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1 立脂定膜衣錠 10 / 40 毫克 Atotin F.C. Tablets 10 / 40 mg 立脂定膜衣錠 10 毫克衛署藥製字第 號立脂定膜衣錠 40 毫克衛署藥製字第 號 [ 成分 ] 10 毫克每膜衣錠中含有 Atorvastatin.. 10 mg. (as Atorvastatin Calcium mg) 40 毫克每膜衣錠中含有 Atorvastatin.. 40 mg. (as Atorvastatin Calcium mg) [ 性質 ]( 依文獻記載 ) Atorvastatin calcium 是一種合成降血脂劑, 其為 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A(HMG-CoA) 還原酶的抑制劑 此種酵素催化 HMG-CoA 轉變為 mevalonate 的轉化反應, 而該轉化反應乃是膽固醇生合成的早期步驟, 也是速率決定步驟 Atorvastatin calcium 的化學名為 [R -(R *, R * ) ]-2-(4-fluorophenyl) -β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3- [phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl] -1H-pyrrole-1-heptanoic acid, calcium salt(2:1) Atorvastatin calcium 的分子式為 (C 33H 34FN 2O 5) 2Ca, 分子量為 , 結構式如下 : Atorvastatin calcium 是白色至灰白色結晶型粉末, 不溶於 ph 值等於及小於 4 的水溶液中, 極難溶於蒸餾水,pH7.4 磷酸鹽緩衝液及乙腈 (acetonitrile), 微溶於乙醇, 而易溶於甲醇中 口服的立脂定膜衣錠含有相當於 10 / 40 毫克的 Atorvastatin [ 臨床藥理學 ] ( 依文獻記載 ) 作用機制 Atorvastatin 是 HMG-CoA 還原酶的選擇性競爭抑制劑 這種還原酶為 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A 轉變為 mevalonate 的速率決定酵素, 而 mevalonate 乃是包括膽固醇在內之固醇的前驅物 膽固醇和三酸甘油酯是血流中脂蛋白複合體 (lipoprotein complex) 的一部分 利用超高速離心可將這些複合體區分為高密度脂蛋白 (HDL) 中密度脂蛋白 (IDL) 低密度脂蛋白 (LDL) 與極低密度脂蛋白 (VLDL) 等部分 三酸甘油酯 (TG) 與膽固醇在肝臟被併入極低密度脂蛋白, 而且被釋放進入血漿以運送到周邊組織 低密度脂蛋白由極低密度脂蛋白演變而來, 主要透過高親和性低密度脂蛋白受體被分解代謝 臨床及病理研究顯示, 血漿中的總膽固醇 (total-c) 低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 及脂蛋白元 B(apolipoprotein B, 簡稱 apo B) 的濃度升高促成人類動脈粥樣硬化, 是罹患心血管疾病的危險因子, 而高密度脂蛋白膽固醇的濃度升高則與心血管疾病風險降低有關 在動物模型,Atorvastatin 藉抑制 HMG-CoA 還原酶及膽固醇在肝臟內的合成, 並藉增加肝細胞表面的低密度脂蛋白受體數目, 促進低密度脂蛋白的擷取及分解代謝, 而降低血漿中膽固醇及脂蛋白的濃度 Atorvastatin 也會減少低密度脂蛋白的製造並減少低密度脂蛋白粒子數 Atorvastatin 可使某些同型接合子家族型高膽固醇血症 (FH) 患者的低密度脂蛋白膽固醇降低, 這些患者對於其他降血脂藥品鮮少有反應 種種臨床研究已證實總膽固醇 低密度脂蛋白膽固醇及脂蛋白元 B(apo B, 低密度脂蛋白膽固醇的膜複合體 ) 的濃度升高會促進人類動脈粥樣硬化 同樣地, 高密度脂蛋白膽固醇 ( 及其運送複合體,apo A) 濃度降低也會與動脈粥樣硬化有關 流行病學調查已確定心血管罹病率和死亡率與總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的濃度成正比, 而與高密度脂蛋白膽固醇的濃度成反比 Atorvastatin 可以降低其同型接合子及異型接合子家族型高膽固醇血症 (FH) 非家族型高膽固醇血症, 以及混合型高脂血症患者的總膽固醇 低密度脂蛋白膽固醇及脂蛋白元 B Atorvastatin 也可降低極低密度脂蛋白膽固醇及三酸甘油酯, 增加高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C) 和脂蛋白元 A-1 Atorvastatin 亦可以降低獨立型高三酸甘油酯血症 (isolated hypertriglyceridemia) 患者的總膽固醇 低密度脂蛋白膽固醇 極低密度脂蛋白膽固醇 (VLDL-C) 脂蛋白元 B 三酸甘油酯及非高密度脂蛋白膽固醇濃度, 並增加高密度脂蛋白膽固醇濃度 Atorvastatin 則可降低對於 β 脂蛋白異常 (dysbetalipoproteinemia) 患者, 其中密度脂蛋白膽固醇 (IDL-C) 濃度 和低密度脂蛋白一樣, 富含膽固醇和三酸甘油酯的脂蛋白, 包括極低密度脂蛋白 中密度脂蛋白及殘體 (remnants) 也會促進動脈粥樣硬化 血漿三酸甘油酯濃度偏高常與高密度脂蛋白膽固醇偏低及顆粒較小的低密 度脂蛋白形成三病徵, 且伴有冠心病的非脂質代謝性危險因子 嚴格說, 血漿中三酸甘油酯的總濃度並未被一貫地證實是冠心病的獨立危險因子 此外, 提昇高密度脂蛋白或降低三酸甘油酯濃度對冠狀動脈和心血管疾病的罹病率與死亡率風險的獨立影響尚未確立 藥效學 Atorvastatin 及其部份代謝產物在人體內具有藥理活性 肝臟是其主要作用部位, 也是合成膽固醇與清除低密度脂蛋白的主要部位 相較於藥品血中濃度, 藥品劑量與低密度脂蛋白膽固醇降低程度的關聯性更好 應依據治療反應個別調整劑量 ( 參閱用法用量 ) 藥動學與代謝 ( 依文獻記載 ) 吸收 Atorvastatin 口服吸收迅速, 服用後 1-2 小時內可達最高血漿濃度 吸收量與 Atorvastatin 的劑量成正比 Atorvastatin( 原型藥 ) 的絕對生體可用率約 14%, 而全身的 HMG-CoA 還原酶抑制活性約 30% 生體可用率偏低的原因是胃腸道黏膜在其吸收前便將其清除 (presystemic clearance) 及 / 或肝臟首渡代謝效應 經由測定 Cmax 及 AUC 得知, 食物雖然會使 Atorvastatin 的吸收速率降低約 25%, 吸收量減少約 9%; 但低密度脂蛋白膽固醇降低的程度卻不受食物影響 Atorvastatin 若在晚上服用, 血漿濃度會比早晨服用低,Cmax 及 AUC 大約降低 30% 然而, 低密度脂蛋白膽固醇降低的程度也與白天或晚上服藥無關 ( 參閱用法用量 ) 分佈 Atorvastatin 的平均分佈體積約為 381 公升, 血漿蛋白質結合率 98% Atorvastatin 的血液 / 血漿比值約為 0.25, 此表示本藥難以滲透至紅血球內 根據在大鼠的觀察,Atorvastatin 可能會分泌至人類乳汁中 ( 參閱禁忌 : 懷孕與授乳, 注意事項 : 授乳的母親 ) 代謝 Atorvastatin 廣泛代謝為鄰羥基及對羥基 (ortho- and parahydroxylated) 