被廣泛應用於骨質疏鬆症病患與惡性腫瘤骨轉移患者治療 越來越多的研究報告與臨床病例指出, 使用這類藥物的一個很嚴重的副作用是會導致顎骨壞死 骨質疏鬆症 (osteoporosis) 在現今已成為一個重要的常見疾病, 女性較男性容易發生, 特別是停經後婦女 而雙磷酸鹽類藥物的出現, 已成為治療骨質疏鬆症

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1 20: , June 2009 以人類基因重組副甲狀腺素治療服用雙磷酸類藥物引發顎骨壞死 病例報告 以人類基因重組副甲狀腺素治療服用雙磷酸類藥物引發顎骨壞死 病例報告 * 陳韋全呂邁蔡國陽 # 黃茂栓 財團法人新光吳火獅紀念醫院口腔顎面外科 * 彰化基督教醫院口腔顎面外科 # 行政院衛生署雙和醫院口腔顎面外科 摘 要 服用雙磷酸類藥物引發顎骨壞死的病例自從 2003 年開始陸續在美國被提出, 主要是因為此類藥物可抑制噬骨細胞形成, 降低正常骨頭的重塑作用, 造成口腔黏膜無法癒合, 產生顎骨壞死的現象 國內因此類藥物引發顎骨壞死的病例也日益增多, 且對於手術治療效果不盡理想 除了手術治療外, 使用人類基因重組副甲狀腺素 (FORTEO TM ), 可直接刺激骨母細胞活性, 促進骨質生成, 治療顎骨壞死 本院利用此藥物配合手術, 成功治癒服用雙磷酸類藥物引發顎骨壞死病患, 提供針對服用雙磷酸類藥物引發顎骨壞死病例的治療參考 關鍵詞 : 雙磷酸鹽藥物, 骨壞死, 顎骨, 人類基因重組副甲狀腺素 引言 顎骨壞死 (osteonecrosis of jaws, ONJ) 是發生部位專一的骨頭病變 從二十世紀初期至今仍未有此疾病定義的共識, 主要是因為此疾病的病理機轉未明, 且有相當多的可能致病及危險因子, 包括 : 頭頸部位放射線治療 牙周疾病 顎骨部位手術 缺牙齒槽脊 不良義齒造成的傷害 癌症病患好發顎骨壞死的危險因子則包括 : 患者本身惡性腫瘤特性 化學治療藥物 有無服用類固醇 全身或局部性感染 癌症及癌症治療所造成的全血球減少症 (pancytopenia) 容易增加產生感染的機會, 進而導致骨髓炎的形成 因為血管栓塞導 致血流供應量不足 骨內靜脈壓力增加及骨頭缺氧, 也與顎骨壞死的發展有關 放射線治療產生的顎骨壞死, 又稱為放射性骨壞死 (osteoradionecrosis, ORN), 形成原因跟放射線造成血管損傷導致缺血與缺氧有關, 發生機會與嚴重程度則與照射劑量 部位相關 顎骨壞死的臨床診斷主要靠口內直接觀察到裸露的骨頭部位以及 X 光片檢查, 其中顎骨壞死病變區的影像特徵可呈現與周遭正常骨頭較高或較低的放射強度, 此特徵無法排除是否有骨頭轉移的可能, 必須進一步切片或骨頭掃描檢查才能排除 顎骨壞死大部分好發於下顎, 造成此現象的原因未明 雙磷酸鹽類藥物 (bisphosphonate) 近年來已

2 被廣泛應用於骨質疏鬆症病患與惡性腫瘤骨轉移患者治療 越來越多的研究報告與臨床病例指出, 使用這類藥物的一個很嚴重的副作用是會導致顎骨壞死 骨質疏鬆症 (osteoporosis) 在現今已成為一個重要的常見疾病, 女性較男性容易發生, 特別是停經後婦女 而雙磷酸鹽類藥物的出現, 已成為治療骨質疏鬆症及其他疾病之重要選擇, 例如 : 多發性骨髓瘤 (multiple myeloma) 惡性高血鈣症(hypercalcemia) 及惡性腫瘤之骨轉移, 如乳癌 攝護腺癌 甲狀腺癌等 2003 年 Marx 第一次發表 36 個病例因長期使用雙磷酸鹽類藥物而發生顎骨壞死現象 1, 之後不斷的有因為服用雙磷酸鹽類藥物導致顎骨壞死的病例被發表 其中以 Ruggiero 等學者收集 2001 年至 2003 年間共 63 例的病例數最多 2, 其中大部分病患為女性 (71%), 主要的臨床表現為骨頭疼痛 拔牙傷口未癒合 以及骨頭裸露, 且主要好犯於下顎骨 (63%), 幾乎所有患者 (86%) 都在發病前接受過牙科治療 絕大部分病患的症狀藉由口服抗生素及漱口水 (0.12% chlorohexidine) 等非手術性治療即可獲得改善, 