性升高有關在這些研究中, 使用最大建議劑量 50mg 時, 收縮壓 / 舒張壓上升的最大平均值約比安慰劑組高 3.5/1.5 mmhg 相反地, 膀胱過動症患者在臨床試驗中, 使用最大建議劑量 50 mg 時, 收縮壓和舒張壓上升的平均值約比安慰劑組高 mmhg 高血壓惡化在 Betm

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娴茹
7 years ago
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1 貝坦利 Betmiga 持續性藥效錠 25, 50 毫克 Prolonged-release Tablets 25, 50 mg 25 毫克衛部藥輸字第號 50 毫克衛部藥輸字第號適應症治療伴有急尿頻尿和 / 或急迫性尿失禁症狀的膀胱過動症用法用量本藥須由醫師處方使用 Betmiga 的建議起始劑量為 25 mg 一天一次, 可隨餐或空腹服用 25 mg 可在八週內出現療效可根據患者之療效和耐受性增加劑量至 50 mg 一天一次 [ 參閱臨床研究 ] Betmiga 應以水整粒吞服, 不可嚼碎切割或壓碎特殊族群之劑量調整 Betmiga 用於下列族群每日劑量不可超過 25 mg 一天一次重度腎功能不全的患者 (CL cr ml/min 或 egfr ml/min/1.73 m 2 )[ 參閱特殊族群使用和臨床藥理學 ] 中度肝功能不全的患者 (Child-Pugh Class B)[ 參閱特殊族群使用和臨床藥理學 ] 不建議 Betmiga 使用於末期腎病的患者, 或重度肝功能不全的患者 (Child-Pugh Class C), [ 參閱特殊族群使用和臨床藥理學 ] 劑型與含量 Betmiga 持續性藥效錠有兩種含量 : Mirabegron 25 mg 橢圓形褐色膜衣錠, 壓印 (Astellas 標誌 ) 和 325 Mirabegron 50 mg 橢圓形黃色膜衣錠, 壓印 (Astellas 標誌 ) 和 355 禁忌症 Betmiga 禁止使用於已知對 mirabegron 或錠劑中任何之成分有過敏反應的患者 [ 參閱不良反應 ] 警語及注意事項血壓增加 Betmiga 可升高血壓建議定期量血壓, 特別是高血壓患者 Betmiga 不建議使用於嚴重且未控制的高血壓患者 ( 收縮壓 180 mmhg 和 / 或舒張壓 110 mmhg)[ 參關臨床藥理學 ] 在二個隨機安慰劑對照的健康受試者研究中,Betmiga 對臥位血壓的影響與劑量相關 1

2 性升高有關在這些研究中, 使用最大建議劑量 50mg 時, 收縮壓 / 舒張壓上升的最大平均值約比安慰劑組高 3.5/1.5 mmhg 相反地, 膀胱過動症患者在臨床試驗中, 使用最大建議劑量 50 mg 時, 收縮壓和舒張壓上升的平均值約比安慰劑組高 mmhg 高血壓惡化在 Betmiga 組患者少有被通報膀胱出口阻塞和正在使用抗蕈毒醶 (amtimuscarinic) 藥物治療膀胱過動症患者的尿滯留在上市後的經驗, 服用 mirabegron 的患者中, 曾有報告指出, 膀胱出口阻塞的患者和正在使用抗蕈毒醶藥物治療膀胱過動症的患者有發生尿滯留在膀胱出口阻塞患者進行的對照臨床安全性試驗未證明服用 Betmiga 的患者其尿滯留增加 ; 然而, 對有臨床顯著膀胱出口阻塞的患者, 應謹慎給予 Betmiga 正在使用抗蕈毒醶藥物治療膀胱過動症的患者, 給予 Betmiga 也應謹慎 [ 參閱臨床藥理學 ] 血管性水腫報告指出以 Betmiga 治療曾發生臉嘴唇舌頭及 / 或喉頭的血管性水腫某些血管性水腫案例發生於第一次劑量給藥後血管性水腫曾發生在給予第一次劑量的數小時後或重覆劑量後與上呼吸道水腫相關的血管性水腫可能是致命的若血管性水腫發生於舌頭下咽部或喉頭, 應即刻停止 Betmiga 治療, 並開始適當的治療及 / 或處置以確保呼吸道暢通 [ 參閱不良反應 ] 使用由 CYP2D6 代謝的藥物之患者由於 mirabegron 是中度的 CYP2D6 抑制劑, 所以 CYP2D6 受質如 metoprolol 和 desipramine 與 mirabegron 併用時, 其全身暴露量會增加因此, 可能需要適當的監測和劑量調整, 尤其是由 CYP2D6 代謝之治療指數狹窄的藥物, 例如 thioridazine flecainide 和 propafenone [ 參閱交互作用和臨床藥理學 ] 不良反應臨床試驗經驗各個臨床試驗納入條件差異很大, 因此在一種藥物的臨床試驗觀察到的不良反應比率不能與另一種藥物的臨床試驗的不良反應比率直接比較, 而且可能不會反映實際臨床的比率於三個為期 12 週雙盲安慰劑對照的安全性和有效性試驗 ( 試驗 1 2 3), 在 2736 名膀胱過動症患者中評估 Betmiga 之安全性 [ 參閱臨床試驗 ] 試驗 1 還包括一個活性對照試驗 1 2 和 3, 共 432 名患者接受 Betmiga 25 mg,1375 名患者接受 Betmiga 50 mg, 929 名患者接受 Betmiga 100 mg 一天一次在這些試驗中, 大部分的患者是白人 (94%) 和女性 (72%), 平均年齡 59 歲 ( 範圍歲 ) Betmiga 的安全性也在一個針對膀胱過動症患者為期一年的隨機固定劑量雙盲活性對照的安全性試驗 ( 試驗 4) 中被評估, 在 1632 名患者中, 分別接受 Betmiga 50 mg 一天一次 (n=812 名患者 ) 或 Betmiga 100 mg(n=820 名患者 ) 在這些患者中, 有 731 人在先前 12 週的試驗中接受 Betmiga 在試驗 4 中, 有 1385 名患者連續服用 Betmiga 2