衍生物, 以及各種 β- 氧化產物 這些鄰羥基及對羥基代謝產物的 HMG-CoA 還原酶體外抑制活性與 Atorvastatin 相當 血液循環內的 HMG-CoA 還原酶抑制活性約有 70% 是來自這些活性代謝產物 體外試驗指出 Atorvastatin 由肝臟細胞色素 P450 3A4 代謝的重要性 這個結果與另一項研究的發現一致, 人若併服 Atorvastatin 及 erythromycin( 細胞色素 P450 3A4 的抑制劑 ), 則 Atorvastatin 的血漿濃度會升高 ( 參閱注意事項 : 藥品交互作用 ) 鄰羥基代謝產物在動物體內會繼續進行葡萄糖醛酸共軛結合作用 (glucuronidation) 排泄 Atorvastatin 及其代謝產物經過肝臟及 / 或肝外代謝之後, 主要經由膽汁排泄, 但似乎不會進行腸肝再循環 Atorvastatin 在人體的平均血漿排除半衰期約 14 小時, 但因有活性代謝產物, 故對 HMG-CoA 還原酶的抑制活性半衰期長達 小時 口服投藥後, 由尿液回收的 Atorvastatin 劑量少於 2% 特殊族群 ( 依文獻記載 ) 老年人 Atorvastatin 在健康老年人 ( 65 歲 ) 的血漿濃度比年輕成人高,Cmax 約增加 40%,AUC 約增加 30% 臨床資料顯示, 任何一種 Atorvastatin 劑量在老年患者造成的低密度脂蛋白降低幅度都比年輕成人大 ( 參閱注意事項 : 老年人使用 ) 兒童尚無用於兒童族群的藥動學資料 性別 Atorvastatin 在女性的血漿濃度與男性不同,Cmax 約增加 20%,AUC 約降低 10% 然而,Atorvastatin 降低低密度脂蛋白膽固醇的療效在臨床上並無顯著的男女差異 腎功能不全腎臟疾病不會影響 Atorvastatin 的血漿濃度及降低低密度脂蛋白膽固醇的療效, 因此腎功能不全患者無須調整劑量 ( 參閱用法用量 ) 血液透析雖然還沒有末期腎病患者使用本藥的研究, 但因 Atorvastatin 與血漿蛋白質結合的比率極高, 故推測血液透析不會顯著增加本藥的清除率 肝功能不全在慢性酒精性肝病患者,Atorvastatin 的血漿濃度顯著升高 ; 在 Childs-Pugh A 級患者,Cmax 與 AUC 各增加 4 倍 ; 在 Childs-Pugh B 級患者,Cmax 大約增加 16 倍,AUC 大約增加 11 倍 ( 參閱禁忌 ) 臨床研究 ( 依文獻記載 ) 預防心血管疾病盎格魯 - 斯堪的那維亞心臟結果試驗 (ASCOT) 研究在 10,350 名 歲 ( 平均 63 歲 ), 未曾發生過心肌梗塞, 血漿總膽固醇 <251 mg/dl(6.5mmol/l) 的高血壓患者中,Atorvastatin calcium 對於致死性和非致死性冠心病的影響 此外, 所有的患者至少有三個心血管疾病危險因子如下 : 男性 (81.1%) 年齡超過 55 歲 (84.5%) 吸煙(33.2%) 糖尿病(24.3%) 一等親有冠心病的病史 (26%) 總膽固醇與高密度脂蛋白的比值超過 6(TC:HDL

2 >6,14.3%) 周邊血管疾病 (5.1%) 左心室肥大 (14.4%) 以前發生過腦血管事件 (9.8%) 特定的心電圖異常 (14.3%) 蛋白尿 / 白蛋白尿 (62.4%) 在這個雙盲安慰劑對照試驗中, 患者接受降血壓治療 ( 目標血壓值 : 非糖尿病患者 <140/90 mmhg, 糖尿病患者 <130/80 mmhg), 並被分成兩組, 一組接受 Atorvastatin 每天 10 mg(n=5168), 一組接受安慰劑 (n=5137) 利用共變項適應方法, 將已招收患者的九種基線特徵分佈列入考慮, 使這些特徵在各組間的不平衡減到最小 這些患者的追蹤時間中位數 3.3 年 Atorvastatin 每天 10 mg 對血脂的效果與先前的臨床試驗結果相似 Atorvastatin 顯著降低冠狀動脈事件 [ 致死性冠心病 ( 安慰劑組 46 次, Atorvastatin 組 40 次 ) 或非致死性心肌梗塞 ( 安慰劑組 108 次,Atorvastatin 組 60 次 ) 的發生率, 相對風險降低 36%[( 根據發生率 : Atorvastatin 組為 1.9%, 安慰劑組為 3.0%,p=0.0005( 參閱圖 1)] 不論年齡 吸煙與否 肥胖 有無腎功能障礙, 風險降低都是一致的 無論低密度脂蛋白濃度的基線值為何,Atorvastatin 都有效 由於事件不多, 就女性來說尙無確定的結果 圖 1Atorvastatin 10mg/ 天對非致死性心肌梗塞或冠心病死亡累積發生率的影響 (ASCOT-LLA 研究 ) Atorvastatin 也使血管重建手術的相對風險顯著降低 42% 雖然致死性和非致死性中風的減少未達預期的有意義水準 (P=0.01), 但觀察到一個有利的趨勢, 相對風險降低 26%( 發生率爲 Atorvastatin 組 1.7%, 安慰劑組 2.3%) 在兩組之間, 心血管死亡 (P=0.51) 或非心血管死亡 (p=0.17) 都沒有有意義的差異 在 Atorvastatin 糖尿病協同試驗 (CARDS), 硏究以 2838 名受試者 (94% 是白人,68% 是男性 ) 爲樣本, 評估 Atorvastatin calcium 對心血管疾病 (CVD) 療效指標的影響 這些患者的年齡爲 歲, 根據 WHO 標準患有第二型糖尿病, 以前沒有心血管疾病的病史, 低密度脂蛋白 (LDL) 160 mg/dl, 三酸甘油酯 (TG 择 600 mg/dl; 除了糖尿病之外, 還有一個以上的危險因子 : 吸煙 (23%) 高血壓 (80%) 視網膜病變 (30%) 微白蛋白尿 (9%) 或巨白蛋白尿 (3%) 該硏究沒有收納接受血液透析的患者 在這個多中心 安慰劑對照 雙盲臨床試驗, 受試者以一比一 (1:1) 的比例隨機接受 Atorvastatin 每天 10 mg(n=1429) 或安慰劑 (n=1411) 治療, 追蹤期中位數是 3.9 年 主要療效指標是出現下列任何一種重大心血管事件 : 心肌梗塞 急性冠心病死亡 不穩定型心絞痛 冠狀血管重建或中風 主要分析是首次發生主要療效指標的時間 受試者的基線特徵如下 : 平均年齡 62 歲,HbA 1c7.7%, 低密度脂蛋白膽固醇中位數 120 mg/dl, 總膽固醇中位數 207 mg/dl, 三酸甘油酯中位數 151 mg/dl, 高密度脂蛋白膽固醇中位數 52 mg/dl Atorvastatin 10 mg/ 天對血脂濃度的療效與先前的臨床試驗結果類似 Atorvastatin 顯著降低重大心血管事件 ( 主要療效指標事件 ) 的發生率 (Atorvastatin 組 83 次, 安慰劑組 127 次 ), 相對風險降低 37%,HR 0.63, 95%CI(0.48,0.83)(p=0.001)( 參閱圖 2) 不拘年齡 性別或基線血脂濃度爲何,Atorvastatin 均有效 圖 2 在 CARDS 研究中,Atorvastatin 10mg/ 天對發生重大心血管事件 ( 心肌梗塞 急性 CHD 死亡 不穩定型心絞痛 冠狀動脈重建 或中風 ) 時間的影響 Atorvastatin 使中風的風險顯著降低 48%(Atorvastatin 組 21 次, 安慰劑組 39 次 ),HR 0.52,95% CI(0.31,0.89)(p=0.016); 心肌梗塞的風險降低 42%(Atorvastatin 組 38 次, 安慰劑組 64 次 ),HR 0.58,95.1%CI(0.39, 0.86)(p=0.007) 在兩組之間, 心絞痛 