過於積極大範圍的清創手術反而會產生更多骨頭裸露的不良後果 3 人類重組基因副甲狀腺素 ( ) (teriparatide) [rhpth(1-34)] 是目前市面上美國 FDA 唯一核准的副甲狀腺素藥物 4 此藥物被證實可促進骨質 重建骨頭微構造及增加骨質寬度 5 同時也有證據指出間歇性使用此藥物, 對於口腔骨組織重建有治療效果 6 Harper 等首次提出成功使用此藥物於口服雙磷酸鹽藥物導致下顎骨壞死的治療 7, 本篇報告亦配合使用此藥物成功治療口服雙磷酸鹽藥物導致下顎骨壞死案例, 並討論此藥物的使用方式 作用機轉及可能副作用 病例報告 黃女士為 72 歲女性, 於 2006 年 11 月 29 日至 本院求診, 主訴為右側下顎骨外側皮膚膿竇產生 ( 圖一 ), 維持兩個星期之久 在此之前, 患者自述曾於一年前至牙科診所接受右側下顎後牙區人工植牙, 因傷口劇烈疼痛及傷口感染化膿, 於半年前將右側下顎後牙區第一及第二大臼齒區兩顆人工植體移除 自此右側口內傷口未見癒合, 且於兩週前出現外側皮膚膿竇 患者本身並無任何全身性疾病, 且無接受過任何放射線治療和化療藥物, 因骨質疏鬆症已服用福善美 (Fosamax ) 約 4 年之久 口內檢查發現, 右側後方下顎骨呈現壞死且裸露的現象, 大小約 14 6 mm, 患者並無疼痛感覺, 也沒有神經麻痺的現象 ; 右側下顎骨下方外側皮膚有一膿竇 經環口 X 光片檢查 ( 圖二 ), 發現右側下顎骨有一 mm 放射線阻透性與通透性混合病變, 且有一疑似為異物之放射線阻透性物質, 臨床初步判斷為慢性化膿性骨髓炎 2006 年 12 月 6 日於全身麻醉下, 接受腐骨清除手術及異物移除, 術後傷口癒合未見改善, 才聯想到 Bisphosphonate-related osteonecrosis of jaw (BRONJ) 之診斷, 之後建議病人停止服用福善美且每天使用漱口水 (0.12% chlorohexidine) 漱口及抗生素治療 (Amoxicillin 500 mg q8h), 並定期回門診檢查並沖洗傷口 經過半年的治療, 2007 年 5 月 11 日接受環口 X 光片檢查, 發現右側下顎骨壞死現象更加惡化至下顎骨片下緣, 有產生病理性骨折之可能 ( 圖三 ), 因此建議患者接受右側下顎骨部分切除術及自由皮瓣修補, 但患者不願接受如此大範圍之手術, 於是再接受一次腐骨清除手術, 且持續用漱口水漱口及抗生素治療, 並一天一次使用皮下注射 20µg 人類基因重組副甲狀腺荷爾蒙藥物 Forteo [rhpth(1-34)] 持續三個月, 發現口內及口外傷口逐漸癒合 2007 年 10 月 22 日之全口 X 光片檢查發現原來右側下顎骨病灶已逐漸鈣化, 2008 年 3 月 11 日全口 X 光片檢查 ( 圖四 ) 及口內外檢查 ( 圖五 六 ) 已完全癒合, 追蹤至今並無再發現象

3 以人類基因重組副甲狀腺素治療服用雙磷酸類藥物引發顎骨壞死 病例報告 圖一患者主訴右側下顎皮膚膿竇產生 圖二 環口 X 光片發現約 3 2 cm moth-eaten radiolucent 病變於右側後方下顎骨體

4 圖三經半年保守性手術治療後, 發現此骨溶解病變有擴大至下顎骨下緣 圖四經過口內腐骨清除術合併副甲狀腺素藥物治療, 右側下顎骨恢復正常鈣化程度

5 以人類基因重組副甲狀腺素治療服用雙磷酸類藥物引發顎骨壞死 病例報告 圖五經過副甲狀腺藥物治療後, 口外皮膚膿竇已完全癒合 圖六右側下顎口內已無骨頭裸露現象