3 至少 6 個月,1311 人服用 Betmiga 至少 9 個月及 564 人服用 Betmiga 至少 1 年在試驗 1 2 和 3 中,25 mg 或 50 mg 劑量組最常發生停藥的不良反應 (0.2%) 是噁心頭痛高血壓腹瀉便秘頭暈和心搏過速有超過 1 名以上的患者被通報為心房纖維顫動 (0.2%) 和前列腺癌 (0.1%) 的嚴重不良事件, 通報比率大於安慰劑組表 1 列出的不良反應為試驗 1 2 和 3 所通報的所有不良事件中, 其使用 Betmiga 25 mg 或 50 mg 一天一次治療至 12 週, 患者的發生率大於安慰劑, 且發生率 1% 者最常通報的不良反應 (> 2% 的 Betmiga 患者, 且大於安慰劑組 ) 為高血壓鼻咽炎尿路感染和頭痛表 1: 在試驗所通報的所有不良事件中, 以 Betmiga 25 mg 或 50 mg 一天一次治療, 有 1% 的患者發生且發生率超過安慰劑者的不良反應發生率安慰劑 (%) Betmiga 25 mg (%) Betmiga 50 mg (%) 患者數高血壓 * 鼻咽炎尿路感染頭痛便祕上呼吸道感染關節痛腹瀉心搏過速腹痛疲倦 * 包括血壓高於正常範圍和血壓從基礎值增加的報告, 主要發生在有基線高血壓的受試者於試驗 1 2 或 3, 以 Betmiga 治療的患者中,< 1% 的患者被通報的其他不良反應包括 : 心臟障礙 : 心悸血壓升高 [ 參閱臨床藥理學 ] 視覺障礙 : 青光眼 [ 參閱臨床藥理學 ] 胃腸障礙 : 消化不良胃炎腹脹感染和寄生蟲感染 : 鼻竇炎鼻炎檢查 :GGT 升高 AST 升高 ALT 升高 LDH 升高腎臟和泌尿系統障礙 : 腎結石膀胱疼痛生殖系統和乳腺障礙 : 外陰搔癢陰道感染皮膚和皮下組織障礙 : 蕁麻疹白血球破碎性血管炎皮疹搔癢紫斑嘴唇水腫 3

4 表 2 列出於試驗 4 所有的不良事件中, 以 Betmiga 50 mg 治療至 52 週的患者, 其最常被通報的不良反應發生率最常被通報的不良反應 (> 3% 的 Betmiga 患者 ) 為高血壓尿路感染頭痛鼻咽炎表 2: 在試驗 4 所有的不良事件中, 以 Betmiga 50 mg 一天一次治療的患者中,> 2% 患者被通報的不良反應發生率 Betmiga 50 mg (%) 活性對照 (%) 患者數高血壓尿路感染頭痛鼻咽炎背痛便祕口乾頭暈鼻竇炎流感關節痛膀胱炎在試驗 4 以 Betmiga 50 mg 一天一次治療的患者中, 被通報不良反應有導致停藥且超過 2 名患者, 及其發生率大於活性對照組包括 : 便祕 (0.9%) 頭痛(0.6%) 頭暈(0.5%) 高血壓 (0.5%) 眼睛乾澀(0.4%) 噁心(0.4%) 視力模糊(0.4%) 和尿路感染 (0.4%) 至少有 2 名患者被通報, 且發生率大於活性對照組的嚴重不良事件包括腦血管意外 (0.4%) 和骨關節炎 (0.2%) 服用 Betmiga 50 mg 的患者有 2 人 (0.3%) 的血清 ALT/AST 從基礎值增加大於 10 倍, 這兩名患者繼續使用 Betmiga, 而這些指數隨後回到基礎值在試驗 4 中, 使用 Betmiga 50 mg 100 mg 和活性對照一天一次治療的患者, 分別有 0.1% 1.3% 和 0.5% 被通報有腫瘤的嚴重不良事件 2 名使用 Betmiga 100 mg 治療的患者被通報的腫瘤包括乳癌惡性肺腫瘤和前列腺癌在日本另一項臨床試驗中, 通報了一名同時服用 Betmiga 100 mg 和一種草藥 (Kyufu Gold) 的患者出現史蒂文生氏強生症候群, 伴有血清 ALT AST 和膽紅素增加的單一病例上市後經驗因為這些自發性通報事件來自世界各地的上市後經驗, 來自不確定人數的族群, 因此難以可靠地確認這些事件的發生頻率和 mirabegron 的因果關係 Mirabegron 在世界各地上市後的使用經驗曾有以下事件之報告 : 4