血管重建及急性冠心病死亡沒有顯著差異 Atorvastatin 組有 61 例死亡, 安慰劑組有 82 例死亡 (HR0.73,p=0.059) 中風復發在 積極降低膽固醇之中風預防 (SPARCL) 硏究中, 硏究人員針對 4731 位在過去 6 個月內曾發生中風或一過性腦缺血發作 (TIA) 且無任何冠狀動脈心臟病 (CHD) 病史的患者評估每日使用 80 毫克 Atorvastatin 或安慰劑對中風的影響 60% 患者爲男性, 年齡爲 歲 ( 平均 63 歲 ), 且平均 LDL 基礎値爲 133 mg/dl(3.4 mmol/l) 使用 Atorvastatin 治療者的平均 LDL-C 爲 73 mg/dl(1.9 mmol/l), 在使用安慰劑治療者則爲 129 mg/dl(3.3 mmol/l) 中位追蹤時間爲 4.9 年 和安慰劑相比較,Atorvastatin 80 毫克可使發生致命性或非致命性中風 ( 主要終點評估指標 ) 的風險降低 15%(HR 爲 0.85; 95%CI, ;p=0.05: 依基礎因素修正後的 HR 爲 0.84; 95%CI, ;p=0.03) 在 Atorvastatin 組中, 涵蓋所有導因的死亡率爲 9.1 %(216/2365), 安慰劑組則爲 8.9%(211/2366) 事後分析的結果顯示, 和安慰劑相比較,Atorvastatin 80 毫克可降低缺血性中風的發生率 (218/2365,9.2%; 安慰劑組爲 274/2366,11.6%; p=0.01), 但會增加出血性中風的發生率 (55/2365,2.3%; 安慰劑組爲 33/2366,1.4%;p=0.02) 對於進入硏究而過去曾有出血性中風病史的患者而言, 發生出血性中風的風險有升高的現象 (Atorvastatin 組爲 7/45, 安慰劑組爲 2/48;HR 爲 4.06;95%CI, ), 但兩組在發生缺血性中風的風險方面則大致相當 (Atorvastatin 組爲 3/45, 安慰劑組爲 2/48;HR 爲 1.64; 95%CI, ) 對於進入硏究而過去曾有腔隙性腦梗塞 (lacunar infarct) 病史的患者而言, 發生出血性中風的風險有升高的現象 (Atorvastatin 組爲 20/708, 安慰劑組爲 4/701;HR 爲 4.99 ;95%CI, ), 但這些患者發生缺血性中風的風險也有降低的現象 (Atorvastatin 組爲 79/708, 安慰劑組爲 102/701;HR 爲 0.76 ; 95%CI, ) 在有腔隙性腦梗塞病史並接受 Atorvastatin 80 毫克 / 日治療的患者中, 發生中風的淨風險可能會升高 在有出血性中風病史的次病患群中,Atorvastatin 組的所有導因死亡率爲 15.6%(7/45), 安慰劑組則爲 10.4%(5/48) 在有腔隙性腦梗塞病史的次病患群中,Atorvastatin 組的所有導因死亡率爲 10.9%(77/708), 安慰劑組則爲 9.1%(64/701) 高膽固醇血症 ( 異型接合子家族型及型及非家族型 ) 及混合型高脂血症 (Fredrickson IIa 及 IIb 型 ) Atorvastatin 可降低高膽固醇血症及混合型高脂血症患者的總膽固醇 低密度脂蛋白膽固醇 極低密度脂蛋白膽固醇 脂蛋白元 B 及三酸甘油酯, 並提升高密度脂蛋白膽固醇 治療效果在二週內便會出現, 最大治療效果通常於 4 週內出現, 在長期治療期間這種治療效果仍持續存在 Atorvastatin 對多種高膽固醇患者群都有效, 包括伴有或沒有高三酸甘油酯, 男性和女性, 及老年人都有效 用在兒童患者的經驗限於同型接合子家族型高膽固醇血症患者 兩項對高膽固醇血症進行的多中心 安慰劑對照 劑量反應硏究顯示,Atorvastatin 每天一次投與六週可顯著降低總膽固醇 (TC) 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 脂蛋白元 B(apo B) 及三酸甘油酯 (TG) ( 匯集的結果列於表 1) 表 1 用於原發性高膽固醇血症患者的劑量反應 ( 校正後自基線値變化百分比的平均値 ) a 劑量 N TC LDL-C Apo B TG HDL-C Non-HDL-C/HDL-C 安慰劑 a 從兩項劑量反應硏究匯集之結果 在從 24 項對照性試驗匯集的 Fredrickson IIa 與 IIb 型高脂蛋白血症 (hyperlipoproteinemia) 患者中,Atorvastatin 和 80 mg 造成的高密度脂蛋白膽固醇自基線値變化百分比中位數 ( 第 25 百分位數, 第 75 百分位數 ) 分別是 6.4(-1.4,14) 8.7(0,17) 7.8(0,16) 和 5.1(-2.7,15) 此外, 對匯集資料的分析證明總膽固醇 低密度脂蛋白膽固醇 三酸甘油酯 總膽固醇 / 高密度脂蛋白膽固醇 及低密度脂蛋白膽固醇 / 高密度脂蛋白膽固醇也顯著降低 三項多中心雙盲硏究比較 Atorvastatin 與其他 HMG-CoA 還原酶抑制劑對高膽固醇血症患者的療效 隨機分配後, 患者接受 Atorvastatin 每天 10 mg 或固定劑量之對照劑治療 16 週 ( 表 2)

3 表 2 終點時自基線値變化百分比的平均値 ( 雙盲 隨機 活性藥品對照試驗 ) 1 對 HDL-C 以外的所有參數來說, 治療間差異 95%CI 的負值表示對 Atorvastain 有利 ; 對 HDL-C 來說, 正值表示對 Atorvastain 有利 倘若範圍不含 0, 表示有統計上顯著的差異 a 有意義差異於 lovastatin,ancova,p 0.05 b 有意義 pravastatin,ancova,p 0.05 c 有意義 simvastatin,ancova,p 0.05 表 2 所列各種藥物間之血脂療效差異於臨床結果的影響不明 表 2 沒有 Atorvastain 10mg 與高劑量 lovastatin pravastatin simvastatin 比較的資料 此表所摘錄在各硏究比較的藥品未必能互換 高三酸甘油酯血症 (Fredrickson IV 型 ) 在數個臨床試驗中, 共有 64 名獨立型高三酸甘油酯血症患者接受治療, 他們對 Atorvastatin 的反應列於下表 這些接受 Atorvastatin 治療者的基線三酸甘油酯濃度中位數 ( 最小値, 最大値 ) 是 565( ) 表 3 獨立型三酸甘油酯升高之聯合患者自基線値變化百分比的中位數 ( 最小値, 最大値 ) β 脂蛋白異常血症 (Fredrickson III 型 ) 一項包含 16 名 β 脂蛋白異常血症 (Fredrickson III 型 ) 患者 ( 基因型 :14 人 apo E2/E2,2 人 apo E3/E2) 的開放性交叉試驗結果列於下表 表 4 包含 16 名 β 脂蛋白異常血症 (Fredrickson III 型 ) 患者的開放性交叉試驗 同型接合子家族型髙膽固醇血症一項無對照組的硏究中,29 名 6-37 歲的同型接合子家族型高膽固醇血症患者接受每日最高劑量 mg 的 Atorvastatin 治療 在此硏究中, 低密度脂蛋白膽固醇平均降低 18% 25 名低密度脂蛋白膽固醇降低患者的平均治療反應是 20%( 範圍 7-53%, 中位數 24%), 其餘 4 名患者的低密度脂蛋白膽固醇則升高 7-24% 在這 29 名患者中, 5 人沒有低密度脂蛋白受體功能 在這 5 名沒有受體的患者中,2 人還有門腔靜脈分流 (portacaval shunt) 與低密度脂蛋白膽固醇也未有意義地降低 ; 其餘 3 人低密度脂蛋白膽固醇平均降低 22% 