6 討論 服用雙磷酸鹽類藥物的方式主要分為口服 8 與靜脈注射 根據 King 等的報告 481 個雙磷酸鹽類藥物相關顎骨壞死 (BRONJ) 的病患中, 靜脈注射雙磷酸鹽類藥物產生顎骨壞死的比例 ( 453 人,94.2%) 遠大於口服雙磷酸鹽類藥物產生的顎骨壞死 (28 人,5.8%) 且大部分為癌症病患 (451 人,93.8%), 以多發性骨髓瘤最多, 其次為乳癌 攝護腺癌 肺癌 ; 其中約 1/3 的病患曾經服用過類固醇 ; 產生顎骨壞死前曾經接受過拔牙或其他侵入性牙科治療的病患有 309 位 (60.8%), 而 93 位病患 (20.7%) 的顎骨壞死是自發性產生的 目前口服雙磷酸鹽類藥物主要為 alendronate (Fosamax, 福善美,Merck Co, West Point, PA) risedronate (Actonel, 愛骨泰,OSG Norwich Pharmaceuticals Inc., U.S.A.) 及 ibandronate (Bonviva, 骨維壯,F. Hoffman-La Roche Ltd.,Switzerland) 其中以福善美最常用於停經婦女骨質疏鬆症的預防與治療 男性骨質疏鬆症之治療 及類固醇引起的骨質疏鬆症的治療 此藥物為含氮雙磷酸鹽, 蝕骨細胞 (osteoclast) 的藥物吸收為成骨細胞 (osteoblast) 的 10 倍, 而達到抑制骨頭吸收的作用, 同時也抑制骨頭正常的重塑作用 (remodeling), 半衰期超過 10 年 其服用方式為每星期服用一次一錠 70 mg 根據 Yarom 等的報告調查發現 9,247 個雙磷酸鹽類藥物相關顎骨壞死病例中, 有 19 例為口服雙磷酸鹽類藥物相關顎骨壞死病例 (7.7%), 且幾乎都是使用福善美的病患 (alendronate : risedronate = 18 :1 ) 生產福善美的默克藥廠 (Merck & Co) 則聲稱此藥物相關顎骨壞死的年發生率約為 0.7 cases per 100,000 person-years exposure 10, 從開始服用福善美到開始產生顎骨壞死平均發病時間為 4.1 年 ( 最少 1.5 年, 最多 7 年 ) 口服與靜脈注射雙磷酸鹽類藥物相關顎骨壞死的臨床表現並無差異, 都有可能產生疼 痛 骨頭裸露 腫脹及化膿, 甚至有皮膚瘻管 的現象 根據美國口腔顎面外科學會在 2007 年 發表的正式官方意見 11, 診斷 BRONJ 必須同時 符合以下三點要件 : 一 現在和過去曾使用雙 磷酸鹽類藥物, 二 顎顏面骨裸露與骨壞死持 續 8 周以上, 三 顎骨沒有放射線治療的病史 但是在有些長期服用雙磷酸鹽類藥物患者出 現口腔周圍區域不明疼痛或腫脹時, 若沒有骨 頭暴露的情形產生, 應該考慮到顎骨壞死的可 能診斷, 避免不必要的切片診斷和重複手術治 療, 而加重骨頭裸露的惡化產生 口服雙磷酸鹽類藥物患者接受人工植牙治 12 療並無直接證據會導致顎骨壞死 Grant 等在 115 位曾經口服雙磷酸鹽類藥物的中年女性患 者植入 468 顆人工植體, 沒有發生顎骨壞死的病 9 例 ; 而 Yarom 等發現 11 位口服雙磷酸鹽類藥物 引起顎骨壞死的病例中, 有 3 位跟人工植牙治療 有關 本病例患者年齡較大 (72 歲 ) 且口服雙磷 酸鹽類藥物的時間較長 (4 年 ), 可能是導致顎骨 壞死的危險因子 因此, 在此類藥物史患者接 受人工植牙治療之前, 必須了解藥物劑型 劑 量 服用時間 若服用超過三年或合併同時服 用類固醇, 需考慮其他檢驗或替代治療方式, 以避免顎骨壞死的產生 雙磷酸鹽類藥物相關顎骨壞死的治療方針 為疼痛緩解 控制軟硬組織的發炎以及降低顎 骨壞死的進展 依照顎骨壞死情形可以分為三 個階段 11 : Stage 1: 沒有任何症狀的顎骨壞死與 裸露, 其治療方式為每天使用漱口水 (0.12% Chlorohexidine) 漱口或沖洗, 定期追蹤檢查及口 腔衛教, 同時會診其內科醫師藥物的適用性 Stage 2: 顎骨壞死與裸露, 且伴隨疼痛與 感染 治療方式為抗生素治療與每天使用漱口 水 (0.12% Chlorohexidine) 漱口或沖洗, 並控制疼 痛, 必要時做表層的清創 可以針對培養出的 菌種確定使用何種抗生素治療, 建議抗生素治 療可用 penicillin V-K (500 mg/q6h), 必要時可 合併 metronidazole (500 mg/q8h) 使用