5 胃腸障礙 : 噁心皮膚及皮下組織 : 臉嘴唇舌頭及喉頭的血管性水腫, 伴隨有或無呼吸道症狀 [ 參閱警語和注意事項 ] 搔癢泌尿 : 尿滯留 [ 參閱警語和注意事項 ] 藥物交互作用曾進行藥物交互作用研究以調查併用藥物對 mirabegron 藥物動力學的影響和 mirabegron 對併用藥物藥物動力學的影響 ( 如 ketoconazole rifampin solifenacin tamsulosin 和口服避孕藥 )[ 參閱臨床藥理學 ] 當 mirabegron 與這些藥物併用時, 建議無須調整劑量建議監測下列藥物交互作用 : 經由 CYP2D6 代謝的藥物因 mirabegron 是中度的 CYP2D6 抑制劑, 當 CYP2D6 酵素代謝的藥物如 metoprolol 和 desipramine 與 mirabegron 併用時, 全身的暴露量會增加因此, 當 Betmiga 與這些藥物併用時, 可能需要適當的監測和劑量調整, 特別是治療指數狹窄之 CYP2D6 受質, 例如 thioridazine flecainide 和 propafenone [ 參閱警語及注意事項和臨床藥理學 ] Digoxin 併用時,mirabegron 使 digoxin 的平均 C max 從 1.01 增至 1.3 ng/ml(29%) 和 AUC 從 16.7 增至 19.3 ng h/ml(27%) 因此, 對於開始併用 mirabegron 和 digoxin 的患者, 起初應考慮使用最低劑量的 digoxin 應監測 digoxin 血清濃度, 並以漸進式調整 digoxin 劑量, 以得到想要的臨床效果 [ 參閱臨床藥理學 ] Warfarin 在給予重覆劑量 mirabegron 100 mg 後, 給予單一劑量 warfarin 25 mg,s- 和 R-warfarin 的平均 C max 增加約 4%,AUC 增加約 9% 給予單一劑量 warfarin 25 mg 後,mirabegron 對 warfarin 的藥效學療效指標例如國際標準化比值 (INR) 和凝血酶原時間無影響但是, 尚未充分研究 mirabegron 對重覆劑量 warfarin 的影響和對 warfarin 藥效學療效指標例如 INR 和凝血酶原時間的影響 [ 參閱臨床藥理學 ] 特殊族群使用懷孕懷孕用藥分級 C 對於孕婦使用 Betmiga, 尚無適當且控制良好的研究懷孕期間僅在患者的潛在效益勝過對患者和胎兒的危險性時, 才可使用 Betmiga 鼓勵在 Betmiga 治療期間懷孕的婦女聯繫醫師風險總結根據動物資料, 預測 mirabegron 增加不良發育結果的危險性超過基礎危險性的可能性是低的在大鼠和兔子的暴露量分別大於或等於人體最大建議劑量 (MRHD) 的 22 和 14 5

6 倍時, 所發現之可逆性不良發育包括在大鼠觀察到延遲骨化和波浪狀肋骨, 在兔子觀察到胎兒體重減輕在母體毒性暴露量時, 觀察到大鼠和兔子的胎兒體重減輕, 也有兔子胎兒死亡主動脈擴張和心臟擴大的報告動物資料在大鼠胚胎 / 胎兒發育毒性研究中, 懷孕大鼠從著床至胎兒硬顎閉合 ( 懷孕第 7 天至第 17 天 ) 每日口服 mirabegron 或 300 mg/kg 的劑量以 AUC 計算, 母體全身暴露量約比孕婦使用 MRHD 50 mg 治療的暴露量大或 96 倍當大鼠暴露高於人體使用 MRHD 50 mg 之全身暴露量的 6 倍時, 未觀察到胚胎 / 胎兒毒性當全身暴露量等於或大於人體使用 MRHD 時全身暴露量的 22 倍, 在胎兒觀察到延遲骨化和波浪狀肋骨的發生率增加這些現象是可逆的在兔子胚胎 / 胎兒發育毒性研究中, 懷孕兔子從著床至胎兒硬顎閉合 ( 懷孕第 6 天至第 20 天 ) 每日口服 mirabegron 或 30 mg/kg 的劑量以 AUC 計算, 母體全身暴露量約比孕婦使用 MRHD 50 mg 治療的暴露量大或 36 倍胚胎 / 胎兒的無不良效應劑量 (NOAEL) 與婦女使用 MRHD 的暴露量相似, 在此物種被確立是根據在全身暴露量高於人體使用 MRHD 之全身暴露量的 14 倍時, 所觀察到的胎兒體重減低在較高劑量時, 在全身暴露量高於人體使用 MRHD 之全身暴露量的 36 倍時, 母體體重增加和食物消耗量減少,17 隻懷孕兔子中有 1 隻死亡, 胎兒死亡的發生率增加, 並發現胎兒主動脈擴張和心臟擴大對懷孕大鼠從懷孕第 7 天至出生後 20 天給予或 100 mg/kg/ 天, 評估 mirabegron 對週產期前後胎兒發育的影響以 AUC 計算, 母體全身暴露量約比孕婦使用 MRHD 治療的暴露量大或 22 倍在母體全身暴露量為人體 MRHD 的 6 倍時, 幼鼠在子宮內暴露於 mirabegron 直到哺乳 21 天, 沒有觀察到不良作用但在暴露量是人體 MRHD 的 22 倍時, 出生後第 4 天觀察到幼鼠存活率 ( 存活率 92.7%) 比對照組 (98.8%) 略微減低, 在統計上是顯著的, 然而對出生後第 21 天的幼鼠存活率無影響出生當天幼鼠的絕對體重不受影響然而, 在 30 mg/kg 的劑量 ( 比在人體 MRHD 的全身暴露量高 22 倍 ), 從出生後第 4 至 7 天幼鼠體重增加幅度減少了 5-13%, 但在哺乳期的其餘部分則並非如此在暴露量高於人體 MRHD 22 倍時, 子宮內和哺乳期暴露不影響後代行為或生育能力授乳婦尚未知 Betmiga 是否排泄至人類乳汁中大鼠乳汁中的 mirabegron 濃度為母體血漿濃度的兩倍在哺乳幼鼠的肺肝和腎中發現 mirabegron 未進行研究評估 Betmiga 對人類乳汁生成存在於人乳中, 或其對乳兒的影響因預測 Betmiga 會排泄至人乳中, 又因對乳兒有嚴重不良反應的可能性, 故應考量藥物對母親影響的重要性, 決定是否停止授乳或停用藥物兒童 Betmiga 對兒童患者的安全性和有效性尚未確立 6