異型接合子家族型高膽固醇血症兒童患者在一項後面接續一開放性治療期的雙盲 安慰劑對照硏究中,187 名 歲 ( 平均 14.1 歲 ), 患有異型接合子家族型高膽固醇血症 (FH) 或嚴重高膽固醇血症的男孩和月經初潮後的女孩隨機接受 Atorvastatin (n=140) 或安慰劑 (n=47) 治療 26 週, 然後全部再接受 Atorvastatin 治療 26 週 該硏究的納入標準爲 (1) 低密度脂蛋白膽固醇濃度的基礎値 190 mg/dl, 或 (2) 低密度脂蛋白膽固醇濃度的基礎値 160 mg/dl 且有家族型高膽固醇血症的家族史, 或一等親或二等親有確定的早發性心血管疾病 基線低密度脂蛋白膽固醇濃度的平均値爲 Atorvastatin 組 mg/dl( 範圍 : mg/dl), 安慰劑組 mg/dl( 範圍 : mg/dl) Atorvastatin 的劑量 ( 每天一次 ) 最初 4 週是 10 mg, 如果低密度脂蛋白膽固醇濃度 >130 mg/dl 則調高至 20 mg 接受 Atorvastatin 治療的患者在雙盲期第 4 週之後有 80 人 (57.1%) 需要將劑量調高至 20 mg 在 26 週的雙盲期間,Atorvastatin 有意義地降低總膽固醇 低密度脂蛋白膽固醇 三酸甘油酯及脂蛋白元 B 的血漿濃度 ( 參閱表 5) 表 5 Atorvastatin 對於患有異型接合子家族型高膽固醇血症或嚴重高膽固醇血症的青春期男女的降血脂效果 ( 意圖治療群體中終點時自基線値變化百分比的平均値 ) 劑量人數總膽固醇低密度脂蛋高密度脂蛋三酸甘脂蛋白元 B 白膽固醇白膽固醇油酯安慰劑 Atorvastatin Atorvastatin 組在 26 週雙盲期間達到的低密度脂蛋白膽固醇濃度平均値爲 mg/dl( 範圍 : mg/dl), 安慰劑組爲 mg/dl( 範圍 : mg/dl) 超過 20 mg 之劑量的安全性與療效尙未在兒童對照性試驗做過硏究 在兒童期接受 Atorvastatin 治療對於降低成人期罹病率與死亡率的長期療效尙未確立 [ 適應症 ] 高膽固醇血症, 高三酸甘油脂血症 對於臨床上沒有冠心病的第二型糖尿病患者, 但是至少有任一其他冠心病危險因子, 包括高血壓, 視網膜病變 白蛋白尿 或吸煙, Atorvastatin 適用於 : 降低心肌梗塞的風險 降低中風的風險 降低冠心病高危險群的心血管事件發生率 對於臨床上沒有冠心病的高血壓患者, 但是至少有三個其他冠心病危險因子, 包括第二型糖尿病 年紀大於等於 55 歲 微白蛋白尿或蛋白尿 吸煙 或第一等親在 55 歲 ( 男性 ) 或 60 歲 ( 女性 ) 曾發生冠心病事件,Atorvastatin 適用於 : 降低心肌梗塞的風險 降低中風的風險 降低血管再造術與心絞痛的風險 說明 Atorvastatin 可作爲飮食控制的輔助治療, 降低原發性高膽固醇血症 ( 異型接合子家族型及非家族型高膽固醇血症 ) 及混合型高脂血症 (Fredrickson IIa 及 IIb 型 ) 患者的總膽固醇 低密度脂蛋白膽固醇 (LDL- 膽固醇 ) 脂蛋白元 B(apolipoprotein B) 及三酸甘油酯, 並且增加高密度脂蛋白膽固醇 (HDL- 膽固醇 ) 及治療血清三酸甘油酯濃度升高 (Fredrickson IV 型 ) 的患者, 以及對於飮食治療效果不好的原發性 β 脂蛋白異常血症 (Fredrickson III 型 ) 的患者 對於同型接合子家族型高膽固醇血症的患者, 當飲食及其他非藥品療法的成效不彰時,Atorvastatin 也可降低其總膽固醇及低密度膽固醇 兒童患者 (10-17 歳 ) Atorvastatin 可作爲飲食控制的輔助治療, 罹患異型接合子家族型高膽固醇血症的男孩和月經初潮後女孩 (10-17 歲 ), 如果充分試過飲食療法之後仍有下列現象, 可用本品來降低總膽固醇 LDL- 膽固醇 脂蛋白元 B 濃度 : a. LDL- 膽固醇仍 190 mg/dl 或 b. LDL- 膽固醇仍 160 mg/dl: 有早發性心血管疾病的家族史或 兒童患者有兩個以上心血管疾病危險因子在由於高膽固醇血症以致動脈粥樣硬化性血管疾病風險升高的患者, 使用降血脂劑應該是多重危險因子介入治療的一部分 除了飲食限制飽和脂肪酸和膽固醇的攝取之外, 降血脂劑只有在飲食控制和其他非藥物治療的效果不好時方可使用 ( 參閱表 6 摘錄之美國國家膽固醇教育委員會 (NCEP) 治療指導方針 ) 表 6 美國國家膽固醇教育委員會 (NCEP) 治療指導方針 : 各種風險患者類別的低密度脂蛋白膽固醇目標與治療性生活方式改變及藥物治療的分界點

4 a CHD, 冠心病 b 若無法藉由治療性生活形態改變達到低密度脂蛋白膽固醇濃度 <100 mg/dl 的目標, 有些權威人士建議對此類患者使用降低低密度脂蛋白的藥物治療 其他人比較喜歡使用以矯正三酸甘油酯及高密度脂蛋白膽固醇爲主的藥物, 如 nicotinic acid 或 fibrate 臨床判斷也可能要求延緩這個次類的藥物治療 c 所有具有 0-1 個危險因子的人其 10 年風險都 <10%, 因此對具有 0-1 個危險因子的患者不需要評估 10 年風險 達到低密度脂蛋白膽固醇目標之後, 若三酸甘油酯仍然 200 mg/dl, 則非高密度脂蛋白膽固醇 ( 總膽固醇減高密度脂蛋白膽固醇 ) 就成爲治療的第二目標 非高密度脂蛋白膽固醇目標値設在比每個風險類別的低密度脂蛋白膽固醇目標高 30 mg/dl 開始使用 Atorvastatin 治療之前, 應先排除高膽固醇血症的次發原因 ( 例如糖尿病控制不良, 甲狀腺機能低下, 腎病症侯群, 異常蛋白血症, 阻塞性肝病, 其他藥物治療, 及酒癮 ), 並檢測總膽固醇 低密度脂蛋白膽固醇 高密度脂蛋白膽固醇 及三酸甘油酯等血脂狀況 對於三酸甘油酯濃度 <400 mg/dl(<4.5 mmol/l) 的患者, 低密度脂蛋白膽固醇可使用於下列公式估計 : 低密度脂蛋白膽固醇 = 總膽固醇 -(0.20x[ 三酸甘油酯 ]+ 高密度脂蛋白膽固醇 ) 對於三酸甘油酯濃度 >400 mg/dl(>4.5 mmol/l) 的患者, 這個公式準確度較低, 應該用超高速離心法檢測低密度脂蛋白膽固醇濃度 Atorvastatin 尙未在以乳糜微粒濃度升高爲主之脂蛋白異常 (Fredrickson I 型及 V 型 ) 做過硏究 美國國家膽固醇教育計畫對於有高膽固醇血症或早發性心血管疾病家族史的兒童患者的膽固醇濃度分類摘述如下 : 分類總膽固醇 (mg/dl) 低密度脂蛋白膽固醇 (mg/dl) 可接受 <170 <110 邊緣 過高 [ 禁忌 ]( 依文獻記載 ) 有活動性肝病或不明原因的血清氨基轉移酵素持續上升之患者的血清氨基轉移酵素持續上升之患者 對本藥任何成分過敏之患者 懷孕與授乳動脈粥樣硬化是一長期過程, 在懷孕期間停用降血脂藥物對於長期治療原發性高膽固醇血症的結果應該影響不大 膽固醇和其他膽固醇生膽固醇和其他膽固醇生合成產物是胎兒發育 ( 包括類固醇和細胞膜的合成 ) 的必要成分 由於 HMG-CoA 還原酶抑制劑會減少膽固醇的合成, 可能也會減少其他由膽固醇衍生之生物活性物質的合成, 因此孕婦使用此類藥物可能會對胎兒造成傷害 因此 HMG-CoA 還原酶抑制劑禁用於孕婦及授乳婦 育齡婦女唯有在不可能懷孕並且得知潛在危險性的情況下, 方可服用 Atorvastatin 患者若在服藥期患者若在服藥期間懷孕, 應立即停止治療, 並被告知對胎兒的潛在危險 [ 警語 ]( 依文獻記載 ) 肝功能障礙 HMG-CoA 還原酶抑制劑, 和其他降血脂藥物一樣, 服用後曾有肝功能生化檢查異常的報告 在臨床試驗約有 0.7% 服用 Atorvastatin 