7 以人類基因重組副甲狀腺素治療服用雙磷酸類藥物引發顎骨壞死 病例報告 Stage 3: 顎骨壞死與裸露, 除了伴隨疼 痛與感染, 還有病理性骨折 皮膚漏管或骨 溶解 (osteolysis) 等情形發生 治療方式為手 術清創 抗生素治療與每天使用漱口水 (0.12% Chlorohexidine) 漱口或沖洗, 甚至可以考慮顎骨 切除手術以解決病人的疼痛與感染 本病例患者屬於 stage 3, 經過半年保守性 治療反而更加惡化, 在患者不願接受顎骨切除 7 手術的情形下, 改採用 Harper 等病例報告的治 療方式增加副甲狀腺素注射, 反而得到完全癒 合的效果 因此, 考慮使用副甲狀腺素於治療 效果不佳的雙磷酸鹽類相關顎骨壞死是一個有 療效的替代性治療方式 Teriparatide (Forteo, 骨穩, Eli Lilly and Co, Indianapolis, IN) 是合成的副甲狀腺 素 [rhpth(1-34)], 可以活化蝕骨細胞, 以增加骨頭密度, 於骨頭的作用是合成代謝 (anabolic), 為目前唯一可以刺激骨頭合成的藥 物, 臨床上使用於年紀大或腎功能不良患者是 安全且有效的 13,14 必須注意的是, 在動物實驗 曾經報告過此藥物會增加骨肉瘤 (osteosarcoma) 的機會 15, 所以此藥物並不建議連續使用超過 兩年 此藥物的缺點就是必須使用皮下注射的 方式, 每天 20µg, 而且價格也十分昂貴 Ma 16 等曾經在活體實驗發現 teriparatide 可以反轉 alendronate 的抑制骨吸收作用, 也帶給了臨床 醫師於口服雙磷酸鹽類相關顎骨壞死治療應用 的啟示 若患者因為惡性腫瘤或骨頭轉移而產 生急性骨溶解 (osteolytic) 疾病時, 則不建議使 用 teiparatide 至於此藥物應用在曾經因惡性腫 瘤造成骨溶解病史 因靜脈注射產生雙磷酸鹽 類藥物相關顎骨壞死的患者, 則須更進一步的 研究 結 論 雖然口服雙磷酸類藥物相關顎骨壞死的 病例相當少見, 但是一旦發生, 也有可能更 嚴重惡化 因此臨床上, 遇到已服用雙磷酸 鹽類藥物患者, 須詳細詢問服用時間長短及藥物劑型 在接受牙科侵襲性治療前, 必須與患者討論顎骨壞死的可能性以及其他替代治療方式 合併使用副甲狀腺素於保守治療效果不佳的雙磷酸鹽類相關顎骨壞死, 可能提供一種有療效的替代性治療方式 未來需要更多應用病例累積, 明確證實人類基因重組副甲狀腺素在 BRONJ 的治療角色 參考文獻 1. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61: Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62: Gevorgyan A, Enepekides DJ. Bisphosphonateinduced necrosis of the jaws: a reconstructive nightmare. Curr 2008; 16: Ebeling PR, Russell RG, Russell RGG.. Teriparatide (rhpth 1-34) for the treatment of osteoporosis. Int J Clin Pract 2003; 57: Cosman F, Lindsay R. Therapeutic potential of parathyroid hormone. Curr 2004; 2: Hunziker J, Wronski TJ, Miller SC. Mandibular bone formation rates in aged ovariectomized rats treated with antiresorptive agents alone and in combination with intermittent parathyroid hormone. J Dent Res 2000; 79: Harper RP, Fung E. Resolution of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the mandible: possible application for intermittent low-dose parathyroid hormone [rhpth(