7 老年人老年人無須調整劑量 Betmiga 的藥物動力學不受年齡明顯影響 [ 參閱臨床藥理學 ] 在第二期和第三期試驗接受 Betmiga 的 5648 名患者中,2029 例 (35.9%) 65 歲,557 例 (9.9%) 75 歲在這些試驗中未觀察到年齡小於 65 歲的患者和 65 歲以上患者之間安全性和有效性的整體差異腎功能不全尚未在末期腎病患者 (CL cr < 15 ml/min 或 egfr < 15 ml/min/1.73 m 2, 或需要血液透析的患者 ) 中使用 Betmiga, 因此不建議使用於這些患者 Betmiga 於重度腎功能不全患者 (CL cr ml/min 或 egfr ml/min/1.73 m 2 ) 之每日劑量不應超過 25 mg 輕度或中度腎功能不全患者 (CL cr ml/min 或 egfr ml/min/1.73 m 2 ) 無須調整劑量 [ 參閱臨床藥理學 ] 肝功能不全尚未在有重度肝功能不全 (Child-Pugh Class C) 的患者中使用 Betmiga, 因此不建議使用於這些患者中度肝功能不全 (Child-Pugh Class B) 之患者的 Betmiga 每日劑量不應超過 25 mg 輕度肝功能不全 (Child-Pugh Class A) 的患者無須調整劑量 [ 參閱臨床藥理學 ] 性別無須因性別調整劑量當校正體重差異時,Betmiga 於女性的全身暴露量比男性高 20% 至 30% 藥物過量曾給予健康受試者 mirabegron 單一劑量至 400 mg 在這個劑量下, 被通報的不良事件包括心悸 (6 位受試者中有 1 位 ) 和脈搏增加超過 100 bpm(6 位受試者中有 3 位 ) 當給予健康受試者重覆劑量至每天 300 mg 共 10 天, 顯示脈搏和收縮壓增加藥物過量的治療應該是對症性和支持性治療倘若發生藥物過量, 建議監測脈搏血壓和 ECG 性狀 Mirabegron 為 β-3 腎上腺素受體作用劑化學名是 2-(2-aminothiazol-4-yl)-N- [4-(2-{[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino}ethyl) phenyl]acetamide, 實驗式 C 21 H 24 N 4 O 2 S, 分子量 Mirabegron 的結構式為 : Mirabegron 為白色粉末, 幾不溶於水 (0.082 mg/ml), 而溶於甲醇和 dimethyl sulfoxide 7

8 Betmiga 持續性藥效錠, 口服給藥, 每一錠含有 mirabegron 25 mg 或 50 mg 及下列非活性成分 :polyethylene oxide, polyethylene glycol, hydroxypropyl cellulose, butylated hydroxytoluene, magnesium stearate, hypromellose, yellow ferric oxide 和 red ferric oxide ( 只有 25 mg 錠 ) 臨床藥理學作用機轉體外實驗室用複製的人類 β-3 腎上腺素受體 (AR) 實驗證實 mirabegron 是一種人類 β-3 AR 作用劑 Mirabegron 活化 β-3 AR, 使得逼尿肌平滑肌在膀胱充盈 - 排尿週期的儲存期變得鬆弛, 從而增加膀胱容量儘管 mirabegron 對單株化的人類 β-1 AR 和 β-2 AR 顯示非常低的內在活性, 但人體實驗結果顯示 mirabegron 在 200 mg 的劑量時, 對 β-1 AR 有刺激作用藥效學尿動力學在一項包括 200 名有下尿路症狀和膀胱出口阻塞男性患者的尿動力學研究中, 評估 Betmiga 對最大尿流速和在最大流速時逼尿肌壓力的影響在本研究中, 給予 Betmiga 一天一次共 12 週對平均最大流速或在最大流速時平均逼尿肌壓力沒有不良影響儘管如此, 對有臨床顯著膀胱出口阻塞的患者, 應謹慎給予 Betmiga [ 參閱警語及注意事項 ] 心臟電氣生理學在一項包含 352 名健康受試者的隨機安慰劑和活性藥物對照 (moxifloxacin 400 mg) 四個治療組平行交叉研究中, 評估 Betmiga 50 mg 100 mg 和 200 mg 一天一次重覆劑量對 QTc 間期的影響在一項顯示能檢測微小影響的研究中, 根據個體校正方法 (QTcI), 最大安慰劑校正基礎值校正之 QTc 的單側 95% 信賴區間 (CI) 上限是低於 10 msec 以 Betmiga 50 mg 劑量組 ( 核准的最高劑量 ) 而言, 給藥後 4-5 小時 QTcI 間期與安慰劑的差異平均為 3.7 msec(95% CI 的上限為 5.1 msec) 以 Betmiga 100 mg 和 200 mg 劑量組而言 ( 劑量大於最高核准劑量, 且其濃度比 50 mg 預期的最高血中濃度大幾倍 ), 給藥後 4-5 小時 QTcI 間期與安慰劑的差異平均分別為 6.1 msec(95% CI 的上限為 7.6 msec) 和 8.1 msec(95% CI 的上限為 9.8 msec) Betmiga 200 mg 的劑量, 在女性, 平均影響為 10.4 msec(95% CI 的上限為 13.4 msec) 在此完整的 QT 研究中,Betmiga 以劑量相關的方式增加 ECG 上的心跳速率 50 mg 100 mg 和 200 mg 劑量組與安慰劑比較, 心跳速率從基礎值增加的最大平均值分別是每分鐘 6.7 下 (bpm) 11 bpm 和 17 bpm 在臨床療效和安全性研究中,Betmiga 50 mg 組脈搏從基礎值變化的平均值約 1 bpm 在此完整的 QT 研究中,Betmiga 也以劑量相關的方式升高血壓 [ 參閱對血壓的影響 ] 8

