO 或 simvastatin 的 12 週治療組 ( 表 8) 若 LDL-C 平均變化百分比在平均治療差異其 95% 信賴區間 (CI) 下限大於 -6%, 則 pitavastatin 對特定劑量之 simvastatin 之不劣性假設將得以證實血脂測試結果如表 8 LIVALO 4 mg 組的 LDL-C 基期至終點平均變化百分比為不劣於 simvastatin 40 mg 組平均治療差異 (95% CI) 為 0% (-2% 3%) 表 8. 冠心症風險因子 2 個的原發性高脂血症患者及混合性血脂異常患者對 LIVALO 及 simvastatin 的藥物反應 ( 自基期至第 12 週的平均 % 變化 ) LIVALO 4mg /8

8 Simvastatin 40mg Pravastatin 80mg 與 atorvastatin 針對第二型糖尿病患者的活性對照試驗 (NK ): 在一項針對 410 名合併有第二型糖尿病及混合性血脂異常患者的隨機多中心雙盲雙虛擬並行活性藥物對照不劣效性假設第三期試驗中, 比較 LIVALO 與 HMG-CoA 還原酶抑制劑 atorvastatin 患者先進入 6 到 8 週的廓清 / 飲食控制導入期, 再隨機分配至每日單一劑量的 LIVALO 或 atorvastatin 的 12 週治療組若 LDL-C 平均變化百分比在平均治療差異其 95% 信賴區間 (CI) 下限大於 -6%, 則 pitavastatin 對特定劑量之 atorvastatin 之不劣性假設將得以證實血脂測試結果如表 9 LDL-C 自基期變化量的治療差異 (95% CI) 為 -2% (-6.2% 1.5%) 兩治療組在 LDL-C 方面無顯著差異然而, CI 下限為 -6.2%, 略為超過 -6% 的不劣性假設限制, 因此未達到不劣性目標表 9. 合併有第二型糖尿病及混合性血脂異常患者對 LIVALO 及 atorvastatin 的藥物反應 ( 自基期至第 12 週的平均 % 變化 ) LIVALO 4mg Atorvastatin 20mg Atorvastatin 40mg Atorvastatin 80mg 上述第三期試驗中,LIVALO 及活性對照成份在 LDL-C 自基期變化量的療效差異彙整於圖 1 圖 1. 調整後 LDL-C 平均變化百分比的治療差異 NL: 不劣性假設限制 13.2 高膽固醇血症膽固醇血症日本日本臨床臨床試驗 Study NK 結果臨床效果以高膽固醇血症患者 ( 包括家族性高膽固醇血症患者 ) 為對象的臨床試驗 ( 雙盲試驗 ), 每日 1 次於晚餐後口服 LIVALO 2 mg 或 pravastatin 10mg, 為期 12 週, 共計 236 例病例中, 證實本藥有改善血清脂質的效果口服 12 週後, 總膽固醇減少 28% (pravastatin 組減少 14%), LDL-C 減少 38% (pravastatin 組減少 18%) 三酸甘油酯值 150mg/dL 以上的病例, 口服本藥後其三酸甘油酯較口服前減少約 23% (pravastatin 組減少 20%) 14 包裝儲存儲存條件 14.1 包裝 2 ~ 1000 錠鋁箔盒裝 14.2 儲存條件保存方法 : 保存於 25, 開封後請勿放置於潮濕處使用期限 : 如外盒標示之有效日期製造廠包裝廠藥商 KOWA COMPANY, LTD., NAGOYA FACTORY 18-57, Hatooka 2-Chome, Kita-ku, Nagoya, JAPAN. 台灣田邊製藥股份有限公司新竹廠新竹縣湖口鄉光復北路 97 號台田藥品股份有限公司台北市南京東路 5 段 108 號 11 樓電話 : (02) TW: 第一版 JP: US: /8 LIVALO 與力清之為日本 KOWA 公司集團的商標台田藥品股份有限公司 (2011)

量, 每日最高服用劑量為 4mg 2.2 腎功能不全患者的投藥劑量輕中度腎功能不全 ( 腎絲球濾過率 30 至 <80mL/min/1.73m 2 ) 及正接受血液透析的末期腎臟病的患者,Pitavol 起始劑量應為 1mg, 最高劑量為 2mg Pitavol 不可用於有嚴重腎功能不全 ( 腎絲

量, 每日最高服用劑量為 4mg 2.2 腎功能不全患者的投藥劑量輕中度腎功能不全 ( 腎絲球濾過率 30 至 <80mL/min/1.73m 2 ) 及正接受血液透析的末期腎臟病的患者,Pitavol 起始劑量應為 1mg, 最高劑量為 2mg Pitavol 不可用於有嚴重腎功能不全 ( 腎絲 HMG-CoA 還原酵素抑制劑脂必妥膜衣錠 2 毫克 Pitavol F.C. TABLETS 2mg (Pitavastatin Calcium) 衛部藥製字第 058078 號 (GMP G-12092) BL51- 處方資訊重點摘要本重點摘要未包含如何安全有效使用 Pitavol 的所有相關資訊請詳見 Pitavol 的完整處方資訊 - - - - - - - - - - - - - - -