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9 以人類基因重組副甲狀腺素治療服用雙磷酸類藥物引發顎骨壞死 病例報告 Treatment of Bisphosphonate-related Osteonecrosis of Jaw with Recombinant Human Parathyroid Hormone (1-34) Case Report Wei-Chuan Chen, Mai Lu, Guo-Yang Tsai *, Mao-Shaun Huang # Department of Oral and Maxillofacial Surgery, Shin-Kong Memorial Hospital * Department of Oral and Maxillofacial Surgery, Changhua Christian Hospital # Department of Oral and Maxillofacial Surgery, Taipei medical university-shuang Ho Hospital Abstract More and more cases of bisphosphonate-related osteonecrosis were presented in America since 2003, due to the drugs of bisphosphonte can inhibit the formation of osteoclasts and subsequently retard the process of normal bone remodeling. If the bone is traumatized or infected, the overlying mucosa will not heal and the bone exposure appears with the progression of osteonecrosis. The problems of bisphosphonste-related osteonecrosis of jaws also increase in Taiwan and the response to conservative surgical treatment is not well. Besides the surgical intervention, the use of human recombinant parathyroid hormones (FORTEO TM ) enhances osteoblast activities and normal bone formation for the treatment of osteonecrosis. The case we presented was conservatively treated with combination of debridement and parathyroid hormone. The successful treatment outcome implies consideration of parathyroid hormone use for the treatment of bisphosphonate-related osteonecrosis of jaws. Key words: bisphosphonate, osteonecrosis, jaw bone, rhpth. Received: April 2, 2009 Accepted: June 17, 2009 Reprint requests to: Dr. Mao-Shuan Huang, 95, Wen Chang Road, Shin Lin, Taipei, Taiwan