9 對血壓的影響在一項包含 352 名健康受試者的研究, 給予重覆劑量 Betmiga 一天 50 mg 100 mg 和 200 mg 共 10 天評估對 QTc 間期的影響, 在最高建議劑量 50 mg 時仰臥之 SBP/DBP 增加的最大平均值約比安慰劑組大 4.0/1.6 mmhg 與安慰劑比較, 在 Betmiga 50 mg 100 mg 和 200 mg 的劑量時,SBP 24 小時平均增加幅度分別是和 9.7 mmhg DBP 的增加幅度也與劑量有關, 但比 SBP 小另一項研究在 96 名健康受試者評估年齡對給予重覆劑量 Betmiga 一天 50 mg 100 mg 200 mg 和 300 mg 共 10 天對藥物動力學的影響,SBP 的增加也與劑量相關伴隨 Betmiga 50 mg 100 mg 200 mg 和 300 mg 劑量之暴露量,SBP 最大增加的平均值分別約為和 6.5 mmhg 三個為期 12 週雙盲安慰劑對照的安全性和療效試驗 ( 試驗 1 2 和 3) 在接受 Betmiga 25 mg 50 mg 或 100 mg 一天一次的膀胱過動症患者與安慰劑比較,SBP/DBP 增加平均值約為 mmhg 安慰劑組 Betmiga 25 mg 組和 Betmiga 50 mg 組分別有 5.3% 5.1% 和 6.7% 患者早晨的 SBP 從基礎值增加至少 15 mmhg 安慰劑組 Betmiga 25 mg 組和 Betmiga 50 mg 組分別有 4.6% 4.1% 和 6.6% 患者早晨的 DBP 從基礎值增加至少 10 mmhg SBP 和 DBP 的增加在停止治療後都可以恢復對眼內壓 (IOP) 的影響健康受試者以 Betmiga 100 mg 一天一次治療 56 天後, 眼內壓 (Intraoccular pressure, IOP) 沒有上升在一項 310 名健康受試者的第一期試驗中, 用 Goldmann 壓平式眼壓計評估 Betmiga 對 IOP 的影響, 治療的主要療效指標為受試者的平均 IOP 從基礎值至第 56 天之治療差異的變化平均值,Betmiga 100 mg 劑量不劣於安慰劑 ;Betmiga 100 mg 和安慰劑間治療差異的雙側 95% CI 的上限為 0.3 mmhg 藥物動力學吸收健康受試者口服 mirabegron 後,mirabegron 的吸收在約 3.5 小時達到最高血漿濃度 (C max ) 絕對生體可用率在 25 mg 劑量時是 29%,50 mg 劑量時增加到 35% 平均 C max 和 AUC 增加大於劑量比例 ; 當劑量超過 50 mg, 這種關係更明顯在男性和女性的總族群, 當 mirabegron 劑量從 50 mg 增加 2 倍至 100 mg,c max 和 AUC tau 分別增加約 2.9 和 2.6 倍, 而當 mirabegron 劑量從 50 mg 增加 4 倍至 200 mg,c max 和 AUC tau 增加約 8.4 和 6.5 倍每天給予 1 次 mirabegron 後, 在 7 天內達到穩定狀態濃度在穩定狀態時 mirabegron 的血漿暴露量約為單一劑量之兩倍食物的影響 Mirabegron 50 mg 錠與高脂飲食併服, 其 C max 和 AUC 分別降低 45% 和 17% 低脂飲食使 mirabegron 的 C max 和 AUC 分別降低 75% 和 51% 在第三期研究中, 給予 mirabegron 時不拘食物內容和攝食 ( 即可隨餐或空腹服用 ), 並且已證實其安全性和療效因此, mirabegron 在建議劑量下可隨食物或不隨食物服用 [ 參閱用法用量 ] 9