的患者出現氨基轉移酵素的血清濃度持續升高的現象 ( 兩次或多次超過正常值上限 [ULN] 的 3 倍 ) 這些異常的發生率在 Atorvastatin 及 80 mg 的劑量下分別是 0.2% 0.2% 0.6% 及 2.3% 在臨床試驗中有一名患者出現黃疸 其他患者發生的肝功能指數 (LFT) 的上升則未伴隨黃疸或其他臨床徵候或症狀 降低劑量降低劑量 中斷服藥或停藥之後, 氨基轉移酵素的濃度便下降回到或接近治療前的水平, 沒有後遺症 在 30 名肝功能指數持久升高的患者中, 有 18 人以減量的 Atorvastatin 繼續治療 在開始治療之前, 並在開始治療及每次調高劑量後 12 週都要做肝功能檢查, 此後還要定期監測 ( 例如每半年檢查一次 ) 肝臟酵素變化一般在 Atorvastatin 治療的最初三個月内出現 氨基轉移酵素血清濃度上升的患者應持續接受監測, 直到其恢復正常 如果 ALT 或 AST 持續超過正常值上限 3 倍, 則建議降低 Atorvastatin 的劑量或停藥量或停藥 Atorvastatin 應慎用於大量飲酒 / 或曾經罹患肝病的患者 有活動性肝病或不明原因的血清氨基轉移酵素持續升高之患者, 禁用本品 ( 參閱禁忌 ) 骨骼肌 Atorvastatin 和其他同類藥品都曾有極少數橫紋肌溶解及肌球蛋白尿引起急性腎衰竭的案例報告 服用 Atorvastatin 的患者曾有無併發症肌肉疼痛的報告 ( 參閱不良反應 ) 肌病的定義是肌肉疼痛或肌肉無力, 同時肌氨酸磷酸激酶 (creatine phosphokinase,cpk) 的濃度上升超過正常值上限 10 倍 當 患者出現瀰漫性肌肉疼痛現瀰漫性肌肉疼痛 肌肉壓痛或無力肌肉壓痛或無力, 及 / 或 CPK 明顯升高時, 應考慮肌病 應告訴患者應告訴患者, 若出現不明原因的肌肉疼痛 壓痛或肌肉無力, 尤其是伴有全身不適或發燒現象, 應該立即通報醫師 當 CPK 濃度明顯上升, 或者確定或懷疑有肌病時, 應停止 Atorvastatin 治療 此類藥品與 cyclosporine fibric acid 衍生物 erythromycin niacin 或 azole 類抗黴菌劑一起使用期間, 發生肌病的危險性會增加 醫師在考慮併用 Atorvastatin 與 fibric acid 衍生物 erythromycin 免疫抑制劑免疫抑制劑 azole 類抗黴菌劑或降血脂劑量之 niacin 療法時, 應仔細衡量其利弊得失, 並在治療期間小心監測患者是否出現肌肉疼痛 壓痛或肌肉無力等徵候或症狀, 特別是在治療初期的幾個月内, 以及調高任一藥品劑量期間 在這種情況, 可考慮定期監測肌氨酸磷酸激酶 (CPK), 但這種監測並不能預防嚴重肌病的發生 患者若發生與肌病有關的嚴重急性狀況, 或有促使橫紋肌溶解引發腎衰竭的危險因子 ( 例如嚴重的急性感染, 低血壓, 重大手術, 外傷, 嚴重的代謝 内分泌和電解質障礙, 以及控制不良的癲癇發作 ), 必須暫停或終止 Atorvastatin 治療 [ 注意事項 ]( 依文獻記載 ) 1. 使用本品可能引起病人肝轉可能引起病人肝轉氨酶的持續升高, 建議所有病人於起始治療前接受肝功能檢測, 並告知病人於治療時應注意是否出現肝損傷之症狀, 包括疲勞 食慾減退食慾減退 右上腹不適右上腹不適 尿色深或黃疸等尿色深或黃疸等 2. 醣化血色素 (HbAlc) 上升 : 病患接受 HMG-CoA 還原酶抑制劑 (statin 類藥品 ) 治療後, 曾有醣化血紅素及 / 或空腹血漿血糖值上升的情況 3. 可逆性認知障礙 : 曾有少數上巿後研究顯示, 使用 statin 類藥品與認知功能障礙 ( 如 : 記憶力減退 健忘健忘 記憶障礙記憶障礙 認知混亂等 ) 可能有關 該等認知功能問題通常是不嚴重的, 且於停藥後可恢復, 其症狀發生及緩解時間不定 ( 症狀發生可為 1 天至數年, 症狀緩解時間中位數為 3 週 ) 一般注意事項使用 Atorvastatin 治療之前, 必須嘗試用適當的飲食控制 運動, 以及肥胖的患者減重等方法來控制高膽固醇血症, 並且治療其他潛在的疾病 ( 參閱適應症 ) 患者須知患者應被告知, 倘若出現不明原因的肌肉疼痛 壓痛或肌肉無力, 尤其是伴有全身不適或發燒現象時, 應該立即通報醫師 [ 藥品交互作用 ] ( 依文獻記載 ) 在使用 HMG-CoA 還原酶抑制劑, 治療期間, 發生肌肉病變的風險會因同時投予下列藥物而升高 :cyclosporin fibrate 類藥物 巨環類抗生素 ( 包括 erythromycin) azole 類抗黴菌劑 HIV 蛋白酶抑制劑 或 niacin, 在極罕見的情況下亦曾導致橫紋肌溶解症, 並於出現肌球蛋白尿之後續發腎功能障礙 如果有必要將這些藥物與 Atorvastatin 合併投予, 應審慎考慮同時治療的效益與風險 如果患者正在使用會使 Atorvastatin 之血中濃度升高的藥物,Atorvastatin 的起始劑量應為每日一次 10 毫克 如果是與 cyclosporin clarithromycin 或 itraconazole 併用, 應降低 Atorvastatin 的最高劑量 ( 參見下文 ) 應監測脂質濃度, 以確保 Atorvastatin 使用的最低必需劑量 與 HIV 蛋白酶抑制劑 boceprevir telaprevir 及 nefazodone 等併用時會減少本品的排除, 增加發生肌病的風險 轉運體抑制劑 Atorvastatin 與 Atorvastatin 的代謝物皆為 OATP1B1 轉運體的作用受質 將 Atorvastatin 10 毫克與 cyclosporin 5.2mg/kg/day 合併投予會使 Atorvastatin 的 AUC 升高 8.7 倍 如果有必要將 Atorvastatin 與 cyclosporin 合併投予,Atorvastatin 的劑量不可超過 10 毫克 Clarithromycin:Clarithromycin 是一種已知的細胞色素 P450 3A4 抑制劑 將每天一次 Atorvastatin 10 毫克與 clarithromycin(500 毫克, 每天二次 ) 合併投予會使 Atorvastatin 的 AUC 升高 4.4 倍 如果有必要將 Atorvastatin 與 clarithromycin 合併投予,Atorvastatin 的維持劑量不可超過每日 20 毫克 對正常情況下必須使用 40 毫克或 80 毫克之 Atorvastatin 的患者, 在合併使用 clarithromycin 治療期間應降低其劑量, 如果 ( 在短程使用此抗生素的情況下 ) 無法降低劑量, 或可考慮暫時停止使用 Atorvastatin 治療 Erythromycin:Erythromycin 是一種已知的細胞色素 P450 3A4 抑制劑 將每天一次 Atorvastatin 80 毫克與 erythromycin(500 毫克, 一天四次 ) 合併投予會使 Atorvastatin 的整體曝藥量升高 33% Azithromycin: 將 Atorvastatin(10 mg, 每日一次 ) 與 azithromycin (500 mg 每日一次 ) 合併投予並不會改變 Atorvastatin 的血中濃度 Itraconazole: 將 Atorvastatin 20 至 40 毫克與 itraconazole 每日 200 毫克合併投予會使 Atorvastatin 的 AUC 升高 2.5 至 3.3 倍 如果有必要將 itraconazole 與 Atorvastatin 合併投予,Atorvastatin 的維持劑量不可超過每日 40 毫克 對正常情況下必須使用 80 毫克之 Atorvastatin 的患者, 在合併使用 itraconazole 治療期間應降低其劑量, 如果 ( 在短程使用此抗