10 分佈 Mirabegron 在體內廣泛分佈靜脈給藥後, 在穩定狀態時分佈體積 (V ss ) 約 1670 L Mirabegron 與人類血漿蛋白結合 ( 約 71%), 對白蛋白和 α-1 酸性糖蛋白具中度親和力 Mirabegron 分佈至紅血球依體外試驗, 14 C-mirabegron 在紅血球濃度約比血漿濃度高 2 倍代謝 Mirabegron 經由多種路徑代謝, 包括脫烷基作用氧化作用 ( 直接 ) 葡萄糖醛酸化和醯胺水解投與單一劑量 14 C-mirabegron 後,mirabegron 是主要的循環成分在人類血漿中觀察到兩種主要代謝物, 皆為第 2 相葡萄糖醛酸結合物, 分別相當於總暴露量的 16% 和 11% 這些代謝物對於 β-3 腎上腺素受體沒有藥理活性儘管體外試驗顯示 CYP2D6 和 CYP3A4 有參與 mirabegron 的氧化代謝作用, 但體內試驗結果顯示這些同功酶對整體排除的作用有限在基因型為 CYP2D6 緩慢代謝型者的健康受試者, 平均 C max 和 AUC tau 分別比 CYP2D6 快速代謝型者高出約 16% 和 17% 體外和離體試驗顯示 mirabegron 的代謝除了 CYP3A4 和 CYP2D6, 還有丁基膽鹼酯酶, 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶, 可能也有乙醇脫氫酶排泄靜脈給藥後, 血漿的總清除率 (CL tot ) 約 57 L/h 末相排除半衰期(t 1/2 ) 約 50 小時腎清除率 (CL R ) 約 13 L/h, 約相當於 CL tot 的 25% Mirabegron 的腎排除主要經由腎小管主動分泌與腎小球過濾原型 mirabegron 的尿排除與劑量相關, 從每天給予 25 mg 約 6.0% 至每天給予 100 mg 的 12.2% 健康受試者給予 160 mg 14 C-mirabegron 溶液後, 在尿中回收約 55% 的放射性劑量, 在糞便中回收 34% 原型 mirabegron 在尿中回收約 25%, 糞便中 0% 特殊族群老年患者老年受試者 ( 65 歲 ) 口服重覆劑量後,mirabegron 的 C max 和 AUC 與較年輕的受試者 (18 至 45 歲 ) 相似兒童患者尚未在兒童患者中評估 mirabegron 的藥物動力學 [ 參閱特殊族群使用 ] 性別 Mirabegron 在女性的 C max 和 AUC 約比男性高 40% 至 50% 校正體重差異後, 女性的 mirabegron 全身暴露量較男性高 20% - 30% 種族白人和非洲裔美國黑人之間 mirabegron 的藥物動力學相當交叉研究比較顯示日本受試者的暴露量比北美受試者高但是, 當 C max 和 AUC 以劑量和體重校正後, 差異則較小 10

11 腎功能不全給予輕度腎功能不全的受試者 (egfr ml/min/1.73 m 2, 以 MDRD 估算 )mirabegron 100 mg 單一劑量後,mirabegron 的平均 C max 和 AUC 較腎功能正常的受試者增加 6% 和 31% 在中度腎功能不全的受試者中(eGFR ml/min/1.73 m 2 ),C max 和 AUC 分別增加 23% 和 66% 在重度腎功能不全的患者中(eGFR ml/min/1.73 m 2 ), 平均 C max 和 AUC 較腎功能正常的受試者高 92% 和 118% 尚未在末期腎病患者(CL cr < 15 ml/min 或 egfr<15 ml/min/1.73 m 2 或需要血液透析的患者 ) 中研究 mirabegron 肝功能不全給予輕度肝功能不全的受試者 (Child-Pugh Class A) mirabegron 100 mg 單一劑量後, mirabegron 的平均 C max 和 AUC 較肝功能正常的受試者增加 9% 和 19% 在中度肝功能不全的受試者 (Child-Pugh Class B), 平均 C max 和 AUC 則高出 175% 和 65% 尚未在有重度肝功能不全 (Child-Pugh Class C) 的患者中研究 mirabegron 藥物交互作用研究體外試驗其他藥物對 mirabegron 的影響 Mirabegron 經由多種路徑運送和代謝 Mirabegron 是 CYP3A4 CYP2D6 丁醯膽鹼酯酶 UGT 排出轉運蛋白 P- 糖蛋白 (P-gp) 和流入有機陽離子轉運蛋白 (OCT)OCT1 OCT2 和 OCT3 的受質磺醯脲類降血糖藥 glibenclamide(cyp3a4 受質 ) gliclazide (CYP2C9 和 CYP3A4 受質 ) 和 tolbutamide(cyp2c9 受質 ) 不影響 mirabegron 的體外代謝 Mirabegron 對其他藥物的影響使用人類肝微粒體和基因重組人類 CYP 酵素進行 mirabegron 的研究顯示 mirabegron 是一種 CYP2D6 的中度和時間依賴性抑制劑, 以及 CYP3A 的弱抑制劑 Mirabegron 不太可能去抑制經由以下細胞色素 P450 酵素代謝之併用藥物的代謝作用 :CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 和 CYP2E1, 因為 mirabegron 在臨床相關濃度時不會抑制這些酵素的活性 Mirabegron 不會誘導 CYP1A2 或 CYP3A 高濃度 mirabegron 抑制 P-gp 媒介的藥物運送預測 mirabegron 不會引起臨床相關的 OCT 媒介藥物運送抑制作用 Mirabegron 不影響 glibenclamide 或 tolbutamide 的代謝體內試驗單一劑量和重覆劑量給予 mirabegron 後, 研究併用藥物對 mirabegron 藥物動力學的影響和 mirabegron 對併用藥物藥物動力學的影響大多數藥物交互作用 (DDI) 研究使用 mirabegron 100 mg 持續性藥效錠然而,mirabegron 與 metoprolol 和與 metformin 交互作用的研究是用 mirabegron 160 mg 速放錠圖 1 顯示 ketoconazole rifampicin solifenacin tamsulosin 和 metformin 對 mirabegron 全身暴露量的影響圖 2 顯示 mirabegron 對 metoprolol desipramine 複方口服避孕藥-COC(ethinyl estradiol-ee, 11

12 levonorgestrel-lng) solifenacin digoxin warfarin tamsulosin 和 metformin 的影響在這些研究中, 在 ketoconazole DDI 研究觀察到 mirabegron 全身暴露量的增加最大在 23 名男性和女性健康受試者, 給予單一劑量 mirabegron 100 mg 之前, 給予重覆劑量 ketoconazole 400 mg 共 9 天, 因 ketoconazole 為強的 CYP3A4 抑制劑, 故使 mirabegron 的 C max 增加 45%,AUC 增加 80% 因 mirabegron 為 CYP2D6 的中度抑制劑,mirabegron 使 metoprolol 和 desipramine 的全身暴露量增加 : 給予 12 名健康男性受試者重覆劑量的 160 mg mirabegron IR 錠一天一次共 5 天, 並在 mirabegron 之前和同時給予單一劑量 100 mg metoprolol 錠後,mirabegron 使 metoprolol 的 C max 增加 90%,AUC 增加 229% 給予 28 例男性和女性健康受試者重覆劑量 100 mg mirabegron 一天一次共 18 天, 並在 mirabegron 之前和同時給予單一劑量 desipramine 50 mg,mirabegron 使 desipramine 的 C max 增加 79% 和 AUC 增加 241% CYP2D6 受質如 metoprolol 及 desipramine, 特別是治療指數窄藥物, 如 thioridazine, flecainide 和 propafenone, 與 Betmiga 併用時應謹慎 [ 參閱警語及注意事項和藥物交互作用 ] 12

13 圖 1 和 2 顯示相關藥物交互作用對藥物動力學參數的影響程度和劑量調整的建議 : 圖 1: 併用藥物對 Betmiga 暴露量的影響和劑量調整不需調整劑量不需調整劑量 1 不需調整劑量 1 不需調整劑量不需調整劑量 (1) 雖然與 solifenacin 或 tamsulosin 併用時, 因不產生藥動學上的交互作用而無須調整劑量, 但對使用抗膽鹼藥物治療膀胱過動症的患者和有臨床顯著的膀胱出口阻塞的患者, 因有尿滯留的風險, 應謹慎給予 Betmiga [ 參閱警語及注意事項 ] 13

14 圖 2:Betmiga 對併用藥物暴露量的影響 4 不需調整劑量不需調整劑量不需調整劑量 1 小心謹慎 1 小心謹慎 4 不需調整劑量 2 調整初始劑量註解 3 註解 3 不需調整劑量 (1) 因為 mirabegron 是一種中度的 CYP2D6 抑制劑, 當 CYP2D6 受質如 metoprolol 和 desipramine 與 mirabegron 併用時, 全身的暴露量會增加因此, 可能需要適當的監測和劑量調整, 特別是與治療指數狹窄的 CYP2D6 受質, 如 thioridazine,flecainide 和 propafenone [ 參閱警語及注意事項和藥物交互作用 ] (2) 對正開始併用 mirabegron 和 digoxin 的患者, 起初應處方最低劑量的 digoxin 監測血清 digoxin 濃度和漸進式調整 digoxin 劑量以得到理想臨床效果 [ 參閱藥物交互作用 ] (3) 給予單一劑量 25 mg warfarin 的消旋物 (R-warfarin 和 S-warfarin 的混合物 ) 依此單一劑量試驗,mirabegron 對 warfarin 藥效學療效指標如 INR 和凝血酶原時間無影響但是, mirabegron 對重覆劑量 warfarin 和對 warfarin 藥效學療效指標如 INR 和凝血酶原時間未充分研究 [ 參閱藥物交互作用 ] (4) 雖然與 solifenacin 或 tamsulosin 併用時, 因不產生藥動學上的交互作用而無須調整劑量, 但對使用抗膽鹼藥物治療膀胱過動症和膀胱出口阻塞的患者, 因有尿滯留的風險, 應謹慎給予 Betmiga [ 參閱警語及注意事項 ] 14