5 生素的情況下 ) 無法降低劑量, 或可考慮暫時停止使用 Atorvastatin 治療 蛋白酶抑制劑 : 將 Atorvastatin 和蛋白酶抑制劑 ( 已知為細胞色素 P450 3A4 的抑制劑 ) 合併投予會使 Atorvastatin 的血中濃度升高將近 2 倍 應監測脂質濃度, 以確保 Atorvastatin 使用的最低必需劑量需劑量 Diltiazem hydrochloride: 將 Atorvastatin 40 毫克與 diltiazem 240 毫克合併投予會使 Atorvastatin 的 AUC 升高 51% 在開始使用 diltiazem 之後或調整劑量之後, 應監測脂質濃度, 以確保 Atorvastatin 使用的最低必需劑量 Ezetimibe : 單獨使用 ezetimibe 也會引發肌肉病變 因此, 將 ezetimibe 與 Atorvastatin 併用可能會升高發生肌肉病變的風險 葡萄柚汁 : 含有一種 ( 含 ) 以上會抑制 CYP3A4 的成分, 並會升高透過 CYP3A4 代謝之藥物的血中濃度 喝下一杯 240 毫升的葡萄柚汁會柚汁會使 Atorvastatin 的 AUC 升高 37%, 並使具活性之 orthohydroxy 代謝物的 AUC 降低 20.4% 而大量飲用葡萄柚汁 ( 連續 5 天每天飲用超過 1.2 公升 ) 則會使 Atorvastatin 的 AUC 升高 2.5 倍, 並使具活性 (Atorvastatin 加上其代謝物 ) 之 HMG-CoA 還原酶抑制劑的 AUC 升高 1.3 倍 因此, 使用 Atorvastatin 期間不建議大量飲用葡萄柚汁 細胞色素 P450 3A4 的誘導劑 : 將 Atorvastatin 與細胞色素 P450 3A4 的誘導劑 ( 如 efavirenz rifampin 聖約翰草 ) 合併投予會使 Atorvastatin 的血中濃度出現不同程度的降低現象 由於 rifampin 具有雙重的交互作用機制 ( 細胞色素 P450 3A4 誘導作用和肝細胞吸收轉運體 OATP1B1 抑制作用 ), 因此建議將 Atorvastatin 與 rifampin 同時投予, 因為於投予 rifampin 之後再投予 Atorvastatin 曾伴隨出現 Atorvastatin 血中濃度明顯降低的現象 Verapamil 與 Amiodarone : 目前尚未進行過探討 Atorvastatin 與 verapamil 或 amiodarone 間之交互作用的研究 Verapamil 與 amiodarone 都已知會抑制 CYP3A4 的活性, 與 Atorvastatin 合併投予可能會導致 Atorvastatin 的曝藥量升高 應監測脂質濃度, 以確保 Atorvastatin 使用的最低必需劑量 其它合併瘵法 Gemfibrozil/fibrate 類藥物 : 單獨使用 fibrate 類藥物偶爾也會引發肌肉病變 發生 Atorvastatin 誘發性肌肉病變的風險可能會因與 fibrate 類藥物併用而升高 與 gemfibrozil 每天二次每次 600 毫克合併投予會使 Atorvastatin 的 AUC 升高 24% Diaoxin: 將多重劑量的 digoxin 與 10 毫克 Atorvastatin 合併投予時, digoxin 的穩定狀態血中濃度並不受影響 不過不過, 將 digoxin 與每日 80 毫克的 Atorvastatin 合併投予之後,digoxin 的濃度會升高約 20% 對正在使用 digoxin 的患者應進行適當的監測 口服避孕藥 : 將 Atorvastatin 與含有 norethisterone 及 ethinyl oestradiol 的口服避孕藥合併投予時, norethisterone 與 ethinyl oestradiol 的血中濃度會出現升高的現象 在選擇口服避孕藥的劑量時, 應將這些濃度升高的現象納入考慮 Colestipol: 將 colestipol 與 Atorvastatin 合併投予時,Atorvastatin 血中濃度會出現降低 ( 約 25%) 的現象 不過,Atorvastatin 與 colestipol 合併投予時的脂質作用效力要比單獨投予任一藥物時更大 制酸劑 : 將 Atorvastatin 與含有氫氧化鎂及氫氧化鋁的口服制酸劑懸液合併投予會使 Atorvastatin 的血中濃度降低約 35%; 不過, 其對 LDL-C 的降低效果並不會改變 Warfarin: 將 Atorvastatin 與 warfarin 合併投予時, 在投予 80 毫克 Atorvastatin 的最初 4 天期間, 凝血酶原時間會微幅縮短 ( 平均值 ± SE 為 1.7 ± 0.4 秒 ) 繼續投藥 15 天的結果發現, 凝血酶原時間會在 Atorvastatin 治療結束前回復到正常值 不過, 對正在使用 warfarin 治療的患者, 要在其療程中加入 Atorvastatin 時, 仍應進行嚴密的監視 Phenazone 將多重劑量的 Atorvastatin 與 phenazone 合併投予對 phenazone 的廓清作用影響極微, 或無任何可檢出的影響 Cimetidine: 曾針對 cimetidine 與 Atorvastatin 進行過一項交互作用研究, 結果並未發現任何交互作用 Amlodipine: 一項針對健康受試者所進行的藥物 - 藥物交互作用研究顯示, 將 Atorvastatin 80 毫克與 amlodipine 10 毫克合併投予會使 Atorvastatin 的 AUC 升高 18% 其它 : 在將 Atorvastatin 與抗高血壓劑或降血糖劑併用的臨床研究中, 並未發現任何臨床意義的交互作用 内分泌功能 HMG-CoA 還原酶抑制劑干擾膽固醇合成, 理論上可能會減少腎上腺及 / 或性腺類固醇的製造 臨床研究已證實 Atorvastatin 不會降低血漿皮質醇 (cortisol) 基礎濃度, 也不會減少損害腎上腺儲量 (adrenal reserve) HMG-CoA 還原酶抑制劑對男性生殖能力的影響尚未在人數充分的患者中進行研究 對停經前婦女腦下腺 - 性腺軸的影響 ( 如果有的話 ) 不明 HMG-CoA 還原酶抑制劑若與可能會降低内源性類固醇荷 爾蒙濃度或活性的藥品 ( 例如 ketoconazole spironolactone cimetidine) 同時投藥需謹慎 中極神經系統毒性一隻接受 Atorvastatin 120 mg/kg/ 天治療 3 個月的母狗發生腦出血 另一隻母狗接受 11 週, 劑量逐步調高到 280 mg/kg/ 天治療後, 在垂死狀況下被處死, 結果觀察到腦出血與視神經形成空泡 Atorvastatin 120 mg/kg 造成的全身暴露量大約是人類服用最大劑量 80 mg/ 天的血漿濃度時間曲線下面積 (AUC,0-24 小時 ) 的 16 倍 在一項為期兩年的研究中, 有兩隻公狗各發生一次強直性痙攣 ( 一隻接受 Atorvastatin 10 mg/kg/ 天, 另一隻接受 Atorvastatin 120 mg/kg/ 天 ) 在接受劑量高達 400 mg/kg/ 天處置長期達 2 年的小鼠或在接受劑量高達 100 mg/kg/ 天的大鼠中均未觀察到中樞神經系統病灶 這些劑量分別是人類服用最高建議劑量 80 mg/ 天的 AUC(0-24) 的 6-11 倍 ( 小鼠 ) 及 8-16 倍 ( 大鼠 ) 曾在接受其它 HMG-CoA 還原酶抑制劑治療的狗觀察到中樞神經系統血管病灶, 其特徵是血管周圍出血 水腫及單核細胞浸潤血管周圍間隙 一種化學結構類似 Atorvastatin 的 HMG-CoA 還原酶抑制劑曾在造成的血漿濃度約比人類服用最高建議劑量的平均藥品濃度高 30 倍的劑量下, 以一種與劑量相關的方式, 使臨床上正常的狗發生視神經變性 ( 視網膜膝狀體纖維瓦勒氏變性 [Wallerian degeneration]) 致癌性 致突變性及損害生育力致突變性及損害生育力一項為期兩年的致癌性研究對大鼠投予 Atorvastatin mg/kg/ 天的劑量, 結果在接受高劑量的母鼠肌肉發現兩種罕見的腫瘤 : 一隻罹患橫紋肌肉瘤, 另一隻罹患纖維肉瘤 這個劑量代表血漿 AUC (0-24) 值約為人類口服 80 mg 後平均血漿藥品暴露量的 16 倍 一項為期兩年的致癌性研究對小鼠投與 Atorvastatin mg/kg/ 天, 結果顯示接受高劑量的公鼠肝細胞腺癌顯著增多, 接受高劑量的母鼠發生肝癌也顯著增多 這些現象發生在血漿 AUC (0-24) 值約為人類口服 80 mg 後平均血漿藥品暴露量的 6 倍 Atorvastatin 無論是否經過代謝活化, 在下列四種體外試驗都沒有導致突變或使染色體斷裂的可能 : 利用鼠傷寒桿菌 (Salmonella typhimurium) 及大腸桿菌 (Escherichia coli) 進行的 Ames 氏試驗, 利用中國田鼠肺細胞進行的 HGPRT 正向突變檢測, 以及利用中國倉鼠肺細胞進行的染色體結構變異測試 Atorvastatin 在活體内小鼠微核 (micronucleus) 測試中亦呈陰性 在大鼠進行的研究顯示高達 Atorvastatin 175 mg/kg 的劑量 ( 人類暴露量的 15 倍 ) 對其生殖能力沒有影響 10 隻大鼠接受 Atorvastatin 100 mg/kg/ 天 ( 人類服用 80 mg 之 AUC 的 16 倍 ) 治療 3 個月後, 有 2 隻出現附睪發育不全及無精液症 ; 在 30 和 100 mg/kg/ 天的劑量下, 睪丸的重量明顯減輕 ; 在 100 mg/kg/ 天的劑量下, 附睪的重量也減輕 雄大鼠在交配前 11 週開始接受 Atorvastatin 100 mg/kg/ 天之劑量, 結果精子活動力和精細胞頭濃度降低, 不正常的精子增多 對狗投予 Atorvastatin 或 120 mg/kg/ 天之劑量二年, 對其精液參數或生殖器官組織病理學未產生不良影響 懷孕 ( 依文獻記載 ) 懷孕用藥分級 X 級 ( 參閲禁忌 ) 孕婦使用本藥的安全性尚未確立 Atorvastatin 會通過大鼠的胎盤, 在胎兒肝臟達到的濃度相當於母體血漿濃度 對大鼠投予高達 Atorvastatin 300 mg/kg/ 天的劑量, 或對兔子投予高達 Atorvastatin 100 mg/kg/ 天的劑量都沒有致畸性 以體表面積 (mg/m 2 ) 為基準計算, 這些劑量造成的暴露量大約是人類暴露量的 30 倍 ( 大鼠 ) 和 20 倍 ( 兔子 ) 一項研究從大鼠懷孕期第 7 天直到授乳期第 21 天 ( 斷奶 ) 投予 Atorvastatin 或 225 mg/kg/ 天之劑量 接受 225 mg/kg/ 天之母鼠, 其仔鼠出生 新生兒新生兒 斷奶及成熟時的存活率降低斷奶及成熟時的存活率降低 接受 100 mg/kg/ 天之母鼠, 其仔鼠出生後第 4 天和第 21 天的體重減輕 接受 225 mg/kg/ 天之母鼠, 其仔鼠出生時及出生後第 天的體重減輕 仔鼠發育遲緩 (100 mg/kg/ 天組, 迴轉棒性能 [rotorod performance];225 mg/kg/ 天組, 聲音驚嚇反射 ;225 mg/kg/ 天組, 耳翼脫落與眼睛睁開 ) 這些劑量相當於人類使用 80 mg/ 天之 AUC 的 6 倍 (100 mg/kg) 和 22 倍 (225 mg/kg) 鮮少在子宮内暴露於 HMG-CoA 還原酶抑制劑之後發生先天性畸形之報告 一案例報告指出, 一名母親在懷孕頭三個月内服用過 lovastatin 及 dextroamphetamine sulfate, 他的婴兒有嚴重先天性骨畸形 氣管食道氣管食道廔管 (fistula) 及肛門閉鎖 (VATER 聯合畸形 ) 有生育能力的婦女只有在非常不可能懷孕, 而且被告知其潛在危險的情況下, 方可使用 Atorvastatin 婦女若於服用 Atorvastatin 期間懷孕, 必須立即停藥, 並且要再度被告知其對胎兒的潛在危險 授乳婦 ( 依文獻記載 ) 吃母乳的仔大鼠血漿和肝臟中的 Atorvastatin 濃度是母乳中藥品濃度的 50% 和 40% 因為可能會使吃母乳的婴兒產生不良反應, 所以服用 Atorvastatin 的婦女不可授乳 ( 參閱禁忌 ) 兒童使用 ( 依文獻記載 )

6 曾在以青春期男孩和月經初潮後女孩為對象, 歷時 6 個月的對照性臨床試驗中評估 Atorvastatin 用於 歲異型接合子家族型高膽固醇血症患者的安全性 接受 Atorvastatin 治療者的不良經驗大致類似接受安慰劑治療者, 不拘因果關係評估為何, 這兩組最常見的不良經驗都是感染 劑量超過 20 mg 的安全性尚未在此患者群做過研究 在這個在這個有限的對照研究裡, 看不出對男孩的生長或性成熟, 或對女孩的月經週期長度有影響 ( 參閱臨床藥理學 : 臨床研究, 不良反應 : 兒童患者 (10-17 歲 ) 用法用量 : 異型接合子家族型高膽固醇症兒童患者 (10-17 歲 ) 青春期少女接受 Atorvastatin 治療時, 應接受適當避孕方法的建議 ( 參閱禁忌及注意事項 : 懷孕 ) Atorvastatin 尚未在包含青春期前患者或小於 10 歲患者的對照臨床試驗中做過研究 曾在一個同型接合子家族型高膽固醇血症患者的非對照性試驗中評估以高達 Atorvastatin 80 mg/ 天的劑量治療一年的臨床效果, 其中包含 8 名兒童患者 ( 參閱臨床藥理學, 臨床研究 : 同型接合子家族型高膽固醇症 ) 老年人使用 ( 依文獻記載 ) 在 ACCESS 研究評估 Atorvastatin(10-80 mg) 用於老年人 ( 65 歲 ) 的安全性與療效 在此項歷時 54 週的開放性臨床試驗中,1,958 名患者以 Atorvastatin 10 mg 開始治療, 其中 835 人是老年人 ( 65 歲 ),1,123 人不是老年人 用 Atorvastatin 10 mg 治療 6 週後, 老年患者的低密度脂蛋白膽固醇自基線值變化的平均值是 -38.2%, 非老年患者是 -34.6% 在這兩個年齡組之間, 因不良反應停藥的比率相近, 臨床相關的實驗室檢驗異常亦無差異 積極降低膽固醇之中風預防 (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) 研究 ( 依文獻記載 ) 一項針對未患有 CHD 但最近曾發生中風或 TIA 之患者所進行的中風次類型事後分析顯示, 在以 Atorvastatin 80 毫克開始進行治療的患者中, 出血性中風的發生率要比使用安慰劑的患者高 對於進入研究而過去曾有出血性中風或腔隙性腦梗塞之病史的患者而言, 這種風險升高的現象特別明顯 對先前曾發生中風或腔隙性腦梗塞的患者, 由於使用 Atorvastatin 80 毫克的風險效益平衡結果尚未確定, 因此在開始治療前應審慎考慮發生出血性中風的潛在風險 [ 不良反應 ]( 依文獻記載 ) Atorvastatin 大致上耐受性良好, 不良反應通常是輕微且短暫的 