15 非臨床毒理學致癌性致突變性生育力損害致癌性在長期致癌性研究, 大鼠和小鼠口服 mirabegron 兩年, 雄性大鼠給予或 50 mg/kg/day, 而雌性大鼠與雄性和雌性小鼠都給予或 100 mg/kg/day 與人類在 50 mg 劑量下之全身暴露量相比, 當在大鼠全身暴露量 (AUC) 高於人類的倍和小鼠高於人類倍時,mirabegron 顯示無潛在致癌性致突變性在 Ames 細菌回復突變分析試驗,mirabegron 沒有致突變性, 在無細胞毒性的濃度下, 未誘發人類周邊血液淋巴球細胞的染色體變異, 和在大鼠微核分析試驗中沒有染色體斷裂生育力損害在大鼠生育力試驗顯示,mirabegron 在非致死劑量下最高至 100 mg/kg/day 的研究中, 無論對雄性或雌性生育力皆無影響雌性大鼠 100 mg/kg 的全身暴露量 (AUC), 預估是人類女性 MRHD 的 22 倍和男性 MRHD 的 93 倍臨床研究在 3 個為期 12 週的雙盲隨機安慰劑對照平行的多中心臨床試驗, 對有急迫性尿失禁急尿和頻尿症狀之膀胱過動症患者評估 Betmiga( 試驗 1 2 和 3) 納入標準為患者有膀胱過動症的症狀至少 3 個月, 每天至少排尿 8 次, 和 3 天期間至少 3 次急尿, 有或無尿失禁患者大多數是白人 (94%) 和女性 (72%) 平均年齡 59 歲 ( 範圍歲 ) 納入族群中包括未曾接受抗膽鹼藥物治療的膀胱過動症患者(48%) 和曾接受抗膽鹼藥物治療的膀胱過動症患者 (52%). 在試驗 1 中, 患者被隨機分配以安慰劑 Betmiga 50 mg Betmiga 100 mg 或一個活性對照治療一天一次在試驗 2 中, 患者被隨機分配以安慰劑 Betmiga 50 mg 或 Betmiga 100 mg 治療一天一次在試驗 3 中, 患者被隨機分配以安慰劑 Betmiga 25 mg 或 Betmiga 50 mg 治療一天一次 3 個試驗之共同主要療效指標, 是依據 3 天的排尿日記評估 (1) 每 24 小時之平均尿失禁發生次數, 從基礎值至治療結束 (12 週 ) 的變化和 (2) 每 24 小時平均排尿次數, 從基礎值至治療結束 (12 週 ) 的變化一個重要的次要療效指標是每次排尿的平均排尿量從基礎值至治療結束 (12 週 ) 的變化 15

16 表 3: 在試驗 1 2 和 3 中病患之尿失禁發生次數頻尿及每次排尿量之平均基礎值及從基礎值至治療第 12 週之變化的平均值參數試驗 1 試驗 2 試驗 3 Betmiga Betmiga Betmiga 安慰劑安慰劑安慰劑 50 mg 50 mg 25 mg 每 24 小時之尿失禁發生次數 ^ Betmiga 50 mg n 基礎值 ( 平均值 ) 從基礎值的變化 ( 校正平均值 ) 與安慰劑的差異 ( 校正平均值 ) % 信賴區間 -- (-0.72, (-0.66, (-0.74, (-0.76, ) -0.03) -0.06) -0.08) p 值 0.003# 0.026# 0.005# 0.001# 每 24 小時之排尿次數 n 基礎值 ( 平均值 ) 從基礎值的變化 ( 校正平均值 ) 與安慰劑的差異 ( 校正平均值 ) % 信賴區間 -- (-0.90, (-0.98, (-0.82, (-0.76, ) -0.24) -0.13) -0.08) p 值 <0.001# 0.001# 0.007# 0.015# 每次排尿量 n 基礎值 ( 平均值 ) 從基礎值的變化 ( 校正平均值 ) 與安慰劑的差異 ( 校正平均值 ) % 信賴區間 -- (6.3, (4.4, (-1.6, (6.3, ) 17.9) 10.8) 18.6) p 值 < 0.001# 0.001# 0.15 <0.001# 第 12 週是治療期的最後 1 次觀察以基礎值性別及地理區域校正的最小平方平均值 ^ 每 24 小時的尿失禁次數, 分析的族群限於在基礎值時至少有 1 次尿失禁的患者 # p 值在 0.05 的水準, 經多重校正後, 統計上顯著優於安慰劑 Betmiga 25 mg 可在 8 周內有效治療膀胱過動症的症狀, 而 Betmiga 50 mg 可在 4 周內有效治療膀胱過動症的症狀在 12 周的治療期, 可維持 Betmiga 25 mg 和 50 mg 的療效 16

17 圖 3 至圖 8 顯示試驗 1,2 和 3 中之共同主要療效指標, 每 24 小時尿失禁發生次數從基礎值隨時間的變化平均值和每 24 小時排尿次數從基礎值隨時間變化的平均值圖 3: 每 24 小時尿失禁發生次數從基礎值變化的平均值 (SE)- 試驗 1 圖 4: 每 24 小時排尿次數從基礎值變化的平均值 (SE) - 試驗 1 17

18 圖 5: 每 24 小時尿失禁發生次數從基礎值變化的平均值 (SE)- 試驗 2 圖 6: 每 24 小時平均排尿次數從基礎值變化的平均值 (SE) - 試驗 2 18

19 圖 7: 每 24 小時尿失禁發生次數從基礎值變化的平均值 (SE)- 試驗 3 圖 8: 每 24 小時排尿次數從基礎值變化的平均值 (SE) - 試驗 3 19

20 儲存之特別注意事項 30 以下儲存包裝 2~1000 錠鋁箔盒裝製造廠 Astellas Pharma Technologies Inc Marshall Avenue Norman, OK 73072, U.S.A. 包裝廠 Astellas Pharma Europe B.V. Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, Netherlands 藥商台灣安斯泰來製藥股份有限公司台北市民生東路三段 10 號 5 樓 BET-I

说明书

说明书核准日期 :2006 年 12 月 31 日修改日期 :2009 年 06 月 08 日 ;2009 年 12 月 28 日 ;2011 年 09 月 27 日 ;2012 年 09 月 17 日 ;2013 年 01 月 30 日 ;2014 年 05 月 03 日 ;2014 年 06 月 04 日 ;2014 年 12 月 09 日 ;2015 年 01 月 26 日伏立康