在包含 2502 名患者的對照性臨床試驗中, 因為 Atorvastatin 不良反應而停藥的患者不到 2% 最常發生且被認為與 Atorvastatin 有關的不良反應是便秘 胃腸脹氣胃腸脹氣 消化不良及腹痛消化不良及腹痛 臨床不良經驗 ( 依文獻記載 ) 在 Atorvastatin 的安慰劑對照臨床試驗中, 有 2% 患者發生的不良經驗列於表 7, 不拘因果關係評估為何估為何 表 7 在安慰劑對照試驗中發生的不良反應 (% 患者 ) 盎格魯 - 斯堪的那維亞心臟結果試驗 (ASCOT) 在 ASCOT 中, 10,305 名患者分別接受 Atorvastatin 每天 10 mg(n=5,168) 或安慰劑 (n=5,137) 治療 ( 參閱臨床藥理學 : 臨床研究 ) 在中位數 3.3 年的追蹤期間,Atorvastatin 治療組與安慰劑組的安全性和耐受性相當 Atorvastatin 糖尿病協同研究 (CARDS)( 依文獻記載 ) 在 CARDS 中,2838 名第二型糖尿病患者接受,Atorvastetin 每天 10 mg(n=1428) 或安慰劑 (n=1410) 治療 ( 參閱臨床藥理學 : 臨床研究 ) 在 中位數 3.9 年追蹤期内, 兩組的不良反應總發生率和嚴重不良反應並無差異 沒有橫紋肌溶解之病例報告沒有橫紋肌溶解之病例報告 在臨床試驗中, 不拘因果關係評估為何, 接受 Atorvastatin 治療的患者還有下列不良反應報告 以斜體字標示的事件發生率 2%, 以一般字體標示的事件發生率 <2% 全身 : 胸痛 臉部水腫臉部水腫 發燒發燒 頸部僵硬頸部僵硬 不適不適 光敏感反應光敏感反應 全身水腫 消化系統 : 噁心 胃腸炎胃腸炎 肝功能試驗異常肝功能試驗異常 結腸炎結腸炎 嘔吐嘔吐 胃炎胃炎 口乾 直腸出血直腸出血 食道炎食道炎 噯氣噯氣 舌炎舌炎 口腔潰瘍腔潰瘍 厭食厭食 食慾增食慾增加 口炎口炎 膽痛膽痛 口角炎口角炎 十二指腸潰瘍十二指腸潰瘍 吞嚥困難吞嚥困難 腸炎腸炎 黑糞症 牙齦出血牙齦出血 胃潰瘍胃潰瘍 裡急後重裡急後重 潰瘍性胃炎潰瘍性胃炎 肝炎肝炎 胰臟炎胰臟炎 膽汁鬱滯性黃疸 呼吸系統 : 支氣管炎 鼻炎鼻炎 肺炎肺炎 呼吸困難呼吸困難 氣喘氣喘 鼻出血鼻出血 神經系統 : 失眠 頭暈頭暈 感覺異常感覺異常 嗜眠嗜眠 健忘健忘 作夢異常作夢異常 性慾減退 情緒不穩定情緒不穩定 共濟不能共濟不能 周邊神經病周邊神經病 斜頸斜頸 顏面麻痺顏面麻痺 運動機能亢進 抑鬱抑鬱 感覺遲鈍感覺遲鈍 張力過高張力過高 肌肉骨骼系統 : 關節炎 腿部痛性痙攣腿部痛性痙攣 滑液囊炎滑液囊炎 腱鞘炎腱鞘炎 肌無力 腱攣縮腱攣縮 肌炎肌炎 皮膚與附件 : 搔癢 接觸性皮膚炎接觸性皮膚炎 禿髮禿髮 皮膚乾燥皮膚乾燥 出汗出汗 痤瘡痤瘡 蕁麻疹 濕疹濕疹 皮脂漏皮脂漏 皮膚潰瘍皮膚潰瘍 生殖泌尿系統 : 尿路感染 血尿血尿 蛋白尿蛋白尿 頻尿頻尿 膀胱炎膀胱炎 陽痿陽痿 排尿困難 腎結石腎結石 夜尿夜尿 副睪炎副睪炎 乳房纖維囊腫乳房纖維囊腫 陰道出血陰道出血 乳房變大 血崩血崩 腎炎腎炎 尿失禁尿失禁 尿液滯留尿液滯留 尿急尿急 射精功能異常射精功能異常 子宮出血 特殊感覺 : 弱視 耳鳴耳鳴 眼睛乾澀眼睛乾澀 屈光障礙屈光障礙 眼出血眼出血 耳聾耳聾 青光眼 嗅覺反常嗅覺反常 味覺喪失味覺喪失 味覺倒錯味覺倒錯 心血管系統 : 心悸 血管擴張血管擴張 昏厥昏厥 偏頭痛偏頭痛 姿勢性低血壓姿勢性低血壓 靜脈炎 心律不整心律不整 心絞痛心絞痛 高血壓高血壓 代謝與營養障礙 : 周邊水腫 高血糖症高血糖症 肌酸磷酸激酶增加肌酸磷酸激酶增加 痛風痛風 體重增加 低血糖症低血糖症 血液與淋巴系統 : 瘀斑 貧血 淋巴腺病 病血小板減少 瘀點 (petechia) 上市後的不良反應報告 ( 依文獻記載 ) 上市後, 與 Atorvastatin 治療有關的不良反應報告, 未列舉於上者 ( 不拘因果關係評估為何 ) 還包括 : 過敏性 (anaphylaxis) 血管血管神經性水腫 大疱疹 ( 包括多形性紅斑 Stevens-Johnson 症侯群 毒性表皮壞死溶解 ) 横紋肌溶解横紋肌溶解 疲勞疲勞 兒童患者 (10-17 歲 )( 依文獻記載 ) 在一項對男孩和月經初潮後女孩 (n=140) 進行的 26 週對照性試驗中, Atorvastatin 每天 mg 的安全性與耐受性大致類似安慰劑 ( 參閱臨床藥理學 : 臨床研究, 注意事項 : 兒童使用 ) [ 上市後經驗 ] 視覺模糊不清 (blurred vision) 倦怠 (malaise) [ 過量 ]( 依文獻記載 ) Atorvastatin 過量沒有特定的治療方法, 必須依照患者的症狀加以治療, 必要時可使用支持性療法 由於 Atorvastatin 與血漿蛋白質的結合率非常高, 故推測血液透析無法明顯增加 Atorvastatin 的清除率 [ 用法 用量 ] 本藥須由醫師處方使用 般使用 Atorvastatin 治療之前, 必須嘗試用適當的飮食控制 運動, 以及肥胖的患者減重等方法, 來控制高膽固醇血症, 並且治療其他潛在的疾病 患者在 Atorvastatin 治療期間, 仍須接受標準的降膽固醇飲食治療 劑量範圍是 Atorvastatin mg, 每日服用一次 服藥時間早晚不拘, 隨餐或空腹均可 起始劑量和維持劑量應根據患者 LDL- 膽固醇的基礎値, 治療目標與治療成效個別調整 ( 参閱指導方針 ) 開始 Atorvastatin 治療及 / 或調整劑量之後, 應在 2-4 週內檢查血脂濃度, 並依照結果調整劑量 如果患者同時使用會使 Atorvastatin 血中曝藥量升高之具有交互作用性的藥物,Atorvastatin 起始劑量應爲每一次 10 毫克, 並可能須考慮將最高劑量降至 80 毫克以下 在某些情況下或可考慮降低劑量, 如果無法降低劑量, 可考慮暫時停藥 ( 參見藥品交互作用 ) 原發性高膽固醇血症及混合型高脂血症大多數患者用 Atorvastatin 10 mg 每日服用一次的劑量就控制得很好 明顯的治療效果在兩週之內出現, 而最大的治療效果通常在四週之內出現 在長期治療期間仍持續這種治療效果 同型接合子家族型高膽固醇血症一項針對同型接合子家族型高膽固醇血症患者服用 Atorvastatin 的恩慈使用硏究顯示, 大多數患者對 Atorvastatin 80 mg 具有降低 LDL 膽

7 固醇大於 15% 以上 (18-45%) 的療效反應 兒童患者 (10-17 歳 ) 之異型接合子家族型高膽固醇血症建議起始劑量爲 10 mg/ 日, 最高建議劑量爲 20 mg/ 日 ( 大於 20 mg 的劑量未曾在此患者群中做過硏究 ), 且應根據治療目標個別調整劑量 ( 參閱美國國家膽固醇教育委員會 (NCEP) 兒科組指導方針, 適應症及藥效學特性 ), 應間隔 4 週或更久做一次劑量調整 肝功能不全患者之使用 ---( 參閱禁忌及特殊警語及注意事項 ) 腎功能不全患者之使用 --- 腎臟疾病不會影響 Atorvastatin 的血漿濃度, 也不會影響它降低 LDL- 膽固醇濃度的療效 因此, 腎功能不全患者無須調整劑量 老年人之使用一 Atorvastatin 的安全性 療效或達成脂質治療目標的情況, 在老年患者和所有病人群之間並沒有差別 ( 參閱藥動學特性 : 特殊族群 ) [ 貯存方式 ] 請置於 25 C 以下及兒童伸手不及之處貯存 [ 包裝 ] 錠塑膠瓶裝 鋁箔盒裝 SYNMOSA 健喬信元醫藥生技股份有限公司藥商地址 :303 新竹縣湖口鄕光復北路 21 巷 4 號製造廠名 : 健喬信元醫藥生技股份有限公司健喬廠製造廠址 :303 新竹縣湖口鄕工業一路 6 號